DE19724458A1 - Use of proteolytic enzymes e.g., trypsin, bromelain or papain - Google Patents
Use of proteolytic enzymes e.g., trypsin, bromelain or papainInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem proteolytischen Enzym zur Verbesserung der Adsorption von Arzneimitteln über das Darmepithel.The present invention relates to the use of at least a proteolytic enzyme to improve the adsorption of Medicines through the intestinal epithelium.
Proteolytische Enzyme, insbesondere Serin- und Thiol-Proteasen wie z. B. Trypsin, Chymotrypsin, Bromelain und Papain werden seit mehreren Jahrzehnten zur sogenannten systemischen Enzymtherapie oral appliziert. Ihre Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit die ser Anwendung ergibt sich aus einer Reihe von publizierten kli nischen Studien. Der Nachweis der systemischen Absorption (Bio verfügbarkeit) oral applizierter Enzyme ist schwierig, da er ei ne komplexe Analytik erfordert. Durch Studien an Tieren und Pro banden wurde jedoch die zunächst ungewöhnlich erscheinende Ab sorption dieser Enzyme aus dem Verdauungstrakt immer wieder be stätigt. Unklar blieb hingegen die Frage, auf welche Weise Pro teine dieser Größe (mehrere 10 kD) die Darmschleimhaut als in takte Moleküle in höherem Ausmaß passieren können.Proteolytic enzymes, especially serine and thiol proteases such as B. Trypsin, Chymotrypsin, Bromelain and Papain have been around several decades on so-called systemic enzyme therapy administered orally. Their safety and effectiveness This application results from a series of published kli African studies. Evidence of systemic absorption (Bio availability) orally administered enzymes is difficult because it is egg ne complex analysis required. Through animal studies and pro However, the Ab, which initially appeared to be unusual, was bound Sorption of these enzymes from the digestive tract is repeated confirms. However, the question of how Pro was left unanswered teine this size (several 10 kD) the intestinal mucosa as in clocked molecules can happen to a greater extent.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, die Absorption von Arz neimittelstoffen über das Darmepithel zu verbessern.The invention was based, the absorption of Arz to improve ne-drug substances via the intestinal epithelium.
Diese Aufgabe wird durch die in Anspruch 1 angegebene Erfindung gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.This object is achieved by the invention specified in claim 1 solved. Advantageous further developments are in the subclaims specified.
Gemäß Anspruch 1 ist die Verwendung von mindestens einem proteo lytischen Enzym und gegebenenfalls Rutosid zur Verbesserung der Absorption von Arzneimitteln über das Darmepithel vorgesehen.According to claim 1, the use of at least one proteo lytic enzyme and possibly rutoside to improve the Absorption of drugs provided through the intestinal epithelium.
Von uns kürzlich durchgeführte Arbeiten an intestinalen Zellkul turmodellen lassen darauf schließen, daß proteolytische Enzyme die Darmschleimhaut durch passive Diffusion auf parazellulärem Wege überwinden, weil sie in der Lage sind, die natürlichen Bar riereeigenschaften des Darmepithels, welche in den normalerweise dicht geschlossenen Zell-Zell-Verbindungen ("tight junctions") begründet sind, lokal und in reversibler Weise zu modulieren. Work we recently performed on intestinal cell culture turmodellen suggest that proteolytic enzymes the intestinal mucosa by passive diffusion on paracellular Overcome paths because they are able to bar the natural intestinal epithelium, which is normally found in the tightly closed cell-cell connections ("tight junctions") are justified to modulate locally and in a reversible manner.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird als proteolytisches Enzym Trypsin, Bromelain und/oder Papain gegebenenfalls in Ver bindung mit Rutin verwendet.In a preferred embodiment it is called proteolytic Enzyme trypsin, bromelain and / or papain optionally in ver bond with rutin used.
Die erfindungsgemäß verwendeten Enzyme lassen sich kostengünstig aus den folgenden Rohmaterialien isolieren.The enzymes used according to the invention are inexpensive Isolate from the following raw materials.
Bromelain ist ein proteolytisch wirksames Enzym aus dem Preßsaft der Ananas und kann auch noch aus reifen Früchten isoliert wer den.Bromelain is a proteolytically active enzyme from the pressed juice the pineapple and can also be isolated from ripe fruit the.
