DE19713141A1 - Transdermal plaster - Google Patents

Transdermal plaster

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Abstract

The transdermal system comprises a plaster consisting of a thin tear-off layer, an adhesive and a carrier layer. The adhesive layer contains a depot of melatonin which is present in an amount that gives a peak melatonin concentration in human blood some 1-5 hours after the plaster is removed. The plaster may also contain an oestrogen and/or a gestagen, as well as 0.1-10 % of additives such as softeners, viscosity stabilisers, crystallisation inhibitors, adhesion modulators and agents that enhance the uptake of moisture.

Description

Melatonin ist das Hormon der Epiphyse (Zirbeldrüse), die sich oberhalb des Zwischenhirns von Säugetieren und Menschen befindet. Es ist dem Transmitter Serotonin verwandt und ist chemisch 5-Methoxy-N-acetyltryptamin. Erst im Jahre 1963 stellte man fest, daß es sich bei Melatonin um ein Hormon handelt, das für das geordnete Zusammenspiel verschiedener Körperfunktionen zuständig ist. In den 70er Jahren gelang es, Melatonin synthetisch herzustellen und die Konzentrationen im Blut zu messen. Man stellte fest, daß Melatonin unterschiedliche Wirkungen im Organismus ausübt, wobei im Vordergrund stand, daß Melatonin für die Einleitung des Schlafes verantwortlich ist. Die Melatonin-Ausschüttung erfolgt bei Beginn der Dunkelheit, wodurch dann durch eine Verlangsamung der Gehirnaktivität der Schlaf eingeleitet wird. Daneben fungiert Melatonin als ein Haupthormon und regt die Ausschüttung verschiedener anderer Hormone an, die wiederum Verdauung, Menstruation und zahlreiche andere Körperfunktionen regulieren.Melatonin is the epiphyseal hormone (pineal gland) that is located above the Brain of mammals and humans is located. It is the transmitter Serotonin is related and is chemically 5-methoxy-N-acetyltryptamine. Only in the In 1963, it was discovered that melatonin is a hormone, this for the ordered interaction of different bodily functions responsible is. In the 1970s, melatonin was synthesized and to measure the concentrations in the blood. It was found that melatonin having different effects in the organism, being in the foreground Melatonin was responsible for the initiation of sleep. The Melatonin secretion occurs at the onset of darkness, which then causes by slowing down brain activity, sleep is initiated. In addition, melatonin acts as a major hormone and stimulates secretion various other hormones, which in turn digestion, menstruation and regulate numerous other bodily functions.

Im Herz-Kreislauf-System reduziert Melatonin die Wahrscheinlichkeit der Thrombenbildung, bietet also damit einen gewissen Schutz vor Herzinfarkt und Schlaganfall. Melatonin fördert auch die Fähigkeit der weißen Blutkörperchen, Antikörper zu bilden, wodurch Infektionen bekämpft werden können. Schließlich hat Melatonin Wirkungen als Antioxidans und kann dadurch freie Radikale abfangen, die mitverantwortlich für das Auftreten verschiedener Erkrankungen wie auch Krebs sind. Auch beim sogenannten "jet-lag" kann Melatonin vorteilhaft eingesetzt werden, da es die mit der Zeitverschiebung verbundenen unangenehmen Folgen mindern kann. Es wurde festgestellt, daß je größer der Zeitsprung, um so deutlicher werden die Beschwerden gelindert. Aber nicht nur bei Durchführung von Langstreckenflügen, sondern auch bei der Arbeit in Nachtschichten oder sonstigen chronischen Schlafstörungen, z. B. durch Medikamente induzierte, kann Melatonin eingesetzt werden. Dadurch können schädliche Nebenwirkungen vermieden werden, wie sie beim Einsatz üblicher Schlafmittel, wie Benzodiazepine oder Tranquilizer, auftreten können.In the cardiovascular system melatonin reduces the likelihood of Thrombus formation, thus offering some protection against heart attack and stroke. Melatonin also promotes the ability of the white Blood cells to produce antibodies that fight infection can. Finally, melatonin has and can act as an antioxidant Intercept free radicals that are partly responsible for the occurrence various diseases as well as cancer. Also in the so-called "jet-lag" melatonin can be used to advantage, as it is with the Time lag can reduce the associated unpleasant consequences. It It was found that the larger the time jump, the clearer the  Discomfort alleviated. But not only when performing Long-haul flights, but also when working in night shifts or other chronic sleep disorders, eg. B. induced by drugs, Melatonin can be used. This can be harmful Side effects are avoided as they are common when using Sleep medications such as benzodiazepines or tranquilizers may occur.

