DE19738005A1 - Use of known and new bis:phosphonate compounds - Google Patents

Use of known and new bis:phosphonate compounds

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Rolf Dr Kirsten
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Peter Dr Eckenberg
Jutta Dr Hansen
Siegfried Dr Raddatz
Thomas Dr Schulze
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Abstract

Known and new 1,1-bisphosphonates are used for the treatment of cardiovascular and retroviral diseases. - - LTreatment of cardiovascular and retroviral diseases in humans and animals comprises the administration of substituted 1,1-bisphosphonates of formula (I) or their salts or isomeric forms. R1-R4 = H or alkyl; A+D = O, CH-R11 or N-R12; or D = H; and A = -(CO)a-(CH2)bNR5R6, -(CH2)-(S)c-R7 or -C(S)-NHR8; E, L = O or S; a, b c = 0 or 1; R5 = H or alkyl; R6 = H, alkyl or aryl, heteroaryl, cycloalkyl, anthraquinon-2-yl, 2-anthryl, N-benzyl-piperazinyl, S,S-dioxo-tetrahydrothiophen-3-yl or 4,7-benzphenanthren-2-yl (all optionally substituted by halo, CF3, phenyl, COOH, OH, CN or alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl); R7, R8 = cycloalkyl, optionally benz-fused heterocyclyl or aryl (all optionally substituted by halo, NO2, alkyl, alkoxy, alkenyloxycarbonyl, NHCOCH3 or CN-phenyl) or alkyl optionally substituted by aryl, benzylthio or optionally benz-fused heterocyclyl (all optionally substituted by halo, COOH, NO2, alkyl, alkoxy, CO2R9 or NHCOR9R10); or R7 = 4-(1-bisphosphonyl-ethyl)-thiomethyl-benzyl, (1-benzylthio-ethyl)thiomethyl, 1-phenyl-4-methyl-2,5-dioxo-pyrrolin-3-yl, N<4>-benzylpiperazinylmethyl, 4-(1-bisphosphonyl-ethyl)thiophenyl, benzimidazol-2-yl, 2-naphth1,2-dthiazol-2-yl or 4-(p-tolylamino)-phenylaminocarbonylmethyl; or R7 = halo when c = 0; R9 = H, cycloalkyl, alkyl or alkenyl; R10 = alkyl; R11, R12 = benzbinden-2-yl, 4-benzyloxyphenyl, phenanthren-6-yl or thiazol-2-yl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl or aryl optionally substituted by halo, NO2, NH2, benzyloxy, alkyl or alkoxy. The full definitions are given in the DEFINITIONS (Full Definitions) Field. Independent claims are also included for: (A) new compounds (I) in which R<1>-R<4> = H, E and L = O, D = H and A = 1-chloronaphth-2-ylaminocarbonyl, 4,7-benzphenanthren-3-ylaminocarbonyl, 2- or 4-trifluoromethylphenylamino, (3-phenylpropyl)thiomethyl, 5-(methyl or chloro)-benzthiazol-2-ylthiomethyl, benzthiazol-2-ylthiomethyl, anthraquinon-2-ylaminomethyl, 2-(p-tolylmethylthio)ethylthiomethyl, (6-ethoxybenzthiazol-2-yl)thiomethyl, 4-(n-butyl)-phenylaminocarbonyl, naphth1,2-dthiazol-2-ylthiomethyl, 4-(1,1-bisphosphonyl-ethyl)thiophenylthiomethyl, (4-nitrophenyl)thiomethyl, 4'-biphenylylaminomethyl, phenanthren-2-ylaminomethyl, 6-methylnaphthalen-2-ylthiomethyl, 3-chlorophenylamino, benzimidazol-2-thiomethyl, n-octylthiomethyl, 2-ethyl-1-naphthylaminocarbonyl, S,S-dioxo-tetrahydrothiophen-3-ylamino, 3-trifluoromethylphenylamino, benzyl, 3-(2-cyano-phenyl)-benzyl, 2-methoxycarbonylphenylamino, 2-isopropoxy-6-methylphenylamino, 2-naphthylthiomethyl, 2-naphthylmethyl, (6-nitrobenzthiazol-2-yl)thiomethyl, 2-fluorophenylamino, 2-methoxyphenylamino, (4-acetylaminophenyl)thiomethyl, 4-benzylpiperazin-1-ylmethyl, (3,4-dimethoxyphenyl)thiomethyl, 2-ethylphenylamino, 2-(octadeca-9-enyloxycarbonyl)phenylthiomethyl, 2-chloro-3-methylphenylamino, (benzbinden-2-yl)vinyl, (4-benzyloxyphenyl)vinyl, phenanthren-6-ylvinyl, 3-methyl-but-1-enyl, cyclopropylvinyl, (2-methoxy-4-methyl-5-chlorophenyl)methylthiomethyl, cyclohexyloxycarbonylmethylthiomethyl, (5-chlorophenyl)methylthiomethyl, 3,4-dichlorophenylimino, benzylaminothiocarbonyl, 2,5-dichlorophenylimino, cyclohexylimino, thiazolylvinyl, 2-chlorophenylimino, 2,4,5-trichlorophenylimino, 2-chloro-4-nitrophenylimino, dimethylamino, 2-naphthylthiomethyl, cyclopentylamino, p-tolylamino, 2-nitrophenylvinyl, 1-phenyl-4-methyl-2,5-dioxo-pyrrolin-3-yl, 2-naphthylvinyl, 3-methoxy-2-naphthylvinyl, furan-3-ylmethyl tricyclohexylamine salt, pentafluorophenylvinyl, o-tolylvinyl, 2-(pyrazin-2-yl)ethylthiomethyl, phenylaminothioxo, 4-(phenylamino)-phenylaminocarbonyl-methylthiomethyl, phenylvinyl, thiophen-2-ylmethylthiomethyl, (4-tertbutylphenyl)thiomethyl, (4-benzyloxyphenyl)vinyl, 2,5-dichloro-3-methylphenylamino, N-ethyl-N-(2,5-dichloro-3-methylphenyl)amino, 3-methylphenylamino, 2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 1,1-Bisphosphonaten als Inhibitoren, neue Wirkstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere ihre Verwendung als Arzneimittel.The present invention relates to the use of substituted 1,1-bisphosphonates as inhibitors, new active substances, processes for their preparation, especially their use as medicines.

Aus den Publikationen EP 243 173 A2 und EP 325 482 A1 sind Methylen-1,1-Bis­ phosphonate zur Behandlung von Knochenerkrankungen bekannt. Auch eine inhibitorische Wirkung auf Squalensynthase und herbizide Wirkungen sind be­ kannt (vgl. US 5 491 946, JP 55 098 105, US 4 447 256). Ferner sind Di-phosphonate mit einer anti-atherosklerotischen Wirkung in der Publikation US 4416877 be­ schrieben. Außerdem ist bekannt, daß einige Pyrophosphate eine antivirale Aktivität besitzen [vgl. Mol. Biol. (Moscow) 1989, 23(3), 867-71 und Univ Warwick, Coventry UK 1989, 205 pp.; Uni. Microfilms Ord-No. DRD 90089, from Diss. Abstr. Int. 131990, 51 (5), 2372].From publications EP 243 173 A2 and EP 325 482 A1 are methylene-1,1-bis phosphonate known for the treatment of bone diseases. Also one inhibitory effects on squalene synthase and herbicidal effects are (see US 5,491,946, JP 55,098,105, US 4,447,256). Also di-phosphonates with an anti-atherosclerotic effect in the publication US 4416877 be wrote. It is also known that some pyrophosphates are antiviral To have activity [cf. Mol. Biol. (Moscow) 1989, 23 (3), 867-71 and Univ Warwick, Coventry UK 1989, 205 pp .; University. Microfilms Ord-No. DRD 90089, from Diss. Abstr. Int. 131990, 51 (5), 2372].

