DE19705963A1

DE19705963A1 - Crosslinked vinyl polymers with bile acid adsorber effect

Info

Publication number: DE19705963A1
Application number: DE19705963A
Authority: DE
Inventors: Heinke Von Dr Seggern; Axel Dr Hoffmann; Eugen Dr Falk; Brigitte Dr Hoersch; Adolf Heinz Dr Linkies; Heiner Dr Glombik
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1997-02-17
Filing date: 1997-02-17
Publication date: 1998-08-20
Also published as: AU6498398A; AU728985B2; JP2002515930A; CN1251112A; CA2281602A1; CZ293299A3; HUP0001012A2; HUP0001012A3; TR199901978T2; KR20000071167A; PL335106A1; RU99119911A; BR9807408A; WO1998036002A1; EP0960141A1

Abstract

Compounds have the general formula (II), in which A stands for hydrogen or C1-9-alkyl; G and E independently represent O or NH; d and a independently represent an integer from 2 to 10; R<1> and R<2> independently represent C1-9-alkyl; T stands for C2-200-alkylene, optionally interrupted by phenylene, one of the groups (a), (b), (c), (d) or (e), 1 to 10 non-adjacent oxygen atoms or groups -N<+>R<3>R<4>-, in which R<3> and R<4> independently represent C1-9-alkyl, and X<-> stands for an acid anion. Also disclosed are polymers produced from these compounds and their use as lipid lowering agents.

Description

Die Erfindung betrifft durch quaternäre Ammoniumsalze vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Polymere als Arzneimittel zur Verringerung der Gallensäure- Rückresorption im Darm mit dem Ziel der Senkung des Serum-Cholesterinspiegels im Blut (Therapie von Hypercholesterinämie).The invention relates to vinyl polymers crosslinked by quaternary ammonium salts Bile acid adsorber effect, a process for their preparation and the Use of these polymers as drugs to reduce bile acid Reabsorption in the intestine with the aim of lowering the serum cholesterol level in the blood (therapy for hypercholesterolemia).

Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürliche Detergenzien und haben eine wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fettresorption. Als Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels werden sie in der Leber synthetisiert, in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestandteil der Galle in den Darm abgegeben, wo sie ihre physiologische Wirkung entfalten. Der größte Teil (ca. 85- 90%) der sezernierten Gallensäuren (ca. 16g/Tag) wird über den enterohepatischen Kreislauf vorzugsweise im terminalen Ileum wieder von der Darmwand resorbiert und in die Leber zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15% der Gallensäuren werden mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein Regelkreissystem eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese von Gallensäuren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Eine Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit den Cholesterinspiegel im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der Gallensäurerückresorption mittels geeigneter Inhibitoren oder Gallensäureadsorber im Darm der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und dadurch der Serumcholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher Serumcholesterinspiegel gilt in der Medizin als bedenklich, da er zu Atherosklerose führt und damit das Herzinfarktrisiko steigt. Daher gibt es viele Therapieansätze zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle Krankheiten therapiert werden, bei denen eine Inhibierung der Gallensäurerückresorption im Dünndarm wünschenswert erscheint.Bile acids or their salts are natural detergents and have one important physiological function in fat digestion and fat absorption. As end products of cholesterol metabolism, they are synthesized in the liver, stored in the gallbladder and from there as part of the bile in the intestine released where they exert their physiological effect. The largest part (approx. 85- 90%) of the secreted bile acids (approx. 16g / day) is via the enterohepatic Circulation preferably resorbed from the intestinal wall in the terminal ileum and transported back to the liver, i.e. recycled. Only 10-15% of the bile acids are excreted with the faeces. In the liver, about one Control system a reduction in the amount of bile acid through post-synthesis balanced to a certain extent by bile acids from cholesterol will. A reduction in liver cholesterol leads to an increase in Absorption of cholesterol from the blood serum and thus lowers the Blood serum cholesterol level. Ultimately, by preventing the Bile acid reabsorption using suitable inhibitors or bile acid adsorbers in the intestine the enterohepatic circulation is interrupted and thereby the Serum cholesterol levels in the blood can be lowered. Too high Serum cholesterol is considered questionable in medicine as it leads to atherosclerosis leads and thus increases the risk of heart attack. Therefore there are many therapeutic approaches Treatment of hypercholesterolemia. One of these approaches is the interruption of the enterohepatic circulation. With this approach, everyone can Diseases are treated in which an inhibition of Bile acid reabsorption in the small intestine appears desirable.

Im Stand der Technik wurden beschrieben:
The following were described in the prior art:

a) Polymeric bile acid adsorber:
Non-absorbable polymers have been used therapeutically for some time to bind bile acids. In particular, insoluble, mostly crosslinked, polymers are used for this purpose, which contain quaternized nitrogen centers and act similarly to anion exchangers. These polymers bind part of the bile acid anions present in the intestine via predominantly ionic interactions and transport them out of the intestine. Commercial products of this type contain e.g. B. the active ingredients cholestyramine and colestipol. For example, they are used to treat hypercholesterolemia.
b) Bile acid absorption inhibitors (receptor blockers):
In addition to the polymeric bile acid adsorbers, the mode of action of bile acid absorption inhibition was also pursued. Here, the bile acid receptor sites in the terminal ileum are blocked by molecules that can interact with the receptors analogously to the bile acids, but, unlike the bile acids, are not absorbed. Due to this receptor blockade, the bile acids can no longer be absorbed and are then excreted with the faeces. Examples of polymeric bile acid receptor blockers can be found in EP 0 549 967. This describes bile acid polymers and oligomers in which bile acid molecules are laterally linked to a polymer backbone.

Die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen weisen folgende Nachteile auf.The compounds described in the prior art have the following disadvantages on.

a) Polymeric bile acid adsorber:
1. Have all of the polymeric bile acid adsorbers currently on the market the disadvantage of the high dosage (10-30 g / day; recommended dose at Cholestyrnmin z. B. 12 g / day). The high daily dose is with the previously known Polymers to a low binding rate or to a partial re-release of the adsorbed bile acids in the isotonic intestinal medium.
2. Low patient compliance due to fish-like odor and unpleasant, sandy taste and the sandy consistency of the Adsorber powder (e.g. cholestyramine). The previous dosage form is problematic because the adsorber powder does not dissolve in water, but only as Suspension can be slurried. To improve compliance, e.g. T. more than 50% flavor and odor-improving additives added be, so that the daily dose of adsorber drug is further increased.
3. The previously known adsorbers are not selective enough and also bind Vitamins (e.g. vitamin K) and other physiologically important substances, so that it too Deficiency symptoms (e.g. avitaminosis) can occur.
4. There is no dampening effect on the cholesterol metabolism Intestinal bacteria.
b) Bile acid absorption inhibitors:
1. In all previously known low molecular weight absorption inhibitors Danger of cytotoxic side effects due to absorption in the intestine. So can Pinocytosis and other transport mechanisms for the absorption of these low molecular weight inhibitors cannot be excluded. A non-systemic Effect cannot be guaranteed.
2. As an unpleasant side effect with the previously known bile acid Resorption inhibitors, because of those caused by the receptor blockade Increased bile acid concentration in the intestine, diarrhea occur.

Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung:
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen nichtsystemisch wirkenden polymeren Wirkstoff zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs herzustellen, der die oben genannten Nachteile nicht mehr besitzt.Task of the present invention:
It was an object of the present invention to produce a non-systemic polymeric active substance for interrupting the enterohepatic circulation, which no longer has the disadvantages mentioned above.

Die Aufgabe wird gelöst indem Gallensäuremoleküle oder niedermolekulare Gallensäure-Resorptionsinhibitor-Moleküle kovalent oder über eine Spacergruppe, fest an ein Polymermolekül gebunden werden, so daß sie nicht mehr selbst resorbierbar sind, aber ihre resorptionsinhibierende Wirkung noch behalten. Auf diese Weise können die teilweise auftretenden systemischen cytotoxischen Nebenwirkungen der niedermolekularen Resorptionsinhibitoren, die durch deren eigene Resorption verursacht werden können, vermieden werden. Das Polymer seinerseits ist zu groß, um noch resorbiert werden zu können. Das Polymer enthält zusätzlich Gallensäureadsorber-Zentren, z. B. quarternisierte Stickstoff-Zentren, im Molekül. Diese verringern die durch die Rezeptorblockade erhöhte Gallensäurekonzentration im Darm, indem sie Gallensäureanionen binden und adsorbieren.The problem is solved by bile acid molecules or low molecular weight Bile acid absorption inhibitor molecules covalently or via a spacer group, be firmly bound to a polymer molecule so that it is no longer itself are absorbable, but still retain their absorption-inhibiting effect. On this way the partially occurring systemic cytotoxic Side effects of the low molecular weight absorption inhibitors caused by their own absorption can be avoided. The polymer for its part is too large to be able to be reabsorbed. The polymer contains additionally bile acid adsorbent centers, e.g. B. quaternized nitrogen centers, in Molecule. These reduce the increased by the receptor blockade Bile acid concentration in the intestine by binding bile acid anions and adsorb.

Polymere dieses Typs besitzen somit eine duale Wirkung. Sie wirken zum einen durch die kovalent fest gebundenen Rezeptorblocker-Einheiten als polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren und zum zweiten als Gallensäureadsorber.Polymers of this type therefore have a dual effect. On the one hand, they work due to the covalently bound receptor blocker units as polymers Bile acid absorption inhibitors and secondly as a bile acid adsorber.

Die Erfindung betrifft daher vernetzte Vinylpolymere der Formel I
The invention therefore relates to crosslinked vinyl polymers of the formula I.

worin bedeuten
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH₃(CH₂)_f;
f 0 bis 8;
E und G unabhängig voneinander O oder NH;
in what mean
A, B, and D independently of one another H, CH ₃ (CH ₂ ) _f ;
f 0 to 8;
E and G are independently O or NH;

g 0 bis 36;
r 0 bis 36;
K NH, CH₂NH oder CH₂CH₂NH;
Q eine Bindung,
g 0 to 36;
r 0 to 36;
K NH, CH ₂ NH or CH ₂ CH ₂ NH;
Q a bond,

L H, CH₃;
R¹ und R² unabhängig voneinander (C₁-C₈)-Alkyl;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander NH₂, NHR⁵, NR⁵R⁶, ⁺NH₃Cl⁻, ⁺NH₂R⁵Cl⁻, ⁺NHR⁵R⁶Cl⁻, ⁺NR⁵R⁶R⁷Cl⁻, (CH₂)_wNH₂, (CH₂)_wNHR⁵, (CH₂)_wNR⁵R⁶, (CH₂)_w⁺NH₃Cl⁻, (CH₂)_w⁺NH₂R⁵Cl⁻, (CH₂)_w⁺NHR⁵R⁶Cl⁻ (CH₂)_w⁺NR⁵R⁶R⁷Cl⁻, -COOR⁸, -CONHR⁸,
LH, CH ₃ ;
R ¹ and R ² independently of one another (C ₁ -C ₈ ) alkyl;
R ³ and R ⁴ independently of one another NH ₂ , NHR ⁵ , NR ⁵ R ⁶ , ⁺NH ₃ Cl⁻, ⁺NH ₂ R ⁵ Cl⁻, ⁺NHR ⁵ R ⁶ Cl⁻, ⁺NR ⁵ R ⁶ R ⁷ Cl⁻, (CH ₂ ) _w NH ₂ , (CH ₂ ) _w NHR ⁵ , (CH ₂ ) _w NR ⁵ R ⁶ , (CH ₂ ) _w ⁺NH ₃ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NH ₂ R ⁵ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NHR ⁵ R ⁶ Cl⁻ (CH ₂ ) _w ⁺NR ⁵ R ⁶ R ⁷ Cl⁻, -COOR ⁸ , -CONHR ⁸ ,

w 1 bis 18;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander (C₁-C₁₄)-Alkyl;
R⁸ NH₂, NHR⁵, NR⁵R⁶, ⁺NH₃Cl⁻, ⁺NH₂R⁵Cl⁻, ⁺NHR⁵R⁶Cl⁻, ⁺NR⁵R⁶R⁷Cl⁻, (CH₂)_wNH₂, (CH₂)_wNHR⁵, (CH₂)_wNR⁵R⁶, (CH₂)_w⁺NH₃Cl⁻, (CH₂)_w⁺NH₂R⁵Cl⁻, (CH₂)_w⁺NHR⁵R⁶Cl⁻, (CH₂)_w⁺NR⁵R⁶R⁷Cl⁻;
a und d unabhängig voneinander 2 bis 10;
b 0 bis 3;
x 2 bis 22;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻;
k und q unabhängig voneinander 0.005 bis 1;
m und n unabhängig voneinander 0 bis 0.995.w 1 to 18;
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ independently of one another (C ₁ -C ₁₄ ) alkyl;
R ⁸ NH ₂ , NHR ⁵ , NR ⁵ R ⁶ , ⁺NH ₃ Cl⁻, ⁺NH ₂ R ⁵ Cl⁻, ⁺NHR ⁵ R ⁶ Cl⁻, ⁺NR ⁵ R ⁶ R ⁷ Cl⁻, (CH ₂ ) _w NH ₂ , (CH ₂ ) _w NHR ⁵ , (CH ₂ ) _w NR ⁵ R ⁶ , (CH ₂ ) _w ⁺NH ₃ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NH ₂ R ⁵ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NHR ⁵ R ⁶ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NR ⁵ R ⁶ R ⁷ Cl⁻;
a and d are independently 2 to 10;
b 0 to 3;
x 2 to 22;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻;
k and q are independently 0.005 to 1;
m and n are independently 0 to 0.995.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B und D unabhängig voneinander bedeuten: H, CH₃(CH₂)_f, worin f eine Zahl von 0 bis 8 ist; besonders bevorzugt: H, CH₃.Preferred compounds of the formula I are those in which A, B and D independently of one another are: H, CH ₃ (CH ₂ ) _f , in which f is a number from 0 to 8; particularly preferred: H, CH ₃ .

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen E und G gleich NH sind.Compounds of the formula I in which E and G are NH are preferred.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen F bedeutet
Compounds of the formula I in which F denotes are preferred

worin g eine Zahl von 8 bis 24 und r eine Zahl von 0 bis 18 ist; besonders bevorzugt (CH₂)_g, worin g eine Zahl von 8 bis 22 ist.wherein g is a number from 8 to 24 and r is a number from 0 to 18; particularly preferred (CH ₂ ) _g , where g is a number from 8 to 22.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen Q bedeutet:
eine Bindung oder
Compounds of the formula I in which Q denotes:
a bond or

besonders bevorzugt eine Bindung.a bond is particularly preferred.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R² gleich CH₃ oder -CH₂-CH₃ sind, besonders bevorzugt CH₃.Compounds of the formula I in which R ¹ and R ² are CH ₃ or -CH ₂ -CH ₃ are preferred, particularly preferably CH ₃ .

