DE19816036A1 - Production of pharmaceutical preparations with high disintegration rate containing difficultly soluble active ingredient, e.g. carvedilol - Google Patents

Production of pharmaceutical preparations with high disintegration rate containing difficultly soluble active ingredient, e.g. carvedilol

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Abstract

Rapidly disintegrating pharmaceutical preparations are produced by forming an aqueous suspension of a difficultly soluble active ingredient and water-soluble adjuvants in water and removing water from the resulting suspension. Production of pharmaceutical preparations containing difficultly soluble active ingredients and having a disintegration rate of at least 70% after 0.5 hour comprises: (1) forming an aqueous suspension of the active ingredient and water-soluble adjuvant(s); and (2) removing water from the suspension using conventional procedures to give a solid preparation.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharma­ zeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen, zur Agglomeratbildung neigenden Wirkstoffen mit einer Auflösungsrate von mindestens 70% nach 30 Minuten und nach diesem Verfahren hergestellte pharmazeutische Zubereitungen.The invention relates to a method for producing quick-dissolving pharma zeutische preparations of poorly soluble, tend to agglomerate Active substances with a dissolution rate of at least 70% after 30 minutes and pharmaceutical preparations produced by this process.

Bei Arzneistoffen, die nicht im Magen-Darm-Bereich selbst ihre Wirkung entfalten sollen, sind die Freisetzung aus der Arzneiform im Gastrointestinaltrakt und die anschließende Resorption die notwendige Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt. Problematisch sind dabei solche Wirkstoffe, die aufgrund ihrer schlechten Löslichkeit, beziehungsweise ihrer geringen Lösungsgeschwindigkeit, im wäßrigen Milieu oder aufgrund einer verhinderten Freisetzung aus dem System der übrigen Hilfsstoffe eine so geringe Konzentration im Magen-Darm-Trakt erreichen, daß die Auflösung des Wirkstoffs der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Resorption ist. Aufgrund der dadurch bewirkten geringen Resorptionsgeschwin­ digkeit erreichen solche Wirkstoffe dann keine ausreichende Bioverfügbarkeit. Als Problemarzneistoffe dieser Art werden normalerweise Wirkstoffe bezeichnet, die eine Löslichkeit von weniger als 5 g/l Wasser aufweisen oder deren Auflösungs­ rate aus einer festen Arzneiform nach 30 Minuten weniger als 50% beträgt. Löslichkeit und Freisetzungsrate werden dabei nach genormten Methoden, beispielsweise gemäß der Paddle-Methode nach USP XXII bestimmt.For drugs that do not develop their effects in the gastrointestinal area itself are the release from the pharmaceutical form in the gastrointestinal tract and the subsequent absorption is the necessary prerequisite for a therapeutic Effect. Active substances are problematic because of their poor quality Solubility, or their slow dissolution rate, in aqueous Milieu or due to a prevented release from the system of the rest Excipients reach such a low concentration in the gastrointestinal tract that the Dissolution of the active ingredient in the rate-determining step Is absorption. Because of the low absorption rate caused by this Such active ingredients then do not reach sufficient bioavailability. As Problem drugs of this type are usually called active substances that have a solubility of less than 5 g / l water or their dissolution rate from a solid dosage form is less than 50% after 30 minutes. Solubility and release rate are determined according to standardized methods, for example determined according to the paddle method according to USP XXII.

Da der Erhöhung der Löslichkeit durch die Natur der Wirkstoffe relativ enge Grenzen gesetzt sind (beispielhaft seien genannt Salzbildung, Derivatisierung mit löslichkeitsverbessernden Gruppen, die die Wirkung nicht beeinflussen oder die im Blut wieder abgespalten werden, Herstellung löslicher Solvate oder anderer Komplexe oder die Überführung in energiereiche und damit besser lösliche Kristallformen), wurde in der Vergangenheit das Hauptaugenmerk auf die Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit gerichtet. Da nach den bekannten Fick'schen Gesetzen die Auflösungsgeschwindigkeit proportional der Oberfläche des Wirkstoffs, dem Konzentrationsgefälle des Wirkstoffs zwischen der Oberfläche der Teilchen und der Lösung sowie der Dicke des an den Teilchen haftenden Diffusionsfilms ist, bieten sich bei durch Wirkstoff- und Lösungsmedium gegebe­ nen Diffusionskoeffizienten drei Ansatzpunkte für eine Erhöhung der Lösungs­ geschwindigkeit.Because the increase in solubility due to the nature of the active ingredients is relatively narrow Limits are set (examples include salt formation, derivatization with  solubility-improving groups that do not influence the effect or which Blood are split off again, producing soluble solvates or others Complex or the conversion into high-energy and therefore more soluble Crystal shapes), has been the main focus of attention in the past Increased the speed of the solution. Since according to the known Fick's laws the dissolution rate proportional to the surface of the active ingredient, the concentration gradient of the active ingredient between the surface of the particles and the solution and the thickness of the adhering to the particles Diffusion film is offered by active ingredient and solvent medium diffusion coefficients three starting points for increasing the solution speed.