Papain ist ein proteolytisches Enzym, das aus dem Milchsaft der unreifen, fleischigen Früchte des Melonenbaums Carica Papaya ge wonnen wird. Reines Papain ist ein kristalines Polypeptid mit einem MG. von 23350, das aus einer Kette von 212 Aminosäurere sten mit 4 Disulfid-Brücken besteht; Sequenz und Raumstruktur sind bekannt. Papain wird vielfältig eingesetzt: Aufgrund seiner Protein-spaltenden Eigenschaft als "Fleischzartmacher" oder "Mürbesalz", zum Klären von Bier, zur Brot- und Hartkeksherstel lung, in der Lederzubereitung, in der Textil-Industrie zum Ent basten von Seide und zur Verhinderung von Wollverfilzung, in der Tabak-Industrie zur Qualitätsverbesserung, zur Rückgewinnung von Silber aus verbrauchtem photographischem Material, ferner in der Bakteriologie zur Pepton-Gewinnung. In der Medizin dient Papain bereits zur Unterstützung der enzymatischen Verdauung, zur en zymatischen Wundreinigung und als Zusatz zu Zahnprothese-Reini gungsmitteln. Für Spezialzwecke werden Papain-Präparate auch an Kunststoffpolymere oder Agarose trägergebunden angeboten. Papain ist auch als Katalysator zur Synthese von Oligopeptiden verwen det worden.Papain is a proteolytic enzyme that comes from the milk juice of the unripe, fleshy fruits of the Carica Papaya melon tree is won. Pure papain is a crystalline polypeptide with an MG. of 23350, which consists of a chain of 212 amino acids consists of 4 disulfide bridges; Sequence and spatial structure are known. Papain is used in many ways: Because of its Protein-splitting property as a "meat tenderizer" or "Mürbesalz", for clarifying beer, for making bread and hard biscuits development, in leather preparation, in the textile industry bast silk and to prevent wool matting, in the Tobacco industry for quality improvement, for the recovery of Silver from used photographic material, also in the Bacteriology for peptone extraction. Papain is used in medicine already to support enzymatic digestion zymatic wound cleaning and as an additive to dental prosthesis cleaning agents. Papain preparations are also used for special purposes Plastic polymers or agarose offered carrier bound. Papain is also used as a catalyst for the synthesis of oligopeptides det.
Trypsin ist ein proteolytisches Enzym, das ebenfalls im Pankreas gebildet wird und in Verbindung mit anderen Enzymen bereits the rapeutisch eingesetzt wird. Es gehört zu den Serin-Proteinasen. Kristallines Trypsin hat ein MG. von ca. 23300, ist in Wasser, nicht aber in Alkohol löslich, besitzt ein Wirkungsoptimum bei pH 7-9 und spaltet Peptid-Ketten spezifisch Carboxy-seitig der basischen Aminosäurereste L-Lysin und L-Arginin. Die räumliche Struktur des aus 223 Aminosäuren bestehenden Trypsins ist be kannt.Trypsin is a proteolytic enzyme that is also found in the pancreas is formed and already in connection with other enzymes is used therapeutically. It belongs to the serine proteinases. Crystalline trypsin has an MG. of about 23300, is in water, but not soluble in alcohol, has an optimum effect pH 7-9 and cleaves peptide chains specifically on the carboxy side basic amino acid residues L-lysine and L-arginine. The spatial The structure of the trypsin consisting of 223 amino acids is be knows.
Chymotrypsin gehört zu den Verdauungsenzymen. Es entsteht im Pankreas aus Zymogenen unter der Einwirkung von Trypsin. Chy motrypsin gehört zur Familie der Serin-Proteasen aufgrund eines Katalysemechanismus, an dem wesentlich ein Serin-Rest beteiligt ist.Chymotrypsin is one of the digestive enzymes. It arises in Zymogen pancreas under the influence of trypsin. Chy motrypsin belongs to the serine protease family due to a Catalytic mechanism in which a serine residue is essentially involved is.
Eine besonders gute Wirksamkeit zeigt sich bei der Verwendung einer Kombination der Enzyme Bromelain, Papain und/oder Trypsin. Neben der bemerkenswerten und unerwarteten Wirkung dieser Enzyme hat die kombinierte Verwendung der genannten Enzyme weiterhin den Vorteil, daß auch bei einer Langzeitanwendung keine schädi genden Nebenwirkungen auftreten.A particularly good effectiveness is shown when used a combination of the enzymes bromelain, papain and / or trypsin. In addition to the remarkable and unexpected effects of these enzymes continues to use these enzymes in combination the advantage that even with long-term use no damage side effects.
