DE19721698A1 - One-layered biosensor useful, e.g., as a temperature or pH sensor - Google Patents

One-layered biosensor useful, e.g., as a temperature or pH sensor

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Abstract

Biosensor for conversion of a biochemical signal to an electronic signal comprises a one-layered biosensor. Prior to further amplification and filtering, the electronic signal is obtained directly from a semiconducting polymer layer and environment-dependent changes to its electronic properties. Alternatively, prior to further amplification and filtering, the electronic signal is obtained after coupling (without an intermediate layer) of nucleotides (or other specific molecules) to the surface of the semiconducting polymer layer. Alternatively, prior to further amplification and filtering, the electronic signal is obtained from a semiconducting polymer layer which has been subjected to deposition of nucleotides or other biomolecules (with the resulting environment-dependent changes to the electronic properties of the semiconducting polymers).

Description

Technisches GebietTechnical field

Die Erfindung betrifft Biosensoren. Diese Meßgeräte wandeln über eine biologische Schicht eine gemessene biologische Stoffkonzentration in einer geeigneten elektronischen Schicht in ein elektronisches Signal um. Dadurch entfallen zeitraubende Analyseketten. Die Messung und darauf aufbauend auch die Steuerung biologischer Prozesse ist wesentlich direkter möglich.The invention relates to biosensors. Convert these meters a measured biological over a biological layer Concentration of substances in a suitable electronic layer in one electronic signal around. This eliminates time-consuming Analysis chains. The measurement and, based on it, the Controlling biological processes is possible much more directly.

Stand der TechnikState of the art

Typischer Weise besteht ein Biosensor aus zwei Komponenten: Einer biologischen, die das biologische Signal möglichst spezifisch mißt und einer elektronischen, die aus der Messung ein elektronisches Signal erzeugt. Daneben kann noch eine Zwischenschicht nötig sein, um biologische und elektronische Komponente miteinander zu verbinden oder zu koppeln.A biosensor typically consists of two components: A biological one that measures the biological signal as specifically as possible and an electronic one, from the measurement an electronic one Signal generated. In addition, an intermediate layer may be necessary to get biological and electronic components together connect or pair.

Bekannte Beispiele: Biosensoren der genannten Art sind aus der DE-OS 26 10 530 bekannt. Des weiteren ist aus der US-PS 3831 432 ein Feldeffekttransistor zum Nachweis von in der Atmosphäre enthaltenen Komponenten bekannt, in dessen nicht mit einer Gateelektrode versehenem Gateoxid organische Verbindungen durch chemische Bindung direkt eingelagert sind. Darüber hinaus sind die eigenen Patentschriften DE 35 13 168 C2 und US-PS 4777 019 bekannt, in der ein Biosensor patentiert wurde, der dadurch gekennzeichnet ist, daß die organisch-biologische Schichtkomponente eine Nukleinbase oder eine zum Aufbau von Makromolekülen geeignete Aminosäure ist und daß die organisch-biologische Schichtkomponente direkt in die elektronische Schicht eingelagert oder durch kovalente Bindung direkt mit ihr verbunden ist. Ein solcher Biosensor weist damit in einer Schicht sowohl das biochemische Signal nach und wandelt es in ein elektronisches Signal um. Darüber hinaus wird in der eigenen Offenlegungsschrift DE 43 38 732 A1 ein einschichtiger Biosensor beschrieben, der durch ein neues Herstellungsverfahren in der Kombination von Molecular Imprinting und der Herstellung eines organischen Halbleiters erzielt wird.Known examples: Biosensors of the type mentioned are from DE-OS 26 10 530 known. Furthermore, from US-PS 3831 432 Field effect transistor for detection in the atmosphere contained components known, in whose not with a Gate electrode provided gate oxide organic compounds chemical bond are stored directly. In addition, the own patents DE 35 13 168 C2 and US-PS 4777 019 known in which a biosensor was patented is characterized in that the organic-biological layer component a nucleic base or one for building macromolecules is suitable amino acid and that the organic-biological Layer component stored directly in the electronic layer or is directly connected to it by covalent bond. A such a biosensor thus has both in one layer biochemical signal and converts it into an electronic signal around. In addition, DE 43 38 732 A1 a single-layer biosensor described by a new Manufacturing process in the combination of molecular imprinting and the production of an organic semiconductor is achieved.