Die Dicke der Diffusionsschicht ist praktisch abhängig von der Bewegung der Wirkstoffteilchen im Magen-Darm-Trakt und damit relativ wenig zu beeinflussen. Der Erhöhung der Konzentrationsgradienten sind relativ enge Grenzen gesetzt, da man lediglich durch Zusatz von Sprengmitteln und Tensiden für eine möglichst rasche Verteilung der Wirkstoffieilchen über den zur Verfügung stehenden Gastro- Intestinalraum sorgen kann. Aus diesem Grund wird eine möglichst große Wirkstoffoberfläche erzeugt. So werden Wirkstoffe durch feines Vermahlen oder rasches Fällen in einen mikrokristallinen, beziehungsweise amorphen Zustand überführt bzw. durch Auflösen in der Schmelze oder Lösung eines leicht löslichen Hilfstoffes und anschließendes Erstarren beziehungsweise Verdampfen des Lösungsmittels eine molekular disperse, amorphe oder mikrokristalline Verteilung des Wirkstoffs in dem Hilfsstoff erreicht.The thickness of the diffusion layer is practically dependent on the movement of the Active ingredient particles in the gastrointestinal tract and therefore relatively little to influence. There are relatively narrow limits to increasing the concentration gradients because one only by adding explosives and surfactants for one if possible rapid distribution of the active ingredient particles over the available gastro Intestinal space can worry. For this reason, the largest possible Drug surface generated. So active ingredients are through fine grinding or rapid precipitation into a microcrystalline or amorphous state transferred or by dissolving in the melt or solution of a readily soluble Auxiliary material and subsequent solidification or evaporation of the Solvent a molecularly disperse, amorphous or microcrystalline distribution of the active ingredient in the excipient.

Es hat sich jedoch herausgestellt, daß die durch Vermahlung oder Fällen erhaltenen mikrokristallinen beziehungsweise amorphen Wirkstoffteilchen aufgrund ihrer sehr hohen Oberflächenenergie beim Verarbeiten, insbesondere unter Druck oder Zusatz von Lösungsmitteln, sowie bei längerer Lagerung zur Rekristallisation neigen, wodurch die Oberfläche und damit die Lösungsgeschwindigkeit in unkontrollierbarer Weise abnimmt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß feine Teilchen dazu neigen, sich zu relativ festen Agglomeraten zusammenzulagern, die sich auch beim Einbringen in ein Lösungsmittel nur schwierig auseinanderbrechen lassen und sich deshalb wie ein entsprechend größeres Teilchen geringerer spezifi­ scher Oberfläche verhalten. Deshalb werden solche Wirkstoffe zusammen mit den löslichen Hilfstoffen im Überfluß vermählen, um so eine physikalische Trennung der Wirkstoffpartikel durch Trägerstoffpartikel zu erreichen. Auch durch einen erheblichen Überschuß der Hilfsstoffe läßt sich eine Rekristallisation beziehungs­ weise Agglomeration der Wirkstoffteilchen mit diesen Maßnahmen jedoch nicht vollständig verhindern, so daß die Auflösungsgeschwindigkeit solcher Präparate nicht optimal, vor allem aber nicht zeitunabhängig ist.However, it has been found that those obtained by grinding or felling microcrystalline or amorphous active ingredient particles due to their very high surface energy during processing, especially under pressure or Addition of solvents, as well as for longer storage for recrystallization tend, causing the surface and thus the dissolution rate in uncontrollably decreases. In addition, it has been shown that fine Particles tend to assemble into relatively solid agglomerates that difficult to break apart even when introduced into a solvent  and can therefore be like a correspondingly larger particle with lower spec behavior. Therefore, such active ingredients are used together with the Abundant soluble auxiliary materials, so a physical separation to reach the drug particles through carrier particles. Also by one A considerable excess of the auxiliary materials can be recrystallized wise agglomeration of the drug particles with these measures, however, not completely prevent, so the dissolution rate of such preparations is not optimal, but above all is not time-independent.

Die zweite Möglichkeit, fein verteilte Wirkstoffe zu erhalten, besteht darin, den Wirkstoff in einer Matrix eines hydrophilen, leicht löslichen Hilfsstoffes zu vertei­ len. Besonders bewährt haben sich in diesem Zusammenhang wasserlösliche Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und andere. Je nach den Eigenschaften des Wirkstoffs kann dies dadurch erfolgen, daß der Wirkstoff in einer Schmelze des Hilfsstoffs gelöst wird und diese entweder durch Sprüherstar­ ren oder durch Vermahlen der erstarrten Schmelze zerteilt wird, worauf die erhal­ tenen Teilchen gegebenenfalls nach Verinischung mit weiteren Hilfstoffen in Granulate oder Tabletten verarbeitet werden. Soweit der Wirkstoff nicht ausrei­ chend löslich ist beziehungsweise durch die Schmelztemperatur der Hilfsstoffe geschädigt wird, können beide Komponenten auch in einem geeigneten Lösungs­ mittel gelöst werden, aus dem sie bei Entfernung des Lösungsmittels als mehr oder weniger homogene Mischung zurückgewonnen werden. Nachteilig bei diesem Verfahren ist insbesondere, daß durch die Schwerlöslichkeit des Wirkstoffs in Wasser praktisch nur organische Lösungsmittel in Frage kommen, mit deren Verarbeitung die bekannten Probleme der Arbeitsplatzsicherung und Umwelt­ belastung verbunden sind.The second way to obtain finely divided active ingredients is to use the To distribute active ingredient in a matrix of a hydrophilic, easily soluble auxiliary len. In this context, water-soluble ones have proven particularly useful Polymers such as polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and others. Depending on the Properties of the active ingredient can be done in that the active ingredient in a melt of the auxiliary is dissolved and this either by sprayer Ren or is ground by grinding the solidified melt, whereupon the obtained particles if necessary after being mixed with other auxiliary substances in Granules or tablets are processed. As far as the active ingredient is not sufficient is soluble or due to the melting temperature of the auxiliary substances Is damaged, both components can also be in a suitable solution be solved, from which they are removed when the solvent is removed as more or less homogeneous mixture can be recovered. A disadvantage of this The method is in particular that due to the poor solubility of the active ingredient in Water practically only organic solvents come into question, with their Processing the known problems of job security and the environment load are connected.

