DE19743016A1 - New 5-tetrahydroxybutyl-2,4-imidazolidine-dione compounds - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 5-[(1S,2S,3R)- 1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl]-2,4-dioxoimidazolidine und Aminonitrilribose-Derivate sowie bestimmte substituierte 5-[(1S,2S,3R)-1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl]-2,4- dioxoimidazolidine und Aminonitrilribose-Derivate. The invention relates to a process for the preparation of substituted 5 - [(1S, 2S, 3R) - 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl] -2,4-dioxoimidazolidine and aminonitrile ribose derivatives as well as certain substituted 5 - [(1S, 2S, 3R) -1,2,3,4-tetrahydroxybutyl] -2,4- dioxoimidazolidines and aminonitrile ribose derivatives.
Der von einem Mikroorganismus gebildete Naturstoff Hydantocidin ist ein hoch
wirksames Herbizid mit günstigen ökotoxikologischen Eigenschaften (siehe bei
spielsweise J. Antibiotics, 1991, 44, S. 293 und EP-A 0 232 572).
The natural product hydantocidin formed by a microorganism is a highly effective herbicide with favorable ecotoxicological properties (see for example J. Antibiotics, 1991, 44, p. 293 and EP-A 0 232 572).
Hydantocidin weist vier Stereozentren auf. Von den möglichen 16 Stereoisomeren dieses Naturstoffs zeigen jedoch nur diejenigen beiden Isomeren eine herbizide Wir kung, die eine der D-Ribose analoge Konfiguration der drei tertiären Kohlenstoffa tome des Furanose-Rings aufweisen. Von diesen beiden Isomeren wiederum ist das natürlich vorkommende Isomere mit der (R)-Konfiguration am Spiro- Kohlenstoffatom das deutlich stärker wirksame (siehe beispielsweise: Tetrahedron, 1991, 47, S. 2121 und S. 2145).Hydantocidin has four stereocenters. Of the possible 16 stereoisomers of this natural product, however, only those two isomers show a herbicidal we kung, which is a D-ribose-like configuration of the three tertiary carbon atoms have atoms of the furanose ring. In turn, of these two isomers naturally occurring isomers with the (R) configuration on the spiro- Carbon atom that is much more effective (see for example: tetrahedron, 1991, 47, p. 2121 and p. 2145).
Die bisher bekannt gewordenen synthetischen Herstellmethoden für diese Verbin dungen sind auf Grund geringer Ausbeuten, aufwendiger Syntheseschritte und der Verwendung kostspieliger Reagenzien kommerziell nicht anwendbar. So beschrei ben Mio et al. in Tetrahedron, 1991, 47, S. 2133, eine von D-Fructose ausgehende 12-stufige Synthese. Dieselben Autoren beschreiben in Tetrahedron, 1991, 47, S. 2111, eine 10-stufige Synthese, die D-(-)-Ethyltartrat als chirale Ausgangsverbin dung nutzt. Bei beiden Synthesen ist die hohe Zahl von Reaktionsschritten und die Verwendung teurer Reagenzien von Nachteil. In US-A 5,354,868 wird eine Synthese genannt, die von Ribose ausgeht. Nachteilig ist hier die aufwendige Schutzgruppen technik und die stöchiometrisch notwendige Verwendung teurer Reagenzien wie Silbercyanat.The synthetic methods for this compound that have become known so far are due to low yields, complex synthesis steps and Use of expensive reagents cannot be used commercially. So shout ben Mio et al. in Tetrahedron, 1991, 47, p. 2133, a starting from D-fructose 12-step synthesis. The same authors describe in Tetrahedron, 1991, 47, p. 2111, a 10-step synthesis, the D - (-) - ethyl tartrate as a chiral starting compound uses. In both syntheses, the high number of reaction steps and the Use of expensive reagents is disadvantageous. US-A 5,354,868 describes a synthesis called, which starts from Ribose. A disadvantage here is the complex protective groups technology and the stoichiometrically necessary use of expensive reagents such as Silver cyanate.
Zum Aufbau von Hydantoinsystemen wird häufig die - auch als Bucherer-Berg Re
aktion bekannte - einstufige Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Ammoni
umcarbonat und Cyanid angewendet. Diese Reaktion wird, wie in DE-A 41 29 728
beschrieben, auch als ein möglicher Verfahrensschritt in der Herstellung von Hydan
tocidin ausgehend von Ribose-Derivaten genutzt. Ein Nachteil des dort offenbarten
mehrstufigen Verfahrens - ist neben unbefriedigenden Reaktionsausbeuten - die Tat
sache, daß im Verlauf der Bucherer-Berg Reaktion eine Eliminierung an dem dort
verwendeten Ribose-Derivat eintritt, die zum Verlust der Oxy-Gruppe an einem
Kohlenstoffatom des Ribose-Rings führt:
The one-stage reaction of carbonyl compounds with ammonium carbonate and cyanide is often used to build up hydantoin systems - also known as the Bucherer-Berg reaction. As described in DE-A 41 29 728, this reaction is also used as a possible process step in the preparation of hydan tocidin starting from ribose derivatives. A disadvantage of the multistage process disclosed there - in addition to unsatisfactory reaction yields - is the fact that in the course of the Bucherer-Berg reaction there is an elimination of the ribose derivative used there, which leads to the loss of the oxy group on a carbon atom of the ribose ring leads:
Diese Oxy-Gruppe muß dann in einem zusätzlichen Reaktionsschritt und zudem in der richtigen Konfiguration wieder eingeführt werden.This oxy group must then in an additional reaction step and also in with the correct configuration.