Weitere wichtige Ausführungen von Biosensoren haben zwei getrennte Schichten, eine biologische Schicht, um das biologische Signal aufzufangen und eine getrennte elektrische Schicht, in der nach weiteren Reaktionen das elektronische Ausgabesignal entsteht. So können z. B. Piezokristalle als elektronischer Teil im Verbund mit einem sandwhich assay aus zwei hochaffinen DNA bindenden Proteinen zum Nachweis von Picogramm Mengen DNA benutzt werden (Kung et al., 1990). Biosensoren haben zahlreiche, insbesondere medizinische Anwendungen (Übersichten in Roe, 1992; Byfield und Abuknesha, 1994). Sie können zum Nachweis zahlreicher labormedizinisch wichtiger Stoffe, insbesondere Glukose durch die Kombination immobilisiertes Enzym/Nachweiselektrode oder optoelektronischen Endnachweis, etwa über Polyanilin (Parente et al., 1992) genutzt werden, ebenso werden Kombinationen aus Antikörper und Nachweiselektrode ständig weiter entwickelt (Dempsey et al., 1993). In verwandten Biosensoren mißt zunächst ein Antikörper spezifisch eine Peptidkonzentration. Die elektrische Feldänderung bei der Bindung zwischen Antikörper und Peptid wird über einen Feldeffekttransistor in ein elektronisches Signal umgewandelt. Eine dünne Kopplungsschicht befestigt den Antikörper an der Oberfläche des Feldeffekttranssistors. Eine typische Anwendung für biotechnologische Prozeßkontrolle ist die Kombination Enzym und Thermistor (Rank et al., 1992) Auch ganze Zellen können für die Detektion der biologischen Schicht eingesetzt werden (Simonian et al., 1992; Reshetilov et al., 1996). Epitope und Bindungskinetik können durch die real time biospecific interaction analysis über Plasmon Resonanz besser beschrieben werden (Malmqvist, 1993; Catimel et al., 1996).Other important designs of biosensors have two separate layers, a biological layer to the biological Intercept signal and a separate electrical layer in the post further reactions the electronic output signal arises. So can e.g. B. Piezo crystals as an electronic part in association with a sandwich assay consisting of two high affinity DNA binding  Proteins used to detect picogram amounts of DNA (Kung et al., 1990). Biosensors have numerous especially medical applications (reviews in Roe, 1992; Byfield and Abuknesha, 1994). You can prove numerous Laboratory-important substances, in particular glucose through the Combination of immobilized enzyme / detection electrode or Optoelectronic final detection, e.g. via polyaniline (Parente et al., 1992) are used, as are combinations of antibodies and detection electrode are constantly being developed (Dempsey et al., 1993). An antibody is first measured in related biosensors specifically a peptide concentration. The electrical field change at the binding between antibody and peptide is via a Field effect transistor converted into an electronic signal. A thin coupling layer attaches the antibody to the surface of the field effect transistor. A typical application for biotechnological process control is the combination of enzyme and Thermistor (Rank et al., 1992) Whole cells can also be used for the Detection of the biological layer can be used (Simonian et al., 1992; Reshetilov et al., 1996). Epitopes and binding kinetics can through the real time biospecific interaction analysis via Plasmon Resonance can be better described (Malmqvist, 1993; Catimel et al., 1996).

