DE19704411A1

DE19704411A1 - Analyte detection method in test, especially in body fluid

Info

Publication number: DE19704411A1
Application number: DE1997104411
Authority: DE
Inventors: Werner Dietze
Original assignee: DIETZE WERNER DIPL MIN
Current assignee: DIETZE WERNER DIPL MIN
Priority date: 1997-02-06
Filing date: 1997-02-06
Publication date: 1998-08-13

Abstract

The method involves using an analysis system (1) which includes analysis elements (3) and an evaluation device (2) for an instrumental evaluation of the analysis elements. An analysis result is indicated on a test field (6) of the analysis element through an indication (8) with a contrast against the background of the test field. The formation or change of the indication is detected by device of a detection unit (10), and is converted into electric signals which are processed by device of a processing unit (19) to provide an information about the presence of the analyte in the test. At least a part of the indication is displayed by an imaging system (23) in an image plane (25), in which spatially separated photosensitive surface areas of two detectors (26,27) are located, which convert light hitting on the photosensitive surface areas into electric signals. The analysis element and the detection unit are moved relatively with respect to each other, so that the image of the indication meets successively both photosensitive surface areas of the detectors. The processing includes solving a function of the electric signals from both detectors.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung eines Analyten in einer Probe, insbesondere einer Körperflüs sigkeit, mittels eines Analysesystems.The invention relates to a method for determining a Analytes in a sample, especially a body fluids liquid, by means of an analysis system.

Die Bestimmung eines Analyten, d. h. die Ermittlung einer Information über dessen Gegenwart in einer Probe, erfolgt insbesondere auf medizinischem Gebiet vielfach mit Hilfe von Analysesystemen, welche im wesentlichen aus Analyse elementen und einem Auswertegerät zur instrumentellen Auswertung der Analyseelemente bestehen. Die Auswertege räte sind spezifisch auf die Analyseelemente, für deren Auswertung sie vorgesehen sind, abgestimmt und werden in der Regel als System vom gleichen Hersteller, der die Sy stemverantwortung zu tragen hat, angeboten.The determination of an analyte, i. H. the determination of a Information about its presence in a sample is made often with help, especially in the medical field of analysis systems, which essentially consist of analysis elements and an evaluation device for instrumental Evaluation of the analysis elements exist. The evaluation area councils are specific to the analytical elements for whose Evaluation they are provided, coordinated and are in usually as a system from the same manufacturer that manufactured the Sy has responsibility to offer.

Die Analyseelemente haben meist die Form von Teststrei fen, bei denen ein Testfeld auf einer Trägerschicht ange bracht ist. Bei einer anderen gebräuchlichen Ausführungs form ist ein Testfeld in einem Rahmen aus Kunststoff ein gefaßt ("analysis slides"). Auf dem Testfeld der Analyse elemente (manchmal auch auf vorgelagerten und mit dem Testfeld in Flüssigkeitskontakt stehenden weiteren Test schichten) enthält das Analyseelement Reagenzien, deren Reaktion mit der Probe zu einer instrumentell auswertba ren Veränderung des Testfeldes führt, und damit das Ana lyseresultat anzeigt. Die Information über die Gegenwart des Analyten kann sich auf dessen Konzentration beziehen (quantitative Analyse). Häufig geht es um die Frage, ob der Analyt (in einer über der Nachweisgrenze des Verfah rens liegenden Konzentration) in der Probe enthalten ist (qualitative Analyse).The analysis elements usually take the form of test strips fen, where a test field on a carrier layer is brought. In another common execution form is a test field in a plastic frame summarized ("analysis slides"). On the test field of the analysis elements (sometimes on upstream and with the Test field in liquid contact further test layers) contains the analysis element reagents whose Reaction with the sample to an instrumentally evaluable leads to a change in the test field, and thus the Ana lysis result indicates. The information about the present of the analyte can refer to its concentration (quantitative analysis). The question is often whether the analyte (in a rens lying concentration) is contained in the sample (qualitative analysis).