In geringen Konzentrationen ist Melatonin am Tage im Körper, d. h. im systemischen Kreislauf, zu finden. Erst mit Beginn der Dunkelheit beginnt die verstärkte körpereigene Melatonin-Synthese und damit verbunden der Anstieg der Blutspiegel. Die Melatonin-Produktion ist von körperlichen oder psychischen Faktoren relativ unabhängig. Eine künstliche Zufuhr von Melatonin kann demgemäß bei Menschen, die eine von Natur aus geringe Melatonin-Ausschüttung besitzen, eine schlaffördernde Wirkung haben. Dies gilt auch für Blinde, bei denen keine Melatonin-Ausschüttung am Abend bei Abnahme des Tageslichtes erfolgt, oder bei älteren Menschen, bei denen die Melatoninsynthese altersbedingt abgenommen hat.In low concentrations, melatonin is in the body during the day, i. H. in the systemic circulation, to find. Only with the onset of darkness does the Increased endogenous melatonin synthesis and associated increase the blood level. The melatonin production is of physical or mental factors relatively independent. An artificial intake of Accordingly, melatonin can be naturally low in people who have one Have melatonin secretion, have a sleep-promoting effect. This also applies to the blind, where no melatonin release in the evening at Decrease in daylight takes place, or in the elderly, where the Melatonin synthesis has declined due to age.

Wichtig ist der Zeitpunkt der Einnahme von Melatonin. Es wirkt kurzfristig, wird vom Körper schnell aufgenommen, aber auch rasch wieder abgebaut. Die Haltwertszeit beträgt etwa 10 min bei intravenöser Gabe und ca. 20-40 min bei oraler Verabreichung. Damit ist die orale Gabe von Melatonin problematisch, weil die Substanz einem sehr ausgeprägten First-Pass-Effekt unterliegt, d. h. bei der ersten Passage der Leber nach Einnahme von Tabletten werden über 90% der Substanz metabolisiert, d. h. in unwirksame Substanzen abgebaut. Entsprechend hoch und häufig muß bei Gabe von Tabletten dosiert werden, wobei jedoch bei retardierten Oralpräparaten stark schwankende Blutspiegel resultieren. (Aldhous, M. et al, 1985). Aus diesem Grunde ist es praktisch auch nicht möglich, Retardtabletten herzustellen, was eigentlich für die Beibehaltung der schlaffördernden Wirkung erforderlich wäre. Important is the time of taking melatonin. It works in the short term is absorbed by the body quickly, but also degraded quickly. The Hold time is about 10 minutes with intravenous administration and about 20-40 minutes at oral administration. Thus, the oral administration of melatonin is problematic because the substance is subject to a very pronounced first-pass effect, d. H. at the first passage of the liver after taking tablets is over 90% metabolizes the substance, d. H. degraded into ineffective substances. Accordingly high and often must be dosed with tablets, however, with retarded oral preparations strongly fluctuating blood levels result. (Aldhous, M. et al, 1985). That's why it's practical too not possible to make prolonged-release tablets, which is actually for retention the sleep-promoting effect would be required.  

