DE19751427C2 - 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid and process for the preparation of 3,5-difluoroaniline - Google Patents

3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid and process for the preparation of 3,5-difluoroaniline

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein gegenüber dem Stand der Technik vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 3,5-Difluoranilin.The present invention relates to a state of the art advantageous process for the preparation of 3,5-difluoroaniline.

3,5-Difluoranilin spielt als Synthesebaustein bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte eine wichtige Rolle, wird aber auch bei der Herstellung von Pflanzenschutzmitteln als Zwischenprodukt benötigt (Literatur J. Amer. Soc. 81, 94-101 (1959).3,5-difluoroaniline plays a role in the synthesis of pharmaceuticals Products play an important role, but is also used in the manufacture of Plant protection products required as an intermediate (literature J. Amer. Soc. 81, 94-101 (1959).

Am Benzolring ist die Einführung zweier Fluorsubstituenten in 3- und 5-Position zu einer Aminogruppe oder Nitrogruppe nur sehr schwer zu realisieren. Als Synthesewege kommen in der Regel nur technisch aufwendige und dadurch sehr teure Herstellungsverfahren, beispielsweise die Balz-Schiemann-Reaktion sowie ein weiterer Weg, der über Trinitrobenzol als Zwischenstufe führt (DE 34 00 418 A), in Betracht. Neben niedrigen Ausbeuten an Fluorverbindungen ist auch mit einer Entstehung sehr großer Mengen von Nebenprodukten zu rechnen, wobei zudem wegen der von Trinitrobenzol ausgehenden Explosionsgefahr ein erheblicher sicherheitstechnischer Aufwand zu betreiben wäre.The introduction of two fluorine substituents in the 3- and 5-positions is closed on the benzene ring an amino group or nitro group is very difficult to realize. As Synthetic routes usually come only technically complex and therefore very expensive manufacturing processes, such as the Balz-Schiemann reaction and a further route that leads via trinitrobenzene as an intermediate (DE 34 00 418 A), in Consideration. In addition to low yields of fluorine compounds, one with Emergence of very large quantities of by-products, and also because of the explosion hazard from trinitrobenzene, a considerable one safety-related effort would be to operate.

Eine weitere Synthesevariante führt über 2,4-Difluoranilin, das mittels einer über viele Stufen verlaufenden Synthese 3,5-Difluoranilin nur in mäßigen Ausbeuten liefert (G. C. Finger; J. Am. Chem. Soc. 73, 153-157 (1951)).Another synthesis variant leads via 2,4-difluoroaniline, which by means of a many-step synthesis of 3,5-difluoroaniline only in moderate yields supplies (G.C. Finger; J. Am. Chem. Soc. 73, 153-157 (1951)).

3,5-Dichloranilin ist in guten Ausbeuten (größer 70%) durch Umsetzung von 2,4- Dichlorbrombenzol mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak zugänglich (Nishiyama et al. DE 27 34 368). 3,5-dichloroaniline is in good yields (greater than 70%) by reacting 2,4- Dichlorobromobenzene with sodium amide available in liquid ammonia (Nishiyama et al. DE 27 34 368).  

Überträgt man diese Art der Umsetzung auf 2,4-Difluorchlorbenzol so bildet sich jedoch nicht, wie zu erwarten wäre, 3,5-Difluoranilin, sondern in guter Selektivität 2,4-Difluoranilin. Das zu erwartende 3,5-Difluoranilin wird nur in geringen Mengen gebildet. Im Vergleich zu der vorstehend erwähnten Umsetzung von 2,4- Dichlorbrombenzol zeigt sich somit ein vollkommen anderer Reaktionsverlauf. Die Übertragung dieser mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak durchgeführten Synthese auf das entsprechende Fluorderivat (2,4-Difluorchlorbenzol) gelingt nicht.If you transfer this type of reaction to 2,4-difluorochlorobenzene, it forms however not, as would be expected, 3,5-difluoroaniline, but in good selectivity 2,4-difluoroaniline. The expected 3,5-difluoroaniline is only in small amounts educated. Compared to the above-mentioned implementation of 2,4- Dichlorobromobenzene shows a completely different course of the reaction. The Transfer this carried out with sodium amide in liquid ammonia Synthesis on the corresponding fluorine derivative (2,4-difluorochlorobenzene) does not succeed.