Die nachweisbare Veränderung des Testfeldes ist vielfach eine Änderung von dessen Farbe. Die Erfindung bezieht sich hingegen auf einen Typ von Analyseelementen, bei denen das Analyseresultat in Form eines gegenüber dem Un tergrund des Testfeldes kontrastierenden Zeichens ange zeigt wird. Dies ist beispielsweise bei Schwanger schaftstests gebräuchlich. Dabei ist das Testresultat von der Konzentration eines Hormons im Urin abhängig. Ent spricht diese Konzentration den typischen Werten einer schwangeren Frau, führt die Reaktion zum Erscheinen eines Plus-Zeichens auf dem Testfeld, während bei einer nicht schwangeren Frau ein Minus-Zeichen erscheint.The demonstrable change in the test field is multiple a change in its color. The invention relates on the other hand, refer to a type of analysis element at to whom the analysis result in the form of a compared to the Un character contrasting the test field shows. For example, this is for pregnant women shaft tests in use. The test result is from the concentration of a hormone in the urine. Ent this concentration speaks to the typical values of one pregnant woman, the reaction leads to the appearance of a Plus sign on the test field, while one does not a minus sign appears to pregnant woman.

In einfachen Fällen ist das Zeichen visuell leicht er kennbar. Beispielsweise unterscheidet sich der Hormon spiegel zwischen schwanger und nicht-schwanger deutlich, d. h. der Analyt liegt hier nur in zwei relativ weit aus einanderliegenden Konzentrationsstufen im Körper vor. Entsprechend deutlich ist die Kontrastbildung des Zei chens, d. h. im Falle eines positiven Tests ist auf einem hellen Testfeld-Hintergrund das Plus-Zeichen deutlich sichtbar.In simple cases, the sign is visually light recognizable. For example, the hormone differs mirror between pregnant and non-pregnant clearly, d. H. the analyte is only relatively far out in two opposing levels of concentration in the body. The contrast of the Zei is correspondingly clear chens, d. H. in the case of a positive test is on one bright test field background the plus sign clearly visible.

Wesentlich problematischer ist die Situation, wenn mit einem derartigen Analyseelement Analyten nachgewiesen werden sollen, die in einem großen Konzentrationsbereich mit beliebigen Konzentrationswerten vorliegen können. Hier erzeugt eine kleine Konzentration ein sehr schwach kontrastierendes Zeichen, d. h. ein Zeichen, welches sich in seiner Tönung nur wenig vom Hintergrund unterscheidet. Mit zunehmender Konzentration wird der Kontrast nur nach und nach stärker und damit deutlicher sichtbar. Dabei ist es visuell kaum möglich, unterschiedliche Stärken des Zeichens und folglich unterschiedliche Analytkonzentra tionen zu differenzieren.The situation is much more problematic when using such an analytical element are supposed to be in a large concentration range with any concentration values. Here a small concentration creates a very weak one contrasting sign, d. H. a sign that only slightly different from the background in its tint. With increasing concentration, the contrast only diminishes and stronger and thus more clearly visible. It is it is hardly possible visually, different strengths of the Character and therefore different analyte concentration differentiate.

Besonders problematisch ist die Situation, wenn die Un terschiede zwischen einer normalen Analyt-Konzentration und einer pathologischen Analytkonzentration gering sind. Bei vielen Tests müssen aus solchen geringen Unterschie den möglichst eindeutige Aussagen über das Vorliegen ei ner Krankheit gewonnen werden.The situation is particularly problematic when the Un differentiate between a normal analyte concentration and a pathological analyte concentration are low. In many tests, such a small difference has to be made the clearest possible statements about the existence of egg disease.