Außerdem können aufgrund der Löslichkeitsverhältnisse nicht alle Wirkstoffe auf diese Weise verarbeitet werden, und die erhaltenen amorphen, beziehungsweise molekular dispersen Verteilungen des Wirkstoffes in der Hilfsstoffmatrix neigen zur Rekristallisation und damit zu einer Veränderung der Lösungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe. In addition, due to the solubility ratio, not all active ingredients can be found processed in this way, and the amorphous obtained, respectively molecularly disperse distributions of the active ingredient in the excipient matrix tend for recrystallization and thus for a change in the solution speed of the active ingredients.  

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein effizientes und umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen zu entwickeln, die normalerweise eine Auflö­ sungsrate von weniger als 50% nach 30 Minuten aufweisen und zur Agglomerat­ bildung beziehungsweise Rekristallisation neigen. Außerdem war es Aufgabe der Erfindung, schnell auflösende pharmazeutische Zubereitungen schwerlöslicher Wirkstoffe, wie z. B. Carvedilol, bereitzustellen.The invention was based, an efficient and environmentally friendly task Process for the preparation of quick-dissolving pharmaceutical preparations to develop poorly soluble active substances that normally dissolve solution rate of less than 50% after 30 minutes and to the agglomerate formation or recrystallization tend. It was also the job of Invention, fast-dissolving pharmaceutical preparations poorly soluble Active ingredients, such as B. Carvedilol.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird überraschend einfach gelöst durch Herstellen einer wäßrigen Suspension aus schwerlöslichem Wirkstoff und einem oder mehre­ ren wasserlöslichen Hilfsstoffen und anschließender Verarbeitung dieser wäßrigen Suspension zu festen Formulierungen unter Entfernung des Wassers.The object of the invention is surprisingly easily achieved by manufacturing an aqueous suspension of poorly soluble active ingredient and one or more ren water-soluble auxiliaries and subsequent processing of these aqueous Suspension to solid formulations while removing the water.

Gemäß der Erfindung werden schwerlösliche Wirkstoffe, wie z. B. Carvedilol, mit einer wäßrigen Lösung eines oder mehrerer geeigneter Hilfsstoffe vermischt und anschließend das Wasser abgetrieben. Dabei erwies es sich als besonders vorteil­ haft, den Wirkstoff mit einem Teilchendurchmesser von weniger als 500 µm, vorzugsweise mit einem Teilchendurchmesser von weniger als 250 µm, besonders bevorzugt mit einem Teilchendurchmesser von weniger als 100 µm, einzusetzen. Der Wirkstoff wird dazu nach an sich bekannten Methoden mechanisch zerkleinert.According to the invention, poorly soluble active ingredients, such as. B. Carvedilol, with mixed in an aqueous solution of one or more suitable auxiliaries and then the water was driven off. It turned out to be particularly advantageous adhesive, the active ingredient with a particle diameter of less than 500 µm, preferably with a particle diameter of less than 250 microns, particularly preferably used with a particle diameter of less than 100 microns. For this purpose, the active ingredient is mechanically comminuted using methods known per se.

Hilfsstoffe sind im Sinne der Erfindung alle leicht wasserlöslichen, pharmazeutisch unbedenklichen und mit dem Wirkstoff nicht negativ reagierenden Stoffe. So werden alle an sich üblichen Binde-, Füll-, Spreng- und grenzflächenaktive Mittel (Netzmittel, Tenside) eingesetzt. Dabei kommen bevorzugt Mono- und Disaccha­ ride, wie z. B. Saccharose, Glucose und Lactose, Oligo- und Polysaccharide, wie z. B. Stärke; Zuckeralkohole, wie z. B. Mannit und Sorbitol; gut wasserlösliche Cellulosederivate, wie z. B. Methylenhydroxypropylcellulose; Polyvinylpyrrolidone und Polyethylenglycole zur Anwendung. Darüber hinaus sind alle weiteren bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffe einsetzbar.In the context of the invention, auxiliaries are all readily water-soluble, pharmaceutical harmless substances that do not react negatively with the active ingredient. So are all conventional binding, filling, blasting and surface-active agents (Wetting agents, surfactants). Mono and disaccha are preferred ride, such as B. sucrose, glucose and lactose, oligo- and polysaccharides, such as e.g. B. starch; Sugar alcohols, such as B. mannitol and sorbitol; readily water soluble Cellulose derivatives, such as. B. methylene hydroxypropyl cellulose; Polyvinyl pyrrolidones and polyethylene glycols for use. In addition, all others known pharmaceutical excipients can be used.

Leicht wasserlösliche Hilfsstoffe sind bevorzugt, da, je nach Löslichkeit des Hilfsstoffes, entsprechende Wassermengen wieder entfernt werden müssen. Zur Vermeidung eines großen Aufwandes bei der Entfernung des Wassers wird deshalb die Hilfsstoffinenge so gering wie möglich gehalten.Easily water-soluble auxiliaries are preferred because, depending on the solubility of the Auxiliary, appropriate amounts of water must be removed again. For  Therefore, avoiding a great deal of effort in removing the water the amount of excipients kept as low as possible.

So liegt das Wirkstoff-Hilfsstoffverhältnis der Trockensubstanz in der Suspension im Bereich 1 : 0,01 bis 1 : 500, vorzugsweise im Bereich 1 : 0,1 bis 1 : 50, besonders bevorzugt bei 1 : 0,1 bis 1 : 10, in Abhängigkeit von der Formulierungsart und -größe und der Menge notwendiger und Trägerstoffe.For example, the ratio of active ingredients to additives in the dry matter lies in the suspension in the range 1: 0.01 to 1: 500, preferably in the range 1: 0.1 to 1:50, particularly preferably 1: 0.1 to 1:10, depending on the type of formulation and -size and the amount of necessary and carriers.