Auch Kuszmann et al. beschreiben in Carbohydrate Research, 1988, 175, S. 249, daß bei der Umsetzung von einigen Zucker-Derivaten mit Ammoniumcarbonat und Cyanid eine unerwünschte Eliminierung auftritt.Kuszmann et al. describe in Carbohydrate Research, 1988, 175, p. 249, that in the implementation of some sugar derivatives with ammonium carbonate and Cyanide an undesirable elimination occurs.
Für eine wirtschaftliche Synthese von Hydantocidin ist es daher wünschenswert von
solchen Vorstufen ausgehen zu können, die
For an economical synthesis of hydantocidine, it is therefore desirable to be able to start from such precursors that
- - aus preisgünstigen Rohstoffen herstellbar sind,- can be produced from inexpensive raw materials,
- - in wenigen Reaktionsschritten zugänglich sind, und- are accessible in a few reaction steps, and
- - eine Hydantocidin analoge Konfiguration an den asymmetrischen Kohlen stoffatomen aufweisen.- A hydantocidine analog configuration on the asymmetric carbons have atoms of matter.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das eine kostengünstige Herstellung von Hydantocidin analogen Verbindungen ermöglicht.The object of the present invention is to provide a method which allows inexpensive production of hydantocidine analog compounds.
Die Lösung der Aufgabe ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten
5-(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-2,4-dioxoimidazolidinen der allgemeinen Formel I, in
dem
The solution to the problem is a process for the preparation of substituted 5- (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) -2,4-dioxoimidazolidines of the general formula I, in which
-
a) in einem ersten Reaktionsschritt ein Cyanid-abgebendes Reagenz mit einem
Aminoribose-Derivat der allgemeinen Formel IIIa oder IIIb zu einem Aminonitrilri
bose-Derivat der allgemeinen Formel II, und in einem zweiten Reaktionsschritt diese
Verbindung der allgemeinen Formel II mit Ammoniumcarbonat und Wasser zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird;
a) in a first reaction step, a cyanide-releasing reagent with an aminoribose derivative of the general formula IIIa or IIIb to an aminonitrilri bose derivative of the general formula II, and in a second reaction step this compound of the general formula II with ammonium carbonate and water into one Compound of the general formula I is reacted;
-
b) die Reste R1 bis R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, wel
ches gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel unterbrochen ist, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die
Kohlenstoffkette der zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls durch ein Heteroa
tom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel unterbrochen ist, C1-C6-
Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy
carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyloxycarbonyl oder Phenylsulfonyl, wobei die fünf
letztgenannten Reste in ihrem Phenylteil gegebenenfalls substituiert sind, oder je
weils zwei direkt benachbarte Reste aus der Gruppe R1 bis R4 gemeinsam einen
Substituenten aus der Gruppe Benzyliden, Methylen, Ethyliden, Isopropyliden,
Butyliden, Cyclopentyliden und Cyclohexyliden bildend, bedeuten,
undb) the radicals R 1 to R 5 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally interrupted by one or two heteroatoms from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, the carbon chain of the latter two radicals optionally being interrupted by a hetero tom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -Alkylsulfonyl, benzyl, benzyloxy carbonyl, phenylcarbonyl, phenyloxycarbonyl or phenylsulfonyl, where the five latter radicals are optionally substituted in their phenyl part, or each because two directly adjacent radicals from the group R 1 to R 4 together a substituent from the group benzylidene, methylene , Forming ethylidene, isopropylidene, butylidene, cyclopentylidene and cyclohexylidene,
and - c) die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II an den Kohlenstoffato men der Tetraoxybutyl-Seitenkette die 1S,2S,3R-Konfiguration aufweisen.c) the compounds of general formulas I and II to the carbon atom Men of the tetraoxybutyl side chain have the 1S, 2S, 3R configuration.