Aus den vorstehend genannten Gründen besteht die Aufgabe, einen neuen Syntheseweg bereitzustellen, der einerseits die voranstehend erläuterten Nachteile vermeidet und andererseits ein technisch einfach zu handhabendes Verfahren darstellt, das zudem von einer leicht zugänglichen, im technischen Maßstab verfügbaren Ausgangsverbindung ausgeht, und die Herstellung des gewünschten 3,5-Difluoranilins mit vertretbarem Aufwand und in akzeptablen bis guten Ausbeuten ermöglicht.For the reasons given above, the task is to create a new one To provide a synthetic route, on the one hand, the disadvantages explained above avoids and on the other hand a technically easy to use procedure represents that also from an easily accessible, on a technical scale available starting compound, and the preparation of the desired 3,5-difluoroaniline with reasonable effort and in acceptable to good yields allows.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Difluoranilin. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Difluorchlorbenzol in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei -90 bis +70°C zunächst mit wenigstens einer Base mit einem pKs-Wert von 15 bis 55 und anschließend mit Kohlendioxid umsetzt, das Reaktionsgemisch ansäuert, die gebildete 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure in flüssigem Ammoniak mit einem Metallamid umsetzt, Ammoniak abtrennt, ansäuert und die gebildete 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure bei 30 bis 190°C decarboxyliert.This object is achieved by a process for the preparation of 3,5-difluoroaniline. It is characterized in that 2,4-difluorochlorobenzene in the presence of an inert solvent at -90 to + 70 ° C initially reacted with at least one base with a pK a value from 15 to 55 and then with carbon dioxide, acidifying the reaction mixture, the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid formed is reacted in liquid ammonia with a metal amide, ammonia is separated off, acidified and the 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid formed is decarboxylated at 30 to 190 ° C.

Zum leichteren Verständnis ist das erfindungsgemäße Verfahren durch die nachfolgenden vier Reaktionsschritte in vereinfachter Form schematisch wiedergegeben. For easier understanding, the method according to the invention is characterized by the following four reaction steps in a simplified form schematically played.  

1. Reaktionsschritt 1st reaction step

2. Reaktionsschritt 2nd reaction step

3. Reaktionsschritt 3rd reaction step

4. Reaktionsschritt 4th reaction step

Die Umsetzung des 2,4-Difluorchlorbenzols erfordert die Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Unter inertem Lösungsmittel wird ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel verstanden.The reaction of 2,4-difluorochlorobenzene requires the presence of an inert one Solvent. Under inert solvent, one of the Understand reaction conditions inert organic solvent.

Als inertes Lösungsmittel eignet sich eine Reihe üblicher organischer Lösungsmittel.A number of common organic solvents are suitable as inert solvents.

Man kann als inertes Lösungsmittel beispielsweise einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 12, insbesondere 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12, insbesondere 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Ether mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen cycloaliphatischen Ether mit 4 bis 6, insbesondere 4 bis 5 Kohlenstoffatomen im Ring, einen Ether mehrwertiger Alkohole mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, insbesondere einen Dialkylether mehrwertiger aliphatischer Alkohole mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder ein Gemisch derselben einsetzen.For example, an inert solvent can be an aliphatic one Hydrocarbon with 5 to 12, especially 6 to 8 carbon atoms, one aromatic hydrocarbon with 6 to 12, in particular 6 to 9 Carbon atoms, an aliphatic ether with 1 to 6, in particular 2 to 4 Carbon atoms in the alkyl radical, a cycloaliphatic ether with 4 to 6, especially 4 to 5 carbon atoms in the ring, an ether polyvalent Alcohols with 1 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms in the alkyl radical, in particular a dialkyl ether of polyhydric aliphatic alcohols with 1 to 6, in particular 2 to 4 carbon atoms and 1 to 4, in particular 1 to 2 Use carbon atoms per alkyl radical or a mixture thereof.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Hexan, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p- Xylol, Gemische isomerer Xylole, Diethylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan oder ein Gemisch derselben. Examples of suitable inert solvents are hexane, toluene, o-xylene, m-xylene, p- Xylene, mixtures of isomeric xylenes, diethyl ether, di-n-propyl ether, di-n-butyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethoxyethane or a mixture the same.  

Die Umsetzung des 2,4-Difluorchlorbenzols erfolgt in 2 Schritten. Hierbei wird zunächst das 2,4-Difluorchlorbenzol mit einer Base mit einem pKs-Wert von 15 bis 55 und anschließend das gebildete Reaktionsgemisch mit Kohlendioxid umgesetzt. Beide Schritte erfolgen in Gegenwart des inerten Lösungsmittels und werden bei einer Temperatur von -90 bis +70°C durchgeführt.The 2,4-difluorochlorobenzene is converted in 2 steps. Here, the 2,4-difluorochlorobenzene is first reacted with a base with a pK a value from 15 to 55, and then the resulting reaction mixture with carbon dioxide. Both steps take place in the presence of the inert solvent and are carried out at a temperature of -90 to + 70 ° C.

Die Umsetzung des 2,4-Difluorchlorbenzols mit der Base kann bei der gleichen Temperatur wie die anschließende Umsetzung mit Kohlendioxid durchgeführt werden. Es ist aber auch möglich, die beiden Schritte bei unterschiedlichen Temperaturen durchzuführen.The reaction of the 2,4-difluorochlorobenzene with the base can be the same Temperature as the subsequent reaction with carbon dioxide become. But it is also possible to do the two steps at different Temperatures.