Gegebenenfalls werden der wäßrigen Suspension des schwerlöslichen Wirkstoffes grenzflächenaktive Mittel zugegeben, wobei das Verhältnis Wirkstoff zu grenz­ flächenaktivem Mittel im Bereich bis zu 1 : 1, vorzugsweise bis zu 1 : 0,3, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform bis zu 1 : 0,05 liegen kann.If necessary, the aqueous suspension of the poorly soluble active ingredient surfactants added, the ratio of active ingredient to border surfactant in the range up to 1: 1, preferably up to 1: 0.3, in one particularly preferred embodiment can be up to 1: 0.05.

Als grenzflächenaktive Mittel werden sowohl ionische als auch nichtionische Tenside eingesetzt, wie z. B. Benzalkoniumchlorid, Polyoxyethylen-Polyoxy­ propylen-Copolymere (z. B. Pluronic F 68), Alkylsulfate, vorzugsweise Natrium- Dodecylsulfat und Stearate, wie Polyethylenglycol-400-stearat (Myrj).Both ionic and nonionic are used as surfactants Surfactants used such. B. benzalkonium chloride, polyoxyethylene-polyoxy propylene copolymers (e.g. Pluronic F 68), alkyl sulfates, preferably sodium Dodecyl sulfate and stearates such as polyethylene glycol 400 stearate (Myrj).

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein grenzflächenaktives Mittel in Wasser gelöst und der schwerlösliche Wirkstoff wird zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen dieser Lösung zugemischt.According to one embodiment of the invention, a surfactant Agent dissolved in water and the poorly soluble active ingredient is combined with mixed with one or more auxiliary substances of this solution.

Darüber hinaus kann der wäßrigen Suspension aus Wirkstoff und Hilfsstoffen zusätzlich ein wasserunlöslicher Träger zugemischt werden, oder die wäßrige Suspension wird auf einen solchen wasserunlöslichen Träger aufgebracht. Dabei kann der Anteil des wasserlöslichen Trägers im Verhältnis zum Wirkstoff bis zu 50 : 1 betragen. In einer bevorzugten Variante wird der schwerlösliche Wirkstoff zusammen mit dem wasserunlöslichen Träger und gegebenenfalls zusammen mit weiteren wasserlöslichen Hilfsstoffen in eine wäßrige Hilfsstofflösung eingerührt.In addition, the aqueous suspension of active ingredient and excipients additionally a water-insoluble carrier can be added, or the aqueous one Suspension is applied to such a water-insoluble carrier. Here the proportion of the water-soluble carrier in relation to the active ingredient can be up to 50: 1. In a preferred variant, the poorly soluble active ingredient together with the water-insoluble carrier and optionally together with other water-soluble excipients stirred into an aqueous excipient solution.

Als wasserunlösliche Träger kommen vorzugsweise hochdisperses Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid zur Anwendung. Vorzugsweise liegt der Anteil von hochdispersem Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid bei bis zu 20%, bezogen auf den festen Wirkstoff. Highly disperse silicon dioxide is preferably used as the water-insoluble carrier or alumina for use. The proportion of is preferably highly disperse silicon dioxide or aluminum oxide at up to 20%, based on the solid active ingredient.  

Die sich an die Zubereitung der Suspension anschließende Überführung dieser in feste pharmazeutische Zubereitungen erfolgt nach an sich üblichen Verfahren. So ist eine bevorzugte Variante die Sprühtrocknung, wodurch je nach Trocknergröße und Zerstäubungsart Pulver oder Granulate erhalten werden. Diese Pulver oder Granulate (Pulver gegebenenfalls nach vorheriger Granulierung) werden zu festen Arzneiformen wie, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets oder Globuli weiter­ verarbeitet. Gegebenenfalls werden dabei weitere übliche Hilfsstoffe, wie z. B. Füllstoffe wie hydrophile Kohlenhydrate, wie z. B. Zucker, vorzugsweise Glucose, Lactose und Saccharose, z. B. Zuckeralkohole, wie Mannit und Sorbitol; z. B. Stärke und Stärkederivate; Bindemittel, wie z. B. Gelatine, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon-Derivate und L-HPLC; Sprengmittel, wie z. B. Carboxymethylcellulose, Starch 1500 und Natrium-Carboxymethylstärke, ionische und nichtionische Tenside, Gleitmittel, wie z. B. Talkum oder Polyethylenglykole; Schmier- und Formtrennmittel, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, Stearinsäure, 1-Hexadecanol; Fließregulierstoffe, wie z. B. hochdisperses Silicium­ dioxid, Talkum zugemischt.The subsequent transfer of this to the preparation of the suspension in solid pharmaceutical preparations are carried out according to conventional methods. So A preferred variant is spray drying, which depends on the size of the dryer and atomization type powder or granules can be obtained. This powder or Granules (powder if necessary after prior granulation) become solid Dosage forms such. B. tablets, dragees, capsules, pellets or globules processed. If necessary, other conventional auxiliaries, such as. B. Fillers such as hydrophilic carbohydrates, such as. B. sugar, preferably glucose, Lactose and sucrose, e.g. B. sugar alcohols such as mannitol and sorbitol; e.g. B. Starch and starch derivatives; Binders such as B. gelatin, microcrystalline Cellulose, polyvinylpyrrolidone derivatives and L-HPLC; Disintegrants such as B. Carboxymethyl cellulose, Starch 1500 and sodium carboxymethyl starch, ionic and nonionic surfactants, lubricants, such as. B. talc or polyethylene glycols; Lubricants and mold release agents, such as. B. magnesium or calcium stearate, Stearic acid, 1-hexadecanol; Flow regulators, such as. B. highly disperse silicon dioxide, talcum added.