Zur Vermeidung dieser Nachteile hat man auch transdermale therapeutische Systeme (TTS) mit Melatonin hergestellt. In der WO 93/07870, Yates/Alza corp., wird ein Melatonin TTS beschrieben, das jedoch erst dann ausreichende Plasmaspiegel an Melatonin erzeugen kann, wenn ein geeigneter Permeations- Enhancer im Pflaster enthalten ist. Auch in der WO 95/02404, Heart/ Minnesota Mining, wird ein Melatonin Pflaster beschrieben, das ebenfalls Haut-Penetrationsförderer als Zusatz benötigt, um ausreichende Melatoninkonzentrationen im Blut zu erzielen. Eine externe Anwendung von Melatonin wird auch in der EP 0438856, Fukuda/Shiseido Company Lim. beschrieben, allerdings sind hier Melatoninspiegel in der Haut selber als Schutz gegen UV-Strahlung und daraus resultierenden Hautalterungen und Tumoren beabsichtigt, nicht jedoch Wirkungen aus einer systemischen Verfügbarkeit.To avoid these disadvantages, one also has transdermal therapeutic Systems (TTS) made with melatonin. In WO 93/07870, Yates / Alza corp., a melatonin TTS is described, but only then sufficient Plasma levels of melatonin, if a suitable permeation Enhancer is included in the patch. Also in WO 95/02404, Heart / Minnesota Mining, a melatonin patch is also described Skin penetration enhancer needed as an additive to adequate To achieve melatonin levels in the blood. An external application of Melatonin is also described in EP 0438856, Fukuda / Shiseido Company Lim. described, but here are melatonin levels in the skin itself as protection against UV radiation and resulting skin aging and tumors but not effects from systemic availability.

Der natürliche Hormonspiegel von Melatonin beim Menschen ist tagsüber mit etwa 30 pg/ml niedrig und erreicht nachts gegen 2.00 Uhr ein Maximum von der ca. 4-5fach höheren Konzentration. Gegen Morgen sinken diese Werte wieder ab. Eine Formulierung wie ein TTS muß also in der Lage sein, bei Personen, die nachts einen zu niedrigen Melatoninspiegel aufweisen, durch Zufuhr von Melatonin durch die Haut einen Gesamtspiegel von nicht mehr als 150 pg/ml im Maximum zu erzeugen.The natural hormone level of melatonin in humans is present during the day is about 30 pg / ml low and reaches a maximum of 2 o'clock at night about 4-5 times higher concentration. Towards morning these values sink again. So a formulation like a TTS must be able to People who have too low melatonin levels at night Intake of melatonin through the skin a total of no more than 150 pg / ml in the maximum to produce.