Bevorzugte Bedeutungen von R1 bis R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauer stoff, Stickstoff und Schwefel unterbrochen ist, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1- C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Benzyl, Benzy loxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyloxycarbonyl oder Phenylsulfonyl, wobei die fünf letztgenannten Reste in ihrem Phenylteil gegebenenfalls durch einen oder meh rere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Halogen und Nitro substituiert sind, oder jeweils zwei direkt benachbarte Reste aus der Gruppe R1 bis R4 bilden gemein sam einen Substituenten aus der Gruppe Benzyliden, Ethyliden, Isopropyliden, Butyliden und Cyclohexyliden.Preferred meanings of R 1 to R 5 are, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, which is optionally interrupted by a heteroatom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, phenylcarbonyl, phenyloxycarbonyl or phenylsulfonyl, the five last-mentioned radicals in their phenyl part being optionally substituted by a or more, identical or different radicals from the group C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, halogen and nitro are substituted, or two directly adjacent radicals from the group R 1 to R 4 together form a substituent from the group benzylidene, ethylidene, isopropylidene, butylidene and cyclohexylidene.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von R1 bis R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy carbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Phenylcarbonyl oder Phenylsulfonyl, wobei die vier letztgenannten Reste in ihrem Phenylteil gegebenen falls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C1- C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Halogen und Nitro substituiert sind, oder jeweils zwei direkt benachbarte Reste aus der Grup pe R1 bis R4 bilden gemeinsam einen Substituenten aus der Gruppe Benzyliden, Ethyliden und Isopropyliden.Particularly preferred meanings of R 1 to R 5 are, independently of one another, hydrogen, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 - C 6 -alkylsulfonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, phenylcarbonyl or phenylsulfonyl, the four last-mentioned radicals in their phenyl part, if appropriate, by one or more, identical or different radicals from the group C 1 - C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy , C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, halogen and nitro are substituted, or two directly adjacent radicals from the group R 1 to R 4 together form a substituent from the group benzylidene, ethylidene and isopropylidene .
Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.The term "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Unter dem Ausdruck "C1-C6-Alkyl" ist ein unverzweigter oder verzweigter Kohlen wasserstoffrest mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, tert.-Butyl-, Pen tyl-, 2-Methylbutyl-, 1,1-Dimethylpropyl- und Hexyl-Rest zu verstehen.Under the term "C 1 -C 6 alkyl" is an unbranched or branched carbon hydrogen radical having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as. B. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, pentyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl - and to understand hexyl radical.
Ist ein Alkylrest durch genau ein Heteroatom unterbrochen, so gilt dies selbstver ständlich für Alkylreste mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen. Ist ein Alkylrest durch zwei Heteroatome unterbrochen, so gilt dies selbstverständlich für Alkylreste mit mindestens drei Kohlenstoffatomen. Darüberhinaus können diese beiden He teroatome gleich oder verschieden sein und sollen nicht direkt benachbart sein.If an alkyl radical is interrupted by exactly one heteroatom, this applies automatically stands for alkyl radicals with at least two carbon atoms. Is an alkyl group interrupted by two heteroatoms, this naturally applies to alkyl radicals with at least three carbon atoms. In addition, these two He teroatoms are the same or different and should not be directly adjacent.
Unter "C1-C6-Alkoxy" ist eine Alkoxygruppe zu verstehen, deren Kohlenwasser stoffrest die unter dem Ausdruck "C1-C6-Alkyl" angegebene Bedeutung hat."C 1 -C 6 alkoxy" is to be understood as an alkoxy group whose hydrocarbon radical has the meaning given under the expression "C 1 -C 6 alkyl".
Die Bezeichnungen "C2-C6-Alkenyl" und "C2-C6-Alkinyl" bedeuten einen geradket tigen oder, sofern möglich, einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Kohlenwasserstoffrest mindestens eine Mehrfachbindung beinhaltet, und sich diese an beliebiger Position des betreffenden ungesättigten Restes befinden kann. "C2-C6-Alkenyl" steht demnach z. B. für die Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-propen-, 2-Butenyl-, Pentenyl-, 2-Methylpentenyl- oder die Hexenyl-Gruppe. "C2-C6-Alkinyl" steht z. B. für die Ethinyl-, Propargyl-, 2-Methyl-2-propin-, 2-Butinyl-, 2-Pentinyl- und die 2-Hexinyl-Gruppe.The designations "C 2 -C 6 alkenyl" and "C 2 -C 6 alkynyl" mean a straight chain or, if possible, a branched hydrocarbon radical having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, this hydrocarbon radical at least one Contains multiple bond, and this can be located at any position of the unsaturated radical in question. "C 2 -C 6 alkenyl" is accordingly z. B. for the vinyl, allyl, 2-methyl-2-propene, 2-butenyl, pentenyl, 2-methylpentenyl or the hexenyl group. "C 2 -C 6 alkynyl" is e.g. B. for the ethynyl, propargyl, 2-methyl-2-propyne, 2-butynyl, 2-pentynyl and the 2-hexynyl group.
Reste, die in ihrem Phenylteil gegebenenfalls substituiert sind, können einfach oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein. Residues which are optionally substituted in their phenyl part can be simple or be substituted several times by identical or different radicals.
Für den Fall, daß R1 und R2 sowie R3 und R4 jeweils gemeinsam einen cyclischen Substituenten bilden, können diese gleich oder verschieden sein.In the event that R 1 and R 2 and R 3 and R 4 each together form a cyclic substituent, these can be the same or different.
In den allgemeinen Formeln II, IIIa und IIIb haben die Substituenten R1 bis R5 die selbe Bedeutung wie oben für die allgemeine Formel I angegeben.In the general formulas II, IIIa and IIIb, the substituents R 1 to R 5 have the same meaning as given above for the general formula I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sind neu und ebenfalls Teil der Erfindung. The compounds of general formulas I and II are new and also part of the Invention.