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R³ und R⁴ unabhängig voneinander bedeuten:
Compounds of the formula I in which R ³ and R ^{4 are} independently of one another are preferred:

worin R⁸ gleich (CH₂)_w⁺N(CH₃)₃Cl⁻, worin w eine Zahl von 1 bis 8 ist;
besonders bevorzugt:
wherein R ⁸ is (CH ₂ ) _w ⁺N (CH ₃ ) ₃ Cl⁻, where w is a number from 1 to 8;
particularly preferred:

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen a und d jeweils 3 bedeuten.Compounds of the formula I in which a and d each represent 3 are preferred.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen b gleich 1 ist.Compounds of the formula I in which b is 1 are preferred.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen k 0,1 bis 1 bedeutet.Compounds of the formula I in which k is 0.1 to 1 are preferred.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen q 0,1 bis 1 bedeutet.Compounds of the formula I in which q is 0.1 to 1 are preferred.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen m 0 bis 0,8 bedeutet.Compounds of the formula I in which m is 0 to 0.8 are preferred.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen n 0 bis 0,8; besonders bevorzugt 0 bedeutet.Preferred compounds of the formula I are those in which n is 0 to 0.8; especially preferably means 0.

Die Summe aus k + q + m + n muß 1 betragen.The sum of k + q + m + n must be 1.

Bevorzugt sind Verbindungen die folgende Kombinationen aufweisen:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH₃(CH₂)_f;
f 0 bis 8;
E und G NH;
Compounds which have the following combinations are preferred:
A, B, and D independently of one another H, CH ₃ (CH ₂ ) _f ;
f 0 to 8;
E and G NH;

g 8 bis 34;
r 0 bis 18;
Q eine Bindung
g 8 to 34;
r 0 to 18;
Q a bond

R¹ und R² CH₃, -CH₂-CH₃;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander NH₂, ⁺NH₃Cl⁻, CH₂-NH₂, CH₂-⁺NH₃Cl⁻, -CONHR⁸
R ¹ and R ² CH ₃ , -CH ₂ -CH ₃ ;
R ³ and R ⁴ independently of one another NH ₂ , ⁺NH ₃ Cl⁻, CH ₂ -NH ₂ , CH ₂ -⁺NH ₃ Cl⁻, -CONHR ⁸

R⁸ (CH₂)_w⁺N(CH₃)₃Cl⁻;
w 1 bis 8;
a und d jeweils 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻;
k 0,1 bis 1;
q 0,1 bis 1;
m 0 bis 0,8;
n 0 bis 0,8;
wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.R ⁸ (CH ₂ ) _w ⁺N (CH ₃ ) ₃ Cl⁻;
w 1 to 8;
a and d each 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻;
k 0.1 to 1;
q 0.1 to 1;
m 0 to 0.8;
n 0 to 0.8;
where the sum of k + q + m + n is 1.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen die folgende Kombinationen aufweisen:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH₃;
Q eine Bindung;
E und G NH;
F (CH₂)_g;
g 8 bis 22;
R¹ und R² CH₃;
R³ und R⁴
Compounds which have the following combinations are particularly preferred:
A, B, and D independently of one another H, CH ₃ ;
Q is a bond;
E and G NH;
F (CH ₂ ) _g ;
g 8 to 22;
R ¹ and R ² CH ₃ ;
R ³ and R ⁴

a und d jeweils 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻;
k 0,1 bis 1;
q 0,1 bis 1;
m 0 bis 0,8;
n 0;
wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.a and d each 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻;
k 0.1 to 1;
q 0.1 to 1;
m 0 to 0.8;
n 0;
where the sum of k + q + m + n is 1.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von vernetzten Vinylpolymeren der Formel I.The invention further relates to methods for producing cross-linked Vinyl polymers of formula I.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(Meth)acrylat-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in wäßrigem Medium in Gegenwart eines wasserlöslichen Radikalinitiators radikalisch entweder homopolymerisiert oder mit anderen vinylischen Monomeren wie z. B. Allylaminhydrochlorid, copolymerisiert.Process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that that one has a bis (meth) acrylate monomer which is at least one quaternary Contains ammonium center, in aqueous medium in the presence of a water-soluble radical initiator either homopolymerized or with other vinyl monomers such as e.g. B. allylamine hydrochloride copolymerized.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(Meth)acrylat-Monomer, das mindestens ein quarternäres Ammoniumzentrum enthält, in einer Michael-Addition mit einem aminogruppen haltigen vinylischen Polymer, z. B. Polyvinylamin, im basischen Milieu polymeranalog umsetzt. Process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that that one has a bis (meth) acrylate monomer which is at least one quaternary Contains ammonium center, in a Michael addition with an amino group containing vinyl polymer, e.g. B. polyvinylamine, in a basic environment implemented polymer-analog.

Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, sowie Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und einen oder mehrere weitere lipidsenkende Wirkstoffe.The invention further relates to medicaments containing one or more of the Compounds of formula I according to the invention, and medicaments containing a or more of the compounds of formula I and one or several other lipid-lowering active ingredients.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I.The invention further relates to a method for producing a medicament containing one or more compounds of formula I.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Anwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel; insbesonders als Antihyperlipidämikum.The invention further relates to the use of the compounds of the formula I as Drug; especially as an anti-hyperlipidemic.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.The invention further relates to the use of the invention Compounds of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of Lipid metabolism disorders.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, sowie von Hyperlipidämie.The invention further relates to the use of the invention Compounds of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of Lipid metabolism disorders, as well as hyperlipidemia.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur konzentrationsabhängigen Reduzierung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt.The invention further relates to the use of the invention Compounds of formula I for the manufacture of a medicament for concentration-dependent reduction of bile acid absorption in the gastrointestinal tract.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur nicht systemischen Senkung erhöhter Serumcholesterin- und Blutfettwerte zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.The invention further relates to the use of the invention Compounds of formula I for the manufacture of a medicament for not systemic lowering of elevated serum cholesterol and blood lipid levels for prevention arteriosclerotic phenomena.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken. The following examples serve to explain the invention in more detail, without the same on products and embodiments described in the examples restrict.

Example 1a

48,8 g (30,5 ml; 0,20 mol) 1,6-Dibromhexan, 76,0 g (80,8 ml; 0,45 mol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 1,0 g Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 50 ml DMF und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 96 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 7°C gekühlt und in 5°C kaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit 500 ml kaltem Aceton 1 Std. im Eisbad gerührt und dann erneut abfiltriert. Ausbeute: 110,6 g Beispiel 1a.
¹H NMR (D₂O): δ = 1,42 ppm (m, 4H, CH₂), 1,76 (m, 4H, CH₂), 1,95 (br. s, 6H, Allyl- CH₃), 2,05 (m, 4H, CH₂), 3,09 (s, 12H, CH₃), 3,26-3,42 (m, 12H, Alkylen-CH₂), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). 48.8 g (30.5 ml; 0.20 mol) 1,6-dibromohexane, 76.0 g (80.8 ml; 0.45 mol) N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 1, 0 g of hydroquinone were dissolved in a mixture of 50 ml of DMF and 50 ml of methanol. The solution was stirred for 96 hours at room temperature. Then the mixture was cooled to <7 ° C and dropped into 5 ° C cold acetone. The resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo, stirred with 500 ml of cold acetone in an ice bath for 1 hour and then filtered off again. Yield: 110.6 g Example 1a.
¹ H NMR (D ₂ O): δ = 1.42 ppm (m, 4H, CH ₂ ), 1.76 (m, 4H, CH ₂ ), 1.95 (br. S, 6H, allyl-CH ₃ ), 2.05 (m, 4H, CH ₂ ), 3.09 (s, 12H, CH ₃ ), 3.26-3.42 (m, 12H, alkylene-CH ₂ ), 5.50 (br. s, 2H, vinyl-H), 5.74 (br. s, 2H, vinyl-H).

Example 1b

Zu einer Lösung von 3,0 g Beispiel 1a in 12 ml Wasser wurden unter Stickstoff- Atmosphäre 45 mg Ammoniumperoxodisulfat und eine winzige Menge Eisen(II)chlorid gegeben und die Mischung 2 Std. gerührt. Dann wurden weitere 45 mg Ammoniumperoxodisulfat zugegeben und die Mischung 2 Std. lang auf 65°C erwärmt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde abgesaugt und durch ein Sieb mit Maschenweite 200 µm gepreßt. Dann wurde es mit 150 ml Wasser 30 min lang gerührt. Das Polymer wurde im Vakuum abfiltriert und zunächst mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und dann mit mit Wasser nachgewaschen. Es wurde 18 Std. bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 2,1 g Beispiel 1b.
Elementaranalyse:
berechnet C 58,1%; H 9,8%; N 11,3%; Cl 14,3%;
gefunden: C 58,3%; H 9,7%; N 11,4%; Cl 14,0%. 45 mg of ammonium peroxodisulfate and a tiny amount of iron (II) chloride were added to a solution of 3.0 g of Example 1a in 12 ml of water under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred for 2 hours. Then another 45 mg of ammonium peroxodisulfate was added and the mixture was heated to 65 ° C. for 2 hours. A colorless gel was obtained. This was suctioned off and pressed through a sieve with a mesh size of 200 μm. Then it was stirred with 150 ml of water for 30 minutes. The polymer was filtered off in vacuo and washed first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with water. It was dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 18 hours. Yield: 2.1 g Example 1b.
Elemental analysis:
calculated C 58.1%; H 9.8%; N 11.3%; Cl 14.3%;
found: C 58.3%; H 9.7%; N 11.4%; Cl 14.0%.

Example 2a

30,0g (0,10 mol) 1,10-Dibromdecan (Fa. Acros Chimica), 34,0g (0,20 mol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 0,60 g (5,4 mmol) Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 37,5 ml DMF und 37,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in eiskaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert und mit 500 ml kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 58,5 g Beispiel 2a.
¹H NMR (D₂O): δ = 1,34 ppm (m, 4H, CH₂), 1,72 (m, 4H, CH₂), 1,95 (br. s, 6H, Allyl- CH₃), 2,04 (m, 4H, CH₂), 3,08 (s, 12H, CH₃), 3,26-3,41 (m, 20H, Alkylen-CH₂), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). 30.0 g (0.10 mol) of 1,10-dibromodecane (Acros Chimica), 34.0 g (0.20 mol) of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 0.60 g (5.4 mmol) of hydroquinone were dissolved in a mixture of 37.5 ml of DMF and 37.5 ml of methanol. The solution was stirred in the dark at room temperature for 14 days. Then the mixture was cooled to <5 ° C and dropped into ice-cold acetone. The resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo and washed with 500 ml of cold acetone. Yield: 58.5 g Example 2a.
¹ H NMR (D ₂ O): δ = 1.34 ppm (m, 4H, CH ₂ ), 1.72 (m, 4H, CH ₂ ), 1.95 (br. S, 6H, allyl-CH ₃ ), 2.04 (m, 4H, CH ₂ ), 3.08 (s, 12H, CH ₃ ), 3.26-3.41 (m, 20H, alkylene-CH ₂ ), 5.50 (br. s, 2H, vinyl-H), 5.74 (br. s, 2H, vinyl-H).

Example 2b

Zu einer Lösung von 49,4 g (77,27 mmol) Beispiel 2a in 200 ml Wasser wurden 490 mg (1,0 Gew.-%) Radikalinitiator VA-044 (2,2'-Azobis[2-(2'-imidazolin-2-yl)propan] dihydrochlorid, Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 1 Std. lang im Ultraschallbad entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 5 Std. lang bei 45°C und dann 1 Std. lang bei 60°C gerührt. Dann wurden abermals 167 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung 9 Std. bei 60°C gerührt. Da in einer DC-Kontrolle noch Monomer nachgewiesen werden konnte, wurden erneut 350 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung insgesamt weitere 35 Std. bei 60°C gerührt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde im Vakuum abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung 3× ausgerührt und im Vakuum abfiltriert. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 45,1 g Beispiel 2b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 61,0%; H 10,2%; N 10,2%; Cl 12,9%;
gefunden: C 61,1%; H 10,0%; N 10,3%; Cl 12,5%To a solution of 49.4 g (77.27 mmol) of Example 2a in 200 ml of water, 490 mg (1.0% by weight) of radical initiator VA-044 (2,2'-azobis [2- (2'- imidazolin-2-yl) propan] dihydrochloride, from Wako). The mixture was degassed in an ultrasonic bath for 1 hour and then stirred under nitrogen atmosphere at 45 ° C. for 5 hours and then at 60 ° C. for 1 hour. Then another 167 mg of VA-044, dissolved in a little degassed water, were added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 9 hours. Since monomer could still be detected in a TLC control, 350 mg of VA-044, dissolved in a little degassed water, were again added and the mixture was stirred for a further 35 hours at 60 ° C. A colorless gel was obtained. This was filtered off in a vacuum and washed with a little water. For the ion exchange (bromide → chloride), the polymer was stirred 3 × with saturated aqueous NaCl solution and filtered off in vacuo. Then it was washed with water. The polymer was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Yield: 45.1 g Example 2b.
Elemental analysis:
calculated: C 61.0%; H 10.2%; N 10.2%; Cl 12.9%;
found: C 61.1%; H 10.0%; N 10.3%; Cl 12.5%

Example 3a

25,0g (75 mmol) 1,12-Dibromdodecan, 28,1 g (165 mmol) N-[3-(Dimethylamino) propyl]methacrylamid und 500 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 20 ml DMF und 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in 1,5 l eiskaltes Aceton eingetropft. Die Mischung wurde noch 2 Std. im Eisbad gerührt und der entstandene kristalline Niederschlag im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 46,6 g Beispiel 3a.
¹H NMR (D₂O): δ = 1,32 ppm (m, 4H, CH₂), 1,72 (m, 4H, CH₂), 1,95 (br. s, 6H, Allyl- CH₃), 2,03 (m, 4H, CH₂), 3,07 (s, 12H, CH₃), 3,25-3,40 (m, 24H, Alkylen-CH₂), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). 25.0 g (75 mmol) of 1,12-dibromododecane, 28.1 g (165 mmol) of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 500 mg of hydroquinone were dissolved in a mixture of 20 ml of DMF and 20 ml of methanol. The solution was stirred in the dark at room temperature for 14 days. The mixture was then cooled to <5 ° C. and added dropwise to 1.5 l of ice-cold acetone. The mixture was stirred in an ice bath for a further 2 hours and the resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo and washed with cold acetone. Yield: 46.6 g Example 3a.
¹ H NMR (D ₂ O): δ = 1.32 ppm (m, 4H, CH ₂ ), 1.72 (m, 4H, CH ₂ ), 1.95 (br. S, 6H, allyl-CH ₃ ), 2.03 (m, 4H, CH ₂ ), 3.07 (s, 12H, CH ₃ ), 3.25-3.40 (m, 24H, alkylene-CH ₂ ), 5.50 (br. s, 2H, vinyl-H), 5.74 (br. s, 2H, vinyl-H).