Um die Erkennbarkeit bei geringen Konzentrationen zu ver bessern ist es vorteilhaft, ein dünnes Zeichen, d. h. bei spielsweise einen Strich mit einer sehr geringen Breite zu verwenden. Das Entstehen eines solchen Striches vor einem möglichst gleichmäßigen Hintergrund ist besser er kennbar, als das Entstehen von Zeichen größerer Flächen ausdehnung. Die Auswertung eines solchen Zeichens in Form eines dünnen Striches (oder eines aus mehreren dünnen Strichen zusammengesetzten Zeichens) wird jedoch dadurch erschwert, daß die Ränder des Zeichens nicht scharf sind. Es ist in aller Regel nicht möglich, die Reagenzien in dem Testfeld des Analyseelementes so präzise zu lokali sieren, daß ein randscharfes Bild erreicht wird. Vielmehr ist das Zeichen in der Regel an den Rändern "verwaschen", der Kontrast geht also vom Zentrum des Zeichens allmäh lich in die Tönung des Untergrundes des Testfeldes über. Auch dies erschwert die Erkennbarkeit.In order to verifiability at low concentrations it is better to use a thin sign, i. H. at for example a line with a very small width to use. The emergence of such a line before it is better if the background is as uniform as possible recognizable as the emergence of signs of larger areas expansion. The evaluation of such a sign in the form a thin stroke (or one of several thin Dashes of compound characters) complicates that the edges of the character are not sharp. It is usually not possible to put the reagents in to localize the test field of the analysis element so precisely sieren that a sharp image is achieved. Much more the sign is usually "washed out" at the edges, the contrast therefore gradually goes from the center of the sign Lich into the tint of the surface of the test field. This also makes recognition difficult.

Ein besonderes Problem sind dabei die subjektiven Unter schiede von Benutzer zu Benutzer bei der Auswertung. Bei spielsweise liefern am Markt erhältliche Analyseelemente zur Analyse des Herzinfarkt-Parameters Troponin T halb quantitative Ergebnisse in der Form, daß die Dicke und Intensität der Schwarzfärbung des als Resultat der Ana lyse entstehenden Striches (nachfolgend "Signalstrich") der Konzentration des Troponin T im Blut des Patienten entspricht. Ein Herzinfarkt führt zu einem erhöhten Troponin T-Wert, wobei jedoch nur in einem Teil der Fälle die Konzentration des Parameters so hoch ist, daß ein deutlich sichtbarer dunkler Strich entsteht. Der Arzt kann dann rasch das Problem diagnostizieren und bei spielsweise die Einweisung in ein Krankenhaus veranlas sen. In vielen Fällen ist jedoch der Signalstrich auf grund der individuellen Verhältnisse (verhältnismäßig ge ringe Troponin T-Konzentration, schlechte Lichtverhält nisse) schwer zu erkennen. In diesen Fällen ist es nicht mit ausreichender Sicherheit möglich, zwischen falsch-po sitiven Fällen (leichter Signalstrich, obwohl kein Herzinfarkt vorliegt) und echt-positiven Fällen, die eine weitere Behandlung erfordern, zu differenzieren.The subjective sub are a particular problem differ from user to user in the evaluation. At for example, supply analysis elements available on the market for analysis of the heart attack parameter troponin T half quantitative results in the form that the thickness and Intensity of blackening of the result of the Ana resulting line (hereinafter "signal line") the concentration of troponin T in the patient's blood corresponds. A heart attack leads to an increased Troponin T value, however, only in part of the cases the concentration of the parameter is so high that a clearly visible dark line appears. The doctor can then quickly diagnose the problem and at arrange for hospitalization, for example sen. In many cases, however, the signal line is on due to individual circumstances (relatively ge rings Troponin T concentration, poor lighting conditions nisse) difficult to recognize. In these cases it is not possible with sufficient certainty, between false-po sitive cases (light signal line, although none Heart attack) and genuinely positive cases, one require further treatment to differentiate.

Um die Zuverlässigkeit und Objektivität der Auswertung solcher Analyseelemente zu verbessern, werden Auswertege räte verwendet, die zur instrumentellen Auswertung des Analyseresultates die Änderung des Zeichens mit einer optoelektronischen Detektionseinheit detektieren. Die da bei erzeugten elektrischen Signale werden mittels einer Verarbeitungseinheit des Gerätes zu einer Information über die Gegenwart des Analyten in der Probe verarbeitet. Die Detektionseinheit basiert bei bisherigen Geräten auf einer elektronischen Bilderfassung mit Hilfe eines CCD-Sensors (wie bei einer Videokamera) und einer Weiterver arbeitung des CCD-Signals mit Mitteln der Bildverarbei tung, wie sie beispielsweise für die "künstlichen Augen" von Robotern gebräuchlich sind.To the reliability and objectivity of the evaluation to improve such analysis elements will be evaluation used for instrumental evaluation of the Analysis results in changing the character with a Detect optoelectronic detection unit. The one there when electrical signals are generated, a Processing unit of the device for information processed about the presence of the analyte in the sample. The detection unit is based on previous devices electronic image capture using a CCD sensor (as with a video camera) and a forwarding Processing of the CCD signal by means of image processing such as for the "artificial eyes" used by robots.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die beschriebe nen Analyseverfahren und -systeme dahingehend zu verbes sern, daß mit einfachen Mitteln eine zuverlässige und ge naue Auswertung des als kontrastierendes Zeichen ange zeigten Analyseresultates möglich ist. Das Auswertegerät soll dabei klein und kostengünstig herstellbar sein.The invention is based, to describe the task to improve analytical methods and systems sern that with simple means a reliable and ge accurate evaluation of the as a contrasting sign showed analysis results is possible. The evaluation device should be small and inexpensive to manufacture.