Die bei diesem Herstellverfahren eingesetzten Verbindungen der Formeln IIIa und
IIIb können nach bekannten Methoden, wie in J. Org. Chem., 1961, 26, S. 2462, und
J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, S. 1726, beschrieben, aus den Verbindungen der all
gemeinen Formeln IVa und IVb, in denen die die Substituenten R1 bis R4 dieselbe
Bedeutung wie in den Formeln IIIa und IIIb haben, hergestellt werden.
The compounds of the formulas IIIa and IIIb used in this preparation process can be prepared by known methods, as described in J. Org. Chem., 1961, 26, p. 2462 and J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, p. 1726, from the compounds of the general formulas IVa and IVb, in which the substituents R 1 to R 4 have the same meaning as in the formulas IIIa and IIIb, are prepared.
Ein Cyanid-abgebendes Reagenz bedeutet ein Reagenz, das in der Lage ist, eine Ni trilgruppe auf Carbonyle und Carbonyl-ähnliche Verbindungen zu übertragen. Sol che Reagenzien sind dem Fachmann bekannt, es sind beispielsweise Blausäure, Ammoniumcyanid, Alkalimetallcyanide, Trialkylsilylcyanide und Trial kylstannylcyanide, insbesondere Blausäure, Ammoniumcyanid, Natriumcyanid, Ka liumcyanid und Trimethylsilylcyanid. A cyanide-releasing reagent means a reagent capable of Ni Trilgruppe transfer to carbonyls and carbonyl-like compounds. Sol Reagents are known to the person skilled in the art, for example hydrocyanic acid, Ammonium cyanide, alkali metal cyanides, trialkylsilyl cyanides and trial kylstannylcyanide, especially hydrocyanic acid, ammonium cyanide, sodium cyanide, Ka lium cyanide and trimethylsilyl cyanide.
Das Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man in der ersten
Stufe eine Aminoribose der allgemeinen Formel IIIa oder IIIb mit 1 bis 20, vor
zugsweise 1 bis 10, Moläquivalenten eines Cyanid-abgebenden Reagenzes in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base,
bei einer Temperatur von -30 bis +60°C, vorzugsweise -30 bis +30°C, reagieren
läßt. Nach Aufarbeitung und Isolation des Reaktionsprodukts wird dieses in der
zweiten Stufe eingesetzt. Dazu wird es in einem geeigneten organischen Lösungs
mittel gelöst, mit 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 15 Moläquivalenten Ammoniumcar
bonat und mit 5 bis 150, vorzugsweise 10 bis 75 Moläquivalenten Wasser versetzt
und bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000 C, vorzugsweise 20 bis 700 C belas
sen. Das Reaktionsgemisch wird nach der Reaktion, deren Ende beispielsweise
dünnschichtchromatographisch detektiert werden kann, üblichen Methoden gemäß
aufgearbeitet. Beispiele für geeignete Methoden der Aufarbeitung beider Reaktions
stufen sind:
The process can be carried out, for example, in such a way that in the first stage an amino ribose of the general formula IIIa or IIIb with 1 to 20, preferably 1 to 10, molar equivalents of a cyanide-releasing reagent in a suitable organic solvent, optionally in the presence of a base , at a temperature of -30 to + 60 ° C, preferably -30 to + 30 ° C, can react. After working up and isolating the reaction product, it is used in the second stage. For this purpose, it is dissolved in a suitable organic solvent, mixed with 1 to 30, preferably 2 to 15 molar equivalents of ammonium carbonate and with 5 to 150, preferably 10 to 75 molar equivalents of water and at a temperature between 0 and 1000 C, preferably 20 to 700 C leave. After the reaction, the end of which, for example, can be detected by thin layer chromatography, the reaction mixture is worked up in accordance with customary methods. Examples of suitable methods for working up both reaction stages are:
- - Abdestillieren des eingesetzten Lösungsmittels bei normalem oder reduziertem Druck- Distilling off the solvent used with normal or reduced print
- - Ausfällen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel- Precipitation with a suitable diluent
- - Extraktion und/oder- extraction and / or
- - Hydrolyse.- hydrolysis.
Falls eine Aufreinigung erforderlich sein sollte, kann diese ebenfalls durch übliche
Methoden wie
If purification should be necessary, this can also be done using conventional methods such as
- - Kristallisation und/oder- Crystallization and / or
- - chromatographische Reinigungsverfahren über Kieselgel, Aluminiumoxid oder Ionenaustauscher- Chromatographic purification processes over silica gel, aluminum oxide or Ion exchanger
erfolgen. Die Wahl der jeweils geeigneten Methode richtet sich im wesentlichen nach den Eigenschaften des Reaktionsgemischs und denen des Reaktionsprodukts. respectively. The choice of the most suitable method depends essentially according to the properties of the reaction mixture and those of the reaction product.