Example 3b

Zu einer Lösung von 39,6 g (60,23 mmol) Beispiel 3a in 160 ml Wasser wurden 396 mg (1,0 Gew.-%) Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 1 Std. lang im Ultraschallbad entgast und dann 1 Std. lang Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Die Mischung wurde dann unter Stickstoff-Atmosphäre 5 Std. lang bei 45°C gerührt. Dann wurden abermals 396 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung bei 50°C gerührt. Bereits nach 30 min nahm die Viskosität der Lösung so stark zu, daß 200 ml entgastes Wasser zur Verdünnung zugegeben wurden. Danach wurde der Ansatz weitere 9 Std. bei 50°C gerührt. Da in einer DC-Kontrolle noch Monomer nachgewiesen werden konnte, wurden erneut 100 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung insgesamt weitere 28 Std. bei 50°C gerührt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde homogenisiert, im Vakuum abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Rohausbeute: 36,2 g. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid Chlorid) mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung 3× ausgerührt und im Vakuum abfiltriert. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 33,1 g Beispiel 3b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 62,2%; H 10,4%; N 9,7%; Cl 12,2%;
gefunden: C 62,3%; H 10,5%; N 9,7%; Cl 12,0%.396 mg (1.0% by weight) of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 39.6 g (60.23 mmol) of Example 3a in 160 ml of water. The mixture was degassed in an ultrasonic bath for 1 hour and then nitrogen was bubbled into the solution for 1 hour. The mixture was then stirred at 45 ° C for 5 hours under a nitrogen atmosphere. Then 396 mg of VA-044, dissolved in a little degassed water, were again added and the mixture was stirred at 50.degree. After only 30 minutes, the viscosity of the solution increased so much that 200 ml of degassed water were added for dilution. The mixture was then stirred at 50 ° C. for a further 9 hours. Since monomer could still be detected in a TLC control, 100 mg VA-044, dissolved in a little degassed water, were again added and the mixture was stirred at 50 ° C. for a further 28 hours. A colorless gel was obtained. This was homogenized, filtered off in vacuo and washed with a little water. The polymer was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Crude yield: 36.2 g. For the ion exchange (bromide chloride), the polymer was stirred 3 × with saturated aqueous NaCl solution and filtered off in vacuo. Then it was washed with water. The polymer was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Yield: 33.1 g Example 3b.
Elemental analysis:
calculated: C 62.2%; H 10.4%; N 9.7%; Cl 12.2%;
found: C 62.3%; H 10.5%; N 9.7%; Cl 12.0%.

Example 4a

680 mg 1,16-Dibromhexadecan, 605 mg N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 10 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 5 ml DMF und 5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in 750 ml eiskaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 1,06 g Beispiel 4a.
¹H NMR (D₂O): δ = 1,32 ppm (m, 4H, CH₂), 1,72 (m, 4H, CH₂), 1,95 (br. s, 6H, Allyl- CH₃), 2,03 (m, 4H, CH₂), 3,07 (s, 12H, CH₃), 3,25-3,40 (m, 32H, Alkylen-CH₂), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H). 680 mg of 1,16-dibromohexadecane, 605 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 10 mg of hydroquinone were dissolved in a mixture of 5 ml of DMF and 5 ml of methanol. The solution was stirred in the dark at room temperature for 7 days. The mixture was then cooled to <5 ° C. and added dropwise to 750 ml of ice-cold acetone. The resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo and washed with cold acetone. Yield: 1.06 g Example 4a.
¹ H NMR (D ₂ O): δ = 1.32 ppm (m, 4H, CH ₂ ), 1.72 (m, 4H, CH ₂ ), 1.95 (br. S, 6H, allyl-CH ₃ ), 2.03 (m, 4H, CH ₂ ), 3.07 (s, 12H, CH ₃ ), 3.25-3.40 (m, 32H, alkylene-CH ₂ ), 5.50 (br. s, 2H, vinyl-H), 5.74 (br. s, 2H, vinyl-H).

Example 4b

Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 300 mg Beispiel 4a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 25 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene weiße Gel wurde mit einem Ultraturrax (IKA) homogenisiert und dann in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5kDalton) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× in gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und dann in Wasser ultrafiltriert. Das Polymer wurde bis zur Gewichtskonstanz gefriergetrocknet. Ausbeute: 282 mg Beispiel 4b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 64,2%; H 10,8%; N 8,8%; Cl 11,2%;
gefunden: C 64,%; H 11,0%; N 8,6%; Cl 11,0%. 25 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 300 mg of Example 4a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The resulting white gel was homogenized with an Ultraturrax (IKA) and then transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5kDalton). The polymer was ultrafiltered twice for ion exchange (bromide → chloride) in saturated aqueous NaCl solution and then in water. The polymer was freeze-dried to constant weight. Yield: 282 mg Example 4b.
Elemental analysis:
calculated: C 64.2%; H 10.8%; N 8.8%; Cl 11.2%;
found: C 64%; H 11.0%; N 8.6%; Cl 11.0%.

Example 5a

10,9g (41,4 mmol) α,α'-Dibrom-p-xylol (Aldrich), 14,1 g (82,7 mmol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 280 mg Hydrochinon wurden in 250 ml DMF gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Da bei der anschließenden DC-Kontrolle noch Edukt nachweisbar war, wurde die Mischung weitere 4 Wochen gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in 1,5 l eiskaltes Aceton eingetropft. Die Mischung wurde noch 1 Std. im Eisbad gerührt und der entstandene kristalline Niederschlag im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 22,0 g Beispiel 5a.
¹H NMR (D₂O): δ= 1,95 ppm (br. s, 6H, Allyl-CH₃), 2,19 (m, 4H, CH₂), 3,12 (s, 12H, CH₃), 3,30-3,45 (m, 8 H, Alkylen-CH₂), 4,60 (s, 4H, Aryl-CH₂), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl- H), 5,72 (br. s, 2H, Vinyl-H), 7,69 (s, 4H, Aryl-H). 10.9g (41.4 mmol) of α, α'-dibromo-p-xylene (Aldrich), 14.1 g (82.7 mmol) of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 280 mg of hydroquinone were added in 250 ml of DMF dissolved. The solution was stirred in the dark at room temperature for 14 days. Since educt was still detectable in the subsequent DC control, the mixture was stirred for a further 4 weeks. The mixture was then cooled to <5 ° C. and added dropwise to 1.5 l of ice-cold acetone. The mixture was stirred for 1 hour in an ice bath and the resulting crystalline precipitate was filtered off in vacuo and washed with cold acetone. Yield: 22.0 g Example 5a.
¹ H NMR (D ₂ O): δ = 1.95 ppm (br. S, 6H, allyl-CH ₃ ), 2.19 (m, 4H, CH ₂ ), 3.12 (s, 12H, CH ₃ ), 3.30-3.45 (m, 8 H, alkylene-CH ₂ ), 4.60 (s, 4H, aryl-CH ₂ ), 5.50 (br. S, 2H, vinyl-H), 5.72 (brs, 2H, vinyl-H), 7.69 (s, 4H, aryl-H).

Example 5b

Zu einer Mischung aus 1,42 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser wurden 0,86g (15 mmol) Allylamin (Fa. Riedel-de Haen) gegeben. Dann wurden 9,13g (15 mmol) Beispiel 5a und 160 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 7 Std. lang bei 60°C gerührt. Es wurde ein Gel erhalten. Dieses wurde homogenisiert, im Vakuum abfiltriert und zunächst mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und dann mit Walser nachgewaschen. Das Polyiner wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 6,7 g. Beispiel 5b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 60,6%; H 8,6%; N 10,9%; Cl 13,8%;
gefunden: C 60,5%; H 8,8%; N 10,7%; Cl 13,4%. 0.86 g (15 mmol) of allylamine (from Riedel-de Haen) was added to a mixture of 1.42 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of water. Then 9.13 g (15 mmol) of Example 5a and 160 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred at 60 ° C. for 7 hours under a nitrogen atmosphere. A gel was obtained. This was homogenized, filtered off in vacuo and washed first with saturated aqueous sodium chloride solution and then with Walser. The polyiner was dried to constant weight at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. Yield: 6.7 g. Example 5b.
Elemental analysis:
calculated: C 60.6%; H 8.6%; N 10.9%; Cl 13.8%;
found: C 60.5%; H 8.8%; N 10.7%; Cl 13.4%.

Example 6a

1,72 g α,ω-Dibrom-tetraethylenglykol (hergestellt durch Bromierung von Tetraethylenglykol mit Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin), 1,71g N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 290 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 7,5 ml DMF und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 35°C im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton/Ether (1 : 1) eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,60 g Beispiel 6a.1.72 g of α, ω-dibromo-tetraethylene glycol (made by bromination of Tetraethylene glycol with tetrabromomethane in the presence of triphenylphosphine), 1.71 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 290 mg of hydroquinone were added dissolved in a mixture of 7.5 ml DMF and 7.5 ml methanol. The solution became 7 Stirred in the dark at 35 ° C for days. The mixture was then cooled to <5 ° C and added dropwise to an ice-cold mixture of acetone / ether (1: 1). The resulting one crystalline precipitate was filtered off in vacuo, washed with cold acetone and dried. Yield: 2.60 g Example 6a.

Example 6b

Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 250 mg Beispiel 6a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 20 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 3 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl- Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 226 mg Beispiel 6b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56,5%; H 8,8%; N 9,4%; Cl 11,9%;
gefunden: C 56,2%; H 9,1%; N 9,1%; Cl 11,6%.20 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 250 mg of Example 6a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 Å). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide → chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 226 mg Example 6b.
Elemental analysis:
calculated: C 56.5%; H 8.8%; N 9.4%; Cl 11.9%;
found: C 56.2%; H 9.1%; N 9.1%; Cl 11.6%.

Example 7a

1,56 g α,ω-Dibrom-pentaethylenglykol (hergestellt durch Bromierung von Tetraethylenglykol mit Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin), 1,37g N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 100 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 7,5 ml DMF und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 35°C im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton/Ether (1 : 1) eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,82 g Beispiel 7a. 1.56 g of α, ω-dibromo-pentaethylene glycol (made by bromination of Tetraethylene glycol with tetrabromomethane in the presence of triphenylphosphine), 1.37 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] methacrylamide and 100 mg of hydroquinone were added dissolved in a mixture of 7.5 ml DMF and 7.5 ml methanol. The solution became 7 Stirred in the dark at 35 ° C for days. The mixture was then cooled to <5 ° C and added dropwise to an ice-cold mixture of acetone / ether (1: 1). The resulting one crystalline precipitate was filtered off in vacuo, washed with cold acetone and dried. Yield: 1.82 g Example 7a.

Example 7b

Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 300 mg Beispiel 7a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 25 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 282 mg Beispiel 7b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56,3%; H 8,8%; N 8,8%; Cl 11,1%;
gefunden: C 56,2%; H 8,9%; N 8,6%; Cl 10,8%. 25 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added to a solution of 300 mg of Example 7a in 5.0 ml of water saturated with nitrogen at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 Å). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide → chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 282 mg Example 7b.
Elemental analysis:
calculated: C 56.3%; H 8.8%; N 8.8%; Cl 11.1%;
found: C 56.2%; H 8.9%; N 8.6%; Cl 10.8%.

Example 8

Zu einer Lösung von 1,0 g (23 mmol) Polyvinylamin in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 6,2 g (11 mmol) Beispiel 1a in 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde bei 30°C 18 Std. lang gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und dann 30 min lang gerührt. Das entstandene Polymer wurde im Vakuum abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,3 g Beispiel 8.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56,5%; H 11,0%; N 25,4%;
gefunden: C 56,5%; H 11,1%; N 25,9%.A solution of 6.2 g (11 mmol) of Example 1a in 50 ml of methanol was added to a solution of 1.0 g (23 mmol) of polyvinylamine in 15 ml of methanol. The mixture was stirred at 30 ° C for 18 hours. The mixture was diluted with 50 ml of water and then stirred for 30 minutes. The resulting polymer was filtered off in vacuo, washed with water and then freeze-dried. Yield: 4.3 g Example 8.
Elemental analysis:
calculated: C 56.5%; H 11.0%; N 25.4%;
found: C 56.5%; H 11.1%; N 25.9%.

Die Elementaranalyse entspricht einem Vernetzungsgrad von 45%. The elementary analysis corresponds to a degree of crosslinking of 45%.

Example 9

Zu einer Lösung von 0,50 g (11,5 mmol) Polyvinylamin in 7,5 ml Methanol wurde eine Lösung von 3,84 g (5,8 mmol) Beispiel 3a in 20 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. lang gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Dann wurden 200 ml Wasser zugesetzt. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 Å) in gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,76 g Beispiel 8.
Elementaranalyse:
berechnet: C 57,8%; H 11,2%; N 24,9%;
gefunden: C 57,6%; H 11 ,3%; N 16,0%.A solution of 3.84 g (5.8 mmol) of Example 3a in 20 ml of methanol was added to a solution of 0.50 g (11.5 mmol) of polyvinylamine in 7.5 ml of methanol. The mixture was stirred for 18 hours. The methanol was distilled off on a rotary evaporator. Then 200 ml of water was added. The polymer was purified by ultrafiltration twice (membrane 5000 Å) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 2.76 g Example 8.
Elemental analysis:
calculated: C 57.8%; H 11.2%; N 24.9%;
found: C 57.6%; H 11.3%; N 16.0%.

Die Elementaranalyse ergibt, daß der Vernetzungsgrad 40% beträgt. The elementary analysis shows that the degree of crosslinking is 40%.