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß substituierte 1,1-Bisphosphonate der allgemeinen Formel (I)
It has now surprisingly been found that substituted 1,1-bisphosphonates of the general formula (I)

in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen, oder
D für Wasserstoff steht und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6 , -CH2-(S)c-R7 oder
-C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O, or
D stands for hydrogen and
A for a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or
-C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or a radical of the formula

wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich und verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die oben aufgeführten Ring­ systeme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiertes Phenyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzylthio oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Carboxyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert sind,
worin
R9 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, oder
R7 einen Rest der Formel
where all ring systems listed under R 6 are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
R 7 and R 8 are the same and different and cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, a 5- to 7-membered, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, aryl with 6 to 10 carbon atoms mean, the ring systems listed above optionally up to 3 times the same or different by halogen, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 20 carbon atoms or by a radical of the formula -NH -CO-CH 3 or substituted by cyano-substituted phenyl, or
straight-chain or branched alkyl with up to 15 carbon atoms mean that optionally by aryl with 6 to 10 carbon atoms, benzylthio or by a 5- to 7-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O is substituted, all of the ring systems listed above being optionally up to 3 times the same or different by halogen, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 are substituted,
wherein
R 9 is hydrogen, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 20 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or
R 7 is a radical of the formula

bedeutet,
oder im Fall c=0, R7 Halogen bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
means
or in the case c = 0, R 7 is halogen,
or
A and D together for a remainder of the formula

stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula

bedeuten,
oder
einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder O, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Amino, Benzyloxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
E und L gleich oder verschieden sind und für ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom stehen,
und deren Salze und isomere Formen,
eine inhibierende Wirkung auf die Protein-Phosphatase 1 haben und somit geeig­ net sind zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die vorliegenden Verbindungen überraschenderweise die HIV-Integrase hemmen und somit geeignet sind zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden.mean,
or
is a 5-membered aromatic heterocycle with a heteroatom from the series S, N and / or O, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or
Aryl having 6 to 10 carbon atoms, which are optionally up to 5 times the same or different substituted by halogen, nitro, amino, benzyloxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
E and L are the same or different and represent a sulfur or an oxygen atom,
and their salts and isomeric forms,
have an inhibitory effect on protein phosphatase 1 and are therefore suitable for the treatment of cardiovascular diseases. In addition, it has been found that the present compounds surprisingly inhibit HIV integrase and are therefore suitable for the prophylaxis and treatment of diseases which are caused by retroviruses.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt. The compounds according to the invention can also be present in the form of their salts. In general, here are salts with organic or inorganic bases or Called acids.  

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff­ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.In the context of the present invention, physiologically acceptable salts prefers. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or be sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. Salts with hydrogen chloride acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, Acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, Maleic acid or benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Cyclohexylamin, Di­ cyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention. Z are particularly preferred. B. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, the are derived from ammonia or organic amines, such as Ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, cyclohexylamine, di cyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. This Mixtures of the enantiomers and diastereomers can be prepared in a known manner separate into the stereoisomerically uniform constituents.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aro­ matischen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Vorzugs­ weise seien genannt: Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl.In the context of the invention, heterocycle generally represents an aro Matic 5- to 7-membered, optionally benzocondensed heterocycle, which can contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series. Preferential Wise may be mentioned: pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, thienyl, furyl, Pyrrolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl or Imidazolyl.

Alkenyloxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Gruppierung der Formel
In the context of the invention, alkenyloxycarbonyl represents a grouping of the formula

worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1-2 Doppelbindungen, vorzugsweise für einen Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung steht.wherein R is a straight-chain or branched alkenyl radical with up to 20 Carbon atoms and 1-2 double bonds, preferably for a residue with up is 18 carbon atoms and a double bond.

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise für Phenyl oder Naphthyl.Aryl having 6 to 10 carbon atoms is within the scope of the present invention for an aromatic hydrocarbon radical, preferably for phenyl or Naphthyl.

Bevorzugt verwendet werden erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
oder
D für Wasserstoff steht und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6 , -CH2-(S)c-R7 oder -C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrryl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder einen Rest der Formel
Compounds of the general formula (I) according to the invention are preferably used,
in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O,
or
D stands for hydrogen and
A represents a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or -C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrryl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or a radical of the formula

bedeutet, wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluor­ methyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl, Imidazolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der For­ mel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Benzylthio, Benzo­ thiazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl oder Imidazolyl substituiert ist, wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert sind,
worin
R9 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo­ heptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 19 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
oder
R7 einen Rest der Formel
means, where all ring systems listed under R 6 are optionally substituted up to 3 times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 5 carbon atoms ,
R 7 and R 8 are the same or different and are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, pyrryl, imidazolyl, phenyl or naphthyl, which are optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 20 carbon atoms or are substituted by a radical of the formula -NH-CO-CH 3 or by cyano, or
straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, benzylthio, benzothiazolyl, benzoxazolyl, pyrryl or imidazolyl, all of the ring systems listed above being optionally up to 2 times the same or are differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 ,
wherein
R 9 denotes hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo heptyl or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 19 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
or
R 7 is a radical of the formula

bedeutet,
oder im Fall c=0, R7 Halogen bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
means
or in the case c = 0, R 7 is halogen,
or
A and D together for a remainder of the formula

stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula

bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, Furyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
E und L gleich oder verschieden sind und für ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom stehen,
und deren Salze und isomere Formen,
bei der Bekämpfung von Herz/Kreislauf- und Retroviralen Erkrankungen.mean,
or
straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, furyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
Are phenyl or naphthyl, which are optionally up to 5-fold identical or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, benzyloxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
E and L are the same or different and represent a sulfur or an oxygen atom,
and their salts and isomeric forms,
in the fight against cardiovascular and retroviral diseases.

Besonders bevorzugt verwendet werden erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
oder
D für Wasserstoff steht
und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6 , -CH2-(S)c-R7 oder -C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrryl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder einen Rest der Formel
Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferably used,
in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O,
or
D stands for hydrogen
and
A represents a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or -C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrryl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or a radical of the formula

bedeutet
wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluor­ methyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl, Imidazolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der For­ mel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiertes Phenyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Benzothiazolyl, Benzox­ azolyl, Pyrryl, Benzylthio oder Imidazolyl substituiert ist, wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, Trifluor­ methyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert ist,
worin
R9 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo­ heptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
oder
R7 einen Rest der Formel
means
where all ring systems listed under R 6 are optionally substituted up to 3 times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms,
R 7 and R 8 are the same or different and are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, pyrryl, imidazolyl, phenyl or naphthyl, which are optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms or straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 18 carbon atoms or by a radical of the formula -NH-CO-CH 3 or substituted by cyano-substituted phenyl, or
straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, thienyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, benzox azolyl, pyrryl, benzylthio or imidazolyl, all of the ring systems listed above being optionally up to 2 times the same or is differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 ,
wherein
R 9 denotes hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo heptyl or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 18 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R 7 is a radical of the formula

bedeutet,
oder im Fall c=0,
R7 Fluor, Chlor, Brom bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
means
or in the case c = 0,
R 7 means fluorine, chlorine, bromine,
or
A and D together for a remainder of the formula

stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula

bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Furyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
E und L gleich oder verschieden sind und für ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom stehen,
und deren Salze und isomere Formen,
bei der Bekämpfung von Herz/Kreislauf- und Retroviralen Erkrankungen.mean,
or
straight-chain or branched alkyl with up to 4 carbon atoms, furyl, cyclopropyl or cyclohexyl, or
Are phenyl or naphthyl, which are optionally up to 5-fold identical or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, benzyloxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
E and L are the same or different and represent a sulfur or an oxygen atom,
and their salts and isomeric forms,
in the fight against cardiovascular and retroviral diseases.

Ganz besonders bevorzugt verwendet werden erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen. Compounds according to the invention of the general formula (I) in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen are very particularly preferably used.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe, die in der folgenden Tabelle A aufgeführt sind: The present invention also relates to new substances which are described in the following Table A lists:  

Tabelle ATable A

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) und für die neuen Stoffe gefunden, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man
In addition, processes for the preparation of the compounds according to the invention of the general formula (I) and for the new substances were found, characterized in that