Die Aufgabe wird bei einem Verfahren der vorstehend er läuterten Art dadurch gelöst, daß mindestens ein Teil des Zeichens mittels eines optischen Abbildungssystems in eine Bildebene abgebildet wird, in der sich räumlich ge trennte lichtempfindliche Flächen von zwei Detektoren be finden, welche das auf die lichtempfindlichen Flächen auftreffende Licht in elektrische Signale umwandeln, das Analyseelement und die Detektionseinheit relativ zueinan der derartig bewegt werden, daß das Bild des Zeichens nacheinander die beiden lichtempfindlichen Flächen der Detektoren trifft und die Verarbeitung der elektrischen Signale zu der Information über die Gegenwart des Analy ten in der Probe die Bildung einer funktionalen Verknüp fung der Signale der beiden Detektoren einschließt.The task is carried out in a method of the above refined kind in that at least part of the Character by means of an optical imaging system in an image plane is depicted in which ge separated light-sensitive areas from two detectors find which one on the photosensitive surfaces convert incident light into electrical signals, that Analysis element and the detection unit relative to each other which are moved so that the image of the sign the two photosensitive surfaces of the Detectors hits and processing the electrical Signals for the information about the presence of the analyte the formation of a functional link in the sample tion of the signals from the two detectors.

Die Erfindung richtet sich auch auf ein Analysesystem zur Bestimmung eines Analyten in einer Probe, insbesondere einer Körperflüssigkeit, welches Analyseelemente und ein Auswertegerät zur instrumentellen Auswertung der Analyse elemente umfaßt, wobei die Analyseelemente Mittel auf weisen, um bei Kontakt mit der Probe auf einem Testfeld ein gegenüber dem Untergrund des Testfeldes kontrastie rendes Zeichen zu bilden, das Auswertegerät eine Detek tionseinheit zur Detektion des kontrastierenden Zeichens und Umwandlung in elektrische Signale sowie eine Signal verarbeitungs- und Auswerteeinheit einschließt, um die elektrischen Signale zu einer Information über die Gegen wart des Analyten in der Probe zu verarbeiten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Auswertegerät ein optisches Abbildungssystem aufweist, durch das mindestens ein Teil des Zeichens auf eine Bildebene in der Detek tionseinheit abgebildet wird, in der sich zwei getrennte lichtempfindliche Flächen von Detektoren befinden, welche das auftreffende Licht in elektrische Signale umwandeln, das Auswertegerät eine Bewegungsvorrichtung aufweist, um das Analyseelement und die Detektionseinheit relativ zu einander derartig zu bewegen, daß das Bild des Zeichens nacheinander beide lichtempfindliche Flächen der Detek toren trifft und die Signalverarbeitungs- und Auswerte einheit Mittel zur funktionalen Verknüpfung der Signale der beiden Detektoren einschließt, um aus dem Ergebnis der Verknüpfung eine Information über die Gegenwart des Analyten in der Probe zu gewinnen.The invention is also directed to an analysis system for Determination of an analyte in a sample, in particular a body fluid, which analysis elements and a Evaluation device for instrumental evaluation of the analysis comprises elements, wherein the analysis elements means point to when in contact with the sample on a test field a contrast to the background of the test field to form a sign, the evaluation device detec tion unit for the detection of the contrasting character and conversion into electrical signals as well as a signal processing and evaluation unit includes the electrical signals for information about the counter were the analyte in the sample to process which is characterized in that the evaluation device Optical imaging system through which at least part of the sign on an image plane in the detec tion unit is shown, in which there are two separate photosensitive surfaces of detectors, which convert the incident light into electrical signals, the evaluation device has a movement device in order to the analysis element and the detection unit relative to to move each other in such a way that the image of the sign successively both photosensitive surfaces of the Detek gates and the signal processing and evaluations unit means for the functional linking of the signals of the two detectors to get out of the result the link provides information about the presence of the To gain analytes in the sample.