Wie zuvor erwähnt, setzt man 2,4-Difluorchlorbenzol bei -90 bis +70, insbesondere bei -80 bis +20, bevorzugt bei -70 bis 0°C um.As mentioned previously, 2,4-difluorochlorobenzene is used at -90 to +70, in particular at -80 to +20, preferably at -70 to 0 ° C.

Wie voranstehend bereits genannt, setzt man eine Base mit einem pKs-Wert von 15 bis 55, insbesondere 18 bis 55, bevorzugt 20 bis 55 ein. In einer Reihe von Fällen haben sich auch Basen mit einem pKs-Wert von 25 bis 50, insbesondere 30 bis 45 bewährt.As previously been mentioned, it is a base having a pK a value from 15 to 55, in particular 18 to 55, preferably 20 to 55 a. In a number of cases, also have bases with a pK a value of 25 to 50, proven particularly 30 to 45th

Der Vollständigkeithalber sei an dieser Stelle darauf aufmerksam gemacht, daß der pKs-Wert dem pKa-Wert (pKs = pKa) entspricht.For the sake of completeness, it should be noted at this point that the pK s value corresponds to the pK a value (pK s = pK a ).

Man kann als Base ein Alkalimetallorganyl, ein Erdalkalimetallorganyl, ein Metallamid, ein Metallhydrid oder ein Gemisch derselben, insbesondere ein Alkalimetallalkyl oder Erdalkalimetallalkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Alkalimetallaryl oder Erdalkalimetallaryl mit 6 bis 12, insbesondere 6 bis 9 Kohlenstoffatomen im Arylrest, wobei der Arylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann, ein Alkalimetallamid, ein Alkalimetallhydrid oder ein Gemisch derselben einsetzen.An alkali metal organyl, an alkaline earth metal organyl, can be used as the base Metallamide, a metal hydride or a mixture thereof, in particular a Alkali metal alkyl or alkaline earth metal alkyl with 1 to 8, in particular 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical, an alkali metal aryl or Alkaline earth metal aryl with 6 to 12, in particular 6 to 9, carbon atoms in the aryl radical, where the aryl radical can be unsubstituted or substituted, an alkali metal amide, use an alkali metal hydride or a mixture thereof.

Als Metallamide kommen Verbindungen der Formel MNR1R2, worin M für ein Alkalimetall, insbesondere für Lithium, Natrium, Kalium, bevorzugt für Natrium oder Kalium und R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, insbesondere R1 und R2 gleich sind und für einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, in Betracht. Geeignet sind auch Metallamide der Formel MNH2.The metal amides are compounds of the formula MNR 1 R 2 , in which M is an alkali metal, in particular lithium, sodium, potassium, preferably sodium or potassium, and R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen or a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 6 Carbon atoms, in particular R 1 and R 2 are the same and stand for a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 6, in particular 3 to 6, carbon atoms. Metallamides of the formula MNH 2 are also suitable.

Als Metallhydrid eignen sich insbesondere Verbindungen der Formel MR, worin M für ein Alkalimetall, insbesondere Lithium, Natrium, Kalium und R für Wasserstoff steht, einsetzen.Compounds of the formula MR in which M for an alkali metal, especially lithium, sodium, potassium and R for hydrogen stands, insert.

Man kann auch, falls gewünscht, Mischungen von Metallamiden und Metallhydriden einsetzen. Besonders geeignet haben sich Metallamide der vorstehend genannten Formel MNR1R2 erwiesen.If desired, mixtures of metal amides and metal hydrides can also be used. Metallamides of the above-mentioned formula MNR 1 R 2 have proven particularly suitable.

In einer Vielzahl von Fällen hat es sich bewährt, als Base ein Lithiumorganyl, ein Magnesiumorganyl, Lithiumamid, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumamid oder ein Gemisch derselben, insbesondere ein Lithiumalkyl oder Magnesiumalkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Lithiumaryl oder Magnesiumaryl mit 6 bis 12, insbesondere 6 bis 9 Kohlenstoffatomen im Arylrest, wobei der Arylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann, Natriumamid, Kaliumamid oder ein Gemisch derselben einsetzen. Es hat sich besonders bewährt, als Base Lithiummethyl, Lithium-n-butyl (n-Butyllithium), Lithiumdiisopropylamid, Phenyllithium oder Ethyl Magnesiumhalogenide einzusetzen.In a variety of cases, it has proven useful as a base, a lithium organyl Magnesium organyl, lithium amide, sodium amide, sodium hydride, potassium amide or a Mixture thereof, in particular a lithium alkyl or magnesium alkyl with 1 to 8, in particular 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical Lithiumaryl or Magnesiumaryl with 6 to 12, in particular 6 to 9 Carbon atoms in the aryl radical, the aryl radical being unsubstituted or substituted can be, use sodium amide, potassium amide or a mixture thereof. It has has proven particularly useful as the base lithium methyl, lithium n-butyl (n-butyllithium), Lithium diisopropylamide, phenyllithium or ethyl magnesium halide use.