Example 10

Zu einer Lösung von 1,00 g (23,0 mmol) Polyvinylamin in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,54 g (2,3 mmol) Beispiel 3a in 10 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. bei Raumtemp. gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser aufgerührt und in eine Ultrafiltrationszelle überführt. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 Å) in gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,21 g Beispiel 10.
Elementaranalyse: (berechnet für ein Verhältnis Vinylamin : Beispiel 3a: = 94 : 6)
berechnet: C 56,4%; H 11,6%; N 30,2%; Cl 1,2%;
gefunden: C 56,2%; H 11,6%; N 31,2%; Cl 0,8%. A solution of 1.54 g (2.3 mmol) of Example 3a in 10 ml of methanol was added to a solution of 1.00 g (23.0 mmol) of polyvinylamine in 15 ml of methanol. The mixture was at room temp. touched. The methanol was distilled off on a rotary evaporator. The residue was stirred with 200 ml of water and transferred to an ultrafiltration cell. The polymer was purified by ultrafiltration twice (membrane 5000 Å) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 2.21 g Example 10.
Elemental analysis: (calculated for a vinylamine ratio: Example 3a: = 94: 6)
calculated: C 56.4%; H 11.6%; N 30.2%; Cl 1.2%;
found: C 56.2%; H 11.6%; N 31.2%; Cl 0.8%.

Example 11

342 mg (469 µmol) Beispiel 7a und 107 mg (1870 µmol) Allylamin wurden in 7,5ml 1 N wäßriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gesättigt. Unter Stickstoff-Atmosphäre wurde die Mischung auf 60°C erwärmt. Dann wurden 22 mg Radikalinitiator VA-044 zugegeben. Die Mischung wurde 18 Std. bei 60°C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde homogenisiert. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 Å) in gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 319 mg Beispiel 11.
Elementaranalyse: (berechnet für ein Verhältnis Beispiel 7a : Allylamin = 1 : 4)
berechnet: C 61,7%; H 99%; N 21,3%;
gefunden: C 61,5%; H 9,8%; N 21,2%. 342 mg (469 µmol) of Example 7a and 107 mg (1870 µmol) of allylamine were dissolved in 7.5 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid. The solution was saturated with nitrogen. The mixture was heated to 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. Then 22 mg of radical initiator VA-044 was added. The mixture was stirred at 60 ° C for 18 hours. The mixture obtained was homogenized. The polymer was purified by ultrafiltration twice (membrane 5000 Å) in saturated aqueous saline and in water and then freeze-dried. Yield: 319 mg Example 11.
Elemental analysis: (calculated for a ratio example 7a: allylamine = 1: 4)
calculated: C 61.7%; H 99%; N 21.3%;
found: C 61.5%; H 9.8%; N 21.2%.

Example 12a

12,3 g (30 mmol) Cholsäure (Aldrich) wurden in 200 ml THF gelöst. Dann wurden 73,2 g (300 mmol) 1,6-Dibromhexan zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 6 Std. wurden portionsweise 10,2 g (180 mmol) Kaliumhydroxidpulver zugegeben. Dann wurde noch 1 Std. nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Überschüssiges Dibromhexan wurde i. Vak. abdestilliert. Der zähe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat → Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 6g Beispiel 12a.
¹H NMR: (CDCl₃) d = 0,68 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0,89 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0,99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH ₃CH); 1,0-2,4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1,3-1,8 (br. m, 2H, CHNH-CH ₂); 2,6-2,9 (br. m, 3H); 3,42 (d, J = 6.0Hz, 2H); 3,84 (br. s 1H, CHOH); 3,96 (br. s, 1H, CHOH 4,06 (d, J = 6.0Hz, 2H).
MS: Cl (Ammoniak): m/z[%] = 590 (M+NH₄ von ⁸¹Br-Isotop, 95); 588 (M+NH₄ von ⁷⁹Br-Isotop, 100). 12.3 g (30 mmol) cholic acid (Aldrich) were dissolved in 200 ml THF. Then 73.2 g (300 mmol) of 1,6-dibromohexane were added and the mixture was heated under reflux. 10.2 g (180 mmol) of potassium hydroxide powder were added in portions over the course of 6 hours. Then stirring was continued for 1 hour. After cooling, the precipitate formed was suction filtered and washed with THF. The filtrate was concentrated. Excess dibromohexane was i. Vac. distilled off. The viscous residue was purified by column chromatography (ethyl acetate → ethyl acetate: methanol = 9: 1). Yield: 6g Example 12a.
¹ H NMR: (CDCl ₃ ) d = 0.68 ppm (s, 3H, cholate-CH ₃ ); 0.89 (br. M, 6H, cholate-CH ₃ ); 0.99 (d, J = 6.0Hz, 3H, C H ₃ CH); 1.0-2.4 (m, aliphatic cholate CH); 1.3-1.8 (br. M, 2H, CHNH-C H ₂ ); 2.6-2.9 (br. M, 3H); 3.42 (d, J = 6.0Hz, 2H); 3.84 (br. S 1H, C H OH); 3.96 (br. S, 1H, C H OH 4.06 (d, J = 6.0Hz, 2H).
MS: Cl (ammonia): m / z [%] = 590 (M + NH ₄ of ⁸¹ Br isotope, 95); 588 (M + NH ₄ of ⁷⁹ Br isotope, 100).

Example 12b

251 mg (0,44 mmol) 3-(6-Bromhexyloxy)-cholat (Beispiel 12a) wurden in 2 ml Methanol gelöst und dann 75 mg (0.44 mmol) 3-(N,N- Dimethylaminopropyl)methacrylamid zugegeben. Die Mischung wurde 6 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Methanol Methanol/Wasser/Essigsäure = 99 : 0.5 : 0.5). Es wurden 160 mg Rohprodukt erhalten, das über einen schwach sauren Ionenaustauscher weiter gereinigt wurde. Ausbeute: 80 mg Beispiel 12b.
¹H NMR: (CDCl₃) d = 0,67 (s, 3H₁ Cholat-CH ₃), 0,87 (s, 3H, Cholat-CH ₃), 0,99 (d, J = 7 Hz, 3H, Cholat-CH ₃CH), 1,0-2,4 (m, aliphat. CH), 3,1-4,1 (mehrere m, CHOH, CH₂O u. a.), 3,15 (s, 6H, N-CH ₃), 3,86(s), 5,35 (br. s, 1H, Vinyl-H), 5,85 (br. s, 1H, Vinyl-H). 251 mg (0.44 mmol) of 3- (6-bromohexyloxy) cholate (Example 12a) were dissolved in 2 ml of methanol and then 75 mg (0.44 mmol) of 3- (N, N-dimethylaminopropyl) methacrylamide were added. The mixture was refluxed for 6 hours and then left to stand overnight. The solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel (methanol, methanol / water / acetic acid = 99: 0.5: 0.5). 160 mg of crude product were obtained, which was further purified using a weakly acidic ion exchanger. Yield: 80 mg Example 12b.
¹ H NMR: (CDCl ₃ ) d = 0.67 (s, 3H ₁ cholate-C H ₃ ), 0.87 (s, 3H, cholate-C H ₃ ), 0.99 (d, J = 7 Hz , 3H, cholate-C H ₃ CH), 1.0-2.4 (m, aliphatic. C H ), 3.1-4.1 (several m, C H OH, CH ₂ O and others), 3, 15 (s, 6H, NC H ₃ ), 3.86 (s), 5.35 (br. S, 1H, vinyl-H), 5.85 (br. S, 1H, vinyl-H).

Example 12c

100 mg (150 mmol) Beispiel 12b und 903 mg (1350 mmol) Beispiel 3a wurden in einer Mischung aus 7,5 ml Wasser und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gesättigt und dann auf 60°C erwärmt. Dann wurden unter Stickstoff- Atmosphäre 40 mg Radikalinitiator VA-044 zugegeben und die Mischung 1 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 912 mg Beispiel 12c.
Elementaranalyse:
berechnet: C 62,6%; H 10,4%; N 10,1%; Cl 11,5%;
gefunden: C 62,4%; H 10,6%; N 10,0%; Cl 11,1%. 100 mg (150 mmol) of Example 12b and 903 mg (1350 mmol) of Example 3a were dissolved in a mixture of 7.5 ml of water and 7.5 ml of methanol. The solution was saturated with nitrogen and then warmed to 60 ° C. Then 40 mg of radical initiator VA-044 were added under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 Å). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide → chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 912 mg Example 12c.
Elemental analysis:
calculated: C 62.6%; H 10.4%; N 10.1%; Cl 11.5%;
found: C 62.4%; H 10.6%; N 10.0%; Cl 11.1%.

Example 13

Es wurden 100 mg (150 mmol) Beispiel 12b und 816 mg (1350 mmol) Beispiel 5a in 15 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (Verhältnis 1 : 1) gelöst. Dann wurden 40 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 2 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 849 mg Beispiel 13.
Elementaranalyse:
berechnet: C 61,5%; H 8,8%; N 11,2%; Cl 12,9%;
gefunden: C 61,0%; H 8,7%; N 11,1%; Cl 13,1%.100 mg (150 mmol) of Example 12b and 816 mg (1350 mmol) of Example 5a were dissolved in 15 ml of a mixture of methanol and water (ratio 1: 1). Then 40 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred under nitrogen atmosphere at 60 ° C for 2 hours. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 Å). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide → chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 849 mg Example 13.
Elemental analysis:
calculated: C 61.5%; H 8.8%; N 11.2%; Cl 12.9%;
found: C 61.0%; H 8.7%; N 11.1%; Cl 13.1%.

Example 14

Es wurden 4,9 g (8 mmol) Beispiel 1a bei 60°C in 70 ml Isopropanol gelöst. Zu diese Lösung wurde eine Mischung von 7,0 g (32 mmol; 16,7 ml) einer 50%igen wäßrigen Lösung von [3-(Methacryloylamino)propyl]trimethylammoniumchlorid (Fa. Aldrich) in 70 ml Ethylacetat gegeben. Die Lösung wurde entgast. Dann wurden unter Stickstoff-Atmosphäre 35 mg Azobisisobutyronitril (AIBN) zugegeben. Die Lösung wurde bei 65°C 3 Std. lang gerührt. Das entstandene Gel wurde mit 500 ml Wasser versetzt und die Mischung zum Quellen 2 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden 1500 ml Isopropanol zugesetzt und die Mischung 4 Std. lang gerührt, wobei das Polymer ausfiel. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der Überstand abdekantiert. Das ausgefallene Polymer wurde zunächst mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und dann mit 100 ml Wasser und 800 ml Isopropanol 2 Std. lang gerührt. Danach wurde der Überstand abdekantiert. Zum Polymer wurden 1500 ml Isopropanol gegeben und nochmals 2 Std. lang gerührt. Dann wurde das Polymer im Vakuum abfiltriert getrocknet. Ausbeute: 11,2 g Beispiel 14.4.9 g (8 mmol) of Example 1a were dissolved in 70 ml of isopropanol at 60 ° C. To this solution became a mixture of 7.0 g (32 mmol; 16.7 ml) of a 50% aqueous solution of [3- (methacryloylamino) propyl] trimethylammonium chloride (Fa. Aldrich) in 70 ml of ethyl acetate. The solution was degassed. Then were 35 mg of azobisisobutyronitrile (AIBN) were added under a nitrogen atmosphere. The Solution was stirred at 65 ° C for 3 hours. The resulting gel was 500 ml Water is added and the mixture swells for 2 hours at room temperature ditched. Then 1500 ml of isopropanol were added and the mixture 4 Stirred for hours, the polymer precipitated. After leaving to stand overnight decant the supernatant. The precipitated polymer was initially used saturated aqueous saline and then with 100 ml of water and 800 ml Stir isopropanol for 2 hours. The supernatant was then decanted off. To the Polymer was added 1500 ml of isopropanol and stirred again for 2 hours. The polymer was then filtered off in vacuo and dried. Yield: 11.2 g Example 14.

Example 15

Zu 3 ml in Salzsäure wurden 57 mg (1 mmol) Allylamin (Fa. Riedel-de Haen) gegeben. Dann wurden 668 mg (1 mmol) Beispiel 3a und 2,4 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 24 Std. lang bei 60°C gerührt. Es wurde ein Gel erhalten. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 636 mg Beispiel 15.
Elementaranalyse:
berechnet: C 62,2%; H 10,5%; N 11,0%;
gefunden: C 62,1%; H 11,1%; N 14,9%. 57 mg (1 mmol) of allylamine (from Riedel-de Haen) were added to 3 ml in hydrochloric acid. Then 668 mg (1 mmol) of example 3a and 2.4 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred at 60 ° C for 24 hours under a nitrogen atmosphere. A gel was obtained. The resulting gel was transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 Å). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide → chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 636 mg Example 15.
Elemental analysis:
calculated: C 62.2%; H 10.5%; N 11.0%;
found: C 62.1%; H 11.1%; N 14.9%.

Example 16

Es wurden 490 mg (732 mmol) Beispiel 3a und 100 mg (183 mmol) des cholathaltigen Comonomers I (Synthese wie in EP 548793 beschrieben) in 2 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 4,4 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 36 Std. lang bei 50°C gerührt. Es entstand ein Gel, das mit einem Ultraturrax homogenisiert wurde. Es wurden weitere 1,1 mg VA 044 zugesetzt, die Mischung abermals entgast und unter Stickstoff-Atmosphäre weitere 10 Std. bei 50°C gerührt. Dann wurde das Gel in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 530 mg Beispiel 16.
Elementaranalyse:
berechnet: C 63.8%; H 10.4%; N 8.2%;
gefunden: C 62.4%; H 10.4%; N 8.2%.490 mg (732 mmol) of Example 3a and 100 mg (183 mmol) of the cholate-containing comonomer I (synthesis as described in EP 548793) were dissolved in 2 ml of ethanol. Then 4.4 mg of radical initiator VA-044 (from Wako) were added. The mixture was degassed and then stirred under nitrogen atmosphere at 50 ° C for 36 hours. A gel was formed which was homogenized with an Ultraturrax. A further 1.1 mg of VA 044 were added, the mixture degassed again and the mixture was stirred at 50 ° C. for a further 10 hours under a nitrogen atmosphere. The gel was then transferred to an ultrafiltration cell (membrane 5000 Å). The polymer was washed twice for ion exchange (bromide → chloride) with saturated aqueous NaCl solution and once with water. The retentate was freeze-dried. Yield: 530 mg Example 16.
Elemental analysis:
calculated: C 63.8%; H 10.4%; N 8.2%;
found: C 62.4%; H 10.4%; N 8.2%.

