DE19720111A1 - Solutions of known benzylamine(s) suitable for preserving transplant organs - Google Patents

Solutions of known benzylamine(s) suitable for preserving transplant organs

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Abstract

Solutions of benzylamines of formula (I) or their (in)organic acid salts are claimed, such solutions being suitable for preserving organs for use in transplants. Claimed production is by simply dissolving (I) or salt in a suitable solvent. R1 = 2- or 4-OH or 2-amino; R2 = H or Me; and R3 = cyclohexyl or hydroxycyclohexyl.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Sekretolyticums aus der Benzylaminreihe zur Konservierung explantierter Organe, insbesondere der explantierten humanen Leber, sowie Verfahren und Perfusionslösungen zur Konservierung dieser Organe.The invention relates to the use of a secretolytic the benzylamine series for the preservation of explanted organs, especially the explanted human liver, as well as procedures and perfusion solutions to preserve these organs.

Die erste Lebertransplantation beim Menschen wurde 1963 von Dr. Thomas Starzl durchgeführt (Starz et al., Surg. Gynecol. Ob­ stet, 17: 659-676, 1963). Danach nahm durch die Zunahme der technischen und medizinischen Behandlungsmöglichkeiten die Le­ bertransplantationsmedizin an Umfang weltweit gesehen sprung­ haft zu. Einen limitierenden Engpaß stellt die Verfügbarkeit von vitalen transplantablen Organen dar, die noch erhebliche Defizite aufweist.The first human liver transplant was performed in 1963 by Dr. Thomas Starzl (Starz et al., Surg. Gynecol. Ob stet, 17: 659-676, 1963). After that, increased by the increase technical and medical treatment options the Le Over transplantation medicine jump in scope seen worldwide imprisoned. Availability is a limiting bottleneck of vital transplantable organs that are still substantial Shows deficits.

Eine der wichtigsten Voraussetzungen für den Erfolg der Leber­ transplantation ist, wie bei allen Transplantationen, die ex­ trakorporale schädigungsfreie Konservierung des Spenderorgans. Bei der herkömmlichen hypothermen Perfusionskonservierung des explantierten Organs treten jedoch bereits nach wenigen Stunden schwerwiegende Gewebeschäden auf.One of the most important requirements for the success of the liver As with all transplants, transplantation is ex Tracorporal damage-free preservation of the donor organ. In the conventional hypothermic perfusion preservation of the explanted organs appear after a few hours serious tissue damage.

In den US-A-3.336.308, 3.536.713 und 4.113.777 werden Benzyl­ aminderivate und deren physiologisch verträgliche Säureaddi­ tionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrie­ ben, welche neben einer hustenstillenden Wirkung insbesondere sekretolytische Eigenschaften aufweisen. Hierbei haben die bei­ den Verbindungen Bromhexin-hydrochlorid [N-Methyl-N-(2-amino- 3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid] und Ambroxol­ hydrochlorid [N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy­ cyclohexylamin-hydrochlorid] Eingang in die Therapie als Sekre­ tolytica gefunden.U.S.-A-3,336,308, 3,536,713 and 4,113,777 disclose benzyl amine derivatives and their physiologically acceptable acid addi tion salts with inorganic or organic acids ben, which in addition to an antitussive effect in particular have secretolytic properties. Here they have  the compounds bromhexine hydrochloride [N-methyl-N- (2-amino- 3,5-dibromo-benzyl) cyclohexylamine hydrochloride] and ambroxol hydrochloride [N- (2-amino-3,5-dibromo-benzyl) trans-4-hydroxy cyclohexylamine hydrochloride] Entry into therapy as secretion tolytica found.

Desweiteren ist aus Pneumologie 46, 461-504 (1992) die anti­ oxidative Wirkung von Ambroxol bekannt.Furthermore, the anti from Pneumologie 46, 461-504 (1992) Oxidative effects of ambroxol known.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Lösungen von Ben­ zylaminen der allgemeinen Formel
Surprisingly, it has now been found that solutions of benzylamines of the general formula

in der
R1 in 2- oder 4-Stellung eine Hydroxygruppe oder in 2-Stellung eine Aminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten, insbesondere die Lösungen von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, auch eine konservierende Wirkung auf zur Transplantation geeigneten Organe aufweisen.in the
R 1 in the 2- or 4-position is a hydroxyl group or in the 2-position is an amino group,
R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group and
R 3 represents a cyclohexyl or hydroxycyclohexyl group, in particular the solutions of their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids, also have a preservative effect on organs suitable for transplantation.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom die N-Methyl-cyclohexylamino-, cis- 3-Hydroxy-cyclohexylamino- oder trans-4-Hydroxy-cyclohexyl­ aminogruppe darstellen, insbesondere die Verbindungen
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin,
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin
N-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyl)-cis-3-hydroxy-cyclohexylamin und
N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.Preferred compounds of the above general formula I are those in which R 2 and R 3 together with the nitrogen atom in between represent the N-methyl-cyclohexylamino, cis- 3-hydroxy-cyclohexylamino or trans-4-hydroxy-cyclohexyl amino group, especially the connections
N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibromo-benzyl) cyclohexylamine,
N- (2-Amino-3,5-dibromo-benzyl) trans-4-hydroxy-cyclohexylamine
N- (3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl) cis-3-hydroxy-cyclohexylamine and
N- (3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl) trans-4-hydroxy-cyclohexylamine
as well as their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids.