Bei Verwendung eines Alkalimetallamids als Base ist es vorteilhaft, einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12, insbesondere 2 bis 8, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zuzusetzen. Besonders bewährt haben sich tertiäre aliphatische Alkohole mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere tert.-Butanol.When using an alkali metal amide as the base, it is advantageous to use one aliphatic alcohol with 1 to 12, in particular 2 to 8, preferably 3 to 6 Add carbon atoms. Tertiary aliphatic have proven particularly useful Alcohols with 4 to 6 carbon atoms, especially tert-butanol.

Man setzt zweckmäßigerweise Alkalimetallamid: Alkohol im Molverhältnis (1 bis 10) : 1, insbesondere (2 bis 8) : 1, bevorzugt (3 bis 6) : 1 ein.It is expedient to use alkali metal amide: alcohol in a molar ratio (1 to 10): 1, in particular (2 to 8): 1, preferably (3 to 6): 1.

Der Zusatz des Alkohol wirkt sich auf die Umsetzung des 2,4-Difluorchlorbenzols mit dem Alkalimetallamid als Base günstig aus. Der Alkohol wird wahrscheinlich zunächst durch das Alkalimetallamid deprotoniert und wirkt in deprotonierter Form (Alkoholat) als Base. Der Zusatz des Alkohols stellt eine besondere Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens im ersten Reaktionsschritt dar.The addition of the alcohol affects the implementation of 2,4-difluorochlorobenzene with the alkali metal amide as a base. The alcohol is likely  initially deprotonated by the alkali metal amide and acts in deprotonated form (Alcoholate) as base. The addition of alcohol is a special variant of the process according to the invention in the first reaction step.

Nach erfolgter Umsetzung von 2,4-Difluorchlorbenzol mit der Base wird das Reaktionsgemisch - wie eingangs bereits erwähnt - anschließend mit Kohlendioxid umgesetzt. Das Kohlendioxid läßt sich in festem, flüssigem oder gasförmigem Zustand einsetzen.After the reaction of 2,4-difluorochlorobenzene with the base, this is Reaction mixture - as already mentioned at the beginning - then with carbon dioxide implemented. The carbon dioxide can be in solid, liquid or gaseous form Use condition.

Dieser Reaktionsschritt läßt sich vorteilhaft durchführen, indem man festes und/oder flüssiges Kohlendioxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel vorlegt und das Reaktionsgemisch anschließend zusetzt.This reaction step can advantageously be carried out by using solid and / or liquid carbon dioxide, optionally in a solvent and the Then add the reaction mixture.

Man kann die Umsetzung mit Kohlendioxid unter Normaldruck oder - falls gewünscht - unter erhöhtem Druck durchführen. Die Umsetzung ist abgeschlossen, sobald kein Kohlendioxid mehr aufgenommen wird.One can the reaction with carbon dioxide under normal pressure or - if desired - perform under increased pressure. The implementation is complete, as soon as no more carbon dioxide is absorbed.

Nach Beendigung der Umsetzung mit Kohlendioxid säuert man das Reaktionsgemisch insbesondere mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure oder Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit einer wäßrigen Salzsäurelösung oder Schwefelsäurelösung an. Durch das Ansäuern wird die 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure freigesetzt.After the reaction with carbon dioxide has ended, this is acidified Reaction mixture in particular with an aqueous solution of a mineral acid or carboxylic acid with 1 to 4 carbon atoms, preferably with an aqueous Hydrochloric acid solution or sulfuric acid solution. By acidifying the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid released.

Üblicherweise trennt man die freigesetzte 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure ab. Falls gewünscht kann man die freigesetzte 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure durch Trocknen von Wasser befreien und gegebenenfalls durch Umfällen oder Umkristallisieren zusätzlich reinigen.The 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid released is usually separated off. If desired, the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid released can be obtained by Drying free of water and if necessary by repelling or Also recrystallize clean.

Die gebildete 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure wird anschließend, wie zuvor bereits erwähnt, in flüssigem Ammoniak mit einem Metallamid umgesetzt.The 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid formed is then, as before mentioned, implemented in liquid ammonia with a metal amide.

Es hat sich als günstig erwiesen, die 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure mit einem Alkalimetallamid, insbesondere mit Natriumamid oder Kaliumamid, bevorzugt Kaliumamid umzusetzen. Man kann aber auch Mischungen von Metallamiden einsetzen.It has proven to be beneficial to use the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid with a Alkali metal amide, especially with sodium amide or potassium amide, is preferred Implement potassium amide. Mixtures of metal amides can also be used  deploy.

Man setzt die 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure bei -70 bis +60, insbesondere bei -50 bis +50, bevorzugt -40 bis +20°C um.The 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid is set at -70 to +60, especially at -50 to +50, preferably -40 to + 20 ° C around.