Example 17 1,18-dibromoctadecane

2,4g (100 mMol) Magnesium in 100 ml abs. Diethyläther werden bei 0°C bis 5°C unter Stickstoff mit 107 g (440 mMol) Dibromhexan gerührt. Nach 2-3 Std. ist das Magnesium gelöst und es werden 4 ml (0,04 mMol) einer 0,1 n Lösung von Dilithiumtetrachlorocuprat in THF zum Ansatz gegeben, anschließend werden 300 ml THF abs. so zum Ansatz getropft, daß die Temperatur bei der exothermen Reaktion durch Kühlung zwischen 10 und 15°C gehalten wird. Danach wird 1 Std. bei 5-10°C gerührt, dann 23 Std. bei Raumtemperatur. Hierauf wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit heißem Heptan verrührt und abgesaugt. Das eingeengte Filtrat wird destilliert.
Kp.: 200°C bei 15 unber. Fp.: 62°C.
Ausbeute: 7,0 g = 34,0% (bezogen auf das Magnesium).
¹H-NMR: (COCl₃) δ = 1,2-1,5 (mehrere m, 28H, aliphat. CH₂), 1,8-1,9 (m, 4H, aliphat. CH₂), 3,4 (t, 4 H, Br-CH₂) ppm.2.4g (100 mmol) magnesium in 100 ml abs. Diethyl ether is stirred at 0 ° C to 5 ° C under nitrogen with 107 g (440 mmol) of dibromohexane. After 2-3 hours, the magnesium is dissolved and 4 ml (0.04 mmol) of a 0.1 N solution of dilithium tetrachlorocuprate in THF are added to the batch, then 300 ml of THF abs. so added to the batch that the temperature in the exothermic reaction is kept between 10 and 15 ° C. by cooling. The mixture is then stirred at 5-10 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 23 hours. The precipitate is then filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is stirred with hot heptane and suction filtered. The concentrated filtrate is distilled.
Kp .: 200 ° C at 15 not. Mp: 62 ° C.
Yield: 7.0 g = 34.0% (based on the magnesium).
¹ H-NMR: (COCl ₃ ) δ = 1.2-1.5 (several m, 28H, aliphatic CH ₂ ), 1.8-1.9 (m, 4H, aliphatic CH ₂ ), 3, 4 (t, 4 H, Br-CH ₂ ) ppm.

Example 18 1,24-dibromotetraeicosan

Wie in Beispiel 17 unter Verwendung von 1,18-Dibromoctan. Zur Aufarbeitung wird nach Filtration des Ansatzes zunächst das 1,8-Dibromoctan abdestilliert, danach wird mit 250 ml Heptan ausgekocht und heiß filtriert. Aus dem Heptan kristallisiert das Produkt. Durch mehrfache Kristallisation aus Heptan erhält man 11,5 g = 46,4% Produkt (bezogen auf Magnesium)
Fp.: 72-75°C wachsartige Substanz
¹H-NMR: (COCl₃) δ = 1,2-1,5 (mehrere m, 40 H, aliphat. CH₂), 1,8-1,9 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 3,4 (t, 4 H, Br-CH₂) ppm.As in Example 17 using 1,18-dibromoctane. For working up, after filtration of the mixture, the 1,8-dibromoctane is first distilled off, then the mixture is boiled with 250 ml of heptane and filtered hot. The product crystallizes from the heptane. Multiple crystallization from heptane gives 11.5 g = 46.4% of product (based on magnesium)
Mp .: 72-75 ° C waxy substance
¹ H-NMR: (COCl ₃ ) δ = 1.2-1.5 (several m, 40 H, aliphatic. CH ₂ ), 1.8-1.9 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 3.4 (t, 4 H, _Br-CH2) ppm.

Example 19 1.30-dibromo triacontane

Wie Beispiel 18 Fp.: 78°C
Ausbeute: 12,5 g = 56,8% (bzg. auf Magnesium).
¹H-NMR: (COCl₃) δ = 1,2-1,5 (mehrere m, 52H, aliphat. CH₂), 1,8-1,9 (m, 4H, aliphat. CH₂), 3,4 (t, 4 H, Br-CH₂) ppm. As example 18 m.p .: 78 ° C
Yield: 12.5 g = 56.8% (based on magnesium).
¹ H-NMR: (COCl ₃ ) δ = 1.2-1.5 (several m, 52H, aliphatic. CH ₂ ), 1.8-1.9 (m, 4H, aliphatic. CH ₂ ), 3, 4 (t, 4 H, Br-CH ₂ ) ppm.

Example 20 1,18-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] octadecane dibromide

7,0g (17 mMol) 1,18-Dibromoctadecan und 5,8g (34 mMol) Dimethylaminopropylmethacrylsäureamid werden 2,5 Stunden in 120 ml DMF bei 80°-90° gerührt. Danach wird das DMF abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in 1 ltr. Hexan eingerührt und der klare Überstand nach 1 Std. verworfen. Der Rückstand wird noch einmal umgefällt wie oben beschrieben.
Ausbeute: 11,7 g = 91%
¹H-NMR: (D₂O) δ = 1,2-1,5 (m, 28 H, aliphat. CH₂), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH₃), 3,08 (s, 12 H, N-CH₃), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH₂, N-CH₂), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.7.0 g (17 mmol) of 1,18-dibromoctadecane and 5.8 g (34 mmol) of dimethylaminopropyl methacrylamide are stirred for 2.5 hours in 120 ml of DMF at 80 ° -90 °. The DMF is then distilled off and the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride. The solution is in 1 liter. Hexane stirred in and the clear supernatant discarded after 1 hour. The residue is reprecipitated as described above.
Yield: 11.7 g = 91%
¹ H-NMR: (D ₂ O) δ = 1.2-1.5 (m, 28 H, aliphatic. CH ₂ ), 1.6-1.8 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH ₃ ), 3.08 (s, 12 H, N-CH ₃ ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH ₂ , N-CH ₂ ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.

Example 21 1,14-Di [N, N-dimethyl, N- (3-metharylamidopropyl) aminium] tetradecane dibromide

22,6g (63,5 mMol) 1,14-Dibromtetradecan und 25,4g (140 mMol) Dimethylaminopropylmethacrylsäureamid werden zusammen mit 0,5 g Hydrochinon in 50 ml DMF und 30 ml Methanol 2 Wochen im Dunkeln stehengelassen. Danach wird durch Zugabe von Diethyläther und iso-Hexan das Produkt ausgefällt. Die überstehende Lösung wird abgegossen und der Rückstand mit Aceton gerührt, wobei er kristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Aceton erhält man 39,8g = 90,1% (bzg. auf 1,14-Dibromtetradecan)
¹H-NMR: (D₂O) δ = 1,2-1,4 (m, 20 H, aliphat. CH₂), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH₃), 3,08 (s, 12 H, N-CH₃), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH₂, N-CH₂), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.22.6 g (63.5 mmol) of 1,14-dibromotetradecane and 25.4 g (140 mmol) of dimethylaminopropyl methacrylamide are left together with 0.5 g of hydroquinone in 50 ml of DMF and 30 ml of methanol for 2 weeks in the dark. The product is then precipitated by adding diethyl ether and iso-hexane. The supernatant solution is poured off and the residue is stirred with acetone, whereupon it crystallizes. After aspirating and washing with acetone, 39.8 g = 90.1% (based on 1,14-dibromotetradecane)
¹ H-NMR: (D ₂ O) δ = 1.2-1.4 (m, 20 H, aliphatic. CH ₂ ), 1.6-1.8 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH ₃ ), 3.08 (s, 12 H, N-CH ₃ ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH ₂ , N-CH ₂ ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.

Example 22 1,16-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] hexadecane dibromide

2,9g (7,5 mMol) Dibromhexadecan und 2,6g (15 mMol) Dimethylaminopropylmeth acrylsäureamid werden in 80 ml DMF 27 Std. bei 40-50°C gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 21.
Ausbeute: 4,8g = 87,3%.
¹H-NMR: (D₂O) δ = 1,2-1,4 (m, 24 H, aliphat. CH₂), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH₃), 3,08 (s, 12 H, N-CH₃), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH₂, N-CH₂), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. 2.9 g (7.5 mmol) of dibromohexadecane and 2.6 g (15 mmol) of dimethylaminopropylmethacrylamide are stirred in 80 ml of DMF for 27 hours at 40-50 ° C. Refurbishment as in Example 21.
Yield: 4.8 g = 87.3%.
¹ H-NMR: (D ₂ O) δ = 1.2-1.4 (m, 24 H, aliphatic. CH ₂ ), 1.6-1.8 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH ₃ ), 3.08 (s, 12 H, N-CH ₃ ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH ₂ , N-CH ₂ ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.

Example 23 1,20-di (N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] eicosan dibromide

Wie in Beispiel 21 unter Verwendung von 1,20-Dibromeicosan. Reaktionszeit: 30 Stunden 70-80°C.
Ausbeute: 2,0 g = 95,2%.
¹H-NMR: (D₂O) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aliphat. CH₂), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH₃), 3,08 (s, 12 H, N-CH₃), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH₂, N-CH₂), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.As in Example 21 using 1,20-dibromeicosan. Response time: 30 hours 70-80 ° C.
Yield: 2.0 g = 95.2%.
¹ H-NMR: (D ₂ O) δ = 1.2-1.4 (m, 32 H, aliphatic. CH ₂ ), 1.6-1.8 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH ₃ ), 3.08 (s, 12 H, N-CH ₃ ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH ₂ , N-CH ₂ ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.

Example 24 1,24-Di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] tetraeicosane dibromide

Wie Beispiel 21 unter Verwendung von 1,24-Dibromtetraeicosan.
Reaktionszeit: 18 Stunden bei 50-60°C.
Ausbeute: 12,1 g = 91,7%.
¹H-NMR: (D₂O) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aliphat. CH₂), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH₃), 3,08 (s, 12 H, N-CH₃), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH₂, N-CH₂), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.As example 21 using 1,24-dibromotetraeicosan.
Response time: 18 hours at 50-60 ° C.
Yield: 12.1 g = 91.7%.
¹ H-NMR: (D ₂ O) δ = 1.2-1.4 (m, 32 H, aliphatic. CH ₂ ), 1.6-1.8 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH ₃ ), 3.08 (s, 12 H, N-CH ₃ ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH ₂ , N-CH ₂ ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.

Example 25 1.30-di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] triacontane dibromide

Wie Beispiel 21 unter Verwendung von 1,30-Dibromtriacontan.
Reaktionszeit: 30 Stunden bei 80°C.Like Example 21 using 1.30-dibromotri-acontane.
Response time: 30 hours at 80 ° C.

Danach wird die Lösung auf 0°C gekühlt wobei das Produkt auskristallisiert. Absaugen und mit wenig DMF nachwaschen. Trocknen. 15,2 g = 77%.
¹H-NMR: (D₂O) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aliphat. CH₂), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH₃), 3,08 (s, 12 H, N-CH₃), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH₂, N-CH₂), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.The solution is then cooled to 0 ° C., the product crystallizing out. Aspirate and wash off with a little DMF. Dry. 15.2 g = 77%.
¹ H-NMR: (D ₂ O) δ = 1.2-1.4 (m, 32 H, aliphatic. CH ₂ ), 1.6-1.8 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 2.0-2.1 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH ₃ ), 3.08 (s, 12 H, N-CH ₃ ), 3 , 2-3.4 (several m, 12 H, aliphatic. CH ₂ , N-CH ₂ ), 5.50 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.

Example 26

10g (14,4 mMol) 1,14-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium] tetradecan-dibromid werden unter Stickstoff in 40 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,15 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid wird auf 50-60°C erhitzt unter Rühren. Nach 1-2 Stunden gibt man noch einmal 0,05 g Initiator zum Ansatz und rührt bis sämtliches Edukt polymerisiert ist. Danach gibt man 100 ml gesättigte Kochsalzlösung zum Ansatz und saugt das Produkt ab. Das Produkt wird durch Ultrafiltration (Membran 5000 Å) chloridfrei gewaschen. Durch Gefriertrocknen erhält man 8 g reines Polymer. Das Produkt ist unlöslich in Wasser.10g (14.4 mmol) of 1,14-di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] Tetradecane dibromide is dissolved in 40 ml of water under nitrogen. After encore 0.15 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride is brought to 50-60 ° C. heated with stirring. After 1-2 hours, another 0.05 g of initiator is added Approach and stir until all starting material has polymerized. Then add 100 ml saturated saline solution and sucks off the product. The product will washed free of chloride by ultrafiltration (membrane 5000 Å). By Freeze drying gives 8 g of pure polymer. The product is insoluble in Water.

Example 27

Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,16-Di[N,N-dimethyl, N-(3- methacrylamidopropyl)ammonium]-hexadecan-dibromid.
Ausbeute: 8,4 g = 95,2%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. As example 26 using 1,16-di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] hexadecane dibromide.
Yield: 8.4 g = 95.2%.
The product is insoluble in water.

Example 28

Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,18-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth acrylamidopropyl)ammonium]octadecan-dibromid.
Ausbeute: 5,0 g = 96,1%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. As example 26 using 1,18-di [N, N-dimethyl, N- (3-meth acrylamidopropyl) ammonium] octadecane dibromide.
Yield: 5.0 g = 96.1%.
The product is insoluble in water.

Example 29

Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,20-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth acrylamidopropyl)ammonium]eicosan-dibromid.
Ausbeute: 1,8 g = 95,3%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. As example 26 using 1.20-di [N, N-dimethyl, N- (3-meth acrylamidopropyl) ammonium] eicosan dibromide.
Yield: 1.8 g = 95.3%.
The product is insoluble in water.

Example 30

Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth acrylamidopropyl)ammonium]tetraeicosan-dibromid.
Ausbeute: 5,9 g = 81%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. As example 26 using 1,24-di [N, N-dimethyl, N- (3-meth acrylamidopropyl) ammonium] tetraeicosane dibromide.
Yield: 5.9 g = 81%.
The product is insoluble in water.

Example 31

Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,30-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth acrylamidopropyl)ammonium]triacontan-bromid.
Ausbeute: 12,5 g = 83,4%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.As example 26 using 1.30-di [N, N-dimethyl, N- (3-meth acrylamidopropyl) ammonium] triacontane bromide.
Yield: 12.5 g = 83.4%.
The product is insoluble in water.

Example 32

Zu 8,4g (10 mMol) 1,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium] tetraeicosan-dibromid in 50 ml Wasser gibt man unter Stickstoff 3,4 g (10 mMol) einer 50%igen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)-methacrylsäureamid chlorid und 0,25 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid. Unter Rühren wird bei 60°C polymerisiert bis beide Edukte wegreagiert sind. Nach 2 Std. gibt man 200 ml gesättigte Kochsalz-Lösung zum Ansatz und saugt das Produkt ab. Danach wird das Polymer durch Ultrafiltration (Membran: 5 000 Å) chloridfrei gewaschen.
Ausbeute: 10,2 g = 100%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.3.4 g (10 mmol) of a 50 are added to 8.4 g (10 mmol) of 1,24-di [N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium] tetraeicosane dibromide in 50 ml of water under nitrogen % solution of N- (3-trimethylammoniumpropyl) methacrylic acid chloride and 0.25 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. The mixture is polymerized at 60 ° C. with stirring until both starting materials have reacted away. After 2 hours, 200 ml of saturated sodium chloride solution are added to the batch and the product is suctioned off. The polymer is then washed free of chloride by ultrafiltration (membrane: 5,000 Å).
Yield: 10.2 g = 100%.
The product is insoluble in water.