  • [A] im Fall, daß A für den Rest der Formel -(CO)a-(CH2)b-NR5R6 oder -CH2-S steht,
    Tetraethylvinyliden-1,1-bisphosphonat der Formel (II)
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    R13-T (III)
    in welcher
    R13 den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von R6 und R7 umfaßt,
    und
    T für die -SH- oder -NH2-Gruppe steht,
    in inerten Lösemitteln umsetzt,
    oder    [A] if A is the radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b -NR 5 R 6 or -CH 2 -S,
    Tetraethylvinylidene-1,1-bisphosphonate of the formula (II)
    with compounds of the general formula (III)
    R 13 -T (III)
    in which
    R 13 includes the scope of R 6 and R 7 listed above,
    and
    T represents the -SH or -NH 2 group,
    reacted in inert solvents,
    or
  • [B] im Fall -CH2-R7,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    R7-CH2-Br (IV)
    in welcher
    R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Tetraethylmethylenbisphosphonat der Formel (V)
    in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder    [B] in case -CH 2 -R 7 ,
    Compounds of the general formula (IV)
    R 7 -CH 2 -Br (IV)
    in which
    R 7 has the meaning given above,
    with tetraethyl methylene bisphosphonate of the formula (V)
    reacted in inert solvents and in the presence of a base,
    or
  • [C] im Fall a=1
    Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    R6-N=C=O (VI)
    in welcher
    R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder    [C] in case a = 1
    Compounds of the general formula (VI)
    R 6 -N = C = O (VI)
    in which
    R 6 has the meaning given above,
    with compounds of the general formula (V) in inert solvents and in the presence of a base,
    or
  • [D] im Fall a=0
    Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    R6-NH2 (VII)
    in welcher
    R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Orthoameisensäuretriethylester und Phosphorigsäuretriethylester um­ setzt,
    oder    [D] in case a = 0
    Compounds of the general formula (VII)
    R 6 -NH 2 (VII)
    in which
    R 6 has the meaning given above,
    with triethyl orthoformate and triethyl phosphate,
    or
  • [E] im Fall, daß A und D für den Rest
    stehen
    Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    R11-CHO (VIII)
    in welcher
    R11 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Titan(IV)chlorid und einer Base umsetzt,
    oder    [E] in the event that A and D for the rest
    stand
    Compounds of the general formula (VIII)
    R 11 -CHO (VIII)
    in which
    R 11 has the meaning given above,
    with compounds of the general formula (V), in inert solvents in the presence of titanium (IV) chloride and a base,
    or
  • [F] im Fall, daß A und D für den Rest
    stehen,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    in welcher
    R12 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit einem Phosphorigsäureester umsetzt,
    und abschließend die Bisphosphonsäuren durch Umsetzung mit Bromtri­ methylsilan oder durch Hydrolyse mit wäßriger Salzsäure freisetzt.    [F] in the event that A and D for the rest
    stand,
    Compounds of the general formula (IX)
    in which
    R 12 has the meaning given above,
    reacted with a phosphorous acid ester,
    and finally the bisphosphonic acids are released by reaction with bromotrimethylsilane or by hydrolysis with aqueous hydrochloric acid.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei­ spielhaft erläutert werden:
The methods according to the invention can be exemplified by the following formula schemes:

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor­ methan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceto­ nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Bevorzugt für das Verfahren [A] sind Dichlormethan und Trichlormethan.Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichlor methane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, Hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, aceto nitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to mix the Use solvents. Dichloromethane and tetrahydrofuran are particularly preferred  or dimethylformamide. Preferred for process [A] are dichloromethane and Trichloromethane.

Bevorzugt für das Verfahren [B] ist Dimethylformamid. Bevorzugt für das Ver­ fahren [C] ist Tetrahydrofuran. Bevorzugt für das Verfahren [E] ist Tetrahydro­ furan.Dimethylformamide is preferred for process [B]. Preferred for ver driving [C] is tetrahydrofuran. Tetrahydro is preferred for process [E] furan.

Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen Natrium­ bistrimethylsilylamid oder organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethyl­ amin oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabi­ cyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride, wie Natriumhydrid, einzu­ setzen. Bevorzugt sind Pyridin und Triethylamin.Bases for the processes according to the invention are generally sodium bistrimethylsilylamide or organic amines (trialkyl (C 1 -C 6 ) amines) such as triethylamine or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8- Diazabi cyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine or N-methylmorpholine can be used. It is also possible to use alkali metals such as sodium and their hydrides such as sodium hydride as bases. Pyridine and triethylamine are preferred.

Bevorzugt für das Verfahren [B] ist Natriumhydrid. Bevorzugt für das Verfahren [C] ist Natriumbistrimethylsilylamid. Bevorzugt für das Verfahren [E] ist N-Methylmorpholin.Sodium hydride is preferred for process [B]. Preferred for the process [C] is sodium bistrimethylsilylamide. Preferred for process [E] N-methylmorpholine.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VI), eingesetzt.The base is used in an amount of 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formulas (IV) and (VI) used.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis +25°C, durchgeführt.The reaction is generally in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to + 25 ° C, performed.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI),(VII), (VIII) und (IX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) and (IX) are known per se or can be prepared by customary methods.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die neuen Stoffe zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirk­ spektrum.The compounds of general formula (I) according to the invention and the new ones Substances show an unforeseeable, valuable pharmacological effect spectrum.

Sie sind Inhibitoren der Ser/Thr-Protein-Phosphatase 1 und erhöhen in Herzzellen den Anteil an phosphorylierten und damit an aktivierbaren Ca2⁺-Kanälen. Somit steigern sie den Ca2⁺-Einwärtsstrom. Außerdem zeigen sie eine Hemmung der Proliferation durch erhöhte Phosphorylierung von für den Zellzyklus notwendigen Proteinen in Anwesenheit von Protein-Phosphatase-Inhibitoren und eine Steigerung der Phosphorylierung von epithelialen Chlorid-Kanälen, die zur erhöhten Aktivität von Chlorid-Kanälen führt und damit zu einer Steigerung der NaCl-Sekretion.They are inhibitors of Ser / Thr protein phosphatase 1 and increase the proportion of phosphorylated and thus of activatable Ca 2 ⁺ channels in heart cells. Thus they increase the Ca 2 wärts inward current. They also show an inhibition of proliferation by increased phosphorylation of proteins necessary for the cell cycle in the presence of protein phosphatase inhibitors and an increase in the phosphorylation of epithelial chloride channels, which leads to increased activity of chloride channels and thus to an increase in NaCl secretion.

Sie sind somit geeignet zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Darüber hinaus kön­ nen sie bei der Krebstherapie und zur Behandlung der Cystischen Fibrose einge­ setzt werden.They are therefore suitable for the treatment of heart failure. In addition, They are used in cancer therapy and for the treatment of cystic fibrosis be set.

ProteinphosphatasetestProtein phosphatase test

Als Testenzym wird zum Beispiel Proteinphosphatase 1 (PP1), isoliert aus Kanin­ chenmuskel, verwendet; als Substrat der Proteinphosphatasereaktion dient (aktive) Glykogenphosphorylase a.For example, protein phosphatase 1 (PP1) isolated from rabbit is used as the test enzyme chen muscle, used; serves as substrate of the protein phosphatase reaction (active) Glycogen phosphorylase a.

Glykogenphosphorylase ist nur in der phosphorylierten Form (aktive Phos­ phorylase) in der Lage, Glykogen zu Glucose 1-phosphat zu spalten. Durch PP1 wird Phosphorylase a unter Phosphatabspaltung zu inaktiver Phosphorylase b um­ gewandelt. Da Phosphorylase b Glykogen nicht mehr zu spalten vermag, ist die Abnahme des Glykogenspaltungsvermögen von Phosphorylase a unter der Ein­ wirkung von PP1 ein Maß für die PP1-Aktivität. Inhibitoren werden durch Hem­ mung der PP1-vermittelten Phosphorylase a-Inaktivierung gemessen. Die Glyko­ genspaltung selbst wird über die Oxidation des freigesetzten Glucose-1-phosphats nach dessen Umwandlung zu Glucose-6-phosphat mit NADP (Bildung von NADPH) gemessen. Dazu inkubiert man 2 µl der zu testenden Probe in geeigneter Verdünnung mit 40 µl PP1 (0.1 µg) Lösung in 0.05 M TrisHCl pH 7.0; 0.1 mM EGTA; 1 mM DTT; 0.1% RSA-Puffer für 10' bei 30°C. Anschließend werden 40 µl (5 µg) Phosphorylase a (im gleichen Puffer gelöst) hinzugesetzt und 30' bei 30°C inkubiert. Die glykogenolytische Aktivität wird durch Zusatz von 190 µl Glycogenreagens (0.05 m K-Phosphatpuffer pH 6.8; 0.12 mM EDTA; 2.5 mM MgCl2; 0.7 mM NADP; 5.0 µM Glucose-1.6-diphosphat; 0.35 µ Glucose-5-phos­ phat-DH/ml; 0.2 µ Phosphoglucomutase/ml; 1.0 mg Glycogen (Leber/ml) und Messung der Extinktion E340 bei 340 nm während 20' bei 37°C ermittelt. Ein An­ satz ohne PP1-Zusatz sowie ein Ansatz mit 10-6 M Microcystin - einem literatur­ bekannten Inhibitor der Phosphatase - im Test dienen als 100% PP1-Hemmwert. Der PP1-Wert ohne Zusatz von Substanz dient als 0% PP1-Hemmwert (= PP1 100%-Wert). Die Konzentration, die eine 50%-Inhibition der Inaktivierung von Phosphorylase a durch PP1 in diesem Ansatz ergibt, ist die IC50.Glycogen phosphorylase is only able to cleave glycogen to glucose 1-phosphate in the phosphorylated form (active phosphorylase). PP1 converts phosphorylase a to inactive phosphorylase b with elimination of phosphate. Since phosphorylase b is no longer able to cleave glycogen, the decrease in the glycogen cleaving capacity of phosphorylase a under the action of PP1 is a measure of the PP1 activity. Inhibitors are measured by inhibiting PP1-mediated phosphorylase a inactivation. The glycogen cleavage itself is measured via the oxidation of the released glucose-1-phosphate after its conversion to glucose-6-phosphate with NADP (formation of NADPH). To do this, incubate 2 µl of the sample to be tested in a suitable dilution with 40 µl PP1 (0.1 µg) solution in 0.05 M TrisHCl pH 7.0; 0.1 mM EGTA; 1mM DTT; 0.1% RSA buffer for 10 'at 30 ° C. Then 40 µl (5 µg) phosphorylase a (dissolved in the same buffer) are added and incubated 30 'at 30 ° C. The glycogenolytic activity is increased by adding 190 µl glycogen reagent (0.05 m K-phosphate buffer pH 6.8; 0.12 mM EDTA; 2.5 mM MgCl 2 ; 0.7 mM NADP; 5.0 µM glucose-1.6-diphosphate; 0.35 µ glucose-5-phosphate-DH / ml; 0.2 µ phosphoglucomutase / ml; 1.0 mg glycogen (liver / ml) and measurement of the absorbance E 340 at 340 nm during 20 'at 37 ° C. A batch without PP1 addition and a batch with 10 -6 M Microcystin - a phosphatase inhibitor known in the literature - serves as a 100% PP1 inhibition value in the test. The PP1 value without added substance serves as a 0% PP1 inhibition value (= PP1 100% value). The concentration, which is a 50% -Inhibition of inactivation of phosphorylase a by PP1 in this approach is the IC 50 .