Man setzt üblicherweise je Mol 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure 1 bis 15, insbesondere 3 bis 7 Mole bzw. Äquivalente Metallamid ein. Das Verhältnis Ammoniak zu eingesetzter 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure beträgt üblicherweise 5 : 1 bis 1000 : 1, insbesondere (10 bis 100) : 1. Nach dem Ende der Umsetzung wird überschüssiges Metallamid gegebenenfalls mit Ammoniumchlorid vernichtet, Ammoniak abgedampft und der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt.Usually 1 to 15 are used per mole of 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid, especially 3 to 7 moles or equivalents of metal amide. The relationship Ammonia to 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid used is usually 5: 1 to 1000: 1, especially (10 to 100): 1. After the end of the reaction excess metal amide optionally destroyed with ammonium chloride, Ammonia evaporated and the remaining residue mixed with water.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Ansäuern mit einer Carbonsäure oder einer Mineralsäure auf einen pH-Wert < 8, insbesondere auf einen pH-Wert von 5 bis 2, insbesondere 3 bis 4 eingestellt, um die 4-Amino-2,6- difluorbenzoesäure freizusetzen.The reaction mixture is then acidified with a carboxylic acid or a mineral acid to a pH <8, in particular to a pH from 5 to 2, in particular 3 to 4, the 4-amino-2,6- to release difluorobenzoic acid.

Falls gewünscht, kann man die 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure abtrennen und durch Umfällen oder Umkristallisieren zusätzlich reinigen.If desired, the 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid can be separated off and clean by reprecipitation or recrystallization.

Der nachfolgende Reaktionsschritt besteht darin, daß man die 4-Amino-2,6- difluorbenzoesäure in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure oder Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt einer wäßrigen Salzsäurelösung oder Schwefelsäurelösung decarboxyliert. Man kann die 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure in einem vergleichweise breiten pH-Bereich, beispielsweise bei einem pH-Wert von -1 bis 7, insbesondere -0,5 bis 4 decarboxylieren.The subsequent reaction step consists in that the 4-amino-2,6- difluorobenzoic acid in the absence or presence of a solvent, in particular an aqueous solution of a mineral acid or carboxylic acid with 1 to 4 carbon atoms, preferably an aqueous hydrochloric acid solution or Decarboxylated sulfuric acid solution. One can use the 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid in a comparatively broad pH range, for example at a pH of -1 to 7, especially -0.5 to 4 decarboxylate.

In einer Vielzahl von Fällen hat es sich als ausreichend erwiesen, die 4-Amino-2,6- difluorbenzoesäure bei 40 bis 150, insbesondere bei 50 bis 140°C zu decarboxylieren. In a large number of cases, it has been found sufficient to use the 4-amino-2,6- difluorobenzoic acid at 40 to 150, especially at 50 to 140 ° C. decarboxylation.  

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich diskontinuierlich oder kontinuierlich durchführen.The process according to the invention can be carried out batchwise or continuously carry out.

Die Erfindung betrifft ferner die Verbindung 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure, aus der sich durch Aminierung und anschließende Decarboxylierung auf einfache Weise 3,5-Difluoranilin herstellen läßt.The invention further relates to the compound 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid, from which by amination and subsequent decarboxylation in a simple manner Can produce 3,5-difluoroaniline.

Die nachfolgenden Beispiele belegen die Erfindung näher, ohne sie zu beschränken. The following examples demonstrate the invention in greater detail, without, however restrict.  

Experimenteller TeilExperimental part Beispiel 1example 1 Herstellung von 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäurePreparation of 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid

Die Reaktion wird unter Argonatmosphäre durchgeführt.The reaction is carried out under an argon atmosphere.

31 ml Butyllithium in Hexan (1,6 M ≘ 49,6 mmol) werden bei -76°C in Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt und mit 8 g (53,6 mmol) 2,4-Difluorchlorbenzol versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird CO2 in die Reaktionsmischung geleitet, dabei erwärmt sich die Lösung auf -60°C und es fällt ein farbloser Niederschlag aus. Unter weiterer CO2-Einleitung läßt man auf Raumtemperatur kommen. Dann wird 1 Stunde mit 100 ml 6 N Salzsäure gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10%iger Sodalösung extrahiert, die daraufhin neutralisiert wird, um dann die rohe Säure in Diethylether aufzunehmen.31 ml of butyllithium in hexane (1.6 M ≘ 49.6 mmol) are placed in tetrahydrofuran (THF) at -76 ° C. and 8 g (53.6 mmol) of 2,4-difluorochlorobenzene are added. After stirring for 1 hour, CO 2 is passed into the reaction mixture, the solution warms to -60 ° C. and a colorless precipitate precipitates out. With further introduction of CO 2, the mixture is allowed to come to room temperature. The mixture is then stirred for 1 hour with 100 ml of 6N hydrochloric acid, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with diethyl ether. The combined organic phases are extracted with 10% sodium carbonate solution, which is then neutralized in order then to take up the crude acid in diethyl ether.

Nach Trocknung über MgSO4 und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 8,3 g (43 mmol) 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure. Durch Kristallisation aus CHCl3/Hexan erhält man farblose Kristalle, 6,45 g (67%), Smp. 126-127,5°C.After drying over MgSO 4 and removal of the solvent, 8.3 g (43 mmol) of 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid are obtained. Crystallization from CHCl 3 / hexane gives colorless crystals, 6.45 g (67%), mp. 126-127.5 ° C.