Example 33

3,6g (4,4 mMol) 1,24-Di[N,N-dimethyl, N-[3-methacrylamidopropyl)ammonium] tetraeicosan-dibromid in 25 ml Wasser und 10 ml Methanol werden unter Stickstoff mit 3,6 g (36,4 mMol) Methacrylsäuremethylester versetzt. Bei 60°C gibt man unter Rühren 0,15 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid zu und rührt bei 60°C bis die Edukte umgesetzt sind. Aufarbeitung wie in Beispiel 32.
Ausbeute: 5,9 g = 80,5%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. 3.6 g (4.4 mmol) of 1,24-di [N, N-dimethyl, N- [3-methacrylamidopropyl) ammonium] tetraeicosane dibromide in 25 ml of water and 10 ml of methanol are mixed with 3.6 g ( 36.4 mmol) methyl methacrylate added. At 60 ° C., 0.15 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride is added with stirring and the mixture is stirred at 60 ° C. until the starting materials have reacted. Refurbishment as in example 32.
Yield: 5.9 g = 80.5%.
The product is insoluble in water.

Example 34 1,7,8,16-tetrahydroxy-hexadecane 7,8-ethylene ketal

35g (105,3 mMol) 9,10,16-Trihydroxyhexadecansäureethylester werden in 200 ml 2,2-Dimethoxypropan mit ½ Tropfen konz. H₂SO₄ solange gerührt bis das Edukt abreagiert hat (DC: Ethylacetat/iso-Hexan 3/7). Danach gießt man auf Natriumbicarbonatlösung und trocknet die organische Phase nach dem Abtrennen über Natriumsulfat. Nach dem Einengen verbleiben 44,5 g Acetal, die unter Stickstoff in 250 ml abs. THF gelöst werden. Bei 25°C tropft man unter leichter Kühlung 41 g (132 mMol) einer Lösung von Natriumbismethoxyethyl aluminiumhydrid in Toluol (Aldride, "Red-Al") zu und rührt 2 Stunden nach. Der Ansatz wird dann auf Eis gegossen und das THF im Vakuum abdestilliert. Danach wird mit Eisessig angesäuert und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die eingeengte organische Phase wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5 ml Eisessig und 5 ml Wasser solange mit Methanol versetzt bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend wird gerührt bis sich ein Dünnschichtchromatogramm (Ethylacetat/iso-Hexan 3/7) ein einheitliches Produkt zeigt. Danach gießt man den Ansatz auf 0,5 n Natronlauge und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt.
Ausbeute: 34 g = 98,0% Hellgelbes Öl.
¹H-NMR: (CDCl₂) δ = 1,2-1,6 (mehrere m, 30 H, aliphat. CH₂ und Acetal-CH₃), 3,54-3,64 (m, 2 H, CH-O), 3,63 (2 t, 4 H, CH₂-O) ppm. 35g (105.3 mmol) of 9,10,16-trihydroxyhexadecanoic acid ethyl ester are concentrated in 200 ml of 2,2-dimethoxypropane with ½ drop. H ₂ SO ₄ stirred until the starting material had reacted (TLC: ethyl acetate / iso-hexane 3/7). Then it is poured onto sodium bicarbonate solution and, after separation, the organic phase is dried over sodium sulfate. After concentration, 44.5 g of acetal remain, which in nitrogen in 250 ml of abs. THF can be solved. At 25 ° C., 41 g (132 mmol) of a solution of sodium bismethoxyethyl aluminum hydride in toluene (Aldride, "Red-Al") are added dropwise with gentle cooling and the mixture is stirred for 2 hours. The mixture is then poured onto ice and the THF is distilled off in vacuo. It is then acidified with glacial acetic acid and extracted several times with ethyl acetate. The concentrated organic phase is dissolved in 50 ml of methylene chloride and mixed with 5 ml of glacial acetic acid and 5 ml of water with methanol until a clear solution is obtained. The mixture is then stirred until a thin layer chromatogram (ethyl acetate / iso-hexane 3/7) shows a uniform product. The mixture is then poured onto 0.5N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, the mixture is concentrated.
Yield: 34 g = 98.0% light yellow oil.
¹ H NMR: (CDCl ₂ ) δ = 1.2-1.6 (several m, 30 H, aliphatic CH ₂ and acetal CH ₃ ), 3.54-3.64 (m, 2 H, CH -O), 3.63 (2 t, 4 H, CH ₂ -O) ppm.

Example 35 1,16-dibromo-7,8-dihydroxy-hexadecane-7,8-ethylene ketal

33g (100 mMol) 1,7,8,16-Tetrahydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal (Beispiel 34) werden zusammen mit 83 g (250 mMol) Tetrabrommethan in 350 ml Acetonitril gelöst. Anschließend gibt man bei 0-5°C portionsweise 79 g (300 mMol) Triphenylphosphin innerhalb von 2-3 Stunden zu und rührt noch 1 Std. bei 0°C nach. Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; iso-Hexan/Ethylacetat 9/1) verfolgt man den Ablauf der Umsetzung. Wenn das Edukt verschwunden ist filtriert man den Ansatz und wäscht den Rückstand mit Ethylacetat nach. Das Filtrat wird eingeengt im Vakuum, in Ethylacetat gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen bis die Lösung nicht mehr sauer reagiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird eingeengt. Der verbleibende Sirup wird über Kieselgel gereinigt (iso-Hexan/Ethylacetat 9/1). Ausbeute: 43,3 g = 94,9%.
¹H-NMR: (CDCl₂) δ = 1,2-1,6 (mehrere m, 26 H, aliphat. CH₂ und Acetal-CH₃), 1,85 (m, 4 H, Br-CH₂-CH₂-), 3,4 (2 t, 4 H, Br-CH₂), 3,54-3,62 (m, 2 H, CH-O) ppm. 33 g (100 mmol) of 1,7,8,16-tetrahydroxy-hexadecane-7,8-ethylene ketal (Example 34) are dissolved together with 83 g (250 mmol) of tetrabromomethane in 350 ml of acetonitrile. 79 g (300 mmol) of triphenylphosphine are then added in portions at 0-5 ° C. in the course of 2-3 hours, and the mixture is subsequently stirred at 0 ° C. for 1 hour. The course of the reaction is followed in a thin layer chromatogram (silica gel; iso-hexane / ethyl acetate 9/1). When the starting material has disappeared, the mixture is filtered and the residue is washed with ethyl acetate. The filtrate is concentrated in vacuo, dissolved in ethyl acetate and washed with sodium bicarbonate solution until the solution is no longer acidic. After the combined organic phases have been dried over sodium sulfate, the mixture is concentrated. The remaining syrup is purified over silica gel (iso-hexane / ethyl acetate 9/1). Yield: 43.3 g = 94.9%.
¹ H-NMR: (CDCl ₂ ) δ = 1.2-1.6 (several m, 26 H, aliphatic CH ₂ and acetal-CH ₃ ), 1.85 (m, 4 H, Br-CH ₂ - CH ₂ -), 3.4 (2 t, 4 H, Br-CH ₂ ), 3.54-3.62 (m, 2 H, CH-O) ppm.

Example 36

43 g (94,2 mMol) 1,16-Dibrom-7,8-dihydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal (Beispiel 35) werden in 100 ml DMF mit 34 g (200 mMol) Dimethylaminopropylmethacryl säureamid und 1 g Hydrochinon im Dunkeln gerührt. Die Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm verfolgt (Kieselgel; iso-Hexan/Ethylacetat 9/1 und n- Butanol/Eisessig/Wasser 10/4/1). Wenn das Edukt abreagiert hat und ein weitgehend einheitliches Endprodukt vorliegt gießt man den Ansatz unter Rühren in 2 ltr. Ethylacetat. Anschließend wird dekantiert. Der sirupöse Rückstand wird dreimal mit Ethylacetat verrührt und dekantiert.
Ausbeute: 75 g.
¹H-NMR: (D₂O) δ = 1,3-1,8 (mehrere m, 28 H, aliphat. CH₂ und Acetal-CH₃) 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH₃), 1,95-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliplat. CH₂, N-CH₂), 3,08 (s, 12 H, N-CH₃), 3,8 (m, 2 H, CH-O), 5,5 (m, 1 H, Vinyl- H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm. 43 g (94.2 mmol) of 1,16-dibromo-7,8-dihydroxy-hexadecane-7,8-ethylene ketal (Example 35) are dissolved in 100 ml of DMF with 34 g (200 mmol) of dimethylaminopropyl methacrylic acid amide and 1 g of hydroquinone in Dark moved. The reaction is followed in a thin layer chromatogram (silica gel; iso-hexane / ethyl acetate 9/1 and n-butanol / glacial acetic acid / water 10/4/1). When the starting material has reacted and a largely uniform end product is present, the batch is poured into 2 l with stirring. Ethyl acetate. Then it is decanted. The syrupy residue is stirred three times with ethyl acetate and decanted.
Yield: 75 g.
¹ H-NMR: (D ₂ O) δ = 1.3-1.8 (several m, 28 H, aliphatic CH ₂ and acetal-CH ₃ ) 1.95 (s, 6 H, methacrylate-CH ₃ ) , 1.95-2.1 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 3.2-3.4 (several m, 12 H, aliplat. CH ₂ , N-CH ₂ ), 3.08 (s , 12 H, N-CH ₃ ), 3.8 (m, 2 H, CH-O), 5.5 (m, 1 H, vinyl-H), 5.75 (m, 1 H, vinyl-H ) ppm.

Example 37

25 g (31 mMol) Monomer (Beispiel 36) werden in 180 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 50°C erwärmt. Nach 30 Minuten gibt man 0,75 g 2,2'-Azobis[2(2- imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid zu. Wenn der Ansatz fest geworden ist gibt man noch 50 ml Wasser zum Ansatz und homogenisiert mit einem Ultrarührer. Danach wird noch 2 Std. auf 60°C erwärmt. Dann wird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gerührt und filtriert. Zweimal wird mit gesättigter Kochsalzlösung nachgewaschen. Anschließend wird mit Wasser chloridfrei gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 22,0 g = 88%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. 25 g (31 mmol) of monomer (Example 36) are dissolved in 180 ml of methanol and heated to 50 ° C. under nitrogen. After 30 minutes, 0.75 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride is added. When the mixture has set, add 50 ml of water to the mixture and homogenize with an ultra-stirrer. Then it is heated to 60 ° C. for a further 2 hours. Then it is stirred with 100 ml of saturated sodium chloride solution and filtered. Wash twice with saturated saline. It is then washed with water until free of chloride and dried.
Yield: 22.0 g = 88%.
The product is insoluble in water.

Example 38

25 g (31 mMol) Monomer (Beispiel 36) werden in 500 ml 2 n HCl gelöst. Nach 24 Std. wird die Lösung im Vakuum eingeengt. (Zur Kontrolle der Umsetzung wird ein NMR in D₂O angefertigt. Es dürfen keine acetalischen Protonen mehr sichtbar sein). Der verbleibende Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 2 n NaOH auf den pH 7 eingestellt. Hierauf wird unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Nach 30 Minuten wird wie in Beispiel 21 beschrieben polymerisiert und gereinigt.
Ausbeute: 16,4 g = 78,3%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.25 g (31 mmol) of monomer (Example 36) are dissolved in 500 ml of 2N HCl. After 24 hours, the solution is concentrated in vacuo. (To check the reaction, an NMR is prepared in D ₂ O. No more acetal protons may be visible). The remaining residue is dissolved in 100 ml of water and adjusted to pH 7 with 2N NaOH. The mixture is then heated to 60 ° C. under nitrogen. After 30 minutes, the polymerization and cleaning is carried out as described in Example 21.
Yield: 16.4 g = 78.3%.
The product is insoluble in water.

Example 39 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane

26,5 g (80 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan werden in 300 ml CCl₄ gelöst und zum Sieden erhitzt und mit einer UV-Lampe bestrahlt. Innerhalb von 1,5 Stunden werden 27,2 g (170 mMol) Brom in 100 ml CCl₄ zugetropft. Danach wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung entsäuert, getrocknet über Na₂SO₄ und eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml heißem Heptan gelöst. Nach dem Abkühlen wird vom reinen 2(4-Brommethylphenyl)-2(dibrommethylphenyl)- hexafluorpropan abgesaugt und das Filtrat zur Hälfte eingeengt. Nach dem Abkühlen wird erneut vom 2(4-Brommethylphenyl)-2(4-dibrommethylphenyl)- hexafluorpropan abgesaugt. Das eingeengte Filtrat liefert unreines 2,2-Di(4- brommethylphenyl)hexafluorpropan, das zum Weiterarbeiten genügend rein ist.
Ausbeute: 16,4 g.
¹H-NMR: (CDCl₃) δ = 4,8 (s, 4 H, Br-CH₂-), 7,32-7,44 (m, 8 H, Aromat) ppm.26.5 g (80 mmol) of 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane are dissolved in 300 ml of CCl ₄ and heated to boiling and irradiated with a UV lamp. 27.2 g (170 mmol) of bromine in 100 ml of CCl _{4 are} added dropwise within 1.5 hours. The mixture is then heated to reflux for 30 minutes. After cooling, the organic phase is deacidified with sodium bicarbonate solution, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue is dissolved in 400 ml of hot heptane. After cooling, the pure 2 (4-bromomethylphenyl) -2 (dibromomethylphenyl) hexafluoropropane is suctioned off and the filtrate is evaporated in half. After cooling, the 2 (4-bromomethylphenyl) -2 (4-dibromomethylphenyl) hexafluoropropane is suctioned off again. The concentrated filtrate provides impure 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane, which is sufficiently pure for further work.
Yield: 16.4 g.
¹ H-NMR: (CDCl ₃ ) δ = 4.8 (s, 4 H, Br-CH ₂ -), 7.32-7.44 (m, 8 H, aromatic) ppm.