Weiterhin kann zusätzlich Rutosid dem Medikament beigemischt werden. Rutosid ist ein Glycosid, das zu den Flavonoiden gehört.Rutoside can also be added to the medication will. Rutoside is a glycoside that belongs to the flavonoids.
Eine besonders gute Wirksamkeit hat die kombinierte Verwendung von 20 bis 100 mg Bromelain, 40 bis 120 mg Papain und 10 bis 50 mg Trypsin pro Dosiseinheit.Combined use is particularly effective from 20 to 100 mg bromelain, 40 to 120 mg papain and 10 to 50 mg trypsin per unit dose.
Ganz besonders bevorzugt ist eine Kombination von 90 mg Brome lain, 120 mg Papain und 100 mg Rutosid × 3H2O.A combination of 90 mg bromoline, 120 mg papain and 100 mg rutoside × 3H 2 O is very particularly preferred.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird eine Kombina tion von 48 mg Trypsin, 90 mg Bromelain und 100 mg Rutosid × 3H2O verwendet.In another preferred embodiment, a combination of 48 mg trypsin, 90 mg bromelain and 100 mg rutoside × 3H 2 O is used.
Rutosid wird vorzugsweise in Mengen von 10 bis 100 mg, besonders bevorzugt 100 mg pro Dosiseinheit verwendet.Rutoside is preferably used in amounts of 10 to 100 mg, especially preferably 100 mg used per unit dose.
Das Medikament kann weiterhin alle üblichen Hilfs- und/oder Trä gerstoffe enthalten.The drug can continue all usual auxiliary and / or Trä contain substances.
Als Hilfs- und Trägerstoffe kommen z. B. Lactose, Magnesiumstea rat, Stearinsäure, Talkum, Methacrylsäure, Copolymerisat Typ A, Shellack, Makrogol 6000, Dibutylphthalat, Vanillin, Titandioxid, weißer Ton, Polyindon, gelbes Wachs und Carnaubawachs in Frage.As auxiliaries and carriers come, for. B. lactose, magnesium stea Rat, stearic acid, talc, methacrylic acid, type A copolymer, Shellack, Makrogol 6000, dibutyl phthalate, vanillin, titanium dioxide, white clay, polyindone, yellow wax and carnauba wax in question.
Auch die Verwendung von weiteren Absorptionsverbesserern und/oder Enzyminhibitoren, einschließlich bio-(muco) adhäsiver Materialien in Kombination mit proteolytischen Enzymen und wei teren Arzneistoffen ist möglich. Bekannte Beispiele für die oben genannten Stoffe sind mittelkettige Triglyceride, Gallensäuren bzw. ihre Salze, verschiedene Tenside bzw. Emulgatoren, Aproti nin, Bowman-Birk-Proteinase-Inhibitor, Polyacrylsäure, Cellulo sederivate (HPMC, HMC, etc.), Alginate oder Chitosan.Also the use of other absorption improvers and / or enzyme inhibitors, including bio (muco) adhesive Materials in combination with proteolytic enzymes and white Other drugs are possible. Known examples of the above substances mentioned are medium-chain triglycerides, bile acids or their salts, various surfactants or emulsifiers, aproti nin, Bowman-Birk proteinase inhibitor, polyacrylic acid, cellulo sederivate (HPMC, HMC, etc.), alginates or chitosan.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Verbesserung der Absorptionsfähigkeit eines Wirkstoffs und/oder Nährstoffs über das Darmepithel, bei dem dem Wirkstoff und/oder Nährstoff ein proteolytisches Enyzme beigegeben wird.The invention further relates to a method for improvement the absorption capacity of an active ingredient and / or nutrient via the intestinal epithelium, in which the active ingredient and / or nutrient a proteolytic enzyme is added.