Als Lösungsmittel für beide Stufen des Verfahrens sind grundsätzlich alle Lö sungsmittel geeignet, die einerseits eine ausreichende Löslichkeit der Reaktionspart ner gewähren und andererseits möglichst keine unerwünschten Reaktionen verursa chen. Für die erste Stufe seien beispielhaft aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, halogenierte olefinische Kohlenwasserstoffe, wie Trichlorethylen, halogenierte ali phatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol, Ether, wie Dibutylether, Methyl- t-butylether, Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan, Carbonsäureamide, wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide, wie Sulfolan und Dimethylsulfoxid, Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, Carbonsäureester, wie Ethylacetat und Butylacetat, Amine, wie Triethylamin und Pyridin, genannt. Für die zweite Stufe seien beispielhaft die oben aufgeführten Alkohole, Carbonsäureamide, Sulfoxide und Nitrile genannt. Die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels hängt im wesentlichen von den Eigenschaften der Reaktionspartner ab: So wird für sehr polare Reaktionspartner, d. h. für Verbindungen der Formel IIIa, in der R1, R3 und/oder R4 beispielsweise für Wasserstoff stehen, zweckmäßigerweise auch ein polares Lösungsmittel zu wählen sein. Für weniger polare Reaktionspartner, d. h. für Verbindungen der Formel IIIa, in der R1, R3 und/oder R4 beispielsweise für Benzyl oder Acetyl stehen, wird man zweckmäßigerweise auch ein weniger polares Lö sungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wählen. Falls die Löslichkeit von Reaktionspart nern in einem gegebenenen Lösungsmittel nicht ausreichend sein sollte, können selbstverständlich lösungssteigernde Reagenzien, wie Polyethylenglycole, Kronen ether und Hexamethylphosphorsäuretriamid, zugesetzt werden. In manchen Fällen kann es auch sinnvoll sein, die Löslichkeit durch Einwirkung von Ultraschall zu steigern.In principle, all solvents are suitable as solvents for both stages of the process which, on the one hand, ensure sufficient solubility of the reaction partners and, on the other hand, do not cause any undesirable reactions. Examples of the first stage are aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, halogenated olefinic hydrocarbons such as trichlorethylene, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, ethers, such as dibutyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, carboxamides, such as dimethyl formamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, sulfoxides, such as sulfolane and dimethyl sulfoxide, nitriles, such as acetonitrile and propionitrile, carboxylic acid esters, carboxylic acid esters, such as ethyl acetate and butyl acetate, amines such as triethylamine and pyridine. The above-mentioned alcohols, carboxamides, sulfoxides and nitriles may be mentioned as examples for the second stage. The selection of a suitable solvent essentially depends on the properties of the reactants: For very polar reactants, ie for compounds of the formula IIIa in which R 1 , R 3 and / or R 4 are , for example, hydrogen, it is also expedient to use a polar one Solvent to choose. For less polar reactants, ie for compounds of the formula IIIa in which R 1 , R 3 and / or R 4 are , for example, benzyl or acetyl, a less polar solvent, such as tetrahydrofuran, is also expediently chosen. If the solubility of reactants in a given solvent should not be sufficient, solution-increasing reagents such as polyethylene glycols, crown ether and hexamethylphosphoric triamide can of course be added. In some cases, it may also make sense to increase the solubility by using ultrasound.
Für den Fall, daß Blausäure als Cyanid-abgebendes Reagenz verwendet wird, sollte zweckmäßigerweise eine Base in mindestens stöchiometrischer Menge zugesetzt werden. Geeignete Basen sind Alkali- und Erdalkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Calciumhydroxid, Alkalihydrogencarbona te, wie Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Alkali- und Erdal kalicarbonate, wie Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Alka lialkoholate, wie Natriumethylat, Natriummethylat und Kalium-tert-butylat, Amine, wie Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin. Ebenso ist es möglich, die Reaktion direkt in einem basischen Lösungsmittel, wie Triethylamin und Pyridin, ohne Zusatz einer weiteren Base durchzuführen.In the event that hydrocyanic acid is used as the cyanide-releasing reagent, should expediently added a base in at least a stoichiometric amount become. Suitable bases are alkali and alkaline earth hydroxides, such as potassium hydroxide, Lithium hydroxide, sodium hydroxide and calcium hydroxide, alkali hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate, alkali and alkaline potash carbonates such as calcium carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate, Alka axial alcoholates, such as sodium ethylate, sodium methylate and potassium tert-butoxide, amines, such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine. It is also possible that Reaction directly in a basic solvent such as triethylamine and pyridine, without adding another base.