Besonders bevorzugt ist jedoch die Verbindung
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin (Ambroxol) und deren physiologisch verträgliche Säureadditions­ salze mit anorganischen oder organischen Säuren.However, the connection is particularly preferred
N- (2-Amino-3,5-dibromo-benzyl) -trans-4-hydroxy-cyclohexylamine (Ambroxol) and their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung einer Lösung eines Sekretolyticums aus der Benzylaminreihe zur Konservierung von zur Transplantation geeigneten Organen und die Herstellung hierfür geeigneter Lösungen.The present invention thus relates to the use a solution of a secretolytic from the benzylamine series Preservation of organs and organs suitable for transplantation the production of suitable solutions.

Geeignete Lösungen weisen beispielsweise eine Konzentration von 10-1 Mol/l bis 10-6 Mol/l, vorzugsweise jedoch eine Konzen­ tration von weniger als 10-2 Mol/l auf. Besonders bevorzugt ist jedoch eine Konzentration von 10-2,1 Mol/l bis 10-6 Mol/l, ins­ besondere eine Konzentration von 10-2,5 Mol/l bis 10-3,5 Mol/l.Suitable solutions have, for example, a concentration of 10 -1 mol / l to 10 -6 mol / l, but preferably a concentration of less than 10 -2 mol / l. However, a concentration of 10 -2.1 mol / l to 10 -6 mol / l is particularly preferred, in particular a concentration of 10 -2.5 mol / l to 10 -3.5 mol / l.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wäßrige elek­ trolythaltige isotone Lösung zur Perfusion und Konservierung explantierter Organe, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Se­ kretolyticum aus der Benzylaminreihe in den vorstehend genann­ ten Konzentrationen enthält.Another object of the invention is an aqueous elec trolyte-containing isotonic solution for perfusion and preservation explanted organs, characterized in that they are a Se cretolyticum from the benzylamine series in the aforementioned contains concentrations.

Ein dritter Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Kon­ servierung eines explantierten Organs, dadurch gekennzeichnet daß das Organ in einer wäßrigen elektrolythaltigen isotonen Lösung, enthaltend ein Sekretolyticum aus der Benzylaminreihe in einer der vorstehend genannten Konzentrationen, aufbewahrt oder/und mit einer solchen Lösung perfundiert wird.A third object of the invention is a method for Kon serving of an explanted organ, characterized that the organ is in an aqueous electrolyte-containing isotonic Solution containing a secretolytic from the benzylamine series  in one of the concentrations mentioned above or / and is perfused with such a solution.

Die neue Verwendung der Benzylamine der obigen allgemeinen For­ mel I wurde am Beispiel des Ambroxol-hydrochlorids am Hepato­ zytenmodell wie folgt untersucht:The new use of the benzylamines of the general For mel I was using the example of ambroxol hydrochloride on hepato Cytic model examined as follows:

Nach In-situ-Perfusion mit 200 ml Perfusionsmedium und nachfol­ gend mit Kollagenasepuffer bei 37°C (Fließgeschwindigkeit: 40 ml/Minute) in einer Atmosphäre von 5% CO2 und 95% O2 wur­ den Lebern von Wistarratten entnommen, mit einer Pinzette zer­ kleinert und durch ein Sieb gegeben. Die so gewonnene Suspen­ sion wurde dreimal hintereinander für 2 Minuten bei 50 × g zen­ trifugiert und zwischendurch mit einem Waschmedium gewaschen. Anschließend erfolgte die Aufnahme der Zellen in ein Kulturme­ dium (M 199). Im weiteren wurden die avitalen Zellen durch Zen­ trifugation mit einer Trennmixtur aus der Suspension entfernt, die nunmehr eine Ausgangsvitalität von 95% besaß (Vitalitäts­ bestimmung durch Trypanexklusionstest). Nachfolgend wurden die isolierten Hepatozyten in Suspensionen von 1,2 (±0,3) × 106 Zellen/ml in 2,5 ml Lösung unter Stickstoffbegasung in Petri­ schälchen gefüllt, luftdicht verschlossen und bei 4°C in einem Kühlschrank gelagert.After in-situ perfusion with 200 ml of perfusion medium and subsequently with collagenase buffer at 37 ° C. (flow rate: 40 ml / minute) in an atmosphere of 5% CO 2 and 95% O 2 , the livers of Wistar rats were removed with tweezers crushed and passed through a sieve. The suspension thus obtained was centrifuged three times in succession for 2 minutes at 50 × g and washed in between with a washing medium. The cells were then taken up in a culture medium (M 199). Furthermore, the avital cells were removed from the suspension by centrifugation with a separating mixture, which now had an initial vitality of 95% (vitality determination by trypan exclusion test). Subsequently, the isolated hepatocytes were suspended in petri dishes in suspensions of 1.2 (± 0.3) × 10 6 cells / ml in 2.5 ml of solution under nitrogen gassing, sealed airtight and stored at 4 ° C. in a refrigerator.

