DE19732323C2

DE19732323C2 - Drug combination for increased drug concentration in tissues

Info

Publication number: DE19732323C2
Application number: DE19732323A
Authority: DE
Inventors: Dunzendorfer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-07-28
Publication date: 1999-08-19
Anticipated expiration: 2017-07-29
Also published as: DE19732323A1

Description

Die Erfindung betrifft Medikamente und Medikamentkombinationen, die vor Anwendung eines Wirkstoffes oder Hauptmedikamentes erkrankten Menschen verabreicht werden, damit der Wirkstoff bei gleicher Dosierung in speziellen Geweben in höherer Konzentration vorliegt.The invention relates to medications and combinations of medications, which Use of an active ingredient or main medication for sick people are administered so that the active ingredient in the same dosage in special Tissues are present in higher concentration.

Ziel jeder Behandlung mit Medikamenten ist, in erkrankten Körpergebieten eine möglichst wirksamen Medikamentenkonzentration zu erreichen und gleichzeitig anderen nicht erkrankten Organen möglichst wenig nebenwirkungreiche Wirkstoffe zu zuführen.The aim of any treatment with medication is one in diseased areas of the body to achieve the most effective drug concentration possible and at the same time other non-diseased organs as little active ingredient as possible to feed.

Diese Art der Behandlung ist besonders bei Krebserkrankungen und chronisch entzündeten Organen wichtig und für einen Erfolg der Behandlung entscheidend.This type of treatment is particularly cancerous and chronic inflamed organs important and crucial for treatment success.

Pharmaprodukte verteilen sich in Abhängigkeit von der Anwendung, als Tablette eingenommen, als lösliches Medikament in Venen oder Arterien eingespritzt oder direkte in erkrankte Gewebe eingebracht nach speziellen Verteilungsgesetzen. Der Verteilungsquotient eines in das Körpersystem eingebrachten Medikamentes erreicht nur zu geringen Bruchteilen das erkrankte Organ. Besser ist es, das Medikament direkt in das Organ einzuspritzen, eine in vielen Fällen schwer zu praktizierende Forderung oder mittels eines speziellen arteriellen Kathetersystems in das blutzuführende Gefäß des zu behandelnden Organ einzuspritzen. Mit Hilfe dieser Technik läßt sich bei gleicher Eingangsdosis eine um den Faktor 800 höhere Konzentration im erkrankten Organ im Vergleich zu Veneneinspritzung erreichen.Depending on the application, pharmaceutical products are distributed as tablets taken, injected as a soluble drug in veins or arteries, or Directly introduced into diseased tissue according to special distribution laws. The distribution quotient of a drug introduced into the body system reaches the diseased organ only in small fractions. It is better that Injecting drug directly into the organ is a difficult task in many cases practicing requirement or by means of a special arterial catheter system inject into the blood vessel of the organ to be treated. With help This technique can be increased by a factor of 800 with the same input dose Achieve concentration in the diseased organ compared to vein injection.

Gerade bei krebserkrankten Organen reichen die Wirkstoffkonzentration in dieser Höhe immer noch nicht aus (vgl Therapieresistenz nach regionaler Chemoperfusion bei Patienten mit Krebserkrankungen), sodaß zusätzliche Medikamente, die eine Durchblutungsförderung bewirken und die Gewebepenetration verstärken, zeitlich vor der Wirkstoffgabe gegeben werden müssen.In the case of organs suffering from cancer, the concentration of active substances in them is sufficient Still not high (see therapy resistance after regional chemoperfusion in patients with cancer), so additional medication that a Increase blood circulation and increase tissue penetration, ahead of time the active ingredient must be given.

In experimentellen Untersuchungen sind für einige Substanzen wie z. B. Pentoxyfyllin Hyaluronidase, sowie Medikamentenkombinationen aus Xanthinderivaten mit O- acetylsalicylsäure oder Enzymgemischen aus Chymotrypsin, Amylase, Muraminidase, Mucopolysaccharidase beide in Tablettenform gegeben eine allgemein verbesserte Durchblutung festgestellt worden. In experimental studies for some substances such as. B. pentoxyfylline Hyaluronidase, as well as drug combinations from xanthine derivatives with O- acetylsalicylic acid or enzyme mixtures Chymotrypsin, amylase, muraminidase, mucopolysaccharidase both in tablet form given a generally improved blood flow.