Kritik des Standes der TechnikCritique of the state of the art

Die bekannten Biosensoren sind oft zweischichtig, mit getrennter biologischer und elektronischer Schicht, wodurch schlechtere Empfindlichkeit, höheres Rauschen, langsameres Ansprechen und Substanzverluste der Nachweismoleküle in der biologischen Schicht resultieren (e.g. Poyard et al., 1996). Die außerdem bereits bekannten Verfahren (s. o.) zur Erzielung einschichtiger Biosensoren sind gute technische Möglichkeiten, es bestehen aber zahlreiche weitere Möglichkeiten, effiziente einschichtige Biosensoren herzustellen und insbesondere interessante Anwendungsmöglichkeiten für diese hergestellten, verbesserten einschichtigen Biosensoren.The known biosensors are often two layers, with separate ones biological and electronic layer, making worse Sensitivity, higher noise, slower response and Substance loss of the detection molecules in the biological layer result (e.g. Poyard et al., 1996). The already known Methods (see above) for achieving single-layer biosensors are good technical possibilities, but there are numerous others Possibilities to manufacture efficient single layer biosensors and particularly interesting applications for this manufactured, improved single-layer biosensors.

Aufgabetask

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zu Grunde, verbesserte Herstellungsverfahren und Anwendungsmöglichkeiten für einschichtige Biosensoren aufzuzeigen. The invention is therefore based on the object, improved Manufacturing process and applications for to show single-layer biosensors.  

Lösungsolution

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, das von organischen Halbleitermaterialien oder anderen geeigneten Kunststoffen und Polymeren oder vergleichbaren anorganischen Trägern von Halbleitereigenschaften ausgegangen wird, die durch im Folgenden beschriebene Modifikationen einfach hergestellt und für zahlreiche Anwendungen genutzt werden können.This object is achieved in that of organic semiconductor materials or other suitable Plastics and polymers or comparable inorganic Carriers of semiconductor properties is assumed, which by im Modifications described below are easily made and made for numerous applications can be used.

1. Direkte Verwendung organischer Halbleiter1. Direct use of organic semiconductors

Die erste Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, daß ein organischer Halbleiter das zentrale Teil (aus dem direkt das Meßsignal entsteht) des neuen, einschichtigen Biosensors ist.The first production is characterized in that an organic Semiconductor the central part (from which the measurement signal is generated directly) of the new, single-layer biosensor.

Hierfür werden organische Halbleiter ausgewählt, die stabil und in verschiedenen Medien ein klares, rauschfreies elektronisches Ausgangssignal liefern. Für diese Anwendung werden nun organische Halbleiter verwandt, die ihre Leitereigenschaften proportional oder als Funktion von pH oder der Temperatur oder der Polarität (z. B. dem Alkoholgehalt) der Lösung ändern.For this, organic semiconductors are selected that are stable and in different media a clear, noise-free electronic Deliver output signal. Organic are now used for this application Related semiconductors that are proportional or their conductor properties as a function of pH or temperature or polarity (e.g. the Alcohol content) of the solution.

Insbesondere ergibt sich die Anwendung dieser Art von Biosensoren als Temperatursensor, pH-Sensor sowie Lösungs-, Lösungsmittel und Alkoholsensor.In particular, this type of biosensor is used as Temperature sensor, pH sensor as well as solvents, solvents and Alcohol sensor.