In einer anderen Variante wird die wäßrige Suspension direkt zur Feuchtgranulie­ rung, z. B. in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer, gegebenenfalls mit den genannten üblichen Hilfsstoffen eingesetzt und das entstandene Granulat wird in an sich bekannter Weise getrocknet und weiterverarbeitet. Durch das Verdunsten des Wassers überziehen sich zunächst die Wirkstoffpartikel mit einer Schicht aus den in der Suspension gelösten Hilfsstoffen. Zusätzlich werden diese überzogenen Partikel mit den in der Vorlage befindlichen Hilfsstoffen zu größeren Einheiten verbunden. Wenn ein im Verhältnis zur Hilfsstoffvorlage hohes Suspensions­ volumen vorliegt, führt man die Feuchtgranulierung vorteilhafterweise in mehreren Schritten durch, das heißt es werden während der Granulierung Zwischen­ trocknungsschritte eingeschoben.In another variant, the aqueous suspension becomes wet granules directly tion, e.g. B. in the fluidized bed or in the high-speed mixer, optionally with the The usual auxiliaries mentioned are used and the resulting granulate is in dried and processed in a known manner. By evaporation of the water, the active ingredient particles first coat with a layer the auxiliary substances dissolved in the suspension. In addition, these are coated Particles with the auxiliary substances in the template to larger units connected. If a high suspension in relation to the excipient volume, the moist granulation is advantageously carried out in several Steps through, that is, intermediate during the granulation drying steps inserted.

In einer weiteren Variante der Erfindung wird die wirkstoffhaltige Suspension auf Pellets oder Globuli aufgetragen oder zur Herstellung von Pellets verwendet. In a further variant of the invention, the active ingredient-containing suspension is applied Pellets or globules applied or used to make pellets.  

Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung fester pharmazeutischer Zuberei­ tungen aus der wäßrigen Suspension wird über Sprüherstarrung des Wirkstoffs aus einer Schmelze des oder der wasserlöslichen Hilfsstoffe realisiert, wobei diese Suspension als Variante auch einen hochdispersen Träger, wie z. B. Siliciumdioxid, enthalten kann.Another process variant for the production of solid pharmaceutical preparations the aqueous suspension is spray-solidified from the active ingredient a melt of the water-soluble auxiliary material or materials, this Suspension as a variant also a highly disperse carrier, such as. B. silicon dioxide, may contain.

Es hat sich gezeigt, daß der Wirkstoff in der erfindungsgemäß hergestellten und eingesetzten wäßrigen Suspension in der stabilen Ausgangskristallform vorliegt, die sich auch während der Verarbeitung nicht ändert, so daß Änderungen in der Kristallmodifikation bei den nach dem erfindungsgemaßen Verfahren hergestellten festen pharmazeutischen Zubereitungen der schwerlöslichen Wirkstoffe weitgehend auszuschließen sind. Das heißt, es finden keine signifikanten Umwandlungs­ prozesse bzw. unkontrollierte Rekristallisationen in andere Kristallmodifikationen während der Lagerung der Darreichungsformen statt. Die in der Suspension gelösten Hilfsstoffe fallen nach dem Trocknen in einem teil- oder vollamorphen Substanzgemisch an. Diese Struktur des Substanzgemisches bleibt auch bei Lage­ rung über Jahre weitgehend erhalten, was z. B. durch Röntgenbeugungsunter­ suchungen bestätigt wird.It has been shown that the active ingredient in the inventive and used aqueous suspension is in the stable starting crystal form, which does not change during processing, so that changes in the Crystal modification in those produced by the process according to the invention solid pharmaceutical preparations of the poorly soluble active ingredients largely are to be excluded. That said, there are no significant conversions processes or uncontrolled recrystallizations in other crystal modifications during the storage of the dosage forms. The one in suspension dissolved auxiliaries fall after drying in a partially or fully amorphous Substance mixture. This structure of the mixture of substances remains in place largely preserved over years, which, for. B. by X-ray diffraction sub searches is confirmed.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß weder die Verwendung organischer Lösungsmittel noch hohe Temperaturen notwendig sind.The process according to the invention has the advantage that neither the use organic solvents still high temperatures are necessary.

Die erfindungsgemäß hergestellten festen pharmazeutischen Zubereitungen weisen eine überraschend hohe Auflösungsrate von mindestens 70%, vorzugsweise mindestens 80% nach 30 Minuten auf. Insbesondere können mit dem erfindungs­ gemäßen Verfahren feste pharmazeutische Zubereitungen von Carvedilol und 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]-propoxy-indol, Acetate mit dieser Auflösungsrate hergestellt werden.The solid pharmaceutical preparations produced according to the invention have a surprisingly high dissolution rate of at least 70%, preferably at least 80% after 30 minutes. In particular, with the fiction solid pharmaceutical preparations of carvedilol and 4- [2-Hydroxy-3- [4- (phenoxymethyl) piperidino] propoxy indole, acetates with this dissolution rate.