Überraschenderweise wurde gerade durch eine transdermale Formulierung als TTS erreicht, diese natürlichen Hormonspiegel an Melatonin in genau dem natürlichen Profil bei den Menschen zu ersetzen, denen die natürlichen Spiegel fehlen. Eine transdermale Hormonersatzbehandlung ist bereits bekannt aus der Therapie von Östrogenmangelzuständen, die seit ca. 10 Jahren erfolgreich mit der transdermalen Applikation von verschiedenen sich im Handel befindlichen Estradiol-TTS durchgeführt wird. Aber bei der Östrogenersatztherapie wird ein konstanter Dauerspiegel mit dem TTS eingestellt. Bei der Melatoninersatztherapie hingegen muß ein chronopharmakologischer Spiegel mit dem TTS eingestellt werden, der den oben beschriebenen Zeitverlauf aufweist. Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Melatonin TTS, daß so konzipiert ist, diese chronopharmakologische Hormonersatztherapie durchzuführen. Dies wird erreicht, indem die TTS-Grundlage eine spezielle, selbstklebende Polymerzusammensetzung besitzt, so daß eine Freisetzung und Permeation von Melatonin durch die Haut erreicht wird, die einen kleines, aber zuverlässiges und reversibles Melatonindepot in der Haut aufbaut. Dieses Hautdepot ermöglicht, daß ca. 2-4 Stunden nach Abzug des TTS erst der Maximalspiegel an Melatonin im Blut erreicht wird. Der Vorteil dieses Hautdepoteffekts ist, daß durch diesen der Eintritt des Blutspiegelpeaks und damit eine erfolgreiche Hormonersatztherapie gut zu steuern sind. Es muß dazu lediglich die vorliegende Erfindung so appliziert werden, daß nach einigen Stunden Vorlauf daß Pflaster vor dem Schlafengehen abgezogen werden muß. Es tritt dann zuverlässig 2-3 Stunden nach TTS-Entfernung der gewünschte chronopharmakologische Effekt ein.Surprisingly, it has just been through a transdermal formulation as TTS achieves these natural hormone levels of melatonin in just that natural profile in humans to replace those who have natural levels absence. A transdermal hormone replacement treatment is already known from the Therapy of estrogen deficiency states that have been successful for about 10 years transdermal application of various commercially available Estradiol-TTS is performed. But when it comes to estrogen replacement therapy set a constant steady state level with the TTS. In the On the other hand, melatonin replacement therapy must have a chronopharmacological level be set with the TTS, the time course described above  having. The present invention describes a melatonin TTS such that is designed, this chronopharmacological hormone replacement therapy perform. This is achieved by giving the TTS Foundation a specific, has self-adhesive polymer composition, so that a release and Permeation of melatonin through the skin is achieved, which is a small but builds up a reliable and reversible Melatonindepot in the skin. This Skin depot allows about 2-4 hours after deduction of the TTS only the Maximum levels of melatonin in the blood is achieved. The advantage of this Skin depot effect is that through this the entry of the blood level peak and so that successful hormone replacement therapy can be controlled well. It must For this purpose, only the present invention are applied so that after a few hours forerunner that plaster is deducted at bedtime must become. It then reliably occurs 2-3 hours after TTS removal desired chronopharmacological effect.

Zudem ist die vorliegende Erfindung sehr gut hautverträglich und damit geeignet, auch über den längeren Zeitraum von einigen Jahren diese Hormonersatztherapie durchzuführen (z. B. bei älteren oder blinden Menschen).In addition, the present invention is very well tolerated by the skin and thus suitable, even over the longer period of a few years this Hormone replacement therapy (eg in elderly or blind people).

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:

Beispiel 1example 1 Rohstoffraw material % Einwaage% Weight Melatoninmelatonin 2,92.9 Ethanol 96%Ethanol 96% 16,216.2 Durotak 387-2353Durotak 387-2353 80,980.9

Beispiel 2Example 2 Rohstoffraw material % Einwaage% Weight Melatoninmelatonin 2,92.9 Ethanol 96%Ethanol 96% 16,216.2 Durotak 387-2353Durotak 387-2353 40,540.5 Durotak 387-2287Durotak 387-2287 40,540.5

Beispiel 3Example 3 Rohstoffraw material % Einwaage% Weight Melatoninmelatonin 2,92.9 Ethanol 96%Ethanol 96% 16,216.2 Durotak 87-2070Durotak 87-2070 80,980.9

Beispiel 4Example 4 Rohstoffraw material % Einwaage% Weight Melatoninmelatonin 2,92.9 Ethanol 96%Ethanol 96% 16,216.2 Durotak 387-2825Durotak 387-2825 80,980.9

Beispiel 5Example 5 Rohstoffraw material % Einwaage% Weight Melatoninmelatonin 2,92.9 Ethanol 96%Ethanol 96% 16,216.2 Vinnapas EAF 60Vinnapas EAF 60 80,880.8 Viskositätsstabilisator (Aerosil 200 o. ä.)Viscosity stabilizer (Aerosil 200 or similar) 0,10.1