Example 40 2,2-di [4 (N, N-dimethyl, N- (2-acryloxyethyl) ammonium) methyl] phenyl hexafluoropropane dibromide

12,3 g (25 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan (Rohprodukt, Beispiel 39) werden zusammen mit 7,2 g (50 mMol) Dimethylaminoethylacrylat in 100 ml DMF 30 Stunden gerührt. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in 1,5 ltr. Methylenchlorid eingerührt, wobei ein Öl ausfällt, das allmählich fest wird. Der feste Rückstand wird zerkleinert, mit Methylenchlorid gerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 11,4 g = 92%
¹H-NMR: (D₂O) δ = 3,2 (s, 12 H, N-CH₃), 3,8-3,9 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 4,7 (s, 4 H, CH₂-N), 4,7-4,8 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 6,04-6,56 (m, 6 H, Vinyl-H), 7,64-7,74 (m, 8 H, Aromat) ppm.12.3 g (25 mmol) of 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane (crude product, example 39) are stirred together with 7.2 g (50 mmol) of dimethylaminoethyl acrylate in 100 ml of DMF for 30 hours. The DMF is then distilled off in vacuo and the residue is dissolved in a little methylene chloride. The solution is in 1.5 ltr. Methylene chloride stirred in, whereby an oil precipitates, which gradually solidifies. The solid residue is crushed, stirred with methylene chloride, suction filtered and dried.
Yield: 11.4 g = 92%
¹ H-NMR: (D ₂ O) δ = 3.2 (s, 12 H, N-CH ₃ ), 3.8-3.9 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 4.7 ( s, 4 H, CH ₂ -N), 4.7-4.8 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 6.04-6.56 (m, 6 H, vinyl-H), 7, 64-7.74 (m, 8H, aromatics) ppm.

Example 41 2,2-di [4 (N, N-dimethyl, N- (3-methacrylamidopropyl) ammonium) methyl] phenyl hexafluoropropane dibromide

9,8 g (20 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan (Rohprodukt, Beispiel 39) werden zusammen mit 6,8 g (40 mMol) 3-Dimethylaminopropylmethacrylsäure amid in 100 ml DMF 70 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und in 1 ltr. Methylenchlorid eingerührt. Die Emulsion wird im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt. Danach läßt man absitzen und dekantiert vom sirupösen Rückstand. Durch mehrfaches Wiederholen der Reinigungsoperation erhält man 9,6 g = 91% reines Produkt.
¹H-NMR: (D₂O) δ = 1,9 (s, 6H, Methacryl-CH₃), 2,14-2,28 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 3,1-3,2 (s, 12 H, N-CH₃), 3,26-3,38 (m, 4 H, aliphat. CH₂), 3,40-3,48 (m, 4 H, aliphat, CH₂), 4,6 (s, 4 H, CH₂-N), 5,6 u. 5,72 (m, 2 H, Vinyl-H), 7,55-7,65 (m, 8 H, Aromat) ppm. 9.8 g (20 mmol) of 2,2-di (4-bromomethylphenyl) hexafluoropropane (crude product, example 39) together with 6.8 g (40 mmol) of 3-dimethylaminopropyl methacrylic acid amide in 100 ml of DMF are left to stand for 70 hours at room temperature. The DMF is then distilled off in vacuo, the residue is dissolved in a little methanol and in 1 liter. Stirred methylene chloride. The emulsion is concentrated to about 300 ml in vacuo. Then let sit and decant from the syrupy residue. Repeating the cleaning operation several times gives 9.6 g = 91% pure product.
¹ H NMR: (D ₂ O) δ = 1.9 (s, 6H, methacrylic CH ₃ ), 2.14-2.28 (m, 4 H, aliphatic CH ₂ ), 3.1-3 , 2 (s, 12 H, N-CH ₃ ), 3.26-3.38 (m, 4 H, aliphatic. CH ₂ ), 3.40-3.48 (m, 4 H, aliphatic, CH ₂ ), 4.6 (s, 4 H, CH ₂ -N), 5.6 u. 5.72 (m, 2H, vinyl-H), 7.55-7.65 (m, 8H, aromatic) ppm.

Example 42

7 g (9 mMol) 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(2-acryloxyethyl)ammonium)methyl]phenyl hexafluorpropan-dibromid (Beispiel 40) in 50 ml Wasser werden unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Durch Zugabe von 0,14 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan] dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Innerhalb kurzer Zeit ist der Ansatz nicht mehr rührbar worauf man noch 20 ml Wasser, 0,07 g Polymerisationsinitiator zugibt und den ganzen Ansatz mit einem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 2 Stunden bei 60°C verrührt man mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung, saugt ab, wäscht noch einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und anschließend mit Wasser chloridfrei.
Ausbeute: 6,7 g = 95,7%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser. 7 g (9 mmol) of 2,2-di [4 (N, N-dimethyl, N- (2-acryloxyethyl) ammonium) methyl] phenyl hexafluoropropane dibromide (Example 40) in 50 ml of water are brought to 60 ° C. under nitrogen warmed up. The polymerization is initiated by adding 0.14 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride. Within a short time, the batch can no longer be stirred, after which 20 ml of water, 0.07 g of polymerization initiator are added and the entire batch is homogenized using an ultra-stirrer. After a further 2 hours at 60 ° C., the mixture is stirred with 200 ml of saturated sodium chloride solution, filtered off with suction, washed again with saturated sodium chloride solution and then free of chloride with water.
Yield: 6.7 g = 95.7%.
The product is insoluble in water.

Example 43

Wie in Beispiel 42 unter Verwendung von 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N(3- methacrylamidopropyl)ammonium)methyl]phenyl-hexafluorpropan-dibromid.
Ausbeute: 95,7%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.As in Example 42 using 2,2-di [4 (N, N-dimethyl, N (3-methacrylamidopropyl) ammonium) methyl] phenyl-hexafluoropropane dibromide.
Yield: 95.7%.
The product is insoluble in water.

Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Polymere gegenüber Cholestyramin im in vivo-Test:
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Polymere gegenüber Cholestyramin konnte am in-vivo-Modell "Golden Syrian Hamster" gezeigt werden. Beispielhaft wurden dazu die erfindungsgemäßen Polymere aus Beispiel 2b und aus Beispiel 3b im Vergleich mit Cholestyramin getestet. Dazu wurden die nachfolgend beschriebenen Versuche durchgeführt.Proof of the superiority of the polymers according to the invention over cholestyramine in the in vivo test:
The superiority of the polymers according to the invention over cholestyramine could be demonstrated on the in vivo model "Golden Syrian Hamster". For this purpose, the polymers according to the invention from example 2b and from example 3b were tested in comparison with cholestyramine. The tests described below were carried out for this purpose.

Neun Gruppen von syrischen Goldhamstern wurden 21 Tage lang mit unterschiedlichem Futter ernährt. Cholesterin, die Verbindung aus Beispiel 2b, die Verbindung aus Beispiel 3b und Cholestyramin wurden ins Futter gemischt und den Tieren ad libitum angeboten. Auffälligkeiten im Futterverbrauch konnte bei keiner der Behandlungsgruppen festgestellt werden. Die Körpergewichtsentwicklung war bei allen Gruppen vergleichbar.
Nine groups of Syrian Syrian hamsters were fed different foods for 21 days. Cholesterol, the compound from Example 2b, the compound from Example 3b and cholestyramine were mixed into the feed and offered to the animals ad libitum. Abnormalities in feed consumption could not be found in any of the treatment groups. Body weight gain was comparable in all groups.

Am Ende der 21 Tage wurde der Plasmacholesteringehalt sowie die 7-α- Hydroxylaseaktivität bestimmt:At the end of the 21 days, the plasma cholesterol level and the 7-α- Hydroxylase activity determines:

A) Determination of the plasma cholesterol content

Die Bestimmung des Plasmacholesteringehalts erfolgte unter Verwendung des Plasmacholesterinessays der Firma Sigma (Best. Nr. 352-100, Katalog von 1996) mit dem Cholesterin Calibrator (Best. Nr. C7921, Katalog von 1996).The plasma cholesterol content was determined using the Plasma cholesterol assays from Sigma (order no. 352-100, catalog from 1996) with the cholesterol calibrator (order no. C7921, catalog from 1996).

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Bestimmung.Table 1 shows the results of the determination.

Tabelle 1Table 1

Während 0,5% Cholestyramin (Gruppe 3) nur eine 10%ige Plasmacholesterinreduktion bewirkte, konnte mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 3b (Gruppe 6) eine 41%ige Reduktion und mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 2b (Gruppe 9) eine 27%ige Reduktion bewirkt werden.While 0.5% cholestyramine (group 3) only a 10% Plasma cholesterol reduction was possible with the same dose of compound from Example 3b (Group 6) a 41% reduction and with the same dose of Compound from Example 2b (Group 9) a 27% reduction can be effected.

B) Determination of the 7-α-hydroxylase activity Preparation of the 7-α-hydroxylase microsomes

neue Präparation: (aus Journal of Biol. Chem. Vol. 205, 1990, S. 4541-4546: Purification of 7-alpha Hydroxylase from Human and Rat Liver. . .)
Puffer A:
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,4 (17,4 g/l)
1,5% Kaliumchlorid (15g/l)
50 mM Natriumfluorid (2,1 g/l)
Puffer B:
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 5,4 (4,35 g/250 ml)
5 mM DTT (Dithiothreitol) (0,1925 g/250 ml)
1 mM EDTA (Ethylendiamin-tetraacetat, Na-Salz 0,0925 g/250 ml)
50 mM Natriumfluorid (0,525 g/250 ml)
Präparationsvorgang bei 4°C.new preparation: (from Journal of Biol. Chem. Vol. 205, 1990, pp. 4541-4546: Purification of 7-alpha hydroxylase from Human and Rat Liver...)
Buffer A:
100 mM di-potassium hydrogen phosphate pH 7.4 (17.4 g / l)
1.5% potassium chloride (15g / l)
50 mM sodium fluoride (2.1 g / l)
Buffer B:
100 mM di-potassium hydrogen phosphate pH 5.4 (4.35 g / 250 ml)
5 mM DTT (dithiothreitol) (0.1925 g / 250 ml)
1 mM EDTA (ethylenediamine tetraacetate, Na salt 0.0925 g / 250 ml)
50 mM sodium fluoride (0.525 g / 250 ml)
Preparation process at 4 ° C.

Nach Entnahme der Leber diese in kalter 0,9%iger wäßriger Natriumchlorid-Lösung waschen. After the liver has been removed, it is taken in cold 0.9% aqueous sodium chloride solution to wash.

Das benötigte Leberstückchen in ein eisgekühltes UZ Röhrchen geben. (Kontron Polycarbonat 38,5 ml)
Die Leber wird mit 5 ml Puffer A pro g Leber mit einem Ultraturrax zerkleinert. Kleiner Turraxstab, Einstellung: Rot = 13500 min^-1
Das Homogenat wird bei 10.000×g für 20 min. bei 4°C zentrifugiert.
UZ: TFT 55.38 = 10.000 rpm
Sorvall: SA34 = 10.000 rpm.Place the required liver pieces in an ice-cooled UZ tube. (Kontron polycarbonate 38.5 ml)
The liver is crushed with 5 ml of buffer A per g of liver with an Ultraturrax. Small Turrax rod, setting: red = 13500 min ^-1
The homogenate is at 10,000 × g for 20 min. Centrifuged at 4 ° C.
UZ: TFT 55.38 = 10,000 rpm
Sorvall: SA34 = 10,000 rpm.

Der Überstand wird in ein sauberes UZ Röhrchen überführt, das Pellet verworfen. Röhrchen mit Puffer A auffüllen, austarieren (± 0,05g)
Zentrifugieren bei 100.000×g, 1,5 Stunden, 4°C
TFT 55.38 = 32.000 rpmThe supernatant is transferred to a clean UZ tube, the pellet is discarded. Fill tubes with buffer A, balance (± 0.05g)
Centrifuge at 100,000 x g, 1.5 hours, 4 ° C
TFT 55.38 = 32,000 rpm

Den Überstand verwerfen.
Das Pellet nun in 1 ml Puffer B pro g Leber aufnehmen
Kleiner Turraxstab, Einstellung: Gelb = 8000 min^-1
(Wenn man das Pellet mit dem Ultraturrax nicht ohne Schäumen homogen bekommt, nehme man eine 22 G Kanüle und ziehe die Suspension 2-3 mal durch.)Discard the supernatant.
Now take up the pellet in 1 ml buffer B per g liver
Small Turrax rod, setting: yellow = 8000 min ^-1
(If you can't get the pellet homogeneous with the Ultraturrax without foaming, take a 22 G cannula and pull the suspension through 2-3 times.)

Aliquots von 500 µl in flüssigem Stickstoff schockfrieren und bei -80°C lagern. Zusätzlich ein Aliquot von 100 µl für Proteinbestimmung.Freeze 500 µl aliquots in liquid nitrogen and store at -80 ° C. Additionally an aliquot of 100 µl for protein determination.

Messung der 7-α-Hydroxylaseaktivität in Lebermikrosomen mittels HPLC
Mikosomenproben vorsichtig 2 mal durch eine 1 ml Spritze mit Kanüle Nr. 18 (26 G) ziehen 200 µl Mikrosomenlösung bei Hamster und 75 µl Mikrosomenlösung bei Ratten einsetzen. Restliche Mikrosomenlösung für Proteinbestimmung (nach BCA, 1 : 20 verdünnt) aufbewahren.Measurement of 7-α-hydroxylase activity in liver microsomes using HPLC
Carefully draw microsome samples twice through a 1 ml syringe with cannula No. 18 (26 G). Use 200 µl microsome solution in hamsters and 75 µl microsome solution in rats. Keep remaining microsome solution for protein determination (BCA diluted 1:20).

Ansatz im Thermomixer 37°C unter ständigem Schütteln (auf Stellung 12)
200 µl Mikrosomenlösung in ein Eppendorf geben und mit Puffer 1 auf 1 ml auffüllen (Doppelbestimmung). Zugabe von 20 µl Cholesterin-Cyclodextrinlösung (CD):
Inkubation 10 Minuten (bei Ratten ohne CD)
Zugabe von 200 µl frisch angesetzter Regenerationslösung: Inkubation 20 Minuten Zugabe von 60 µl Stopplösung kurz schütteln
100 µl 0,1% Cholesterinoxidaselösung zupipettieren Inkubation 15 Minuten
Danach in Schliffröhrchen, in dem 2ml Ethanol vorgelegt wurde, geben.
Röhrchen vortexen.Mix in a 37 ° C thermomixer with constant shaking (at position 12)
Place 200 µl microsome solution in an Eppendorf and make up to 1 ml with buffer 1 (double determination). Add 20 µl cholesterol cyclodextrin solution (CD):
Incubation 10 minutes (in rats without CD)
Add 200 µl of freshly prepared regeneration solution: incubation 20 minutes. Shake briefly. Add 60 µl of stop solution
Add 100 µl 0.1% cholesterol oxidase solution to incubation for 15 minutes
Then put in a tube in which 2 ml of ethanol was placed.
Vortex tubes.