Eine im gesamten Körper verbesserte Durchblutungssituation ist für die hier gesuchte spezielle regionale verbesserte Durchblutung von erkrankten Organgeweben jedoch nicht hilfreich und führt zu keiner lokal verbesserten Wirkstoffkonzentration, wie Untersuchungen mit diesen Substanzen ergeben haben.An improved blood circulation situation in the whole body is for the one sought here special regional improved blood circulation of diseased organ tissues, however not helpful and does not lead to a locally improved drug concentration, such as Studies with these substances have shown.

In der BE-692 681 ist ein Arzneimittel beschrieben, daß ein Tetracyclin Antibiotikum, N-acetyl para-aminophenol wie ein Enzympräparat (u. a. Hyaluronidase) enthält. Diese Zusammensetzung soll antipyretisch, antiödematös, antianalgetisch, antiinflammatorisch und bakteriostatisch wirken. Damit wird aber die Durchblutung in Geweben herabgesetzt, und steht damit diametral im Gegensatz zur den hier vorgelegten Wirkungen der Medikamentenkombinationen. Außerdem wird nicht die Behandlung von Tumorgeweben offenbart.BE-692 681 describes a medicament that a tetracycline antibiotic, Contains N-acetyl para-aminophenol such as an enzyme preparation (including hyaluronidase). This The composition is said to be antipyretic, anti-edematous, anti-analgesic, anti-inflammatory and have a bacteriostatic effect. But this improves blood circulation in tissues reduced, and is diametrically opposed to the ones presented here Effects of drug combinations. Besides, the treatment won't of tumor tissues.

Ferner ist aus der US 4 975 432 A ein Kombinationspräparat bekannt, daß neben einem Wirkpharmakon ein Xanthin-Derivat enthält, welches zur systemischen Behandlung von Entzündungen geeignet ist und auch auf Metastasen Effekte haben soll. Ziel und Wirkort nach den vorliegenden Untersuchungen sind das Gefäßsystem allgemein, wobei eine Mikrothrombose verhindert bez. wieder aufgelöst werden soll. Nicht offenbart wurde eine beim Menschen regional verbesserte Durchblutung mit einer gleichzeitigen verzögerten Gewebedrainage wie es durch die vorgelegte Kombination beansprucht wird.Furthermore, a combination preparation is known from US Pat. No. 4,975,432 A that, in addition to a Active pharmaceutical contains a xanthine derivative which is used for the systemic treatment of Inflammation is suitable and should also have effects on metastases. Target and The place of action according to the available studies is the vascular system in general, whereby a microthrombosis prevents bez. to be dissolved again. Not revealed was a regionally improved blood flow in humans with a simultaneous delayed tissue drainage as claimed by the combination presented becomes.

Durch die Veröffentlichungen von in vitro- Studien in Anticancer Res. 1989, 9, 1793-1798 (Scheithauer & Temsch) sowie in Cancer Res. 1995, 55, 1649-1654 (Fan et. al), wird die synergistische Wachstumsinhibition von Krebszellen bei Koadministration von Hyaluronidase und 5-Fluoruracil/Leukovorin bez. von Pentoxyfyllin und cis-Platin beschrieben. Auch hierdurch ist nicht offenbart, daß diese Verbindungen länger als der normalen Diffusionsregulation entsprechend im Gewebe verbleiben.Through the publication of in vitro studies in Anticancer Res. 1989, 9 , 1793-1798 (Scheithauer & Temsch) and in Cancer Res. 1995, 55 , 1649-1654 (Fan et. Al), the synergistic growth inhibition of cancer cells is enhanced Co-administration of hyaluronidase and 5-fluorouracil / leukovorin described by pentoxyfylline and cis-platinum. This also does not reveal that these compounds remain in the tissue longer than normal diffusion regulation.