Messung des Ca2⁺ EinwärtsstromesMeasurement of the Ca 2 ⁺ inward current

Ventrikelzellen von Meerschweinchen werden isoliert, indem man Meerschwein­ chenherzen nach Langendorff mit Ca2⁺-freier Lösung für 5 Minuten perfundiert.Ventricular cells from guinea pigs are isolated by perfusing guinea pig hearts according to Langendorff with Ca 2 ⁺-free solution for 5 minutes.

Anschließend wird zu der Perfusionslösung Kollagenase zum Verdauen der extra­ zellulären Matrix gegeben und weitere 20 Minuten perfundiert. Nach ab­ schließender Perfusion des Herzens mit einer Ca2⁺-freien Lösung mit hoher K⁺-Konzentration über 5 Minuten werden ausgeschnittene Ventrikelstücke in der Per­ fusionslösung geschüttelt. Dabei bleiben einzelne Zellen in Suspension und setzen sich im Verlauf von 1 bis 2 Stunden ab. Diese Zellen werden für Patch Clamp Experimente verwendet.Collagenase is then added to the perfusion solution to digest the extra cellular matrix and perfused for a further 20 minutes. After the heart is perfused with a Ca 2 ⁺-free solution with a high K⁺ concentration for 5 minutes, cut out ventricular pieces are shaken in the perfusion solution. Individual cells remain in suspension and settle in the course of 1 to 2 hours. These cells are used for patch clamp experiments.

Patch Clamp Experimente wurden im Ganzzell-Modus durchgeführt. Die (extrazel­ luläre) Badlösung enthält (in mmol/l: NaCl 130, KCl 2, NaHCO3 5, MgCl2 1, Glukose 10, HEPES 20, CaCl2 0.5, Tetrodotoxin 0.03, pH 7.4). Die (intrazelluläre) Pipettenlösung enthält (in mmol/l: CsCl 30, K-Citrat 60, MgCl2 1, HEPES 10, TEA 20, cAMP 0.01, ATP 4, pH 7.2). Vor Beginn des Experiments werden die Testverbindungen zur Pipettenlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml zuge­ geben. Der Pipettenwiderstand beträgt 3-5 MΩ. Die Experimente werden bei Raum­ temperatur (24°C) durchgeführt. Ausgehend von einem Haltepotential von -60 mV, werden die Zellen alle 3 s für 150 ms auf 0 mV depolarisiert.Patch clamp experiments were carried out in whole cell mode. The (extracellular) bath solution contains (in mmol / l: NaCl 130, KCl 2, NaHCO 3 5, MgCl 2 1, glucose 10, HEPES 20, CaCl 2 0.5, tetrodotoxin 0.03, pH 7.4). The (intracellular) pipette solution contains (in mmol / l: CsCl 30, K-Citrate 60, MgCl 2 1, HEPES 10, TEA 20, cAMP 0.01, ATP 4, pH 7.2). Before the start of the experiment, the test compounds are added to the pipette solution in a concentration of 1 mg / ml. The pipette resistance is 3-5 MΩ. The experiments are carried out at room temperature (24 ° C). Starting from a holding potential of -60 mV, the cells are depolarized to 0 mV every 3 s for 150 ms.

Der L-Typ Ca2⁺-Strom wird durch Messung des Stroms bestimmt, der nach De­ polarisation der Zelle gemessen wird. Als Meßwert wird der maximal erreichte Strom herangezogen.The L-type Ca 2 Strom current is determined by measuring the current that is measured after polarization of the cell. The maximum current reached is used as the measured value.

Kontrollexperimente ohne Zugabe einer Testsubstanz zeigten zwischen 5 und 30 Minuten keine Erhöhung des Ca-Stroms. Es wurde sogar häufig eine aus der Literatur bekannte Abnahme des Ca2⁺-Stroms ("Run-Down") über diese Zeitspanne gemessen. In Anwesenheit einer der folgenden 4 getesteten Verbindungen in der Pipette wurde regelmäßig eine Erhöhung des Ca2⁺-Stroms gemessen. Diese Er­ höhung erreichte innerhalb von 20-30 Minuten ihr Maximum. Control experiments without the addition of a test substance showed no increase in the Ca current between 5 and 30 minutes. In fact, a decrease in the Ca 2 ⁺ current ("run-down") known from the literature was frequently measured over this period. In the presence of one of the following 4 tested compounds in the pipette, an increase in the Ca 2 ⁺ current was measured regularly. This increase reached its maximum within 20-30 minutes.

ErgebnisseResults

Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) und der neuen Stoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Humanmedizin.The invention also relates to the use of the invention bonds of the general formula (I) and the new substances for treatment and Prophylaxis of diseases caused by retroviruses in the Human medicine.

HIV-IntegraseHIV integrase

Die HIV-1 Integrase ist für die Integration der retroviralen DNA in die DNA von HIV-1-infizierten Menschen verantwortlich. Der Prozeß der viralen Integration in die Wirts-DNA ist eine Voraussetzung für die vollständige Replikation des HIV-1 Oenoms [vgl. Stevenson, M. et al., (1990), J. Virol. 64 pp. 2421-2425; La Femina, RL. et al., (1992) J. Virol. 66, pp. 7414-7419]. Die HIV-Integration beinhaltet mehrere DNA-Spaltungs- und Strangtransfer-Reaktionen, die alle über das viruscodierte Enzym katalysiert werden [vgl. Bushman, F. D. et al., (1990) Science 249, pp. 1555-1558; Craigie, R. et al. (1990) Cell 62, pp. 829-837]. Die sequenzspezifische, endonukleolytische Aktivität des Enzyms katalysiert die Ab­ spaltung von 2 Nukleotiden von den 3'-Enden der LTR-Sequenzen der proviralen DNA. Für die folgende Strangtransfer-Reaktion wird die Wirts-DNA unspezifisch aufgespalten, und die 5'-Enden werden mit den prozessierten 3'-Enden der viralen DNA ligiert. Die Reparatur des resultierenden Integrationsproduktes wird von Enzymen der Wirtszelle übernommen. Da die HIV-1 Integrase für die fehlerfreie Replikation des HIV-1 Genoms essentiell ist, stellt das Enzym ein attraktives Target für die antivirale Chemotherapie dar. The HIV-1 integrase is for the integration of the retroviral DNA into the DNA of Responsible for HIV-1 infected people. The process of viral integration in host DNA is a prerequisite for full replication of HIV-1 Oenoms [cf. Stevenson, M. et al., (1990) J. Virol. 64 pp. 2421-2425; La Femina, RL. et al., (1992) J. Virol. 66, pp. 7414-7419]. HIV integration includes several DNA cleavage and strand transfer reactions, all about that virus-encoded enzyme are catalyzed [cf. Bushman, F.D. et al., (1990) Science 249, pp. 1555-1558; Craigie, R. et al. (1990) Cell 62, pp. 829-837]. The the Ab catalyzes sequence-specific, endonucleolytic activity of the enzyme cleavage of 2 nucleotides from the 3 'ends of the LTR sequences of the proviral DNA. The host DNA becomes unspecific for the following strand transfer reaction split, and the 5 'ends become the processed 3' ends of the viral DNA ligated. The repair of the resulting integration product is carried out by Enzymes from the host cell taken over. Because the HIV-1 integrase is flawless Replication of the HIV-1 genome is essential, the enzyme makes it an attractive one Target for antiviral chemotherapy.  