Die hier beschriebene Absorptionsverbesserung von Arzneistoffen durch die Kombination mit einem oder mehreren proteolytischen Enzymen ist nicht auf den peroralen Applikationsweg beschränkt, sondern ist grundsätzlich auch auf alle anderen, sogenannten al ternativen Applikationswege übertragbar. Dies betrifft insbeson dere die (trans-)dermale, nasale, oculare, buccale, vaginale, pulmonale oder rektale Applikation von Arzneistoffen und die da zu erforderlichen pharmazeutischen Formulierungen, sowohl zur Erzielung von systemischen wie auch topischen (lokalen) Wirkun gen.The absorption improvement of drugs described here by combining it with one or more proteolytic Enzymes is not limited to the oral route of administration, but is fundamentally also applicable to all other so-called al alternative application routes transferable. This applies in particular their (trans) dermal, nasal, ocular, buccal, vaginal, pulmonary or rectal application of drugs and the like to required pharmaceutical formulations, both for Achieving systemic as well as topical (local) effects gene.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung im einzelnen erläu tern.The following examples are intended to illustrate the invention in detail tern.
Das Vasopressin-Derivat Desmopressin, welches unter anderem zur Behandlung des Diabetes insipidus eingesetzt wird, ist seit kur zem auch als orale Arzneiform (DDAVP bzw. Minirin Tabletten, Ferring) im Handel. Gegenüber den bislang erhältlichen Formulie rungen zur parenteralen und nasalen Anwendung muß jedoch die oral zu verabfolgende Menge dieses Arzneistoffs von 4 bzw. 10 µg pro Dosis auf 100 bzw. 200 µg erhöht werden. Aufgrund der ab sorptionsverbessernden Wirkung proteolytischer Enzyme kann die Dosis in einer gemeinsamen Formulierung dieser Stoffe erheblich reduziert werden. Die proteolytischen Enzyme werden in Dosierun gen verabreicht von a) 20 bis 100 mg Bromelain, 40 bis 120 mg Papain und 10 bis 50 mg Trypsin pro Dosiseinheit, b) 90 mg Bro melain, 120 mg Papain und 100 mg Rutosid pro Dosiseinheit oder c) 90 mg Bromelain, 48 mg Trypsin und 100 mg Rutosid pro Dosi seinheit.The vasopressin derivative desmopressin, which is used for Treatment of diabetes insipidus has been used for a short time zem also as an oral dosage form (DDAVP or minirin tablets, Ferring) in the trade. Compared to the previously available form However, for parenteral and nasal use the Oral amount of this drug of 4 or 10 µg can be increased to 100 or 200 µg per dose. Because of the sorption-improving effect of proteolytic enzymes can Dose significantly in a common formulation of these substances be reduced. The proteolytic enzymes are dosed gene administered from a) 20 to 100 mg bromelain, 40 to 120 mg Papain and 10 to 50 mg trypsin per dose unit, b) 90 mg Bro melain, 120 mg papain and 100 mg rutoside per unit dose or c) 90 mg bromelain, 48 mg trypsin and 100 mg rutoside per dose unity.
Aufgrund von Untersuchungen an den eingangs erwähnten Zellmodel len läßt sich abschätzen, daß sich unter Zusatz der oben genann ten proteolytischen Enzyme die orale Dosis von Desmopressin um mindestens 90% gegenüber der sonst erforderlichen Dosis redu zieren läßt.Based on studies on the cell model mentioned at the beginning len can be estimated that with the addition of the above proteolytic enzymes changed the oral dose of desmopressin at least 90% of the otherwise required dose redu decorates.
Das gleiche Prinzip ist auf weitere Peptidhormone bzw. deren Analoga anwendbar, z. B. Calcitonin, Sandostatin, Detirelix etc.The same principle applies to other peptide hormones or their Analogs applicable, e.g. B. Calcitonin, Sandostatin, Detirelix etc.
Antisense-Oligonukleotide werden eingesetzt, um nach spezifi scher Bindung an die DNA die Expression bestimmter Gene (z. B. Entzündungsfaktoren, Onkogene, etc.) zu verhindern. Während zur Steigerung der Hydrolyse-Resistenz dieser Stoffe durch die Syn these von entsprechenden Phosphothioaten ein entscheidender Fortschritt gelungen ist, bleibt jedoch der kontrollierte Trans port dieser relativ großen und schlecht lipidlöslichen Moleküle über biologische Barrieren ein Problem, insbesondere über die Darmschleimhaut nach oraler Applikation.Antisense oligonucleotides are used to search for speci the binding of DNA to the expression of certain genes (e.g. Prevent inflammation factors, oncogenes, etc.). While for Increasing the hydrolysis resistance of these substances through the syn thesis of corresponding phosphothioates a crucial one Progress has been made, but the controlled trans remains port of these relatively large and poorly lipid-soluble molecules a problem about biological barriers, especially about the Intestinal mucosa after oral application.