In dem oben erläuterten Herstellverfahren steht, für den Fall, daß man das Cyanid abgebende Reagenz mit einer Aminoribose der Formel IIIa umsetzt, R2 für Wasser stoff und für den Fall, daß man es mit einer Aminoribose der Formel IIIb umsetzt, steht R1 für Wasserstoff. Falls gewünscht, kann selbstverständlich eine Funktionali sierung des R1 oder R2 tragenden Sauerstoffatoms entweder vor oder nach der zwei ten Stufe des Herstellverfahrens erfolgen, so daß dann R1 und R2 alle die für sie un ter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen annehmen können.In the preparation process explained above, in the event that the cyanide-releasing reagent is reacted with an aminoribose of the formula IIIa, R 2 is hydrogen and in the event that it is reacted with an aminoribose of the formula IIIb, R 1 is Hydrogen. If desired, a functionalization of the R 1 or R 2 carrying oxygen atom can of course take place either before or after the second stage of the production process, so that R 1 and R 2 can then assume all of the meanings given for them under the general formula I. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können, je nach Art der Substi tuenten R1 bis R5, mit Säuren oder Basen Salze bilden. Steht R5 beispielsweise für Wasserstoff, so können diese Verbindungen mit Säuren, wie Mineralsäuren und or ganischen Säuren, Salze bilden. Diese Salze sollen von den allgemeinen Formeln I und II mit umfaßt sein und sind ebenfalls Teil der Erfindung.The compounds of general formulas I and II can, depending on the nature of the substituents R 1 to R 5 , form salts with acids or bases. If R 5 is , for example, hydrogen, these compounds can form salts with acids, such as mineral acids and organic acids. These salts are intended to be encompassed by the general formulas I and II and are likewise part of the invention.
Die im folgenden verwendeten Abkürzungen bedeuten:
The abbreviations used below mean:
Ac: Acetyl
Bz: Benzoyl
Ph: Phenyl
m: Multiplett
s: Singulett
DMSO: Dimethylsulfoxid
ppm: parts per million
d: Dublett
dd: Doppeldublett.Ac: acetyl
Bz: benzoyl
Ph: phenyl
m: multiplet
s: singlet
DMSO: dimethyl sulfoxide
ppm: parts per million
d: doublet
dd: double doublet.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung zusätzlich.The following examples further illustrate the invention.
Zu einer Suspension von 10 g (67 mmol) Aminoribose in 80 ml Pyridin gibt man
unter Eiskühlung 14 ml flüssige Blausäure. Der Reaktionskolben wird mit einem
Stopfen verschlossen und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach
werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Man erhält 7.95 g (67% der Theorie)
(2S,3S,4R)-1-Amino-2,3,4,5-tetrahydroxypentylcyanid als weiße Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 101°C.
14 ml of liquid hydrocyanic acid are added to a suspension of 10 g (67 mmol) of aminoribose in 80 ml of pyridine while cooling with ice. The reaction flask is closed with a stopper and left to stand at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals are then suctioned off. 7.95 g (67% of theory) (2S, 3S, 4R) -1-amino-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl cyanide are obtained as white crystals with a melting point of 101 ° C.
13C-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 122.6 (C∼N), 72.9, 72.2, 71.5 (3×CHOH), 62.6 (CH2OH), 45.7 (CH(NH2)CN) ppm. 13 C-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 122.6 (C∼N), 72.9, 72.2, 71.5 (3 × CHOH), 62.6 (CH 2 OH), 45.7 ( C H (NH 2 ) CN) ppm.
Zu einer Mischung von 1 g (5.6 mmol) (2S,3S,4R)-1-Amino-2,3,4,5-tetrahydroxy
pentylcyanid in 10 ml Pyridin gibt man nacheinander unter Eiskühlung 0.1 g
4-Dimethylaminopyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid. Danach läßt man das Re
aktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung werden
die flüchtigen Komponenten vollständig unter Vakuum abgezogen. Der verbleibende
Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Heptan/Essigester 1
zu 4). Man erhält 1,8 g (82.2% der Theorie) (2S,3S,4R)-1-N-Acetylamino-2,3,4,5-
tetra-acetoxypentylcyanid als leicht gelbes Öl.
To a mixture of 1 g (5.6 mmol) of (2S, 3S, 4R) -1-amino-2,3,4,5-tetrahydroxy pentyl cyanide in 10 ml of pyridine is added 0.1 g of 4-dimethylaminopyridine and 10 ml of acetic anhydride in succession while cooling with ice . The reaction mixture is then left to stand at room temperature for 24 hours. For working up, the volatile components are removed completely under vacuum. The remaining residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: heptane / ethyl acetate 1 to 4). 1.8 g (82.2% of theory) (2S, 3S, 4R) -1-N-acetylamino-2,3,4,5-tetra-acetoxypentyl cyanide are obtained as a slightly yellow oil.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.3 (d, 1H, NH), 5.52, 5.42, 5.29 (3×dd, 2× CHOAc, CH(NHAc)CN), 5.18 (m, 1H, CHOAc), 4.35, 4.20 (2 dd, 2H, CH2OAc) ppm. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.3 (d, 1H, NH), 5.52, 5.42, 5.29 (3 × dd, 2 × CHOAc, C H (NHAc) CN), 5.18 (m, 1H , CHOAc), 4.35, 4.20 (2 dd, 2H, CH 2 OAc) ppm.