Als Kontrollgruppen während der Kühllagerung dienten die beiden Trägerlösungen [UW-(University of Wisconsin; siehe Starzl et al., Current Problems in Surgery, Liver Transplantation: A 31 - Year Perspective, Part 1, Year Book Medical Publishers, Inc., 1990, S. 69) und HTK-(Histidin-Tryptophan-Ketoglurat)-Lösung], für die in einem gesonderten Versuch eine zeitabhängige Vita­ litätskurve erstellt wurde. Nach Erreichung einer Vitalitäts­ grenze von 50% (LD 50) wurde die hypotherme Lagerung der Zel­ len beendet und die Konservierungslösung mit dem Kulturmedium M 199 ausgetauscht. Danach erfolgte die Simulation der Reper­ fusionsphase durch Inkubation der Hepatozyten in einem Brut­ schrank bei 37°C unter Begasung mit einem Gemisch aus 17% O2 und 5% CO2 für 2 Stunden. The two carrier solutions [UW- (University of Wisconsin; see Starzl et al., Current Problems in Surgery, Liver Transplantation: A 31 - Year Perspective, Part 1, Year Book Medical Publishers, Inc., 1990, served as control groups during cold storage. P. 69) and HTK (histidine tryptophan ketoglurate) solution], for which a time-dependent vitality curve was created in a separate experiment. After reaching a vitality limit of 50% (LD 50), the hypothermic storage of the cells was ended and the preservation solution was replaced with the culture medium M 199. The reperfusion phase was then simulated by incubating the hepatocytes in an incubator at 37 ° C. with gassing with a mixture of 17% O 2 and 5% CO 2 for 2 hours.

In gleicher Weise wurden weitere Versuchsreihen mit den Basis­ lösungen unter Zusatz von Ambroxol durchgeführt.In the same way, further test series with the base were made solutions carried out with the addition of Ambroxol.

Kriterien für die Beurteilung der zytoprotektiven Wirkung der Testsubstanzen waren die Vitalität der Suspensionen nach Anfär­ bung mit 0,02% Trypanblau sowie das Ausmaß der Transaminasen­ freisetzung und der Radikalbildung, das durch laborchemische Messungen aus dem Zellüberstand der Konservierungslösung be­ stimmt wurde. Außerdem erfolgte die Messung von Radikalproduk­ ten (MDA, SOD).Criteria for assessing the cytoprotective effect of the Test substances were the vitality of the suspensions after fermentation exercise with 0.02% trypan blue and the extent of transaminases release and radical formation by laboratory chemistry Measurements from the cell supernatant of the preservation solution was true. Radical product was also measured ten (MDA, SOD).

Pro Versuchsreihe wurden drei verschiedene Leberpräparationen mit je 3 Ansätzen pro Konzentration durchgeführt.Three different liver preparations were made per test series carried out with 3 batches per concentration.

ErgebnisResult

10-3 Mol/l Ambroxol in HTK zeigten nach 25 Stunden eine signi­ fikante Verbesserung der Hepatozytenvitalitätsrate um 73% (p<0,01) gegenüber 49,7% der Kontrolle (HTK-Lösung) bzw. nach 60 Stunden eine Verbesserung der Hepatozytenvitalitätsrate um 56,7% (p<0,01) gegenüber annähernd 0% der Kontrolle. Gleich­ zeitig kam es zu einem deutlichen Abfall der Transaminasen, der MDA und der SOD.10 -3 mol / l ambroxol in HTK showed a significant improvement in the hepatocyte vitality rate by 73% (p <0.01) after 25 hours compared to 49.7% of the control (HTK solution) or an improvement in the hepatocyte vitality rate after 60 hours by 56.7% (p <0.01) compared to approximately 0% of the control. At the same time, there was a clear drop in transaminases, MDA and SOD.

