DE19734693A1

DE19734693A1 - Use of cariporide to treat cardiac and non-cardiac disease

Info

Publication number: DE19734693A1
Application number: DE1997134693
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Scholz
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH; Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-08-11
Filing date: 1997-08-11
Publication date: 1998-01-22

Abstract

Use of cariporide to prepare a medicament to treat and prevent cardiac and non-cardiac diseases.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cariporide als NHE-Inhibitor zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von cardialen und nichtkardialen Krankheiten.The invention relates to the use of Cariporide as an NHE inhibitor for Manufacture of a medicament for the treatment of cardiac and non-cardiac Diseases.

Cariporide ist ein Inhibitor des Na⁺/H⁺-Austauschers; es handelt sich um die VerbindungCariporide is an inhibitor of the Na⁺ / H⁺ exchanger; it is the connection

die zum Beispiel in der US-Patentschrift 5 591 754 oder der EP-OS 589 336 beschrieben ist.for example in U.S. Patent 5,591,754 or EP-OS 589,336 is described.

Für die Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Austauschs werden bereits zahlreiche medizinische Verwendungen beschrieben, wie beispielsweise Krankheitsformen, die durch chronische oder akute Blutunterversorgung eines Organs (Ischämie), insbesondere des Herzens, entstehen. Sie sind deshalb geeignet beispielsweise zur Behandlung ischämisch induzierter Arrhythmien, unterschiedlicher Formen der Angina Pectoris, bei Herztransplantationen, in der Herzchirurgie und bei angioplastischen chirurgischen Eingriffen. Weitere beschriebene Indikationen für NHE-Inhibitoren sind Schlaganfall und Hirnödem, Schock und proliferationsbedingte Krankheiten, wie Atherosklerose, diabetische Spätschäden, fibrotische Erkrankungen und Organhypertrophien. Numerous medicinal products are already being used for the inhibitors of Na⁺ / H⁺ exchange Uses are described, such as diseases caused by chronic or acute insufficient blood supply to an organ (ischemia), in particular of the heart. They are therefore suitable, for example, for treatment ischemically induced arrhythmias, different forms of angina pectoris, for heart transplants, cardiac surgery and angioplasty surgical interventions. Further described indications for NHE inhibitors are Stroke and cerebral edema, shock and proliferation-related diseases, such as Atherosclerosis, late diabetic damage, fibrotic diseases and Organ hypertrophy.

Für sie ist außerdem bekannt, daß sie eine günstige Beeinflussung der Serumlipoproteine zeigen.For them it is also known that they have a favorable influence on the Show serum lipoproteins.

Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß Cariporide, ein spezieller Fall der Na⁺/H⁺-Austauscher, sich besonders gut zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von folgenden kardialen Krankheiten: Herzinfarkt, instabile Angina Pectoris, stabile Angina Pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, Supraventrikuläre Arrhythmien, Herzinsuffizienz, zur Unterstützung von Bypass- Operationen, zur Unterstützung von Operationen am offenen Herzen, zur Unterstützung von Operationen, die eine Unterbrechung der Blutversorgung des Herzens beinhalten, zur Unterstützung von Herztransplantation eignet.It has now surprisingly been found that Cariporide, a special case of the Na⁺ / H⁺ exchanger, particularly good for producing one Medication to treat the following cardiac diseases: heart attack, unstable angina pectoris, stable angina pectoris, ventricular arrhythmias, Supraventricular arrhythmias, heart failure, to support bypass Operations to support open heart surgery Support for operations that interrupt the blood supply to the patient Include heart, suitable for supporting heart transplantation.