HIV-Integrase TestHIV integrase test

Für die Identifizierung geeigneter HIV-Inhibitoren wurden Assays benutzt, mit deren Hilfe die drei katalytischen Aktivitäten der Integrase bestimmt werden kön­ nen. In vivo beginnt der Integrationsprozeß retroviraler DNA in das Genom der Wirtszelle mit der sequenzspezifischen Abspaltung von zwei Nukleotiden am 3'-Ende (3'-Prozessierung) der viralen DNA. Der zweite Schritt beinhaltet die kovalente Insertion der prozessierten 3'-Enden an einer unspezifischen Stelle in der Wirts-DNA (DNA-Strang-Transfer). Abschließend werden die ungepaarten Nukleotide der viralen 5'-Enden entfernt und die entstandenen Einzelstranglücken zwischen der viralen und der Wirts-DNA geschlossen. Die HIV-Integrase katalysiert die 3'-Prozessierung der viralen DNA sowie die Reaktionen des DNA-Strang Transfers. Die Reparatur des Integrationsproduktes wird von Enzymen der Wirtszelle übernommen. Eine weitere Aktivität der Integrase ist die Umkehr des DNA-Strang Transfers. Dieser Prozeß wird als Desintegration bezeichnet.Assays were used to identify suitable HIV inhibitors whose help the three catalytic activities of integrase can be determined nen. The integration process of retroviral DNA into the genome of the virus begins in vivo Host cell with the sequence-specific cleavage of two nucleotides on 3 'end (3' processing) of viral DNA. The second step involves the covalent insertion of the processed 3 'ends at an unspecific location in the Host DNA (DNA strand transfer). Finally, the unpaired Nucleotides of the viral 5 'ends removed and the resulting single strand gaps between the viral and host DNA. The HIV integrase catalyzes the 3 'processing of the viral DNA and the reactions of the DNA strand transfers. The repair of the integration product is carried out by enzymes Host cell taken over. Another activity of the integrase is the reversal of the DNA strand transfers. This process is called disintegration.

Die Enzymaktivität, die zur 3'-Prozessierung viraler DNA führt, kann indirekt mittels HPLC bestimmt werden. Hierbei dient ein synthetisch hergestelltes, dop­ pelsträngiges Oligonukleotid als Substrat für die HIV-Integrase. Eine durch die Integraseaktivität hervorgerufene Abspaltung zweier Nukleotide am 3'-Ende des Oligonukleotids kann nach beendeter Reaktion über analytische HPLC detektiert werden. Die Auswertung der Chromatogramme erlaubt Rückschlüsse auf die aktivitätsinhibierenden Eigenschaften zugefügter Substanzen.The enzyme activity that leads to 3 'processing of viral DNA can be indirect be determined by HPLC. Here is a synthetically produced, dop fur-stranded oligonucleotide as substrate for HIV integrase. One by the Integrase activity caused elimination of two nucleotides at the 3 'end of the After the reaction, oligonucleotide can be detected by analytical HPLC become. The evaluation of the chromatograms allows conclusions to be drawn about the activity-inhibiting properties of added substances.

Zunächst wurde das als Substrat dienende doppelsträngige Oligonukleotid aus zwei einzelsträngigen, 20 Basenpaaren langen Einzelstrangoligomeren durch Hybridi­ sierung erzeugt. In 180 µl Puffer (50 nM Tris/HCl, 50 mM NaCl) wurden je 10 µl der beiden Oligonukleotide (1 nM/µl) zunächst für 15 min bei 70°C, dann für weitere 15 min bei 37°C und abschließend für 1,5 h bei Raumtemperatur inkubiert. Nach 1 : 5-Verdünnung mit Puffer (siehe oben) konnte das Oligonukleotid für den Assay verwendet werden. Der Assay wurde bei 4°C pipettiert. Zu 1 µl Hemmstoff wurden 2,5 µl 10× Puffer (200 mM Tris/HCl pH 7,4; 20 mM DTT; 30 mM MnCl2) und 2 µl Integraselösung (200 ng/µl) gegeben und auf ein Volumen von 22 ml mit Wasser aufgefüllt. Nach einer 15minütigen Inkubation des Reaktionsansatzes wurde die Reaktion mit 3 µl Oligonukleotid gestartet und über Nacht bei 37°C inkubiert.First, the double-stranded oligonucleotide serving as the substrate was generated from two single-stranded, 20 base pairs long single-stranded oligomers by hybridization. 10 µl of each of the two oligonucleotides (1 nM / µl) were first placed in 180 µl buffer (50 nM Tris / HCl, 50 mM NaCl) for 15 min at 70 ° C, then for a further 15 min at 37 ° C and finally for 1 , Incubated for 5 h at room temperature. After 1: 5 dilution with buffer (see above), the oligonucleotide could be used for the assay. The assay was pipetted at 4 ° C. 2.5 μl of 10 × buffer (200 mM Tris / HCl pH 7.4; 20 mM DTT; 30 mM MnCl 2 ) and 2 μl of integrase solution (200 ng / μl) were added to 1 μl of inhibitor and to a volume of 22 ml filled up with water. After a 15-minute incubation of the reaction mixture, the reaction was started with 3 μl oligonucleotide and incubated at 37 ° C. overnight.

Für die analytische HPLC wurde eine 5 mm× 5 cm TSK-DEAE-5PW-Säule ver­ wendet. Als Elutionspuffer diente 2-Aminoethanol/HCl pH 9,5 (A: H2O; B: 50 mM 2-Aminoethanol/HCl pH 9,5 1 M NaCl; Gradient: 0-1 min 1-39% B; 1-11 min, 39-40% B; 11-15 min 50% B; 15-19 min 1% B).A 5 mm × 5 cm TSK-DEAE-5PW column was used for the analytical HPLC. 2-aminoethanol / HCl pH 9.5 was used as the elution buffer (A: H 2 O; B: 50 mM 2-aminoethanol / HCl pH 9.5 1 M NaCl; gradient: 0-1 min 1-39% B; 1- 11 min, 39-40% B; 11-15 min 50% B; 15-19 min 1% B).