Die vorstehend erwähnten HTK- und UW-Lösungen weisen folgende Zusammensetzungen auf:The HTK and UW solutions mentioned above have the following Compositions on:

(a) HTK-Lösung(a) HTK solution

15 mMol/l Na-Ionen
10 mMol/l K-Ionen
15 mMol/l CI-Ionen
4 mMol/l Mg-Ionen
2 mMol/l Tryptophan
1 mMol/l α-Ketoglutarat
30 mMol/l Mannitol
180/18 mMol/l Histidin/Histidin-HCl-Puffer15 mmol / l Na ions
10 mmol / l K ions
15 mmol / l CI ions
4 mmol / l Mg ions
2 mmol / l tryptophan
1 mmol / l α-ketoglutarate
30 mmol / l mannitol
180/18 mmol / l histidine / histidine-HCl buffer

(b) UW-Lösung(b) UW solution

25 mMol/l Phosphat
100 mMol/l Lactobionat
30 mMol/l Na-Ionen
120 mMol/l K-Ionen
5 mMol/l Mg-Ionen
50 g/l Hydroxyethylstärke
17,8 g/l Raffinose
1,34 g/l Adenosin
0,922 g/l Glutathion
100 Einheiten Insulin
0,136 g/l Allopurinol
40 mg/l Sulphamethoxazol
8 mg/l Trimethoprin
8 mg/l Dexamethason
320 mOsm/l bei pH 7.425 mmol / l phosphate
100 mmol / l lactobionate
30 mmol / l Na ions
120 mmol / l K ions
5 mmol / l Mg ions
50 g / l hydroxyethyl starch
17.8 g / l raffinose
1.34 g / l adenosine
0.922 g / l glutathione
100 units of insulin
0.136 g / l allopurinol
40 mg / l sulphamethoxazole
8 mg / l trimethoprin
8 mg / l dexamethasone
320 mOsm / l at pH 7.4

Claims (8)

1. Lösungen von Benzylaminen der allgemeinen Formel
in der
R1 in 2- oder 4-Stellung eine Hydroxygruppe oder in 2-Stellung eine Aminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, welche zur Konservierung von zur Transplantation verwendeten Organen geeignet sind.1. Solutions of benzylamines of the general formula
in the
R 1 in the 2- or 4-position is a hydroxyl group or in the 2-position is an amino group,
R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group and
R 3 represents a cyclohexyl or hydroxycyclohexyl group, and their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids, which are suitable for the preservation of organs used for transplantation. 2. Lösungen gemäß Anspruch 1, enthaltend ein Benzylamin der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 zusammen mit dem dazwi­ schen liegenden Stickstoffatom die N-Methyl-cyclohexylamino-, cis-3-Hydroxy-cyclohexylamino- oder trans-4-Hydroxy-cycloh­ exylaminogruppe darstellt, oder deren physiologisch verträgli­ che Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu­ ren.2. Solutions according to claim 1, containing a benzylamine of the general formula I in which R 2 and R 3 together with the nitrogen atom in between the N-methyl-cyclohexylamino-, cis-3-hydroxy-cyclohexylamino- or trans-4- Hydroxy-cycloh exylamino group, or their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids. 3. Lösungen gemäß Anspruch 1, enthaltend
N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin,
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin,
N-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyl)-cis-3-hydroxy-cyclohexylamin
und
N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin
oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.3. Solutions according to claim 1, containing
N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibromo-benzyl) cyclohexylamine,
N- (2-amino-3,5-dibromo-benzyl) trans-4-hydroxy-cyclohexylamine,
N- (3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl) cis-3-hydroxy-cyclohexylamine
and
N- (3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl) trans-4-hydroxy-cyclohexylamine
or their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids. 4. Lösungen gemäß Anspruch 1, enthaltend
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin (Ambroxol) oder dessen physiologisch verträgliche Säureadditi­ onssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.4. Solutions according to claim 1, containing
N- (2-Amino-3,5-dibromo-benzyl) -trans-4-hydroxy-cyclohexylamine (Ambroxol) or its physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids. 5. Lösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeich­ net, daß die Konzentration des eingesetzten Benzylamins 10-1 Mol/l bis 10-6 Mol/l beträgt.5. Solutions according to claims 1 to 4, characterized in that the concentration of the benzylamine used is 10 -1 mol / l to 10 -6 mol / l. 6. Lösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeich­ net, daß die Konzentration des eingesetzten Benzylamins weniger als 10-2 Mol/l beträgt.6. Solutions according to claims 1 to 4, characterized in that the concentration of the benzylamine used is less than 10 -2 mol / l. 7. Verwendung einer Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Konservierung von explantierten Organen.7. Use of a solution according to claims 1 to 7 for Conservation of explanted organs. 8. Verfahren zur Herstellung einer Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Benzylamin der allge­ meinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder dessen phy­ siologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel ge­ löst wird.8. A method for producing a solution according to the claims 1 to 7, characterized in that a benzylamine of gen my formula I according to claims 1 to 4 or its phy Siologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids in a suitable solvent is resolved.
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