Hierzu bietet die Formulierung mit Hilfe proteolytischer Enzyme eine Lösung. Die lokale Anwendung eines Antisense Phospho rothioat-Oligonukleotids zur p65-Untereinheit des NF-kappa B be seitigte eine in Mäusen experimentell erzeugte Colitis, und zwar besser als durch Glucocorticoide. Durch die Kombination mit pro teolytischen Enzymen läßt sich der Transport der verwendeten Oligonukleotide an ihren Wirkort und dadurch die Wirksamkeit dieses Therapiekonzepts weiter verbessern.For this purpose, the formulation offers the help of proteolytic enzymes a solution. Local application of an antisense phospho redioate oligonucleotide to the p65 subunit of NF-kappa B be eliminated a colitis experimentally produced in mice, namely better than glucocorticoids. By combining with pro Teolytic enzymes can be used to transport the used Oligonucleotides at their site of action and thereby the effectiveness further improve this therapy concept.
Prinzip der somatischen Gentherapie ist es, in die (unter Um ständen krankheitsbedingte fehlerhafte) Expression des Erbgutes einzugreifen und dadurch die behandelten Körperzellen gezielt zur Produktion bestimmter Proteine zu veranlassen. Die Anwendung von Genen als Arzneistoffe ist jedoch nur möglich, sofern Formu lierungen zur Verfügung stehen, welche den Gen-Transfer am Pati enten in sicherer und reproduzierbarer Form ermöglichen. Die orale Anwendung von Gen-Therapeutika erscheint insbesondere im Hinblick auf die Epithelzellen des Verdauungstraktes vielver sprechend, da die vorliegende Erfindung eine effiziente Resorp tion der Gen-Therapeutika durch das Darmepithel sicherstellt.The principle of somatic gene therapy is in which (under Um would result in incorrect expression of the genetic material due to illness intervene and thereby target the treated body cells to induce the production of certain proteins. The application However, genes as drugs are only possible if Formu are available, which are the gene transfer on Pati enable ducks in a safe and reproducible form. The oral use of gene therapeutics appears in particular in Considering the epithelial cells of the digestive tract speaking, since the present invention an efficient resorp ensures the gene therapeutics through the intestinal epithelium.
Bei entzündlichen Darmerkrankungen spielt Interleukin 1 (IL-1) eine wichtige Rolle. Durch spezifische IL-1 Rezeptor-Antago nisten (IL-1ra) kann die pro-inflammatorische Aktivität von IL-1 unterdrückt werden. Eine lokale Gentherapie ist mit Hilfe eines protease-resistenten adenoviralen Vektors, der das IL-1ra-Gen enthält, möglich. Durch die Formulierung dieses Vektor mit Hilfe von transportverbessernden Proteasen wird die Effektivität die ser Therapie signifikant gesteigert.Interleukin 1 (IL-1) plays in inflammatory bowel diseases an important role. Through specific IL-1 receptor antago nesting (IL-1ra) may increase the pro-inflammatory activity of IL-1 be suppressed. Local gene therapy is possible with the help of a protease-resistant adenoviral vector containing the IL-1ra gene contains, possible. By formulating this vector with the help The effectiveness of proteases that improve transport therapy significantly increased.
Intramuskuläre Injektion von transforming growth factor-beta 1 cDNA in Form eines pRSV Expressionsvektors (pRSVTGF-β) linderte bzw. verhinderte in Ratten die Ausbildung einer experimentell ausgelösten Colitis. Durch die Formulierung eines solchen Vek tors mit Hilfe proteolytischer Enyzme werden ausreichende Mengen des Vektors aus dem Gastrointestinaltrakt systemisch verfügbar, um diese Art der Gentherapie nicht nur per injectionem, sondern auch auf oralem Wege durchzuführen.Intramuscular injection of transforming growth factor-beta 1 cDNA in the form of a pRSV expression vector (pRSVTGF-β) alleviated or prevented the formation of an experiment in rats triggered colitis. By formulating such a Vek tors with the help of proteolytic enzymes are sufficient quantities of the vector from the gastrointestinal tract systemically available, this type of gene therapy not only by injection, but also also by oral route.
Claims (9)
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1997124458 DE19724458A1 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Use of proteolytic enzymes e.g., trypsin, bromelain or papain |
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Publications (1)
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DE1997124458 Withdrawn DE19724458A1 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Use of proteolytic enzymes e.g., trypsin, bromelain or papain |
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