Ebenfalls konnte überraschenderweise gefunden werden, daß Cariporide zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung folgender nichtkardiale Krankheiten hervorragend geeignet ist: Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Nierenischämie, Nierenversagen, Ischämie des Darmes (mesenteriale Thrombose/Embolie), Ischämie der Lunge, Schockzustände, Operationen, die das Abklemmen der Blutversorgung von Organen erforderlich machen, Operationen, die das Abbinden von Extremitäten erforderlich machen, Wiedereröffnung von verschlossenen Blutgefäßen (Thrombosen, Embolien), die Organe oder Extremitäten versorgen, Organtransplantationen wie von Niere, Leber, Lunge, atherosklerotische Gefäßveränderungen, bösartige Tumoren und Zellveränderungen verschiedener Gewebe (Krebs), gutartige Tumoren und proliferative Veränderungen (z. B. Prostatahypertrophie).It was also surprisingly found that Cariporide for Manufacture of a medicament to treat the following non-cardiac diseases is particularly suitable: stroke, transient ischemic attacks, Renal ischemia, renal failure, ischemia of the intestine (mesenteric Thrombosis / embolism), ischemia of the lungs, shock conditions, operations involving the Clamping the blood supply to organs may require surgery require the tying off of extremities, reopening of closed blood vessels (thrombosis, embolism), organs or Provide extremities, organ transplants such as from kidney, liver, lungs, atherosclerotic vascular changes, malignant tumors and cell changes various tissues (cancer), benign tumors and proliferative changes (e.g. prostate hypertrophy).

Arzneimittel, die Cariporide enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Cariporide kann dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin. Medicinal products containing cariporides can be taken orally, parenterally, intravenously, be applied rectally or by inhalation, the preferred application of depends on the appearance of the disease. Cariporide can can be used alone or together with pharmaceutical auxiliaries, in both veterinary and human medicine.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.Which excipients are suitable for the desired pharmaceutical formulation is familiar to the specialist on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, Gelling agents, suppository basics, tablet excipients, and others Active substance carriers can, for example, antioxidants, dispersants, Emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, Solubilizers or dyes are used.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummiarabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.For an oral form of use, the active compounds with the for it suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert Diluent mixed and by the usual methods in the appropriate Dosage forms brought, such as tablets, coated tablets, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. As inert carriers such. B. gum arabic, Magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch can be used. The preparation can be both done as dry as well as wet granules. As an oily carrier or as Solvents are, for example, vegetable or animal oils, such as Sunflower oil or cod liver oil.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds, if desired with the usual substances such as solubilizers, Emulsifiers or other auxiliaries in solution, suspension or emulsion brought. As solvents such. B. in question: water, physiological Saline or alcohols, e.g. As ethanol, propanol, glycerin, in addition Sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen von Cariporide in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. As a pharmaceutical formulation for administration in the form of aerosols or sprays are suitable e.g. B. solutions, suspensions or emulsions of Cariporide in a pharmaceutically acceptable solvent, such as especially ethanol or water, or a mixture of such solvents.

Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.If required, the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and contain a propellant. A such preparation usually contains the active ingredient in a concentration of about 0.1 to 10, in particular about 0.3 to 3 wt .-%.

Die Dosierung von Cariporide und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.The dosage of Cariporide and the frequency of administration depend on the Potency and duration of action of the compounds used; also from Type and severity of the disease to be treated, as well as gender, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.

Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis an Cariporide bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts oder während einer Operation am offenen Herzen, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v.-Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 500 mg pro Tag notwendig werden.On average, the daily dose of Cariporide is around 75 kg heavy patients at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg, to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg body weight. With acute outbreaks the disease, such as immediately after suffering a heart attack or during a Open heart surgery can also be higher and, above all, more common Dosages may be necessary, e.g. B. up to 4 single doses per day. Especially at IV application, for example in an infarct patient in the intensive care unit, can last up to 500 mg a day are necessary.

Claims

1. Use of Cariporide for the manufacture of a medicament for treatment or prophylaxis of cardiac or non-cardiac diseases.

2. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of heart attack.

3. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of stable angina pectoris.

4. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of unstable angina pectoris.

5. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ventricular or supraventricular Arrhythmias.

6. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of heart failure.

7. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions such as those in bypass operations, in operations occur on the open heart or during operations that interrupt the Involve blood supply to the heart.

8. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of stroke.

9. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of transient ischemic attacks.

10. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of renal ischemia or kidney failure.

11. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemia of the intestine or the Lung.

12. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a Medicament for the treatment or prophylaxis of shock conditions.

13. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a Drug or prophylaxis for the treatment of conditions such as Operations occur that involve pinching off the blood supply to organs or organs make binding of organs necessary.

14. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a Medication for the treatment of reopening of locked Blood vessels.

15. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a Medicines used to treat conditions such as those associated with organ transplants occur.

16. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a Medicament for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic Vascular changes.

17. Use of Cariporide according to claim 1 for the manufacture of a Medicament for the treatment or prophylaxis of malignant or benign Tumors and cell changes or proliferative changes of various Tissue.