Aus den Chemical Abstracts Vol 125, No 9, 1996 Nr 104035f sowie 124, No 13, 1996 Nr 164696m sind Untersuchungen zur Blutdruckvariation im Tumorgewebe unter dem Einfluß von Nitroglycerin und Blutgerinnungswirkstoffen bekannt.From Chemical Abstracts Vol 125, No 9, 1996 No. 104035f and 124, No 13, 1996 No. 164696m are studies on the Blood pressure variation in the tumor tissue under the influence of Nitroglycerin and blood clotting agents known.

Die Tatsache, daß Tumorgebiete ihre eigene Durchblutungsregulation haben und daß besonders in Tumorgebieten der Gewebeinnendruck einer Medikamentenpenetration entgegenwirkt, muß bei der Konzeption neuer Zusatzstoffe berücksichtigt werden, wie durch den Scientific American 1994, 7, 42-49 bekannt ist.The fact that tumor areas have their own blood flow regulation and that, particularly in tumor areas, the internal tissue pressure counteracts drug penetration must be taken into account when designing new additives, as is known from Scientific American 1994, 7 , 42-49.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Gruppe von Medikamenten bez. Medikamentenkombinationen zu bestimmen, welche regional die Wirkstoffkonzentration verabreichter Pharmaka bei bestimmten erkrankten Geweben, insbesondere bei Tumoren, wesentlich erhöht.The present invention is therefore based on the object of a group of Medication related Drug combinations to determine which regionally the Drug concentration of administered pharmaceuticals in certain diseased Tissues, especially in tumors, increased significantly.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß über einen Spezialkatheter oder eine Kanüle nahe an oder direkt in das zu behandelnde Gewebe die Durchblutungs und Gewebepenetration fördenden Medikamente und/oder Medikamentenkombinationen zur besseren Gewebepermeabilität bei vergrößertem Zustrom und gleichzeitig verzögertem Abstrom injiziert werden. Das eigentliche Hauptmedikament kann anschließend verabreicht werden. This object is achieved by using a special catheter or a cannula the blood flow and close to or directly into the tissue to be treated Tissue penetration-promoting drugs and / or drug combinations for better tissue permeability with increased influx and at the same time delayed outflow. The main drug can subsequently administered.

Überraschenderweise ergaben die Untersuchungen zur verbesserten Wirkstoffanreicherung in erkrankten Geweben, daß alle Kombinationen immer den Zusatzstoff Nitroglycerin in einer Konzentration von 0.01 mg-0.025 mg/pro zweiten Zusatzstoff enthalten mußten, um eine maximale vermehrte Gefäßdichte in den erkrankten Organe zu erreichen. Anschließend ließen sich dann die zur Behandlung der Erkrankungen speziell geforderten Medikamente verabreichen.Surprisingly, the investigations revealed an improvement Active ingredient enrichment in diseased tissues that all combinations always the Additive nitroglycerin in a concentration of 0.01 mg-0.025 mg / per second Additive had to contain a maximum increased vessel density in the to reach diseased organs. Then the treatment for the Administer illnesses to specially required medication.

Dabei wurde inbesondere eine verbesserte regionale Durchblutung in der jeweiligen Kombination von 0.08 mg-0.016 mg Nitroglycerin/kg mit 0.4 mg/kg Moxaverin-HCL, mit 2,7 mg/kg Pentoxyfyllin, mit 4 mg/kg Buflomedil-HCL, mit 1,4 mg/kg Pentosanpolysulfat SP 54, mit 0,6 mg Isoxsuprin-HCL, mit 0,6 µg/kg Alprostadil oder mit 20 I. E. Hyaluronidase erreicht. Nach 6 Minuten war im Arteriogramm die vermehrte Gefäßzeichnung darstellbar und ergibt den optimalen Zeitpunkt für die Anwendung der Wirksubstanz.In particular, an improved regional blood circulation in the respective Combination of 0.08 mg-0.016 mg nitroglycerin / kg with 0.4 mg / kg moxaverin-HCL, with 2.7 mg / kg pentoxyfylline, with 4 mg / kg buflomedil-HCL, with 1.4 mg / kg pentosan polysulfate SP 54, with 0.6 mg isoxsuprine HCL, with 0.6 µg / kg alprostadil or with 20 IU hyaluronidase reached. After 6 minutes it was the increased vascular pattern can be represented in the arteriogram and results in the optimal one Time of application of the active substance.