Im Vergleich dazu liegen die Auflösungsraten der Reinsubstanzen oder Pulver dieser Wirkstoffe mit hydrophilen Hilfsstoffen zum Teil weit unter 50% nach 30 Minuten. Durch die hohe Neigung dieser Wirkstoffe, Agglomerate zu bilden, führt die Vergrößerung der Oberfläche durch Mahlung auch bei Zugabe hydrophiler Hilfsstoffe nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Auflösungsgeschwindig­ keit. Demzufolge weisen die mit den üblichen Methoden und mit üblichen pharma­ zeutischen Hilfsstoffen hergestellten Granulate, Tabletten, Kapseln ebenfalls unbe­ friedigende Wirkstoffauflösungsraten auf. Auch bei Bereitstellung von Tabletten mit mikronisiertem Wirkstoff liegt die Auflösungsrate nach 30 Minuten unter 50% (vgl. Beispiele 1 und 2).The dissolution rates of the pure substances or powder are in comparison of these active ingredients with hydrophilic auxiliaries, in some cases well below 50% after 30 Minutes. Due to the high tendency of these active ingredients to form agglomerates, leads the enlargement of the surface by grinding even with the addition of hydrophilic  Excipients did not speed up significantly speed. Accordingly, the with the usual methods and with usual pharma granular aids, tablets, capsules also produced peaceful drug dissolution rates. Even when tablets are provided with micronized active ingredient, the dissolution rate after 30 minutes is below 50% (see Examples 1 and 2).

Anschließend soll die Erfindung an Beispielen näher erläutert werden.The invention is then to be explained in more detail using examples.

Beispiel 1example 1 (Vergleichsbeispiel)(Comparative example)

In-vitro-Auflösungsraten der Wirkstoffe 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxy­ methyl)piperidino]-propoxy-indol (Acetat-Form) (A) und Carvedilol (B) und beziehungsweise der Mahlungen mit hydrophilen Hilfsstoffen - in Pulverform.In vitro dissolution rates of the active ingredients 4- [2-hydroxy-3- [4- (phenoxy methyl) piperidino] -propoxy-indole (acetate form) (A) and carvedilol (B) and or the grinding with hydrophilic auxiliaries - in powder form.

Beispiel 2Example 2 (Vergleichsbeispiel)(Comparative example) Auflösungsrate von Tabletten mit mikronisiertem WirkstoffDissolution rate of tablets with micronized active ingredient

Carvedilol/Lactose-Strahlmahlung wird mit weiteren hydrophilen Hilfsstoffen und Sprengmitteln wie Lactose, Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), quervernetzt und Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon) gemischt, mit einer Polyethylenstearat-Lösung (Myrj 52) granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit üblichen pharmazeuti­ schen Hilfsstoffen, wie Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), quervernetzt, hochdispersem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.Carvedilol / lactose jet grinding is combined with other hydrophilic additives and Disintegrants such as lactose, poly (1-vinyl-2-pyrrolidone), cross-linked and Poly- (1-vinyl-2-pyrrolidone) mixed, with a polyethylene stearate solution (Myrj 52) granulated, dried and sieved. The granules are with usual pharmaceutical auxiliaries such as poly (1-vinyl-2-pyrrolidone), crosslinked, highly disperse Silicon dioxide and magnesium stearate mixed and compressed into tablets.

In-vitro-Auflösungsrate von Carvedilol nach Min. in %
In Vitro Dissolution Rate of Carvedilol after Min. In%

Die In-vitro-Auflösungsraten in diesem und den folgenden Beispielen wurden nach USP XXII, Paddle-Methode in wäßrigem Puffer pH 4,5 bestimmt.The in vitro dissolution rates in this and the following examples were compared USP XXII, paddle method in aqueous buffer pH 4.5 determined.

Beispiel 3Example 3 Carvedilol-Suspension zur SprühtrocknungCarvedilol suspension for spray drying

75 mg Myrj 52 werden in 700 g Wasser gereinigt, gelöst und anschließend 300 g Carvedilol, 300 g Saccharose und Hydroxypropylmethylcellulose mit einem schnellaufenden Rührer in die Lösung eingearbeitet. Die wäßrige Suspension wird sprühgetrocknet.75 mg Myrj 52 are cleaned in 700 g water, dissolved and then 300 g Carvedilol, 300 g sucrose and hydroxypropylmethyl cellulose with one high-speed stirrer incorporated into the solution. The aqueous suspension becomes spray dried.

In-vitro-Auflösungsrate
In vitro dissolution rate

Beispiel 4Example 4 Carvedilol-TablettenCarvedilol tablets

69 g des nach Beispiel 3 sprühgetrockneten Produktes werden mit hydrophilen Hilfsstoffen (z. B. Lactose, Saccharose, Mannit etc.), Sprengmittel (z. B. Natrium­ carboxymethylstärke, Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), quervernetzt, Maisstärke), hochdispersem Träger (Siliciumdioxid, hochdispers, Aluminiumoxid etc.) und Bindemittel Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon) gemischt und mit Wasser granuliert. Das feuchte Granulat wird getrocknet, gesiebt und anschließend mit einem Formen­ trennmittel (gegebenenfalls Zusatz eines Fließmittels und/oder Sprengmittels) zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg und einem Endgewicht von 180 mg verpreßt.69 g of the product spray-dried according to Example 3 are hydrophilic Auxiliaries (e.g. lactose, sucrose, mannitol etc.), disintegrants (e.g. sodium carboxymethyl starch, poly (1-vinyl-2-pyrrolidone), cross-linked, corn starch), highly disperse carrier (silicon dioxide, highly disperse, aluminum oxide etc.) and Binder poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) mixed and granulated with water. The moist granules are dried, sieved and then molded release agent (if necessary addition of a flow agent and / or disintegrant) Tablets with an active ingredient content of 30 mg and a final weight of 180 mg pressed.

In-vitro-Auflösungsrate aus den Tabletten
In vitro dissolution rate from the tablets

Beispiel 5Example 5 Carvedilol-KapselnCarvedilol capsules

Das nach Beispiel 3 sprühgetrocknete Produkt wird mit hydrophilen Hilfsstoffen, gegebenenfalls Fließmitteln, Sprengmitteln und Formentrennmitteln gemischt und auf herkömmlichen Kapselfüllmaschinen in Steckkapseln abgefüllt.The product spray-dried according to Example 3 is mixed with hydrophilic auxiliaries, optionally mixed with flow agents, disintegrants and mold release agents and filled into capsules on conventional capsule filling machines.