AusführungsbeispielEmbodiment

So wird etwa bei der letzten Variante ein organischer Halbleiter genutzt, der Veränderungen der Leitfähigkeit im organischen Halbleiter durch verschiedene organische Lösungen erfährt. Der Halbleiter selbst wird stabil in ein Meßgehäuse eingebracht und die Änderung der Leitfähigkeit über eine Standardanzeige gemessen (gegebenenfalls noch weiter elektronisch verstärkt oder gefiltert). Damit kann je nach Spezifität der Leitfähigkeitsänderung des organischen Halbleiters die Konzentration bzw. der Konzentrationsanteil derjenigen organischen Lösungen bzw. organischer und auch anorganischer Inhaltstoffe in einer anderen, z. B. wäßrigen Lösung ermittelt werden, die die Leitfähigkeit des Biosensors in Abhängigkeit ihrer jeweiligen Konzentration ändern. Das einfachste Beispiel wäre ein Alkoholsensor, der nun am Meßausgang ein elektronisches Signal proportional zur in der Lösung vorhandenen Alkoholkonzentration abgibt, weil sich entsprechend dieser Konzentration die Leitfähigkeit im gewählten Halbleitermaterial ändert.In the last variant, for example, an organic semiconductor becomes used, the changes in conductivity in organic Semiconductors experienced through various organic solutions. Of the Semiconductor itself is stably introduced into a measuring housing and the Change in conductivity measured using a standard display (if necessary further electronically amplified or filtered). Depending on the specificity of the change in conductivity of the organic semiconductor the concentration or Concentration share of those organic solutions or organic and also inorganic ingredients in another, e.g. B. aqueous solution can be determined, the conductivity of the Change the biosensor depending on its concentration. The the simplest example would be an alcohol sensor, which is now at the measurement output an electronic signal proportional to the one present in the solution Alcohol concentration gives off because of this  Concentration the conductivity in the selected semiconductor material changes.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung verwendet verschiedene semipermeable Membranen und Beschichtungen über dem organischem Halbleiter, um dadurch Diffusion und Einwirkung derjenigen Lösungsbestandteile, die die Leitfähigkeit des organischen Halbleiters bzw. gewählten vergleichbaren Halbleitermaterials verändern, besser zu differenzieren und unterscheiden zu können (z. B. an Hand der unterschiedlichen Diffusionsgeschwindigkeit, bzw. Größe, wenn Dialysemembranen verwendet werden).Another embodiment of the invention uses different ones semipermeable membranes and coatings over the organic semiconductor, thereby diffusion and exposure of those components of the solution that affect the conductivity of the organic Semiconductor or selected comparable semiconductor material change, differentiate better and be able to differentiate (e.g. based on the different diffusion speed or Size if dialysis membranes are used).

2. Kopplung von Nukleotiden oder anderen spezifischen biologischen Molekülen an der Oberfläche des organischen Halbleiters oder Polymers mit elektronischen Eigenschaften2. Coupling of nucleotides or other specific biological molecules on the surface of the organic Semiconductors or polymers with electronic properties

Eine Kopplung biologischer Moleküle an die Oberfläche eines organischen Halbleiters ist z. B. nach Säureaktivierung leicht möglich. Die aufgebrachten biologischen Moleküle binden ihren biologischen Partner spezifisch (den Nukleotidgegenstrang oder etwa Peptide, wenn es sich um Antikörper handelt). Schon dadurch kann eine wesentliche Verbesserung des Biosensors erzielt werden, da im Gegensatz zu bereits genutzten Halbleitermaterialen aus Silizium die Verbindung dauerhafter bzw. stabiler oder mit kleineren Rausch- Signalverlusten ist (in Abhängigkeit vom jeweils verwendetem organischem Material).A coupling of biological molecules to the surface of a organic semiconductor is e.g. B. easily possible after acid activation. The applied biological molecules bind their biological ones Partner specific (the nucleotide counter strand or about peptides, if it is an antibody). This alone can substantial improvement of the biosensor can be achieved because in Contrary to already used semiconductor materials made of silicon Connection permanent or stable or with smaller noise Signal loss is (depending on what is used organic material).

Wichtige Anwendungs- und AusführungsbeispieleImportant applications and examples Organischer Halbleiter und AntikörperOrganic semiconductor and antibodies

Die Kombination von organischem Halbleiter und Antikörpermolekül zeigt sich in einigen Eigenschaften (je nach Material Herstellungspreis, Stabilität, Signalgüte, Verhalten in verschiedenen Medien usw.) der typischer Weise heute genutzten Kombination Antikörper und Feldeffekttransistor überlegen. Mit einer solchen Kombination können zahlreiche verschiedene Peptide und Proteine, die insbesondere in Klinik und Biotechnologie wichtig sind, gemessen werden, beispielsweise die Konzentration eines im Fermenter hergestellten Peptidhormones (Vasopressin, Oxytocin).The combination of organic semiconductor and antibody molecule shows up in some properties (depending on the material production price, Stability, signal quality, behavior in different media, etc.) typically used combination antibody and Superior field effect transistor. With such a combination you can numerous different peptides and proteins, especially in Clinic and biotechnology are important to be measured for example, the concentration of one produced in the fermenter Peptide hormones (vasopressin, oxytocin).