Zu einer Lösung von 5 g (28.4 mmol) (2S,3S,4R)-1-Amino-2,3,4,5-tetrahydroxy
pentylcyanid in 25 ml DMSO gibt man 27.5 g (286 mmol) Ammoniumcarbonat. Das
Reaktionsgemisch wird für ca. 5 Stunden im Ultraschallbad (47 kHz) belassen. Da
nach gibt man 25 ml Wasser zum Reaktionsgemisch und läßt 12 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung bis zur Trockne
am Hochvakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser ge
löst und über Kieselgur filtriert. Danach wird das Filtrat bis auf ca. 10 ml eingeengt
und über Ionenaustauscher (MCI Gel CHP 20 P) chromatographiert. Das Filtrat wird
bis zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene ölige Rückstand wird nach längerem
Stehen kristallin. Versetzen dieses Kristallbreis mit Methanol liefert 4.6 g (69.4%
der Theorie) 5-[(1S,2S,3R)-1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl]-2,4-dioxoimidazolidin mit
einem Schmelzpunkt von 165-167°C.
27.5 g (286 mmol) of ammonium carbonate are added to a solution of 5 g (28.4 mmol) of (2S, 3S, 4R) -1-amino-2,3,4,5-tetrahydroxy pentylcyanide in 25 ml of DMSO. The reaction mixture is left in the ultrasonic bath (47 kHz) for about 5 hours. Then 25 ml of water are added to the reaction mixture and the mixture is left to stand at room temperature for 12 hours. For working up, the reaction solution is evaporated to dryness in a high vacuum. The residue thus obtained is dissolved in a little water and filtered through diatomaceous earth. The filtrate is then concentrated to about 10 ml and chromatographed on an ion exchanger (MCI Gel CHP 20 P). The filtrate is evaporated to dryness. The oily residue thus obtained becomes crystalline after standing for a long time. Mixing this crystal slurry with methanol gives 4.6 g (69.4% of theory) of 5 - [(1S, 2S, 3R) -1,2,3,4-tetrahydroxybutyl] -2,4-dioxoimidazolidine with a melting point of 165-167 ° C. .
13C-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 173.3, 158.6 (2 C=O, Hydantoinring), 79.4, 71.2, 70.4 (3 CHOH), 62.9 (CH2OH), 53.7 (CH, Hydantoinring) ppm. 13 C-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 173.3, 158.6 (2 C = O, hydantoin ring), 79.4, 71.2, 70.4 (3 CHOH), 62.9 (CH 2 OH), 53.7 (CH, hydantoin ring) ppm.
Zu einer Mischung von 5.8 g (26.3 mmol) 4-[(1S,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxy
butyl]-2,4-dioxoimidazolidin in 45 ml Pyridin gibt man nacheinander 45 ml Essig
säureanhydrid und 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktionsmischung wird 24
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gibt man die Reaktionsmi
schung auf ca. 80-100 ml eisgekühlte wäßrige 1N HCL und extrahiert diese Mi
schung mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden
über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatogra
phisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Essigester/Heptan 3 zu 7). Man erhält
4.5 g (40% der Theorie) 1-Acetyl-5-[(1S,2S,3R)-1,2,3,4-tetraacetoxybutyl]-2,4-
dioxoimidazolidin als leicht gelbes Öl.
To a mixture of 5.8 g (26.3 mmol) of 4 - [(1S, 2S, 3R) -1,2,3,4-tetrahydroxy butyl] -2,4-dioxoimidazolidine in 45 ml of pyridine are successively added 45 ml of acetic anhydride and 0.5 g of 4-dimethylaminopyridine. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture is added to about 80-100 ml of ice-cooled aqueous 1N HCl and this mixture is extracted several times with methylene chloride. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is purified by column chromatography over silica gel (mobile phase: ethyl acetate / heptane 3 to 7). 4.5 g (40% of theory) of 1-acetyl-5 - [(1S, 2S, 3R) -1,2,3,4-tetraacetoxybutyl] -2,4-dioxoimidazolidine are obtained as a slightly yellow oil.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.48 (1H, NH), 5.42 (dd, 1H, CHOAc), 5.35 (m, 1H, CHOAc), 5.20 (d, 1H, CH, Hydantoinring), 4.82 (dd, 1H, CHOAc), 4.38, 4.22 (2dd, 2H, CH2OAc), 2.58, 2.39, 2.10, 2.07, 2.08 (5S, 15H, 5 Acetyl) ppm. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.48 (1H, NH), 5.42 (dd, 1H, CHOAc), 5.35 (m, 1H, CHOAc), 5.20 (d, 1H, CH, hydantoine ring), 4.82 ( dd, 1H, CHOAc), 4.38, 4.22 (2dd, 2H, CH 2 OAc), 2.58, 2.39, 2.10, 2.07, 2.08 (5S, 15H, 5 acetyl) ppm.
Zu einer Suspension von 0.5 g (2.27 mmol) 5-[(1S,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxy
butyl]-2,4-dioxoimidazolidin in 10 ml Pyridin gibt man nacheinander unter Eisküh
lung 10 ml Benzoylchlorid und 0.1 g 4-Dimethylaminopyridin. Diese Reaktionsmi
schung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Aufar
beitung bis zur Trockne eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch
über Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 1 zu 1). Man erhält 0.9 g (53.5% der
Theorie) 1-Benzoyl-5-[(1S,2S,3R)-1,2,3,4-tetrabenzoyloxybutyl]-2,4-dioxoimid
azolidin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 60-63°C.
