Die Verwendung von N-Acetyl-L-Cystein zur Behandlung von männlicher
UnfruchtbarkeitThe use of N-acetyl-L-cysteine for the treatment of male
infertility
Männliche Subfertilität ist in etwa 50% aller kinderlosen Ehen der Grund für ausbleibenden
Kinderwunsch. Allein in Deutschland liegt die Zahl der andrologisch bedingten kinderlosen
Partnerschaften zwischen 600.000 und 1.000.000. Diese hohe Inzidenz andrologisch bedingter
Infertilität erfordert eine genaue und vollständige Untersuchung und Therapie des
andrologischen Faktors bei allen Männern kinderloser Ehepaare. Bei der Analyse dieser Fragen
hat sich in letzter Zeit die Untersuchung funktioneller Parameter von Spermatozoen als sehr
hilfreich herausgestellt. Die offenkundigste Funktion von Spermatozoen ist ihre Motilität. Sie
stellt eine wesentliche Voraussetzung für den Fertilisationsprozeß dar und ist, ähnlich wie
dieser selbst, multifaktoriell beeinflußt. Äußere, auf die Plasmamembran einwirkende Faktoren
können die Bewegungsfähigkeit von Spermatozoen beeinträchtigen. Als ein wesentlicher
Parameter sind dabei die sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) anzusehen.Male subfertility is the reason for the absence of approximately 50% of all childless marriages
Desire to have children. In Germany alone there is the number of andrologically childless children
Partnerships between 600,000 and 1,000,000. This high incidence is more andrologically related
Infertility requires a thorough and complete examination and therapy of the
andrological factor in all men of childless couples. When analyzing these questions
The study of functional parameters of spermatozoa has recently proven to be very
pointed out helpful. The most obvious function of spermatozoa is their motility. she
is an essential prerequisite for the fertilization process and is similar to
this itself, multifactorial influenced. External factors affecting the plasma membrane
can impair the mobility of spermatozoa. As an essential
The parameters are the so-called reactive oxygen species (ROS).
Verglichen mit somatischen Zellen enthalten die Membranen von Spermatozoen einen
ungewöhnlich hohen Anteil poly-ungesättigter Fettsäuren. Einerseits ist dies eine essentielle
Voraussetzung für normale Membranfunktion, andererseits sind Spermatozoen hierdurch
besonders empfindlich gegenüber Oxidation durch ROS. Reaktive Sauerstoffspezies sind
hochreaktive Moleküle (wie das Hyperoxidanion, OH-Radikale oder auch
Wasserstoffperoxid), die durch Lipidperoxidation der poly-ungesättigten Fettsäuren der
Spermatozoenmembranen die Fluidität der Membranen erheblich reduzieren und somit
dramatische Funktionsverluste (z. B. Verlust der Penetrationsfähigkeit des Oolemmas,
Motilitätsverlust) der Spermatozoen verursachen können. Im Extremfall kann dies zum
vollständigen Funktionsverlust führen. Verschiedene Autoren beziffern den Anteil von
Patienten, die exzessive Konzentrationen reaktiver Sauerstoffspezies produzieren auf 30-40%.
In einer jüngsten Untersuchung fanden wir, daß dieser Anteil bei Patienten mit
Oligozoospermie (< 20 × 106 Spermatozoen/ml) mit 43,1% etwa doppelt so hoch ist wie bei
Infertilitätspatienten mit Normozoospermie (< 20 × 106 Spermatozoen/ml) (22,4%). Als eine
mögliche Ursache für diesen enormen Funktionsverlust der Spermatozoen durch reaktive
Sauerstoffspezies kann ein unzureichender oder geschädigter Schutzmechanismus, im
Seminalplasma oder in den Spermatozoen selbst, angenommen werden. Ohnehin haben
Spermatozoen ein nur gering ausgeprägtes Schutzsystem vor oxidativen Schädigungen.