Die anderen Enzymaktivitäten der HIV-Integrase (Strang-Transfer-Reaktion; DNA-Desintegration) konnten mit diesem Assay nicht erfaßt werden. Aus diesem Grund wurde ein zweiter enzymatischer Assay verwendet. Hierbei handelt es sich um einen kombinierten 3'-Prozessierungs-Integrations-Assay, basierend auf der ELISA Technik [vgl. D. J: Hazuda et al., J. Biol. Chem. 269, 3999-4004 (1994)]. Als Donor-Substrat diente hier ebenfalls ein synthetisches Oligonukleotid als Träger der HIV-1 U5-LTR-Sequenz. Das Oligonukleotid wurde kovalent an CovaLink-Mikrotiterplatten gebunden [vgl. Rasmussen et al. 1991]. Hierzu wurde zunächst Donor-Strang 1 (1 nM) mit Donor-Strang 2 (1 nM) hybridisiert. Beide Oligonukleotide wurden in Hybridisierungspuffer (5 mM Tris; pH 7,4; 50 mM NaCl) für zunächst 15 min bei 70°C, dann 15 min bei 37°C und zum Schluß 1 h bei Raumtemperatur inkubiert. Das vorbehandelte Oligonukleotid wurde nach der Zugabe von 1-Methylimidazol bei pH=7,0 (10 mM Endkonzentration) auf die CovaLink-Mikrotiterplatten verteilt. Nach Hinzufügen von 25 µl 1-Ethyl-3-(3-di­ methylaminopropyl)-carbodiimid wurden die Platten 5 h bei 50°C inkubiert, anschließend 3 mal mit 0,4 N NaOH + 0,25% SDS bei 50°C gewaschen, mit Blocking-Lösung (PBS, 1% BDA, 0,2% NaN3) abgesättigt und bei 4°C gelagert. Um die Reaktion zu starten, wurde die Blocking-Lösung durch 100 µl Reaktionspuffer (20 mM Tris/HCl pH 7,8; 25 mM NaCl; 3 mM MnCl2; 5 mM β-Mercaptoethanol; 50 µg/ml BSA; 10 ml der zu untersuchenden Substanz; 10 µl HIV-Integrase) ausgetauscht. Nach einer Inkubation über 3 h bei 37°C wurde das Target-Substrat für die Strangtransferreaktion (0,037 nM Biotin gekoppeltes Oligo­ nukleotid, Sequenz: Hazuda et al., 1994) hinzugegeben und die Mixtur für 1 h bei 37°C inkubiert. Nach einem Waschschritt mit 200 µl PBS + 0,05% Tween 20 wurde die Reaktion mit 1% BSA in PBS gestoppt. Die Produkte des Strangtrans­ fers wurden bei 405 nm detektiert.The other enzyme activities of HIV integrase (strand transfer reaction; DNA disintegration) could not be determined using this assay. For this reason, a second enzymatic assay was used. This is a combined 3 'processing integration assay based on the ELISA technique [cf. D. J: Hazuda et al., J. Biol. Chem. 269, 3999-4004 (1994)]. A synthetic oligonucleotide also served as the donor substrate as the carrier of the HIV-1 U5-LTR sequence. The oligonucleotide was covalently bound to CovaLink microtiter plates [cf. Rasmussen et al. 1991]. For this purpose, donor strand 1 (1 nM) was first hybridized with donor strand 2 (1 nM). Both oligonucleotides were incubated in hybridization buffer (5 mM Tris; pH 7.4; 50 mM NaCl) for first 15 min at 70 ° C, then 15 min at 37 ° C and finally 1 h at room temperature. The pretreated oligonucleotide was distributed to the CovaLink microtiter plates after the addition of 1-methylimidazole at pH = 7.0 (10 mM final concentration). After adding 25 .mu.l of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, the plates were incubated for 5 hours at 50 ° C., then washed 3 times with 0.4 N NaOH + 0.25% SDS at 50 ° C. , saturated with blocking solution (PBS, 1% BDA, 0.2% NaN 3 ) and stored at 4 ° C. To start the reaction, the blocking solution was mixed with 100 μl reaction buffer (20 mM Tris / HCl pH 7.8; 25 mM NaCl; 3 mM MnCl 2 ; 5 mM β-mercaptoethanol; 50 µg / ml BSA; 10 ml der substance to be examined; 10 µl HIV integrase). After incubation for 3 h at 37 ° C., the target substrate for the strand transfer reaction (0.037 nM biotin-coupled oligonucleotide, sequence: Hazuda et al., 1994) was added and the mixture was incubated for 1 h at 37 ° C. After a washing step with 200 μl PBS + 0.05% Tween 20, the reaction was stopped with 1% BSA in PBS. The products of the strand transfer were detected at 405 nm.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt wer­ den:
Areas of indication in human medicine include:

  • 1) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen. 1) The treatment and prophylaxis of human retrovirus infections.  
  • 2) Für die Behandlung oder Prophylaxe von durch HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS Related Complex) und LAS (Lymph-Adenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Enzephalopathie.2) For the treatment or prophylaxis of HIV I (virus of human Immunodeficiency; formerly called HTLV III / LAV) and HIV II Diseases (AIDS) and the associated stages such as ARC (AIDS Related Complex) and LAS (Lymph Adenopathy Syndrome) as well as the immunodeficiency and encephalopathy caused by this virus.
  • 3) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I- oder HTLV-II-In­ fektion.3) For the treatment or prophylaxis of an HTLV-I or HTLV-II-In fection.
  • 4) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-Carrier-Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).4) For the treatment or prophylaxis of the AIDS carrier condition (AIDS carrier condition).

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zube­ reitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert, pharmaceutically suitable excipients one or contain several compounds of formula (I) or those of one or more Active ingredients of formula (I) exist, as well as processes for the preparation of these accessories horse riding.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.The active compounds of the formula (I) are intended to be used in the pharmaceuticals listed above Preparations, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture, to be available.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin­ dungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can be used in addition to the verbin of formula (I) also contain other active pharmaceutical ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirk­ stoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are produced in customarily by known methods, e.g. B. by mixing the or the effect substances with the carrier or carriers.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär­ medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körper­ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Er­ zielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbeson­ dere 1 bis 30 mg/kg, Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den ge­ nannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.In general it has been in both the human and the veterinary medicine has proven to be advantageous in the active ingredient (s) according to the invention Total amounts from about 0.5 to about 500, preferably 1 to 100 mg / kg body weight for 24 hours, if necessary in the form of several individual doses, for the Er to deliver the desired results. A single dose contains the or the active ingredients preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg, body weight. However, it may be necessary from the ge  named doses vary, depending on the type and the body weight of the object to be treated, the type and severity of the Disease, the type of preparation and the application of the drug as well the period or interval within which the administration takes place.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Enzyminhibitoren und können als sol­ che für alle Zwecke eingesetzt werden, für die Enzyminhibitoren brauchbar sind. Beispielhaft ist hier zu nennen der Einsatz als Label für Affinitätschromatographie, die Verwendung als Hilfsmittel für die Aufklärung von Enzymstrukturen und Re­ aktionsmechanismen, sowie der Einsatz als Reagenz für Diagnostika. The compounds according to the invention are enzyme inhibitors and can be used as sol che used for all purposes for which enzyme inhibitors are useful. An example is the use as a label for affinity chromatography, the use as an aid for the elucidation of enzyme structures and Re action mechanisms, as well as the use as a reagent for diagnostics.  

AusgangsverbindungenOutput connections Beispiel IExample I [2-(Cyclohexylsulfanyl)-1-(diethoxyphosphoryl)-ethyl]-phosphonsäurediethylester[2- (Cyclohexylsulfanyl) -1- (diethoxyphosphoryl) ethyl] diethylphosphonate

Eine Lösung von 465 mg (4,0 mmol) Cyclohexylthiol und 600 mg (2,0 mmol) [1-(Diethoxyphosphoryl)-yinyl]-phosphonsäurediethylester (C. R. Degenhardt, D. C. Burdsall, J. Org. Chem. 1986, 51, 3488-3490) in 6 ml Chloroform wird 18 h auf 40°C und 48 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 465 mg (4,0 mmol) Cyclohexylthiol wird weitere 48 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan : Aceton = 10 : 1/Aceton-Gradient) erhält man 570 mg (69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,25-1,40 (m, 18H), 1,60-2,04 (m, 4H), 2,58 (tt, J=23,9/6,0 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (dt, J=16,3/6,0 Hz, 2H), 4,21 (m, 8H).A solution of 465 mg (4.0 mmol) cyclohexylthiol and 600 mg (2.0 mmol) [1- (diethoxyphosphoryl) yinyl] phosphonic acid diethyl ester (CR Degenhardt, DC Burdsall, J. Org. Chem. 1986, 51, 3488 -3490) in 6 ml of chloroform is heated at 40 ° C. for 18 h and at reflux temperature for 48 h. After adding 465 mg (4.0 mmol) of cyclohexylthiol, the mixture is heated to reflux temperature for a further 48 h. After evaporation of the solvent in vacuo and chromatography on silica gel (cyclohexane: acetone = 10: 1 / acetone gradient), 570 mg (69%) of the title compound are obtained as a colorless oil.
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 1.25-1.40 (m, 18H), 1.60-2.04 (m, 4H), 2.58 (tt, J = 23.9 / 6.0 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.06 (dt, J = 16.3 / 6.0 Hz, 2H), 4.21 (m, 8H).

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1 [2-(Cyclohexylsulfanyl)-1-phosphonoethyl]-phosphonsäurediethylester[2- (Cyclohexylsulfanyl) -1-phosphonoethyl] -phosphonic acid diethyl ester

Zu einer Lösung von 570 mg (1,37 mmol) [2-(Cyclohexylsulfanyl)-1-(diethoxy­ phosphoryl)-ethyl]-phosphonsäurediethylester in 5 ml Dichlormethan tropft man 1,42 ml (10,95 mmol) Bromtrimethylsilan und rührt 18 h bei Raumtemperatur. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Nach erneutem Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum, Be­ handlung des Rückstands mit Ethylacetat und Absaugen des entstandenen farb­ losen Feststoffs erhält man 240 mg (58%) der Titelverbindung. Fp.: 163-165°C.To a solution of 570 mg (1.37 mmol) [2- (cyclohexylsulfanyl) -1- (diethoxy phosphoryl) -ethyl] -phosphonic acid diethyl ester in 5 ml of dichloromethane is added dropwise 1.42 ml (10.95 mmol) bromotrimethylsilane and stirred for 18 h at room temperature. The volatiles are removed in vacuo and the residue with water stirred. After removing the volatile constituents again in vacuo, Be  treating the residue with ethyl acetate and suctioning off the resulting color loose solid, 240 mg (58%) of the title compound are obtained. Mp: 163-165 ° C.