Beispiel 6Example 6 Rohstoffraw material % Einwaage% Weight Melatoninmelatonin 3,53.5 Ecocure UV N1EX79Ecocure UV N1EX79 96,596.5

In allen Beispielen sind auch übliche Zusätze von 0,1-10% (Löslichkeits­ vermittler, Weichmacher, Stabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren etc.) möglich. Aus den angegebenen Beispielen kann der Fachmann leicht selbstklebende Laminate erstellen, indem er das Melatonin im Lösungsmittel löst, die Lösung mit der Lösung des Polymers mischt, die wirkstoffhaltige Polymerlösung mittels eines Rakels auf einen Release Liner (z. B. silikonisiertes Papier oder fluorcarbonisierte Polyesterfolie von 60-100 µm Dicke) ausstreicht und bei erhöhter Temperatur trocknen läßt. Anschließend wird die entstandene Matrix (Schichtdicke von 50-120 µm Dicke) mit einer Folie (z. B. Polyesterfolie 15-25 µm Dicke, Schaum oder Gewebe) abgedeckt und Pflaster von 5-50 cm², vorzugsweise von 10-25 cm² ausgestanzt und in übliche Siegelbeutel verpackt. Die Pflaster enthalten vorzugsweise 5-20 mg Melatonin/ 15 cm² in der Matrix.In all examples, also usual additives of 0.1-10% (solubility mediators, plasticizers, stabilizers, crystallization inhibitors, etc.) possible. From the examples given, the skilled person can easily create self-adhesive laminates by placing the melatonin in the solvent dissolves, the solution with the solution of the polymer mixes, the drug-containing Polymer solution by means of a knife onto a release liner (eg siliconized Paper or fluorocarbonated polyester film of 60-100 μm thickness) and allowed to dry at elevated temperature. Subsequently, the resulting matrix (layer thickness of 50-120 microns thickness) with a film (eg. Polyester film 15-25 μm thick, foam or fabric) covered and plaster of 5-50 cm², preferably punched out of 10-25 cm² and in usual Sealed bag packed. The patches preferably contain 5-20 mg Melatonin / 15 cm² in the matrix.

Erstaunlicherweise zeigen die Beispiele 1 und 5 in der in vitro Hautpermeation an Mäusehaut in Franzzellen ganz vergleichbare Werte, obgleich die in vitro Freisetzung in der Blattrührerapparatur nach europäischer Pharmakopö infolge der verschiedenen eingesetzten Polymere der TTS-Systeme sehr unterschiedlich ist. Dies ist in den untenstehenden Tabellen aufgeführt:Surprisingly, Examples 1 and 5 show in vitro skin permeation on mice skin in Franz cells quite comparable values, although the in vitro Release in the Blattrührerapparatur to European Pharmakopö due The different polymers used in the TTS systems very different is. This is shown in the tables below:

Insbesondere als geeignet und stabil zeigte sich eine Rezeptur, deren Polymer sich aus einem Acrylat-Copolymer zusammensetzt wie in Beispiel 7 angegeben ist und keinen Vernetzer enthält. Diesem Acrylat-Copolymer wird während der lösungsmittelhaltigen Rohphase der Herstellung ein in organischen Lösungsmitteln sich als gelöst befindlicher Anteil von 1-20% Melatonin, insbesondere aber 5-9%, zugesetzt. Die daraus hergestellten TTS mit einem Flächengewicht von 60 bis 120 g/m², vorzugsweise von 70 g/m², und einem Gehalt von vorzugsweise 4,5 bis 5,5 mg Melatonin pro 10 cm² erweisen eine ausgezeichnete Stabilität selbst bei Streßbedingungen wie Lagerung über 6 Monate bei 40°C/75% rF, wobei die Summe von Abbauprodukten unter 0,5% bleibt und das Freisetzungsprofil nach Herstellung beibehalten wird.Particularly suitable and stable was a formulation whose polymer is composed of an acrylate copolymer as indicated in Example 7 is and contains no crosslinker. This acrylate copolymer is used during the solvent-containing crude phase of the production in organic Solvents are dissolved in 1-20% melatonin, but especially 5-9% added. The TTS produced with a Basis weight of 60 to 120 g / m², preferably of 70 g / m², and a Content of preferably 4.5 to 5.5 mg of melatonin per 10 cm 2 prove one excellent stability even under stress conditions such as storage over 6 Months at 40 ° C / 75% rh, with the sum of degradation products below 0.5% remains and the release profile is maintained after production.