In-vitro-Auflösungsrate aus der Kapselfüllmasse:
In vitro dissolution rate from the capsule filling mass:

Beispiel 6Example 6 Carvedilol-GranuliersuspensionCarvedilol granulation suspension

75 g Myrj 52 werden in 700 g Wasser gereinigt, gelöst und anschließend 300 g Carvedilol und 300 g Saccharose mit einem schnellaufenden Rührer in die Lösung eingearbeitet.75 g of Myrj 52 are cleaned in 700 g of water, dissolved and then 300 g Carvedilol and 300 g sucrose in the solution with a high-speed stirrer incorporated.

Beispiel 7Example 7 Carvedilol-TablettenCarvedilol tablets

Die wäßrige Granuliersuspension nach Beispiel 6 wird auf eine Mischung von hydrophilen Hilfsstoffen, Sprengmittel, hochdispersem Träger und Bindemittel aufgezogen, getrocknet und gesiebt.The aqueous granulation suspension according to Example 6 is made up of a mixture of hydrophilic auxiliaries, disintegrants, highly dispersed carriers and binders grown, dried and sieved.

Unter Zusatz eines Formentrennmittels, gegebenenfalls auch eines Fließmittels und Sprengmittels, werden Tabletten mit einem Endgewicht von 180 mg mit einem Gehalt von 30 mg Carvedilol hergestellt.With the addition of a mold release agent, optionally also a flow agent and Disintegrant, tablets with a final weight of 180 mg with a Content of 30 mg carvedilol.

In-vitro-Auflösungsrate
In vitro dissolution rate

Die erfindungsgemäße Wirkstoffsuspension beziehungsweise die daraus herge­ stellten Sprühprodukte oder Granulate können ein Tensid (z. B. Polyoxyethylen­ stearat) in Form von Myrj 52 oder Myrj 53 enthalten. In der Suspension kann das Verhältnis von Wirkstoff zu Tensid im Bereich bis zu 1 : 1, vorzugsweise bis zu 1 : 0,3 liegen.The active ingredient suspension according to the invention or the one derived therefrom Spray products or granules can be a surfactant (e.g. polyoxyethylene stearate) in the form of myrj 52 or myrj 53. This can be done in suspension Ratio of active ingredient to surfactant in the range up to 1: 1, preferably up to 1: 0.3.

Gegebenenfalls wird der Hilfsstoff Hydroxypropyl-methylcellulose (Pharma­ caot 603) in der Sprühtrocknungssuspension zur Verbesserung der Sprüh- und Produkteigenschaften zugesetzt. If necessary, the auxiliary substance hydroxypropyl methyl cellulose (pharmaceutical caot 603) in the spray drying suspension to improve the spray and Product properties added.  

Beispiel 8Example 8 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]-propoxy-indol, Acetate Suspension zur Sprühtrocknung4- [2-Hydroxy-3- [4- (phenoxymethyl) piperidino] propoxy indole, acetates Spray drying suspension

Der Wirkstoff 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]-propoxy-indol, Acetate wird in eine wäßrige Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon)-Lösung zusammen mit einem hochdispersen Träger (z. B. hochdispersem Siliciumdioxid) und einem Sprengmittel (z. B. Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), quervernetzt, Primojel) eingerührt und homogenisiert.The active ingredient 4- [2-hydroxy-3- [4- (phenoxymethyl) piperidino] propoxy indole, Acetate is mixed in an aqueous poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) solution with a highly disperse carrier (e.g. highly disperse silicon dioxide) and one Disintegrant (e.g. poly (1-vinyl-2-pyrrolidone), cross-linked, Primojel) stirred in and homogenized.

Die wäßrige Suspension wird sprühgetrocknet.The aqueous suspension is spray dried.

In-vitro-Auflösungsrate
In vitro dissolution rate

Beispiel 9Example 9 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]-propoxy-indol, Acetate Granuliersuspension4- [2-Hydroxy-3- [4- (phenoxymethyl) piperidino] propoxy indole, acetates Granulation suspension

Der Wirkstoff wird in eine wäßrige Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon)-Lösung zusammen mit einem hochdispersen Träger (z. B. hochdispersem Siliciumdioxid) und einem Sprengmittel (z. B. Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), quervernetzt, Primojel) eingerührt und homogenisiert.The active ingredient is put together in an aqueous poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) solution with a highly disperse carrier (e.g. highly disperse silicon dioxide) and a Disintegrant (e.g. poly (1-vinyl-2-pyrrolidone), cross-linked, Primojel) stirred in and homogenized.

Die wäßrige Granuliersuspension wird auf eine Mischung von hydrophilen Hilfs­ stoffen, Sprengmittel und hochdispersem Träger aufgezogen, getrocknet und gesiebt.The aqueous granulation suspension is based on a mixture of hydrophilic auxiliaries substances, disintegrants and highly dispersed carrier, dried and sieved.

Das Aufbringen der Granuliersuspension auf die Hilfsstoffmischung erfolgt in einem üblichen Kneter, Granulator oder durch Aufsprühen im Wirbelbett. The granulation suspension is applied to the auxiliary mixture in a usual kneader, granulator or by spraying in a fluidized bed.  