Analog der Vorschrift zu Beispiel 1 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:Analogous to the instructions for Example 1 were those in the following table Connections listed:

Tabelle 1 Table 1

Claims (9)

1. Verwendung von substituierten 1,1-Bisphosphonaten der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
oder
D für Wasserstoff steht
und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6, -CH2-(S)c-R7 oder -C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cyclo­ alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenen­ falls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich und verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro oder geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiertes Phenyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 15 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzylthio oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokonden­ sierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei alle oben auf­ geführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Carboxyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert sind,
worin
R9 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R7 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder im Fall c=0, R7 Halogen bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
bedeuten,
oder
einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder O, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,- das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Amino, Benzyloxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salzen und stereoisomeren Formen zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.1. Use of substituted 1,1-bisphosphonates of the general formula (I)
in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O,
or
D stands for hydrogen
and
A represents a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or -C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, cycloalkyl having 3 up to 7 carbon atoms or a radical of the formula
means
where all ring systems listed under R 6 are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy carbonyl, each having up to 6 carbon atoms,
R 7 and R 8 are the same and different and cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, a 5- to 7-membered, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, aryl with 6 to 10 carbon atoms mean, the ring systems listed above optionally up to 3 times the same or different by halogen, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 20 carbon atoms or by a radical of the formula -NH -CO-CH 3 or substituted by cyano-substituted phenyl, or
straight-chain or branched alkyl with up to 15 carbon atoms mean, optionally by aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzylthio or by a 5- to 7-membered aromatic, optionally benzo-condensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O is substituted, all of the ring systems listed above optionally being up to 3 times the same or different by halogen, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 are substituted,
wherein
R 9 is hydrogen, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 20 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
or
R 7 is a radical of the formula
means
or in the case c = 0, R 7 is halogen,
or
A and D together for a remainder of the formula
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula
mean,
or
is a 5-membered aromatic heterocycle with a heteroatom from the series S, N and / or O, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or
Aryl having 6 to 10 carbon atoms, which are optionally up to 5 times the same or different substituted by halogen, nitro, amino, benzyloxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
and their salts and stereoisomeric forms for the manufacture of medicaments for the treatment of cardiovascular diseases. 2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze oder stereoiso­ meren Formen als Wirkstoffe einsetzt, in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
oder D für Wasserstoff steht
und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6, -CH2-(S)c-R7 oder -C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyr­ imidyl, Pyrryl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder einen Rest der Formel
bedeutet
wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenen­ falls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl, Benzothi­ azolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl, Imidazolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 20 Kohlenstoff­ atomen oder durch einen Rest der Formel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Benzylthio, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl oder Imidazolyl substituiert ist, wobei alle oben aufgeführten Ring­ systeme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert sind,
worin
R9 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 19 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R7 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder im Fall c=0, R7 Halogen bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen, Furyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo­ hexyl bedeuten, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Benzyloxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
E und L gleich oder verschieden sind und für ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom stehen,
und deren Salze und isomere Formen, bei der Bekämpfung von Herz/Kreislauf- und Retroviralen Erkrankungen.2. Use according to claim 1, characterized in that Ver compounds of the general formula (I) or their salts or stereoisomeric forms are used as active ingredients, in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O,
or D represents hydrogen
and
A represents a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or -C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrryl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or a radical of the formula
means
where all ring systems listed under R 6 are optionally up to 3 times the same or different substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms,
R 7 and R 8 are the same or different and are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, pyrryl, imidazolyl, phenyl or naphthyl, which are optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 20 carbon atoms or are substituted by a radical of the formula -NH-CO-CH 3 or by cyano, or
straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, benzylthio, benzothiazolyl, benzoxazolyl, pyrryl or imidazolyl, all of the ring systems listed above being optionally up to 2 times the same or are differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 ,
wherein
R 9 denotes hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 19 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
or
R 7 is a radical of the formula
means
or in the case c = 0, R 7 is halogen,
or
A and D together for a remainder of the formula
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula
mean,
or
straight-chain or branched alkyl with up to 5 carbon atoms, furyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclo hexyl, or
Are phenyl or naphthyl, which are optionally up to 5 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, benzyloxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 4 carbon atoms,
E and L are the same or different and represent a sulfur or an oxygen atom,
and their salts and isomeric forms, in the fight against cardiovascular and retroviral diseases. 3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze oder stereosiomere Formen als Wirkstoffe einsetzt, in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
oder
D für Wasserstoff steht
und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6, -CH2-(S)c-R7 oder -C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyr­ imidyl, Pyrryl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder einen Rest der Formel
bedeutet
wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenen­ falls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl, Benzothi­ azolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl, Imidazolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 18 Kohlenstoff­ atomen oder durch einen Rest der Formel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiertes Phenyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Benzo­ thiazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl, Benzylthio oder Imidazolyl substituiert ist, wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert ist,
worin
R9 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 18 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R7 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder im Fall c=0,
R7 Fluor, Chlor, Brom bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Furyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
E und L gleich oder verschieden sind und für ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom stehen,
und deren Salze und isomere Formen.3. Use according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula (I) or their salts or stereosiomeric forms are used as active ingredients, in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O,
or
D stands for hydrogen
and
A represents a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or -C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrryl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or a radical of the formula
means
where all ring systems listed under R 6 are optionally up to 3 times the same or different substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms,
R 7 and R 8 are the same or different and are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, pyrryl, imidazolyl, phenyl or naphthyl, which are optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms or straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 18 carbon atoms or substituted by a radical of the formula -NH-CO-CH 3 or phenyl substituted by cyano, or
straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, thienyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, pyrryl, benzylthio or imidazolyl, all of the ring systems listed above being optionally up to 2 times the same or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 ,
wherein
R 9 denotes hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 18 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R 7 is a radical of the formula
means
or in the case c = 0,
R 7 means fluorine, chlorine, bromine,
or
A and D together for a remainder of the formula
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula
mean,
or
straight-chain or branched alkyl with up to 4 carbon atoms, furyl, cyclopropyl or cyclohexyl, or
Are phenyl or naphthyl, which are optionally up to 5-fold identical or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, benzyloxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
E and L are the same or different and represent a sulfur or an oxygen atom,
and their salts and isomeric forms. 4. Verwendung von substituierten 1,1-Bisphosphonaten der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
oder
D für Wasserstoff steht
und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6, -CH2-(S)c-R7 oder -C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cyclo­ alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenen­ falls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich und verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro oder geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiertes Phenyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit-bis zu 15 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzylthio oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokonden­ sierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei alle oben auf­ geführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Carboxyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert sind,
worin
R9 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R7 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder im Fall c=0, R7 Halogen bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
bedeuten,
oder
einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder O, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Amino, Benzyloxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
E und L gleich oder verschieden sind und für ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom stehen,
und deren Salzen und stereosisomeren Formen zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von retroviralen Erkrankungen.4. Use of substituted 1,1-bisphosphonates of the general formula (I)
in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O,
or
D stands for hydrogen
and
A represents a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or -C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, cycloalkyl having 3 up to 7 carbon atoms or a radical of the formula
means
where all ring systems listed under R 6 are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy carbonyl, each having up to 6 carbon atoms,