Hyperoxiddismutase sowie die Glutathionperoxidase, die diese Aufgabe übernehmen, sind aber
wegen des geringen cytoplasmatischen Anteils nur in relativ geringen Konzentrationen
vorhanden. Katalase, welche Wasserstoffperoxid zu Wasser und Sauerstoff umsetzt, konnte in
Spermatozoen nicht nachgewiesen werden. Dies erklärt zusammen mit dem hohen Gehalt poly-un
gesäftigter Fettsauren in den Membranen die hohe Sensitivität von Spermatozoen gegenüber
oxidativen Schädigungen.Compared to somatic cells, the membranes of spermatozoa contain an unusually high proportion of polyunsaturated fatty acids. On the one hand this is an essential prerequisite for normal membrane function, on the other hand spermatozoa are particularly sensitive to oxidation by ROS. Reactive oxygen species are highly reactive molecules (such as the hyperoxide anion, OH radicals or hydrogen peroxide), which significantly reduce the fluidity of the membranes through lipid peroxidation of the polyunsaturated fatty acids of the spermatozoa membranes and thus dramatic functional losses (e.g. loss of penetrability of the oolemma, loss of motility ) which can cause spermatozoa. In extreme cases, this can lead to complete loss of function. Various authors estimate the proportion of patients who produce excessive concentrations of reactive oxygen species at 30-40%. In a recent study, we found that this proportion in patients with oligozoospermia (<20 × 10 6 spermatozoa / ml) is 43.1%, which is about twice as high as in infertility patients with normozoospermia (<20 × 106 spermatozoa / ml) (22 , 4%). An inadequate or damaged protective mechanism, in the seminal plasma or in the spermatozoa themselves, can be assumed as a possible cause for this enormous loss of function of the spermatozoa due to reactive oxygen species. In any case, spermatozoa have a poor protection system against oxidative damage. Hyperoxide dismutase and glutathione peroxidase, which take on this task, are only present in relatively low concentrations due to the low cytoplasmic content. Catalase, which converts hydrogen peroxide to water and oxygen, could not be detected in spermatozoa. Together with the high content of polyunsaturated fatty acids in the membranes, this explains the high sensitivity of spermatozoa to oxidative damage.
In Therapieansätzen wurden bessere Motilität und Spermatozoendichte nach Therapie von
Patienten mit Glutathion oder Vitamin E erzielt. Was jedoch eine mögliche Therapie mit
Glutathion betrifft, so dürfte, da diese durch tägliche intramuskuläre Injektionen von
Glutathion über einen Zeitraum von 60 Tagen durchgeführt werden mußte, die Compliance der
Patienten sehr gering sein. Im Tierversuch zeigten Vitamin E-Gaben signifikant höhere
Spermatozoendichten sowie eine geringere Lipidperoxidation. Eigene bisher unveröffentlichte
Untersuchungen zeigten jedoch, daß nach Gabe von Vitamin E der Anteil normal geformter
Spermatozoen erniedrigt war. Dies wurde durch andere Untersuchungen bestätigt und spricht
eindeutig gegen eine Vitamin E Therapie bei männlicher Unfruchtbarkeit.Therapy approaches have shown better motility and sperm density after therapy by
Patients with glutathione or vitamin E scored. However, what a possible therapy with
Glutathione is concerned, since this is due to daily intramuscular injections of
Glutathione had to be performed over a 60 day period to ensure compliance
Patients be very low. In animal experiments, vitamin E administration showed significantly higher amounts
Sperm density and lower lipid peroxidation. Own previously unpublished
However, studies have shown that after the administration of vitamin E, the proportion of normal shaped
Spermatozoa was lowered. This has been confirmed and spoken by other studies
clearly against vitamin E therapy for male infertility.
Die Bedeutung der hier angemeldeten Erfindung liegt darin, daß im Vergleich zu Glutathion
N-Acetyl-L-Cystein den Vorteil bietet, daß es über dieselbe funktionelle chemische Gruppe,
die Sulfhydrylgruppe, verfügt wie Glutathion. Es hat damit eigene reduzierende Eigenschaften.