In-vitro-Auflösungsrate von 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)pipe­ ridino]-propoxy-indol, Acetate aus Granulat
In vitro dissolution rate of 4- [2-hydroxy-3- [4- (phenoxymethyl) pipe ridino] propoxy indole, acetates from granules

Beispiel 10Example 10 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]-propoxy-indol, Acetate Tabletten und Kapseln4- [2-Hydroxy-3- [4- (phenoxymethyl) piperidino] propoxy indole, acetates Tablets and capsules

Sowohl die sprühgetrocknete Suspension nach Beispiel 8 als auch das Granulat nach Beispiel 9, erhalten durch Aufziehen der wäßrigen Granuliersuspension auf spezielle Hilfsstoffe, können nach an sich bekannten Methoden zu Tabletten, Film­ tabletten, Dragees, Pellets, Hartgelatinekapseln Weichgelatinekapseln verarbeitet werden.Both the spray-dried suspension according to Example 8 and the granules according to Example 9, obtained by drawing up the aqueous granulation suspension special auxiliaries, can be made according to methods known per se to tablets, film tablets, coated tablets, pellets, hard gelatin capsules processed soft gelatin capsules become.

In-vitro-Auflösungsrate von 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperi­ dino]-propoxy-indol, Acetate aus Tabletten:
In vitro dissolution rate of 4- [2-hydroxy-3- [4- (phenoxymethyl) piperidino] propoxy indole, acetates from tablets:

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen mit einer Auflösungsrate von mindestens 70% nach 30 Minuten, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Wirkstoff und einem oder mehreren wasserlöslichen Hilfsstoffen eine wäßrige Suspen­ sion herstellt und anschließend die erhaltene wäßrige Suspension unter Entfer­ nung des Wassers nach an sich üblichen Verfahren zu festen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet.1. A process for the preparation of rapidly dissolving pharmaceutical preparations of poorly soluble active ingredients with a dissolution rate of at least 70% after 30 minutes, characterized in that an aqueous suspension is prepared from the active ingredient and one or more water-soluble auxiliaries and then the aqueous suspension obtained with removal of the water processed into solid pharmaceutical preparations by conventional methods. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Carvedilol oder 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]-pro­ poxy-indol einsetzt.2. The method according to claim 1, characterized in that one as an active ingredient Carvedilol or 4- [2-hydroxy-3- [4- (phenoxymethyl) piperidino] -pro poxy-indole. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff einen Teilchendurchmesser von weniger als 500 µm, vorzugs­ weise von weniger als 250, insbesondere weniger als 100 µm aufweist.3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that the active ingredient has a particle diameter of less than 500 microns, preferably has less than 250, in particular less than 100 microns. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliche Hilfsstoffe an sich übliche Binde-, Füll-, Spreng- und/oder oberflächenaktive Mittel einsetzt.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that binding agents, filling agents, Use explosives and / or surface-active agents. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoff der Trockensubstanz in der Suspension 1 : 0,01 bis 1 : 500, vorzugsweise 1 : 0,1 bis 1 : 50, beträgt.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the Ratio of active ingredient to auxiliary of the dry substance in the suspension 1: 0.01 to 1: 500, preferably 1: 0.1 to 1:50. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man der wäßrigen Suspension ein oberflächenaktives Mittel zugibt, wobei das Verhältnis von Wirkstoff zu oberflächenaktivem Mittel im Bereich bis zu 1 : 1, vorzugsweise bis zu 1 : 0,3 liegt. 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that one adds a surface-active agent to the aqueous suspension, the Ratio of active ingredient to surface active agent in the range up to 1: 1, preferably up to 1: 0.3.   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das oberflächenaktive Mittel in Wasser löst und anschließend den Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zumischt.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the surface-active agent is dissolved in water and then the Active ingredient mixed together with one or more excipients. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man der wäßrigen Suspension einen wasserunlöslichen Träger zumischt oder die Suspension auf den Träger aufbringt.8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that a water-insoluble carrier is added to the aqueous suspension or applies the suspension to the carrier. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff zusammen mit dem wasserunlöslichen Träger in eine wäßrige Hilfsstofflösung einrührt, gegebenenfalls zusammen mit weiteren wasserlöslichen Hilfsstoffen.9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the active ingredient together with the water-insoluble carrier in a aqueous excipient solution, optionally together with others water-soluble auxiliaries. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der wasserunlösliche Träger hochdisperses Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid ist.10. The method according to any one of claims 8 or 9, characterized in that the water-insoluble carrier of highly disperse silicon dioxide or aluminum oxide is. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der wäßrigen 20 Suspension feste pharmazeutische Zubereitungen durch Sprühtrocknung herstellt.11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that solid pharmaceutical preparations from the aqueous suspension produced by spray drying. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der wäßrigen Suspension feste pharmazeutische Zubereitungen durch Feuchtgranulation herstellt, vorzugsweise in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer.12. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that solid pharmaceutical preparations from the aqueous suspension Produces wet granulation, preferably in the fluidized bed or in the High-speed mixer. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem in schmelzbaren Hilfsstoffen suspendiertem Wirkstoff feste pharmazeutische Zubereitungen durch Sprüherstarrung herstellt.13. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that solid from the active ingredient suspended in meltable excipients manufactures pharmaceutical preparations by spray solidification. 14. Schnellauflösende pharmazeutische Zubereitung eines schwerlöslichen Wirkstoffes mit einer Auflösungsrate von mindestens 70% nach 30 Minuten, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der Wirkstoff in einem teil- oder vollamorphen Substanzgemisch eingebettet oder einem teil- oder vollamorphen Substanzgemisch umhüllt ist. 14. Rapidly dissolving pharmaceutical preparation of a poorly soluble Active substance with a dissolution rate of at least 70% after 30 minutes, produced according to one of claims 1 to 13, wherein the active ingredient in one partially or fully amorphous substance mixture embedded or a partially or fully amorphous mixture of substances is encased.   15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 14, enthaltend Carvedilol als Wirkstoff.15. Pharmaceutical preparation according to claim 14, containing Carvedilol as Active ingredient.
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