To a suspension of 0.5 g (2.27 mmol) 5 - [(1S, 2S, 3R) -1,2,3,4-tetrahydroxy butyl] -2,4-dioxoimidazolidine in 10 ml pyridine is added 10 ml in succession with ice cooling Benzoyl chloride and 0.1 g 4-dimethylaminopyridine. This reaction mixture is stirred for 72 hours at room temperature and then concentrated to dryness until it is worked up. The purification is carried out by column chromatography over silica gel (mobile phase: heptane / ethyl acetate 1 to 1). 0.9 g (53.5% of theory) of 1-benzoyl-5 - [(1S, 2S, 3R) -1,2,3,4-tetrabenzoyloxybutyl] -2,4-dioxoimide azolidine are obtained as colorless crystals with a melting point of 60 -63 ° C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.10, 7.40 (2m, 25H, 5×COPh), 6.00 (m, 2H, 2× CHOBz), 5.62 (d, 1H, CH, Hydantoinring), 5.41 (dd, 1H, CHOBz), 4.90, 4.70 (2dd, 2H, CH2OBz) ppm. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.10, 7.40 (2m, 25H, 5 × COPh), 6.00 (m, 2H, 2 × C H OBz), 5.62 (d, 1H, CH, hydantoine ring), 5.41 (dd, 1H, C H OBz), 4.90, 4.70 (2dd, 2H, CH 2 OBz) ppm.
Claims (6)
- a) in einem ersten Reaktionsschritt ein Cyanid-abgebendes Reagenz mit einem
Aminoribose-Derivat der allgemeinen Formel IIIa oder IIIb zu einem Aminonitrilri
bose-Derivat der allgemeinen Formel II, und in einem zweiten Reaktionsschritt diese
Verbindung der allgemeinen Formel II mit Ammoniumcarbonat und Wasser zu ei
ner Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
- b) Die Reste R1 bis R5 unabhängig voneinander Wasserstoff C1-C6-Alkyl, wel ches gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel unterbrochen ist, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenstoffkette der zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls durch ein Heteroa tom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel unterbrochen ist, C1-C6- Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyloxycarbonyl oder Phenylsulfonyl, wobei die fünf letztgenannten Reste in ihrem Phenylteil gegebenenfalls substituiert sind, oder je weils zwei direkt benachbarte Reste aus der Gruppe R1 bis R4 gemeinsam einen Substituenten aus der Gruppe Benzyliden, Methylen, Ethyliden, Isopropyliden, Butyliden, Cyclopentyliden und Cyclohexyliden bildend, bedeuten, und
- c) die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II an den Kohlenstoffato men der Tetraoxybutyl-Seitenkette die 1S,2S,3R-Konfiguration aufweisen.
- a) in a first reaction step a cyanide-releasing reagent with an aminoribose derivative of the general formula IIIa or IIIb to an aminonitrilri bose derivative of the general formula II, and in a second reaction step this compound of the general formula II with ammonium carbonate and water ner compound of general formula I is implemented.
- b) The radicals R 1 to R 5 independently of one another are hydrogen C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally interrupted by one or two heteroatoms from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 - C 6 -alkynyl, the carbon chain of the latter two radicals optionally being interrupted by a hetero tom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - Alkylsulfonyl, benzyl, benzyloxy carbonyl, phenylcarbonyl, phenyloxycarbonyl or phenylsulfonyl, where the five latter radicals are optionally substituted in their phenyl moiety, or in each case two directly adjacent radicals from the group R 1 to R 4 together a substituent from the group benzylidene, methylene, Forming ethylidene, isopropylidene, butylidene, cyclopentylidene and cyclohexylidene mean, and
- c) the compounds of general formulas I and II on the carbon atoms of the tetraoxybutyl side chain have the 1S, 2S, 3R configuration.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997143016 DE19743016A1 (en) | 1997-09-29 | 1997-09-29 | New 5-tetrahydroxybutyl-2,4-imidazolidine-dione compounds |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE1997143016 DE19743016A1 (en) | 1997-09-29 | 1997-09-29 | New 5-tetrahydroxybutyl-2,4-imidazolidine-dione compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19743016A1 true DE19743016A1 (en) | 1999-04-01 |
Family
ID=7844017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997143016 Withdrawn DE19743016A1 (en) | 1997-09-29 | 1997-09-29 | New 5-tetrahydroxybutyl-2,4-imidazolidine-dione compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19743016A1 (en) |
-
1997
- 1997-09-29 DE DE1997143016 patent/DE19743016A1/en not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: AVENTIS CROPSCIENCE GMBH, 13509 BERLIN, DE |
|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: AVENTIS CROPSCIENCE GMBH, 65929 FRANKFURT, DE |
|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BAYER CROPSCIENCE GMBH, 65929 FRANKFURT, DE |
|
| 8141 | Disposal/no request for examination |