In einer Pilotstudie haben wir N-Acetyl-L-Cystein in vitro zu menschlichen Ejakulaten
zugegeben. Ziel dieser Untersuchungen war es, den Einfluß von N-Acetyl-L-Cystein auf die
Produktion reaktiver Sauerstoffspezies zu untersuchen. Patienten mit mehr als 106/ml
Peroxidase-positiven Zellen im Ejakulat wurden von der Untersuchung ausgeschlossen. Die
Produktion reaktiver Sauerstoffspezies wurde mit einem MTP-Reader gemessen. Schon nach
20 Minuten Inkubation konnte eine dosisabhängige, signifikante Abnahme der Konzentration
reaktiver Sauerstoffspezies durch N-Acetyl-L-Cystein festgestellt werden. Dies galt für beide
Patientengruppen, solche mit erhöhter ROS-Produktion und solche mit geringer
ROS-Produktion. In einer Untersuchung funktioneller Spermatozoenparameter, wie der
Akrosomreaktion, der Vitalität und der Motilität, konnte bislang kein negativer Einfluß des
N-Acetyl-L-Cysteins festgestellt werden.The importance of the invention filed here is that compared to glutathione, N-acetyl-L-cysteine offers the advantage that it has the same functional chemical group, the sulfhydryl group, as glutathione. It has its own reducing properties. In a pilot study, we added N-acetyl-L-cysteine to human ejaculates in vitro. The aim of these investigations was to investigate the influence of N-acetyl-L-cysteine on the production of reactive oxygen species. Patients with more than 10 6 / ml peroxidase-positive cells in the ejaculate were excluded from the study. The production of reactive oxygen species was measured with an MTP reader. After 20 minutes of incubation, a dose-dependent, significant decrease in the concentration of reactive oxygen species by N-acetyl-L-cysteine was found. This was true for both patient groups, those with increased ROS production and those with low ROS production. In an investigation of functional spermatozoa parameters such as the acrosome reaction, vitality and motility, no negative influence of N-acetyl-L-cysteine has been found so far.
N-Acetyl-L-Cysteins kann jedoch im Gegensatz zu Glutathion oral appliziert werden, was die
Compliance deutlich erhöhen wird. Darüber hinaus ist die Substanz bereits seit langem
bekannt, pharmakologisch geprüft und zur Anwendung als Medikament bei pulmonalen
Erkrankungen zugelassen. Das in der Leber aus N-Acetyl-L-Cystein gebildete Glutathion kann
als körpereigene Substanz auch die Blut-Hoden-Schranke sowie die Blut-Nebenhoden-Schranke
passieren und somit Spermatogenese und Spermienreifung positiv beeinflussen. Es ist
somit eine echte Therapie andrologisch bedingter Infertilität möglich. Die hier vorgestellte
Erfindung der Therapie von Patienten mit N-Acetyl-L-Cystein stellt damit eine
Indikationserweiterung im andrologischen Bereich dar.In contrast to glutathione, however, N-acetyl-L-cysteine can be administered orally, which is what
Compliance will increase significantly. In addition, the substance has been around for a long time
known, pharmacologically tested and for use as a medication for pulmonary
Diseases allowed. The glutathione formed in the liver from N-acetyl-L-cysteine can
the blood-testicle barrier and the blood-epididymis barrier as the body's own substance
happen and thus positively influence spermatogenesis and sperm maturation. It is
a real therapy for andrologically related infertility is possible. The one presented here
Invention of the therapy of patients with N-acetyl-L-cysteine thus represents one
Extension of indications in the andrological area.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Acetyl-L-Cystein zur Behandlung
von männlicher Unfruchtbarkeit; insbesondere die Verwendung von N-Acetyl-L-Cystein zur
Behandlung von männlicher Unfruchtbarkeit, die durch eine zu hohe Konzentration an
reaktiven Sauerstoffspezies verursacht wird. N-Acetyl-L-Cystein kann bei dieser Behandlung
oral appliziert werden.
The present invention relates to the use of N-acetyl-L-cysteine for treatment
male infertility; especially the use of N-acetyl-L-cysteine for
Treatment of male infertility caused by too high a concentration
reactive oxygen species is caused. N-acetyl-L-cysteine can be used in this treatment
be administered orally.
Als mögliche Indikation können angesehen werden:
Possible indications are:
-
- Oligozoospermie- oligozoospermia
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- Asthenozoospermie- asthenozoospermia
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- Teratozoospermie- Teratozoospermia
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- zu hohe Produktion von ROS durch die Spermatozoen- too high production of ROS by the spermatozoa
-
- Unterstützende Behandlung bei der Therapie entzündlicher Prozesse im männlichen
Genitaltrakt- Supportive treatment in the treatment of inflammatory processes in the male
Genital tract
-
- Spermatozoenfunktionsstörungen.- sperm function disorders.