3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid

1H-NMR: δ = 7,30 (dt, 1H, 3JHH = 9,1 Hz, J = 1,8 Hz, H5); 7,75-7,85 (m, 1H) 1 H NMR: δ = 7.30 (dt, 1H, 3 J HH = 9.1 Hz, J = 1.8 Hz, H 5 ); 7.75-7.85 (m, 1H)

13C-NMR: δ = 113,5 (dd, 2JCF = 23,3 Hz, 4JCF = 3,9 Hz, C5); 113,5 (s, C1); 116,2 (dd, 2JCF = 22,0 Hz, 4JCF = na, C3); 132,8 (d, 3JCF = 10,0 Hz, C4); 154,0 (dd, 1JCF = 212 Hz, 3JCF = 6 Hz, C2); 158,1 (dd, 1JCF = 211 Hz, 3JCF = 6 Hz, C6); 161,3 (s, COOH) 13 C NMR: δ = 113.5 (dd, 2 J CF = 23.3 Hz, 4 J CF = 3.9 Hz, C 5 ); 113.5 (s, C 1 ); 116.2 (dd, 2 J CF = 22.0 Hz, 4 J CF = na, C 3 ); 132.8 (d, 3 J CF = 10.0 Hz, C 4 ); 154.0 (dd, 1 J CF = 212 Hz, 3 J CF = 6 Hz, C 2 ); 158.1 (dd, 1 J CF = 211 Hz, 3 J CF = 6 Hz, C 6 ); 161.3 (s, COOH)

ElementaranalyseElemental analysis 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure C7H3ClF2O2 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid C 7 H 3 ClF 2 O 2

Gew.-% C H Cl
berechnet: 43,67; 1,56; 18,41;
gefunden: 43,59; 1,66; 18,16.% By weight CH Cl
calculated: 43.67; 1.56; 18.41;
found: 43.59; 1.66; 18.16.

Beispiele 2a bis 2eExamples 2a to 2e Herstellung von 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäurePreparation of 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid Metallierung von 2,4-Difluorchlorbenzol mit Natriumamid und anschließende Umsetzung mit CO2 Metallization of 2,4-difluorochlorobenzene with sodium amide and subsequent reaction with CO 2

Die Reaktion wird unter Argonatmosphäre durchgeführt.The reaction is carried out under an argon atmosphere.

Käufliches Natriumamid (50%ige Suspension in Toluol) wird abgesaugt, zweimal mit Dimethoxyethan (DME) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dann gibt man Dimethoxyethan sowie tert-Butanol zu und rührt die Suspension 1 Stunde bei 50°C. Nach dem Abkühlen auf die jeweilige Reaktionstemperatur wird 2,4- Difluorchlorbenzol zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt.Commercial sodium amide (50% suspension in toluene) is suctioned off twice washed with dimethoxyethane (DME) and dried in vacuo. Then you give Dimethoxyethane and tert-butanol and stir the suspension at 50 ° C for 1 hour. After cooling to the respective reaction temperature, 2,4- Difluorochlorobenzene added and the reaction mixture stirred.

Danach wird 20 min lang CO2 eingeleitet. Die Aufarbeitung erfolgt nach Erwärmen auf Raumtemperatur durch Zugabe von Wasser und Einstellen des pH-Wertes auf ~1 mit verdünnter Schwefelsäure. Man extrahiert viermal mit Diethylether und reinigt die Säure durch Extraktion mit 10%iger wäßriger Sodalösung.Then CO 2 is introduced for 20 minutes. The mixture is worked up after warming to room temperature by adding water and adjusting the pH to ~ 1 with dilute sulfuric acid. It is extracted four times with diethyl ether and the acid is purified by extraction with 10% aqueous sodium carbonate solution.

Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog zu Beispiel 1.Further processing is carried out analogously to Example 1.

Die Einsatzmengen, Reaktionsbedingungen und erreichten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt. The amounts used, reaction conditions and results achieved are in the Table 1 below.  

Tabelle 1 Table 1

Herstellung von 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure Preparation of 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid

Beispiele 3a und 3bExamples 3a and 3b Herstellung von 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäurePreparation of 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid

Die Umsetzungen werden unter Argonatmosphäre durchgeführt.The reactions are carried out under an argon atmosphere.

In einem Dreihalskolben mit Magnetrührer, Innenthermometer, Gaseinleitungsrohr und Trockeneiskühler wird bei -78°C eine entsprechende Menge Ammoniak (getrocknet über KOH) einkondensiert. Dann wird bei -33°C ca. 0,2 g Alkalimetall zugegeben und durch eine Spatelspitze Eisen(III)nitrat die Bildung des Amids induziert. Das restliche Metall gibt man unter Rühren portionsweise zu und rührt nach vollendeter Zugabe noch 1 Stunde nach. In a three-necked flask with magnetic stirrer, internal thermometer, gas inlet tube and dry ice cooler becomes an appropriate amount of ammonia at -78 ° C (dried over KOH) condensed. Then at -33 ° C becomes about 0.2 g of alkali metal added and through a spatula tip iron (III) nitrate the formation of the amide induced. The remaining metal is added in portions with stirring and stirred after the addition is complete 1 hour after.  