R 7 and R 8 are the same and different and cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, a 5- to 7-membered, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, aryl with 6 to 10 carbon atoms mean, the ring systems listed above optionally up to 3 times the same or different by halogen, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 20 carbon atoms or by a radical of the formula -NH -CO-CH 3 or substituted by cyano-substituted phenyl, or
straight-chain or branched alkyl with up to 15 carbon atoms mean, optionally by aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzylthio or by a 5- to 7-membered aromatic, optionally benzo-condensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O is substituted, all the ring systems listed above optionally being up to 3 times the same or different by halogen, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 are substituted,
wherein
R 9 is hydrogen, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 20 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
or
R 7 is a radical of the formula
means
or in the case c = 0, R 7 is halogen,
or
A and D together for a remainder of the formula
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula
mean,
or
is a 5-membered aromatic heterocycle with a heteroatom from the series S, N and / or O, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or
Aryl having 6 to 10 carbon atoms, which are optionally up to 5 times the same or different substituted by halogen, nitro, amino, benzyloxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
E and L are the same or different and represent a sulfur or an oxygen atom,
and their salts and stereosisomeric forms for the manufacture of medicaments for the treatment of retroviral diseases. 5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze oder stereoiso­ meren Formen als Wirkstoffe einsetzt, in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
oder
D für Wasserstoff steht
und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6, -CH2-(S)c-R7 oder -C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrryl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder einen Rest der Formel
bedeutet
wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenen­ falls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl, Benzothi­ azolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl, Imidazolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 20 Kohlenstoff­ atomen oder durch einen Rest der Formel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Benzyl­ thio, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl oder Imidazolyl substituiert ist, wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, Trifluormethyl, Nitro, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert sind,
worin
R9 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 19 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R7 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder im Fall c=0, R7 Halogen bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen, Furyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo­ hexyl bedeuten, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sind,
E und L gleich oder verschieden sind und für ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom stehen,
und deren Salze und isomere Formen, bei der Bekämpfung von Herz/Kreislauf- und Retroviralen Erkrankungen.5. Use according to claim 4, characterized in that one uses compounds of the general formula (I) or their salts or stereoisomeric forms as active ingredients, in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O,
or
D stands for hydrogen
and
A represents a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or -C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrryl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or a radical of the formula
means
where all ring systems listed under R 6 are optionally up to 3 times the same or different substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms,
R 7 and R 8 are the same or different and are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, pyrryl, imidazolyl, phenyl or naphthyl, which are optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 20 carbon atoms or are substituted by a radical of the formula -NH-CO-CH 3 or by cyano, or
straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, benzyl thio, benzothiazolyl, benzoxazolyl, pyrryl or imidazolyl, all of the ring systems listed above being optionally up to 2 times the same or are differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 ,
wherein
R 9 denotes hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 19 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
or
R 7 is a radical of the formula
means
or in the case c = 0, R 7 is halogen,
or
A and D together for a remainder of the formula
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula
mean,
or
straight-chain or branched alkyl with up to 5 carbon atoms, furyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclo hexyl, or
Are phenyl or naphthyl, which are optionally up to 5-fold identical or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, benzyloxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
E and L are the same or different and represent a sulfur or an oxygen atom,
and their salts and isomeric forms, in the fight against cardiovascular and retroviral diseases. 6. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze oder stereoiso­ meren Formen als Wirkstoffe einsetzt, in welcher
R1, R2, R3, und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel =O stehen,
oder
D für Wasserstoff steht
und
A für einen Rest der Formel -(CO)a-(CH2)bNR5R6, -CH2-(S)c-R7 oder C(S)-NHR8 steht,
worin
a, b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrryl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder einen Rest der Formel
bedeutet
wobei alle unter R6 aufgeführten Ringsysteme gegebenen­ falls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl, Benzothi­ azolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl, Imidazolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyloxycarbonyl mit bis zu 18 Kohlenstoff­ atomen oder durch einen Rest der Formel -NH-CO-CH3 oder durch Cyano substituiertes Phenyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Benzo­ thiazolyl, Benzoxazolyl, Pyrryl, Benzylthio oder Imidazolyl substituiert ist, wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO2R9 oder -NHCO-R10 substituiert ist,
worin
R9 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 18 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R7 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder im Fall c=0,
R7 Fluor, Chlor, Brom bedeutet,
oder
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel
bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Furryl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
E und L gleich oder verschieden sind und für ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom stehen.6. Use according to claim 4, characterized in that one uses compounds of the general formula (I) or their salts or stereoisomeric forms as active ingredients, in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
A and D together represent a radical of the formula = O,
or
D stands for hydrogen
and
A represents a radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b NR 5 R 6 , -CH 2 - (S) c -R 7 or C (S) -NHR 8 ,
wherein
a, b and c are the same or different and represent a number 0 or 1,
R 5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrryl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or a radical of the formula
means
where all ring systems listed under R 6 are optionally up to 3 times the same or different substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, phenyl, carboxy, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms,
R 7 and R 8 are the same or different and are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, pyrryl, imidazolyl, phenyl or naphthyl, which are optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, nitro or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms or straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl having up to 18 carbon atoms or substituted by a radical of the formula -NH-CO-CH 3 or phenyl substituted by cyano, or
straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, thienyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, pyrryl, benzylthio or imidazolyl, all of the ring systems listed above being optionally up to 2 times the same or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, carboxyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms or by a group of the formula -CO 2 R 9 or -NHCO-R 10 ,
wherein
R 9 denotes hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 18 carbon atoms,
R 10 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R 7 is a radical of the formula
means
or in the case c = 0,
R 7 means fluorine, chlorine, bromine,
or
A and D together for a remainder of the formula
stand,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are a radical of the formula
mean,
or
straight-chain or branched alkyl with up to 4 carbon atoms, furryl, cyclopropyl or cyclohexyl, or phenyl or naphthyl, which optionally up to 5 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, benzyloxy or straight-chain or branched alkyl or Alkoxy are each substituted with up to 3 carbon atoms,
E and L are the same or different and represent a sulfur or an oxygen atom. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den 89 Einzelverbindungen der Tabelle A.7. Compounds of general formula (I) according to claim 1 selected from the group consisting of the 89 individual compounds in Table A. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] im Fall, daß A für den Rest der Formel -(CO)a-(CH2)b-NR5R6 oder -CH2-S steht,
    Tetraethylvinyliden-1,1-bisphosphonat der Formel (II)
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    R13-T (III)
    in welcher
    R13 den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von R6und R7 umfaßt,
    und
    T für die -SH- oder -NH2-Gruppe steht,
    in inerten Lösemitteln umsetzt,
    oder
  • [B] im Fall -CH2-R7,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    R7-CH2-Br (IV)
    in welcher
    R7 die oben angegebene Bedeutung hat
    mit Tetraethylmethylenbisphosphonat der Formel (V)
    in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder
  • [C] im Fall a=1
    Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    R6-N=C=O (VI)
    in welcher
    R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in inerten Lösemit­ teln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder
  • [D] im Fall a=0
    Verbindungen der allgemeine Formel (VII)
    R6-NH2 (VII)
    in welcher
    R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Orthoameisensäuretriethylester und Phosphorigsäuretriethylester umsetzt,
    oder
  • [E] im Fall daß A und D für den Rest
    stehen,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    R11-CHO (VIII)
    in welcher
    R11 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in inerten Lösemit­ teln in Anwesenheit von Titan(IV)chlorid und einer Base umsetzt,
    oder
  • [F] im Fall, daß A und D für den Rest
    stehen,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    in welcher
    R12 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit einem Phosphorigsäureester umsetzt,
    und abschließend die Bisphosphonsäuren durch Umsetzung mit Bromtrimethylsilan oder durch Hydrolyse mit wäßriger Salzsäure freisetzt.
8. A process for the preparation of compounds according to claim 7, characterized in that
  • [A] if A is the radical of the formula - (CO) a - (CH 2 ) b -NR 5 R 6 or -CH 2 -S,
    Tetraethylvinylidene-1,1-bisphosphonate of the formula (II)
    with compounds of the general formula (III)
    R 13 -T (III)
    in which
    R 13 includes the scope of R 6 and R 7 listed above,
    and
    T represents the -SH or -NH 2 group,
    reacted in inert solvents,
    or
  • [B] in case -CH 2 -R 7 ,
    Compounds of the general formula (IV)
    R 7 -CH 2 -Br (IV)
    in which
    R 7 has the meaning given above
    with tetraethyl methylene bisphosphonate of the formula (V)
    reacted in inert solvents and in the presence of a base,
    or
  • [C] in case a = 1
    Compounds of the general formula (VI)
    R 6 -N = C = O (VI)
    in which
    R 6 has the meaning given above,
    with compounds of the general formula (V) in inert solvents and in the presence of a base,
    or
  • [D] in case a = 0
    Compounds of the general formula (VII)
    R 6 -NH 2 (VII)
    in which
    R 6 has the meaning given above,
    reacted with triethyl orthoformate and triethyl phosphate,
    or
  • [E] in case A and D for the rest
    stand,
    Compounds of the general formula (VIII)
    R 11 -CHO (VIII)
    in which
    R 11 has the meaning given above,
    with compounds of the general formula (V), in inert solvents in the presence of titanium (IV) chloride and a base,
    or
  • [F] in the event that A and D for the rest
    stand,
    Compounds of the general formula (IX)
    in which
    R 12 has the meaning given above,
    reacted with a phosphorous acid ester,
    and finally the bisphosphonic acids are released by reaction with bromotrimethylsilane or by hydrolysis with aqueous hydrochloric acid.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 7.9. Medicament containing at least one compound according to claim 7.
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