Nukleotidbeschichteter organischer HalbleiterNucleotide coated organic semiconductor

Ein solcher Sensor kann insbesondere für den Nachweis verschiedener Nukleotidkonzentrationen, z. B. für -­ RNA Viren im Serum (z. B. HIV) genutzt werden. Such a sensor can be used in particular for detection different nucleotide concentrations, e.g. B. for - RNA viruses in serum (e.g. HIV) can be used.  

Weitere Ausgestaltung der ErfindungFurther embodiment of the invention

Ein solcher Sensor kann auch für den schnellen und effizienten Nachweis von mRNAs in Zellextrakten genutzt werden. Etwa für die prognostische Beurteilung von Geweben, die sonst einer detaillierten Analyse durch den Pathologen (maligne/nicht maligne) unterzogen werden müßten.Such a sensor can also be used for fast and efficient Detection of mRNAs in cell extracts can be used. About for them prognostic assessment of tissues that is otherwise a more detailed Subject to analysis by the pathologist (malignant / non-malignant) should be.

3. Direkte Integration von Nukleotiden3. Direct integration of nucleotides

Eine direkte Integration von biologischen Molekülen verbessert die Nachweiseigenschaften des einschichtigen Biosensors. Eine direkte Integration von Nukleotiden oder anderer Biomolekülen wird z. B. während der Herstellung des organischen Halbleiters erzielt, etwa durch Verwendung als Gegensalz (Naarmann, 1993) bei der Herstellung eines organischen Polymers. Die veränderten (z. B. höhere Empfindlichkeit, niedrigeres Rauschen, bessere Stabilität) elektronischen Eigenschaften des halbleitenden Polymers sind der hier angestrebte Vorteil dieses Sensors.Direct integration of biological molecules improved the detection properties of the single-layer biosensor. A direct one Integration of nucleotides or other biomolecules is e.g. B. achieved during the production of the organic semiconductor, for example by use as counter salt (Naarmann, 1993) at the Production of an organic polymer. The changed (e.g. higher Sensitivity, lower noise, better stability) electronic properties of the semiconducting polymer are the The desired advantage of this sensor.

AusführungsbeispielEmbodiment

Grundsätzliche Ausführung wie in 1., aber nun ist der mit integrierten Nukleotiden versehene organische Halbleiter das Herzstück des Sensors.Basic execution as in 1., but now the one with integrated Organic semiconductors at the heart of the nucleotide Sensors.

Weitere AusgestaltungFurther configuration

Auch dieser Sensor kann wie in 2. beschrieben zum Nachweis verschiedener RNA-Moleküle im Serum, etwa Viren (Schnelltest) genutzt werden. Die direkte Integration verbessert aber die Rausch- Signalgüte sowie die Stabilität wesentlich. Damit können z. B. spezifische RNAs im Medium mit einer solchen Anordnung direkt nachgewiesen werden, z. B. kann der Gehalt an poly-adenylierter mRNA direkt abgeschätzt werden oder etwa der freie Thymidingehalt in der Zelle (Schnelltest für Zellkultur; aber auch für die Krebsdiagnostik).This sensor can also be used for detection as described in 2 various RNA molecules in the serum, such as viruses (rapid test) be used. The direct integration improves the noise Signal quality and stability are essential. So z. B. specific RNAs in the medium with such an arrangement directly be proven, e.g. B. the content of poly-adenylated mRNA can be estimated directly or the free thymidine content in the cell (rapid test for cell culture; but also for the Cancer diagnosis).

Weitere Anwendung: Qualitätskontrolle in der Oligonukleotid­ synthese. Further application: quality control in the oligonucleotide synthesis.  