Die erhaltene Suspension wird gegebenenfalls wieder abgekühlt, bevor die 3-Chlor- 2,6-difluorbenzoesäure dann innerhalb von 5 min in die Amidsuspension eingebracht wird. Man rührt 20 min und bricht anschließend die Reaktion durch Zugabe von 1,5 Äquivalenten Ammoniumchlorid ab.The suspension obtained is optionally cooled again before the 3-chloro 2,6-difluorobenzoic acid then in the amide suspension within 5 min is introduced. The mixture is stirred for 20 minutes and then the reaction is interrupted Add 1.5 equivalents of ammonium chloride.

Zur Aufarbeitung wird das vom NH3 befreite Reaktionsgemisch in Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird in Diethylether gelöst, es wird noch zweimal extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbliebene Rohprodukt wird dann aus Wasser (Beispiel 3a) bzw. Essigester/­ Petrolether (Beispiel 3b) umkristallisiert. Man erhält hellbraune Kristalle (Smp. unter Zersetzung: 185°C).For working up, the reaction mixture freed from NH 3 is taken up in water and the solution obtained is adjusted to pH 2 with hydrochloric acid. The precipitate is dissolved in diethyl ether, extracted twice and dried over MgSO 4 . The crude product remaining after removal of the solvent is then recrystallized from water (Example 3a) or ethyl acetate / petroleum ether (Example 3b). Light brown crystals are obtained (mp with decomposition: 185 ° C.).

Die Einsatzmengen und erreichten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengestellt.The amounts used and the results achieved are shown in Table 2 below compiled.

Tabelle 2 Table 2

Herstellung von 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure Preparation of 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid

Beispiel 4Example 4 Herstellung von 3,5-Difluoranilin (Decarboxylierung)Production of 3,5-difluoroaniline (decarboxylation)

0,9 g (4,7 mmol) 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure werden in 10 ml 2 N Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt, die ausgefallenen Kristallnadeln werden mit Kalilauge gelöst und mit weiterer Lauge wird auf pH < 10 eingestellt. Die dabei enstandene Emulsion wird mit Diethylether versetzt. Nach der Phasentrennung extrahiert man noch zweimal mit je 20 ml Diethylether, wäscht mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bleibt ein hellgelbes Öl zurück, das beim Stehen kristallisiert.0.9 g (4.7 mmol) of 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid are refluxed in 10 ml of 2N hydrochloric acid for 1 hour. The mixture is then cooled, the precipitated crystal needles are dissolved with potassium hydroxide solution and the pH is adjusted to <10 using further alkali. The resulting emulsion is mixed with diethyl ether. After phase separation, the mixture is extracted twice with 20 ml of diethyl ether, washed with water and dried over MgSO 4 . After removing the solvent, a light yellow oil remains, which crystallizes on standing.

Die Sublimation bei 10 Torr ergibt 0,54 g (4,2 mmol; 90%) 3,5-Difluoranilin, farblose Kristalle, Smp. 40-41°C; Reinheit: 99,9% (GC-FID %).Sublimation at 10 torr gives 0.54 g (4.2 mmol; 90%) 3,5-difluoroaniline, colorless Crystals, mp 40-41 ° C; Purity: 99.9% (GC-FID%).

Claims (21)