Bei der Überprüfung der Gewebekonzentration mit Hilfe der (99mTc) Technetium- Szintigraphie war eine um den Faktor 4-10 gesteigerte Gewebekonzentration erreicht, sodaß die vorgeschaltete Medikamentenkombination regelmäßig bei Patienten zur signifikanten Zunahme der Wirkstoffmenge bei gleicher Dosis geführt hat.When checking the tissue concentration using the (99mTc) technetium Scintigraphy had a tissue concentration increased by a factor of 4-10, so that the upstream drug combination regularly in patients for a significant increase in Active ingredient amount at the same dose.

Unerwartet kam es bei den Messungen zeitabhängig zu einem erheblichen Abfall der (99mTc) Technetium Aktivität in den isoliert gemessenen erkrankten Organe oder Metastasengebieten unter Nitroglycerin oder den Kombinationsstoffen.Unexpectedly, there was a considerable time-dependent measurement Decrease in (99mTc) technetium activity in the isolated patients Organs or metastatic areas under nitroglycerin or the combination substances.

Daraus ergab sich die Notwendigkeit, den Abfluß bez. Abbau aus den isoliert mit Medikamentenzusatzstoffen und den Wirkstoffen durchströmten Gewebe gebieten zu verzögern. Eine zeitlich befristete Verzögerung mit deutlicher Persistenz von (99mTc) gelang mit Mikrosphären in einer Partikelgröße von 20-200 µ in einer Dosierung zwischen 150000-950000 Partikeln. Die Messungen ergaben eine deutlich höhere Präsenz von (99mTc) nach 7-10 Minuten im Vergleich zur Mikrosphären- freien Behandlung gleichbedeutend einer höheren Gewebekonzentration des Hauptmedikamentes. Zwei bis 12 Stunden später waren minimale oder keine Aktivitäten mehr meßbar. This resulted in the need for the drain. Degradation from the isolated with Medicinal additives and the active substances flow through tissue areas to delay. A temporary delay with clear persistence of (99mTc) succeeded with microspheres with a particle size of 20-200 µ in one Dosage between 150000-950000 particles. The measurements showed a clear higher presence of (99mTc) after 7-10 minutes compared to the microsphere free treatment equates to a higher tissue concentration of the Main drug. Two to 12 hours later were minimal or none Activities more measurable.

Die Tabelle 1 zeigt beispielhafte Ergebnisse nach Medikamentenkombinationen zur Erhöhung der Gewebekonzentration beim Menschen durch verbesserte Zustrom und verzögerte AbstromverhältnisseTable 1 shows exemplary results according to drug combinations Increase in human tissue concentration through improved influx and delayed outflow conditions

MESSUNGEN DER GEWEBEAKTIVITÄTEN UNTER MEDIKAMENTEN/KOMBINATIONEN MIKROSPHÄREN MEASUREMENTS OF TISSUE ACTIVITIES UNDER MEDICINES / COMBINATIONS MICROSPHERES

BEISPIELHAFTE MEDIKAMENTENKOMBINATION EXEMPLARY MEDICINE COMBINATION

Die Tabelle 2 zeigt Ergebnisbeispiele für Kombinationen von durchblutungsfördernden Substanzen mit NitroglycerinTable 2 shows examples of results for combinations of blood circulation promoting Substances with nitroglycerin

Table 2:

MESSUNGEN DER GEWEBEAKTIVITÄTEN UNTER MEDIKAMENTEN/KOMBINATIONEN MEASUREMENTS OF TISSUE ACTIVITIES UNDER DRUGS / COMBINATIONS