LiteraturstellenReferences

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Claims (10)

1. Biosensor zur Umwandlung eines biochemischen in ein elektronisches Signal, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen einschichtigen Biosensor handelt, und vor der weiteren Verstärkung und Filterung entweder
  • - das elektronische Meßsignal direkt aus einer halbleitenden Polymerschicht und umgebungsabhängigen Veränderungen seiner elektronischen Eigenschaften erzielt wird oder
  • - das elektronische Meßsignal nach (ohne Zwischenschicht) Kopplung von Nukleotiden oder anderen spezifischen Molekülen an der Oberfläche der halbleitenden Polymerschicht erzielt wird oder
  • - das elektronische Meßsignal aus einer halbleitenden Polymerschicht nach Einlagerung von Nukleotiden oder anderen Biomolekülen und daraus resultierenden umgebungsabhängigen Veränderungen der elektronischen Eigenschaften des halbleitenden Polymers erzielt wird.
1. Biosensor for converting a biochemical into an electronic signal, characterized in that it is a single-layer biosensor, and either before further amplification and filtering
  • - The electronic measurement signal is obtained directly from a semiconducting polymer layer and environment-dependent changes in its electronic properties or
  • - The electronic measurement signal is achieved after (without intermediate layer) coupling of nucleotides or other specific molecules on the surface of the semiconducting polymer layer or
  • - The electronic measurement signal is obtained from a semiconducting polymer layer after incorporation of nucleotides or other biomolecules and the resulting environmental changes in the electronic properties of the semiconducting polymer.
2. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein organischer Halbleiter benutzt wird.2. Biosensor according to claim 1, characterized characterized in that an organic semiconductor is used. 3. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein organisches Polymer, eine halbleitende Polymerschicht oder ein anorganisches vergleichbares Material mit Halbleitereigenschaften benutzt wird.3. Biosensor according to claim 1, characterized characterized in that an organic polymer, a semiconducting Polymer layer or an inorganic comparable material with Semiconductor properties is used. 4. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß elektronische Filter (z. B. Frequenzverstärker) und biochemische Membranen (z. B. Dialysemembranen) um den einschichtigen Biosensor nach Anspruch 1 seine Empfindlichkeit steigern.4. Biosensor according to claim 1, characterized characterized in that electronic filters (e.g. frequency amplifiers) and biochemical membranes (e.g. dialysis membranes) around the single-layer biosensor according to claim 1 its sensitivity increase. 5. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nukleotide oder andere Biomoleküle mit hoher Erkennungsspezifität direkt an seine Oberfläche gekoppelt werden.5. Biosensor according to claim 1, characterized characterized in that nucleotides or other biomolecules with high Detection specificity can be coupled directly to its surface. 6. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nukleotide oder andere Biomoleküle direkt integriert werden und die umgebungsabhängigen elektronischen Eigenschaften des leitenden Polymers günstig beeinflussen. 6. Biosensor according to claim 1, characterized characterized that nucleotides or other biomolecules directly be integrated and the environment-dependent electronic Affect properties of the conductive polymer favorably.   7. Biosensor nach Anspruch 1 zur Verwendung als Temperatursensor oder pH-Sensor.7. Biosensor according to claim 1 for use as Temperature sensor or pH sensor. 8. Biosensor nach Anspruch 1 zur Verwendung als Lösungs-, Lösungsmittel und Alkoholsensor.8. Biosensor according to claim 1 for use as Solvent, solvent and alcohol sensor. 9. Biosensor nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Prozeßkontrolle.9. biosensor according to claim 1 for use in process control. 10. Biosensor nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Diagnostik, insbesondere zum schnellen Nachweis von mRNA, pathologischen RNA-Veränderungen oder viraler RNA.10. Biosensor according to claim 1 for use in diagnostics, especially for the rapid detection of mRNA, pathological RNA changes or viral RNA.
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DE1997121698 Withdrawn DE19721698A1 (en) 1997-05-23 1997-05-23 One-layered biosensor useful, e.g., as a temperature or pH sensor

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012558A1 (en) * 2000-08-07 2002-02-14 Azur Environmental Ltd. Method of an apparatus for the detection of analytes
DE10226945A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-08 Infineon Technologies Ag Field effect transistor for identifying biochemical reaction or bonding in diagnostics or other clinical applications or as a label-free biosensor, has collector molecules coupled to an organic semiconductor on a channel region
US7488017B2 (en) 2005-09-08 2009-02-10 Ford Global Technologies, Llc Impact energy absorption block arrangement
EP2385563A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-09 Universita' degli Studi di Bari Organic field effect transistors based on multilayers of self-assembled biological systems covered by an organic semiconductor layer: processes for their realization and use as sensors

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