Die funktionale Verknüpfung schließt vorzugsweise eine Subtraktion eines der Signale von dem anderen Signal oder eine Division eines der Signale durch das andere Signal ein. Es können jedoch auch andere kompliziertere funktio nale Verknüpfungen verwendet werden, wobei insbesondere "elementare Funktionen" im mathematischen Sinn geeignet sind, d. h. Funktionen, die durch Formeln definiert sind, in denen algebraische (oder auch trigonometrische) Opera tionen mit den Signalen (welche unabhängige Variablen der Funktionen bilden) ausgeführt werden. The functional link preferably includes one Subtract one of the signals from the other signal or dividing one of the signals by the other signal a. However, there may be other more complicated functions nal links are used, in particular "Elementary functions" suitable in a mathematical sense are, d. H. Functions defined by formulas in which algebraic (or trigonometric) Opera tion with the signals (which independent variables of the Form functions).

Die funktionale Verknüpfung und ihre praktische Durchfüh rung ist im Einzelfall den Erfordernissen anzupassen. Insbesondere ist das Auswerteverfahren zu berücksichti gen, mit dem bei dem jeweiligen Gerät die Meßsignale zu einer Information über die Gegenwart des Analyten verar beitet werden.The functional link and its practical implementation The individual needs to be adapted to the requirements. In particular, the evaluation method must be taken into account gene with which the measurement signals for the respective device information about the presence of the analyte be prepared.

Bei jeder instrumentellen Auswertung eines Analyseelemen tes besteht das Analyseresultat in einer physikalisch meßbaren Änderung des Testfeldes, die von der Detektions einheit des Auswertegerätes detektiert und nachfolgend als Meßgröße bezeichnet wird. Im Falle eines photometri schen Analysesystems, bei dem das Analyseresultat durch eine Änderung der Farbe des Testfeldes angezeigt wird, ist die Meßgröße beispielsweise die diffuse Reflexion des Testfeldes bei einer bestimmten Lichtwellenlänge.Every time an instrument is analyzed The analysis result consists of a physical measurable change in the test field by the detection unit of the evaluation device is detected and subsequently is referred to as a measured variable. In the case of a photometri analysis system, in which the analysis result by a change in the color of the test field is displayed, the measured variable is, for example, the diffuse reflection of the Test field at a certain wavelength of light.

Bei der Detektion der Meßgröße werden elektrische Signale (Meßsignale) erzeugt, die von einer Signalverarbeitungs- und Auswerteeinheit in die gewünschte Information über die Gegenwart des Analyten weiterverarbeitet werden. Dies erfolgt mit Hilfe eines einprogrammierten Algorithmus. In dem Auswertealgorithmus werden die Ergebnisse einer Kali bration berücksichtigt, bei der gleichartige Messungen an Kalibrationsproben durchgeführt werden, deren Konzentra tion bekannt ist. Bei Analysesystemen, die mit Analyse elementen arbeiten ist es gebräuchlich, daß diese Kali bration von dem Systemhersteller durchgeführt und die daraus resultierenden Auswertedaten in das Auswertegerät einprogrammiert werden. When the measured variable is detected, electrical signals are generated (Measurement signals) generated by a signal processing and evaluation unit in the desired information the presence of the analyte can be processed further. This takes place with the help of a programmed algorithm. In The results of a potash are the evaluation algorithm bration taken into account when making similar measurements Calibration samples are carried out, their concentration tion is known. In analysis systems with analysis it is common for these potashes to work carried out by the system manufacturer and the resulting evaluation data in the evaluation device be programmed.