Beispiel 1example 1 Rohstoffraw material % Einwaage% Weight 2- Ethylhexylacrylat2-ethylhexyl acrylate 6262 Methylacrylatmethyl acrylate 3232 Acrylsäureacrylic acid 66 Glycidylmethacrylatglycidyl 0,030.03

Claims (6)

1. Transdermales Melatonin enthaltendes therapeutisches System, bestehend aus einer Abziehfolie, einem Haftkleber und einer Trägerfolie, dadurch gekennzeichnet, daß durch den Haftkleber ein Hautdepot von Melatonin erzeugt wird, das zu einem Maximum an Melatonin im Blut in der physiologischen Konzentration eines Menschen in der Zeit der 1. bis 5. Stunde nach Entfernen des transdermalen therapeutischen Systems führt.1. Transdermal melatonin-containing therapeutic system consisting of a release liner, a pressure-sensitive adhesive and a carrier film, characterized in that a skin depot of melatonin is generated by the pressure-sensitive adhesive, the maximum melatonin in the blood in the physiological concentration of a human in time 1 to 5 hours after removal of the transdermal therapeutic system. 2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Plasmaspiegel an Melatonin nicht höher als die 3- 5fache Konzentration des mittleren natürlichen Blutspiegels erreicht wird, also eine Melatoninersatztherapie gewährleistet wird.2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized characterized in that the plasma level of melatonin is not higher than the 5 times the concentration of the mean natural blood level is reached, So a melatonin replacement therapy is guaranteed. 3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Haftkleber ein Acrylat-Copolymer enthält, der durch radikalische Polymerisation von 2-Ethylhexylacrylat, Methylacrylat, Acrylsäure und Glycidylmethacrylat erhalten wird.3. Transdermal therapeutic system according to claim 1 and 2, characterized characterized in that the pressure-sensitive adhesive used is an acrylate copolymer containing by radical polymerization of 2-ethylhexyl acrylate, Methyl acrylate, acrylic acid and glycidyl methacrylate is obtained. 4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Haftkleber ein Acrylat-Copolymer enthält, der 55-65% 2-Ethylhexylacrylat, 25-35% Methylacrylat, 3-10% Acrylsäure und 0-1% Glycidylmethacrylat enthält.4. Transdermal therapeutic system according to claim 1 to 3, characterized characterized in that the pressure-sensitive adhesive used is an acrylate copolymer containing 55-65% 2-ethylhexyl acrylate, 25-35% methyl acrylate, 3-10% Acrylic acid and 0-1% glycidyl methacrylate. 5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als weiterer Wirkstoff ein Estrogen und/oder ein Gestagen enthalten ist.5. Transdermal therapeutic system according to claim 1 and 2, characterized in that as an additional active substance an estrogen and / or a Progestogen is included. 6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß übliche Zusätze in einer Menge von 0,1-10% bezogen auf das Gewicht der Matrix im TS enthalten sind, vorzugsweise Weichmacher, Viskositätsstabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren, Klebkraftmodulatoren und/oder Benetzbarkeitsverbesserer.6. Transdermal therapeutic system according to claim 1 to 5, characterized characterized in that conventional additives in an amount of 0.1-10% are contained on the weight of the matrix in the TS, preferably Plasticizers, viscosity stabilizers, crystallization inhibitors, Adhesion modulators and / or wettability improvers.
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