BEHANDLUNGSBEISPIEL TREATMENT EXAMPLE

Der krebskranke Patient mit mehreren Organmetastasen wird daher wie folgt behandelt:
Mittels Injektionsnadel oder arteriellem Gefäßkatheter wird nach arteriographischer Kontrolle 0.012 mg/kg Nitroglycerin allein oder wie oben angegeben kombiniert injiziert. In das maximal erweiterte regionale Gefäßsystem, wie in Kontrollarteriographien zu sehen ist, werden 150000-950000 Mikrosphären der Partikelgröße 20-200 µ über den Arterienkatheter in das Gefäßversorgungssystem eingebracht. Mit dieser Kombinationsbehandlung ist das zu behandelnde Gewebegebiet optimal durchblutet bei gleichzeitiger Verzögerung des Blutabflusses.The cancer patient with multiple organ metastases is therefore treated as follows:
After an arteriographic check, 0.012 mg / kg nitroglycerin is injected alone or as a combination as indicated above using an injection needle or arterial vascular catheter. In the maximally expanded regional vascular system, as can be seen in control arteriographies, 150000-950000 microspheres with a particle size of 20-200 µ are introduced into the vascular supply system via the arterial catheter. With this combination treatment, the tissue area to be treated is optimally supplied with blood while delaying the blood flow.

Anschließend kann die für die Behandlung wirktypische Medikamentenkombination verabreicht werden. Durch die stark erhöhte Wirkstoffkombination und die wesentlich längere Verweildauer in den zu behandelnden erkrankten Gewebegebieten ist es möglich, die Wirkstoffkonzentration auf die Hälfte der klinisch erprobten Wirkmenge zu verringern, da hierbei immer noch von einer um den Faktor 3,5 bez. 2000-4000 höheren Wirkkonzentration in dem Gewebe ausgegangen werden kann im Vergleich zur regionalen (Faktor 3,5) oder systemischen (Faktor 2000-4000) Medikamentenbehandlung.Then the combination of drugs typical for the treatment can be used be administered. Due to the greatly increased combination of active ingredients and the essential It is a longer stay in the diseased tissue areas to be treated possible, the drug concentration to half of the clinically proven amount to reduce, since this is still from a factor of 3.5. 2000-4000 higher active concentration in the tissue can be compared for regional (factor 3.5) or systemic (factor 2000-4000) Drug treatment.

Von Vorteil für die kombinierte Medikamentenbehandlung ist eine einwandfreie Mischung alle beteiligten Medikamente. Formulierungsbeispiel für Mikrosphären:
Mikrosphären aus humanem Albumin haben üblicherweise eine Teilchengröße von 20- 50 µm. Eine Standardpräparation von HSA (Human-Serum-Partikel) enthält pro Flasche 3 Mio. Partikel. Diese gefriergetrockneten Mikrosphären werden in 5 ml NaCl steril gelöst. Für die Injektionslösung verwendet man 0.5 ml entsprechend - 300.000 Mikrosphärenteilchen die mit 0,01-0,025 mg/kg Nitroglycerin zusammen über den Arterienkatheter eingebracht werden.A perfect mix of all the medications involved is advantageous for the combined medication treatment. Formulation example for microspheres:
Microspheres made from human albumin usually have a particle size of 20-50 µm. A standard preparation of HSA (human serum particles) contains 3 million particles per bottle. These freeze-dried microspheres are sterile dissolved in 5 ml NaCl. For the solution for injection, use 0.5 ml correspondingly - 300,000 microspherical particles which are introduced together with 0.01-0.025 mg / kg nitroglycerin via the arterial catheter.

Claims

1. Combination preparations with blood circulation- increasing drugs, characterized in that they contain microspheres with a particle size of 20-200 microns in diameter and 150,000-950,000 particles per injection and 0.01-0.025 mg / kg nitroglycerin.

2. Combination preparations according to claim 1, characterized in that a blood circulation increasing drug is contained in the following concentrations:
Moxaverin 0.4 mg / kg Pentoxyfylline 2.7 mg / kg Buflomedil 4 mg / kg Pentosan polysulfate 1.4 mg / kg Isoxsuprine 0.6 mg / kg Alprostadil 0.6 µg / kg