Jetzt 3mal mit 6 ml Petrolether extrahieren.Now extract 3 times with 6 ml of petroleum ether.

Bei jeder Extraktion das Röhrchen 1 Minute schütteln/vortexen, dann ca. 5 Minuten bei 4°C 1000 rpm zentrifugieren, die Überstände werden in einem anderen Röhrchen vereinigt und jeweils im Heizblock bei 40°C unter Zufuhr von Luft eingedampft.For each extraction, shake / vortex the tube for 1 minute, then about 5 minutes Centrifuge at 4 ° C 1000 rpm, the supernatants are in another Tubes combined and each in the heating block at 40 ° C with the addition of air evaporated.

Getrocknetes Extrakt in 1 ml Petrolether aufnehmen und in ein Eppendorfhütchen geben.Take up the dried extract in 1 ml of petroleum ether and place in an Eppendorf cone give.

Erneut eindampfen.Evaporate again.

Extrakt in 120 µl 60% Acetonitril/30% Methanol/10% Chloroform aufnehmen für 10min bei 40°C im Thermomixer schütteln, vortexen, dann kurz abzentrifugieren.Take up extract in 120 µl 60% acetonitrile / 30% methanol / 10% chloroform for Shake for 10 minutes at 40 ° C in a thermomixer, vortex, then centrifuge briefly.

Extrakte in Plastikvials für HPLC geben mit Alukappen schließen.
Als Standard: 30 µl 7 Hydroxycholesterin Lösung +30 µl 7-α-Hydroxycholesterin Lösung (oxidiert) mit 60 µl Lösemittel mischen.
HPLC Laufmittel: 70% Acetonitril/30% Methanol (evtl. 80% Acetonitril/20% Methanol)
Lauflänge: 40 Minuten, 240nm, 0,01 AUFS.
Berechnung der Peaks:
Interner Standard 7-α-Hydroxycholesterin = 1 µg eingesetzte Menge
Area Standard z. B. = 496543 = 1 µg
Area Probe z. B. 68807 = X
X = 0,139 µg 7-α-Hydroxycholesterin
Berechnung der eingesetzten Proteinmenge:
z. B. 10mg/ml (nach Proteinbestimmung)×200 µl (einges. Proteinlsg.): 1000 = 2mg Protein
Umrechnung nach nmol Enzymaktivität pro mg Protein in der Stunde (7 Alpha MW 403 g/mol)
0,139 µg × 3 ( weil nur 20 min. Inkubiert): eingesetzte Proteinmenge z. B. 2mg 5 = 0,208 µg × 1000 = 208 ng/mg/h
403 ng = 1 nmol
208 ng = 0,516 nmol
0,516 nmol/mg/h
Puffer 1 (Aufzubewahren bei 4°C)
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,2 (8,7g/500 ml)
50 mM Na F (1,05 g/500 ml)
5 mM DTT ( 0,385g/500ml)
1 mM EDTA (0,186g/500ml)
20% Glycerin (100g/500ml)
0,015% CHAPS (3-[(Cholamid)dimethylammonio]-1-propansulfonat (0,076g/ 500 ml)
Puffer 2 (Aufzubewahren bei 4°C)
10 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,4 ( 0,174 g 1100 ml
1 mM DTT (0,015g/100ml)
20% Glycerin (20g/100 ml)
Cholesterin-Cyclodextrinlösung (Aufzubewahren bei 4°C)
1 mg/ml Cholesterin in 45% Hydroxypropyl Cyclodextrin
(4,5g Cyclodextrin mit ca. 3ml bidestilliertem Wasser in 10ml Meßkolben rühren bis es gelöst ist + 10mg Cholesterin über Nacht in Kühlraum rühren (sehr schlecht löslich), dann auf 10ml auffüllen).
Regenerationspuffer (immer frisch!)
10 mM Na-Isocitrat (25,8 mg/2 ml)
10 mM Magnesiumchlorid (20,3 mg/2 ml)
1 mM NADPH (8,3 mg/2 ml)(β-Nicotinamidadenindinucleotidphosphat, reduziertes Na₄-Salz)
0,15 U Isocitrat-Deydrogenase (50 µl/2 ml)
Isocitrat-Dehydrogenase (-20°C)
Eine Flasche (50 U) in 1 ml Puffer 1 + 600 µl Glycerin aufnehmen.
Stopplösung (Aufzubewahren bei -20°C)
20% Cholsäure Na-Salz die pro 60 µl 1 µg 7-OH-CH (Interner Standard) enthält.
Von 7-OH-CH (7-Hydroxycholesterin) eine 1 mg/ml Lösung in Ethanol herstellen.
1000 mg Cholsäure in 3 ml destilliertem H₂O lösen dazu 83,33 µl 1mg/ml 7-OH- CH-Lösung geben und mit Ethanol auf 5 ml auffüllen.
(83,33 µl = 83,33 µg in 5 ml Stopplösung = 1 µg in 60 µl Stopplösung)
0,1% Cholesterinoxydase (Aufzubewahren bei -20°C)
1 mg/ml Lösung in Puffer 2.Place extracts in plastic vials for HPLC and close with aluminum caps.
As standard: Mix 30 µl 7 hydroxycholesterol solution + 30 µl 7-α-hydroxycholesterol solution (oxidized) with 60 µl solvent.
HPLC mobile phase: 70% acetonitrile / 30% methanol (possibly 80% acetonitrile / 20% methanol)
Running length: 40 minutes, 240nm, 0.01 AUFS.
Calculation of the peaks:
Internal standard 7-α-hydroxycholesterol = 1 µg amount used
Area Standard e.g. B. = 496543 = 1 µg
Area Probe z. B. 68807 = X
X = 0.139 µg 7-α-hydroxycholesterol
Calculation of the amount of protein used:
e.g. B. 10mg / ml (after protein determination) × 200 µl (included protein solution): 1000 = 2mg protein
Conversion according to nmol enzyme activity per mg protein per hour (7 alpha MW 403 g / mol)
0.139 µg × 3 (because incubated for only 20 min.): B. 2mg 5 = 0.208 µg × 1000 = 208 ng / mg / h
403 ng = 1 nmol
208 ng = 0.516 nmol
0.516 nmol / mg / h
Buffer 1 (to be stored at 4 ° C)
100 mM di-potassium hydrogen phosphate pH 7.2 (8.7 g / 500 ml)
50 mM Na F (1.05 g / 500 ml)
5mM DTT (0.385g / 500ml)
1mM EDTA (0.186g / 500ml)
20% glycerin (100g / 500ml)
0.015% CHAPS (3 - [(cholamide) dimethylammonio] -1-propanesulfonate (0.076g / 500 ml)
Buffer 2 (to be stored at 4 ° C)
10 mM di-potassium hydrogen phosphate pH 7.4 (0.174 g 1100 ml
1mM DTT (0.015g / 100ml)
20% glycerin (20g / 100 ml)
Cholesterol-cyclodextrin solution (to be stored at 4 ° C)
1 mg / ml cholesterol in 45% hydroxypropyl cyclodextrin
(Stir 4.5g cyclodextrin with approx. 3ml bidistilled water in 10ml volumetric flask until it is dissolved + Stir 10mg cholesterol in the cold room overnight (very poorly soluble), then fill up to 10ml).
Regeneration buffer (always fresh!)
10 mM Na isocitrate (25.8 mg / 2 ml)
10 mM magnesium chloride (20.3 mg / 2 ml)
1 mM NADPH (8.3 mg / 2 ml) (β-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced Na ₄ salt)
0.15 U isocitrate deoxygenase (50 µl / 2 ml)
Isocitrate dehydrogenase (-20 ° C)
Take up a bottle (50 U) in 1 ml buffer 1 + 600 µl glycerol.
Stop solution (to be stored at -20 ° C)
20% cholic acid Na salt containing 1 µg 7-OH-CH (internal standard) per 60 µl.
Prepare a 1 mg / ml solution in ethanol of 7-OH-CH (7-hydroxycholesterol).
Dissolve 1000 mg cholic acid in 3 ml distilled H ₂ O. Add 83.33 µl 1 mg / ml 7-OH-CH solution and make up to 5 ml with ethanol.
(83.33 µl = 83.33 µg in 5 ml stop solution = 1 µg in 60 µl stop solution)
0.1% cholesterol oxidase (to be stored at -20 ° C)
1 mg / ml solution in buffer 2.

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der 7-α-Hydroxylaseaktivitätsbestimmung.Table 2 shows the results of the 7-α-hydroxylase activity determination.

Tabelle 2Table 2

Während 0,5% Cholestyramin (Gruppe 3) nur eine 7-α- Hydroxylaseaktivitätssteigerung von 19% bewirkte, konnte mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 3b (Gruppe 6) eine 207%ige und mit der Verbindung aus Beispiel 2b (Gruppe 9) eine 280%ige Aktivitätssteigerung bewirkt werden.While 0.5% cholestyramine (group 3) only a 7-α- Hydroxylase activity increased by 19% with the same dose the compound from Example 3b (Group 6) a 207% and with the compound from example 2b (group 9) a 280% increase in activity can be brought about.

Claims

1. Crosslinked vinyl polymers of the formula I.
in which mean:
A, B, and D independently of one another H, CH ₃ (CH ₂ ) _f ;
f 0 to 8;
E and G are independently O or NH;
g 0 to 36;
r 0 to 36;
K NH, CH ₂ NH or CH ₂ CH ₂ NH;
Q a bond
LH, CH ₃ ;
R ¹ and R ² independently of one another (C ₁ -C ₈ ) alkyl;
R ³ and R ⁴ independently of one another NH ₂ , NHR ⁵ , NR ⁵ R ⁶ , ⁺NH ₃ Cl⁻, ⁺NH ₂ R ⁵ Cl⁻, ⁺NHR ⁵ R ⁶ Cl⁻, ⁺NR ⁵ R ⁶ R ⁷ Cl⁻, (CH ₂ ) _w NH ₂ , (CH ₂ ) _w NHR ⁵ , (CH ₂ ) _w NR ⁵ R ⁶ , (CH ₂ ) _w ⁺NH ₃ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NH ₂ R ⁵ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NHR ⁵ R ⁶ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NR ⁵ R ⁶ R ⁷ Cl⁻, -COOR ⁸ , -CONHR ⁸ ,
w 1 to 18;
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ independently of one another (C ₁ -C ₁₄ ) alkyl;
R ⁸ NH ₂ , NHR ⁵ , NR ⁵ R ⁶ , ⁺NH ₃ Cl⁻, ⁺NH ₂ R ⁵ Cl⁻, ⁺NHR ⁵ R ⁶ Cl⁻, ⁺NR ⁵ R ⁶ R ⁷ Cl⁻, (CH ₂ ) _w NH ₂ , (CH ₂ ) _w NHR ⁵ , (CH ₂ ) _w NR ⁵ R ⁶ , (CH ₂ ) _w ⁺NH ₃ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NH ₂ R ⁵ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NHR ⁵ R ⁶ Cl⁻, (CH ₂ ) _w ⁺NR ⁵ R ⁶ R ⁷ Cl⁻;
a and d are independently 2 to 10;
b 0 to 3;
x 2 to 22;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻,
k and q are independently 0.005 to 1;
m and n are independently 0 to 0.995;
where the sum of k + q + m + n is 1.

2. Compounds of formula I according to claim 1, characterized in that one or more of the radicals has the following meaning:
A, B, and D independently of one another H, CH ₃ (CH ₂ ) _f ;
f 0 to 8;
E and G NH;
g 8 to 34;
r 0 to 18;
Q a bond
R ¹ and R ² CH ₃ , -CH ₂ -CH ₃ ;
R ³ and R ⁴ independently of one another NH ₂ , ⁺NH ₃ Cl⁻, CH ₂ -NH ₂ , CH ₂ -⁺NH ₃ Cl⁻, -CONHR ⁸
R ⁸ (CH ₂ ) _w ⁺N (CH ₃ ) ₃ Cl⁻;
w 1 to 8;
a and d each 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻;
k 0.1 to 1;
q 0.1 to 1;
m 0 to 0.8;
n 0 to 0.8;
where the sum of k + q + m + n is 1.

3. Compounds of formula I according to claim 1 or 2, characterized in that one or more of the radicals has the following meaning:
A, B, and D independently of one another H, CH ₃ ;
Q is a bond;
E and G NH;
F (CH ₂ ) _g ;
g 8 to 22;
R ¹ and R ² CH ₃ ;
R ³ and R ⁴

a and d each 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻;
k 0.1 to 1;
q 0.1 to 1;
m 0 to 0.8;
n 0;
where the sum of k + q + m + n is 1.

4. A process for the preparation of the compounds of formula I according to one or several of claims 1 to 3, characterized in that one Bis (meth) acrylate monomer that has at least one quaternary ammonium center contains, in an aqueous medium in the presence of a water-soluble radical initiator free radical either homopolymerized or with other vinyl monomers, e.g. B. allylamine hydrochloride copolymerized.

5. A process for the preparation of the compounds of formula I according to one or several of claims 1 to 3, characterized in that one Bis (meth) acrylate monomer, which has at least one quaternary ammonium center contains, in a Michael addition with an amino group-containing vinyl Polymer, e.g. B. polyvinylamine, implemented in the basic environment polymer analog.

6. Medicament containing one or more compounds according to one or several of claims 1 to 3.

7. Medicament containing one or more compounds according to one or several of claims 1 to 3 and one or more further lipid-lowering Active ingredients.

8. A process for the manufacture of a medicament containing one or more Compounds according to one or more of claims 1 to 3.

9. Compounds according to one or more of claims 1 to 3 for Use as a medicine.

10. Compounds according to one or more of claims 1 to 3 for Use as an anti-hyperlipidemic.

11. Use of the compounds according to one or more of the claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of Lipid metabolism disorders.

12. Use of the compounds according to one or more of the claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperlipidemia.

13. Use of the compounds according to one or more of the claims 1 to 3 for the manufacture of a drug for concentration-dependent Reduction of bile acid absorption in the gastrointestinal tract.

14. Use of the compounds according to one or more of the claims 1 to 3 for the manufacture of a drug for non-systemic lowering increased Serum cholesterol and blood lipid levels for the prevention of arteriosclerotic Apparitions.