1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Difluoranilin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Difluorchlorbenzol in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei -­ 90 bis +70°C zunächst mit wenigstens einer Base mit einem pKs-Wert von 15 bis 55 und anschließend mit Kohlendioxid umsetzt, das Reaktionsgemisch ansäuert, die gebildete 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure in flüssigem Ammoniak mit einem Metallamid umsetzt, Ammoniak abtrennt, ansäuert und die gebildete 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure bei 30 bis 190°C decarboxyliert.1. A process for the preparation of 3,5-difluoroaniline, characterized in that 2,4-difluorochlorobenzene in the presence of an inert solvent at - 90 to + 70 ° C first with at least one base with a pK a value from 15 to 55 and then reacted with carbon dioxide, acidifying the reaction mixture, reacting the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid formed in liquid ammonia with a metal amide, separating off ammonia, acidifying and the 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid formed at 30 to 190 ° C decarboxylated. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Ether mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen cycloaliphatischen Ether mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, einen Ether mehrwertiger Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Gemisch derselben einsetzt.2. The method according to claim 1, characterized in that one is inert Solvent an aliphatic hydrocarbon with 5 to 12 Carbon atoms, an aromatic hydrocarbon with 6 to 12 Carbon atoms, an aliphatic ether having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical, a cycloaliphatic ether having 4 to 6 carbon atoms in the Ring, an ether of polyhydric alcohols with 1 to 6 carbon atoms or uses a mixture of these. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Hexan, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Gemische isomerer Xylole, Diethylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan oder ein Gemisch derselben einsetzt.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that as inert solvent hexane, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, mixtures isomeric xylenes, diethyl ether, di-n-propyl ether, di-n-butyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethoxyethane or uses a mixture thereof. 4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Difluorchlorbenzol bei -80 bis +20°C umsetzt.4. The method according to one or more of claims 1 to 3, characterized characterized in that 2,4-difluorochlorobenzene is reacted at -80 to + 20 ° C. 5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Base mit einem pKs-Wert von 18 bis 55 einsetzt. 5. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that one uses a base having a pK a value of 18 to 55. 6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallorganyl, ein Erdalkalimetallorganyl, ein Metallamid, ein Metallhydrid oder ein Gemisch derselben einsetzt.6. The method according to one or more of claims 1 to 5, characterized characterized in that an alkali metal organyl, a Alkaline earth metal organyl, a metal amide, a metal hydride or a mixture the same. 7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallalkyl oder Erdalkalimetallalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Alkalimetallaryl oder Erdalkalimetallaryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, wobei der Arylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann, ein Alkalimetallamid, ein Alkalimetallhydrid oder ein Gemisch derselben einsetzt.7. The method according to one or more of claims 1 to 6, characterized characterized in that an alkali metal alkyl or Alkaline earth metal alkyl having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl radical Alkali metal aryl or alkaline earth metal aryl with 6 to 12 carbon atoms in Aryl radical, where the aryl radical may be unsubstituted or substituted Alkali metal amide, an alkali metal hydride or a mixture thereof. 8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Lithiumorganyl, ein Magnesium­ organyl, Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid oder ein Gemisch derselben einsetzt.8. The method according to one or more of claims 1 to 7, characterized characterized in that a base is a lithium organyl, a magnesium organyl, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium hydride or a Mixture of the same uses. 9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Lithiumalkyl oder Magnesiumalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Lithiumaryl oder Magnesiumaryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, wobei der Arylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann, Natriumamid, Kaliumamid oder ein Gemisch derselben einsetzt.9. The method according to one or more of claims 1 to 8, characterized characterized in that a lithium alkyl or magnesium alkyl as base 1 to 8 carbon atoms in the alkyl radical, a lithium aryl or magnesium aryl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl radical, the aryl radical being unsubstituted or may be substituted, sodium amide, potassium amide or a mixture the same. 10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Lithiummethyl, Lithium-n-butyl, Lithiumdiisopropylamid, Phenyllithium oder Ethylmagnesiumhalogenide einsetzt.10. The method according to one or more of claims 1 to 9, characterized characterized in that the base is lithium methyl, lithium n-butyl, Lithium diisopropylamide, phenyllithium or ethyl magnesium halides starts. 11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallamid und einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einsetzt. 11. The method according to one or more of claims 1 to 10, characterized characterized in that an alkali metal amide and a aliphatic alcohol with 1 to 12 carbon atoms.   12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure oder Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ansäuert.12. The method according to one or more of claims 1 to 11, characterized characterized in that the reaction mixture with an aqueous solution a mineral acid or carboxylic acid with 1 to 4 carbon atoms acidified. 13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Salzsäurelösung oder Schwefelsäurelösung ansäuert.13. The method according to one or more of claims 1 to 12, characterized characterized in that the reaction mixture with an aqueous Acidified hydrochloric acid or sulfuric acid solution. 14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure mit einem Alkalimetallamid umsetzt.14. The method according to one or more of claims 1 to 13, characterized characterized in that the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid with a Reacts alkali metal amide. 15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure mit Natriumamid oder Kaliumamid umsetzt.15. The method according to one or more of claims 1 to 14, characterized characterized in that the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid with Reacts sodium amide or potassium amide. 16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure bei -70 bis +60°C umsetzt.16. The method according to one or more of claims 1 to 15, characterized characterized in that the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid at -70 to + 60 ° C implemented. 17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure bei -50 bis +50°C umsetzt.17. The method according to one or more of claims 1 to 16, characterized characterized in that the 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid at -50 to + 50 ° C implemented. 18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Abtrennung des Ammoniaks mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure oder Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ansäuert.18. The method according to one or more of claims 1 to 17, characterized characterized in that after separation of the ammonia with a aqueous solution of a mineral acid or carboxylic acid with 1 to 4 Acidifies carbon atoms. 19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure bei einem pH-Wert von -1 bis 7 decarboxyliert. 19. The method according to one or more of claims 1 to 17, characterized characterized in that the 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid in a pH decarboxylated from -1 to 7.   20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure bei 40 bis 150°C decarboxyliert.20. The method according to one or more of claims 1 to 19, characterized characterized in that the 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid at 40 to 150 ° C decarboxylated. 21. Die Verbindung 3-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure.21. The compound 3-chloro-2,6-difluorobenzoic acid.
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