In einfachen Fällen erfolgt die Umrechnung der Meßwerte der gemessenen Meßgröße (auf Basis einer Kalibration) mittels einer einfachen Auswertekurve, d. h. einer mathe matischen Funktion, die einem Meßwert Y jeweils einen Wert von C zuordnet: C=f(Y). In jüngerer Zeit werden je doch in zunehmendem Umfang auch mathematisch aufwendigere Verfahren eingesetzt, um in der Analysetechnik die Kor relation zwischen den Meßgrößen (als Eingangsvariable) und der gesuchten Konzentration (Ausgangsvariable) zu verbessern und dadurch eine höhere Analysegenauigkeit zu erreichen. Hierzu gehören insbesondere auch multilineare und nichtlineare Algorithmen, die mehrere Faktoren mit einander verknüpfen, die für die Verwertung der analy tischen Messung erforderlich sind. Dadurch kann eine Mehrzahl von Meßwerten (beispielsweise die diffuse Re flexion bei mehreren Wellenlängen) simultan verarbeitet werden. Außerdem kann es zweckmäßig sein, bei der Aus wertung auch äußere Faktoren, wie die Temperatur zu be rücksichtigen. Geeignete Algorithmen für solche Verfahren sind bekannt und teilweise als Computerprogramme kommer ziell erhältlich.In simple cases, the measured values are converted the measured variable (based on a calibration) using a simple evaluation curve, d. H. a math matical function, each of a measured value Y Assigns value of C: C = f (Y). More recently, ever but increasingly also more mathematically complex Process used to correct the Cor relation between the measured variables (as input variable) and the desired concentration (output variable) improve and thereby a higher analysis accuracy to reach. This includes, in particular, multilinear and nonlinear algorithms using multiple factors link together for the recovery of the analy table measurement are required. This can cause a Plurality of measured values (for example the diffuse Re flexion at several wavelengths) processed simultaneously will. It may also be useful when off evaluation also external factors, such as the temperature take into account. Suitable algorithms for such procedures are known and partly as computer programs currently available.

Im Fall der vorliegenden Erfindung kann es bei Verwendung solcher Auswertealgorithmen zweckmäßig sein, die zu un terschiedlichen Zeitpunkten während der Relativbewegung des Analyseelementes gegenüber der Detektionseinheit ge messenen Meßsignale der beiden Detektoren unmittelbar als Eingangsgrößen eines solchen Auswertealgorithmus zu ver wenden. In diesem Fall erfolgt also eine funktionale Ver knüpfung der Signale der beiden Detektoren im Rahmen ei nes (beispielsweise multilinearen oder nichtlinearen) Al gorithmus der digitalen Informationsverarbeitung. Vor zugsweise wird bei der Erfindung jedoch zur Bildung der Verknüpfung eine Hardware-Schaltung eingesetzt, die un mittelbar an die Ausgänge der beiden Detektoren ange schlossen ist und aus den Signalen der Detektoren während der Relativbewegung kontinuierlich ein der funktionalen Verknüpfung entsprechendes Signal ("Verknüpfungssignal") bildet. Besonders bevorzugt ist diese Schaltung symme trisch aufgebaut. Das Ausgangssignal dieser Hardware-Schaltung wird dann weiterverarbeitet, wobei hierzu zweckmäßigerweise digitalelektronische Mittel, insbeson dere ein Mikroprozessor eingesetzt werden können.In the case of the present invention, it can be used Such evaluation algorithms may be appropriate to un different times during the relative movement of the analysis element compared to the detection unit ge measured measurement signals of the two detectors immediately as Ver input variables of such an evaluation algorithm turn. In this case there is a functional ver linking the signals of the two detectors in the context of egg nes (e.g. multilinear or nonlinear) Al digital information processing algorithm. Before preferably in the invention, however, to form the Linking a hardware circuit used that un indirectly attached to the outputs of the two detectors is closed and from the signals of the detectors during the relative movement continuously one of the functional Linking corresponding signal ("link signal") forms. This circuit is particularly preferred symme built up trically. The output signal of this hardware circuit is then processed further, with this expediently digital electronic means, in particular a microprocessor can be used.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispielen näher erläutert; es zeigen:The invention is described below with reference to the figures illustrated embodiments explained in more detail; it demonstrate:

Fig. 1 Die wesentlichen Elemente eines erfindungs gemäßen Analysesystems teilweise in perspek tivischer Darstellung, teilweise als Blockdia gramm, Fig. 1 shows the essential elements of a modern analysis system fiction, in part, partially program in perspec TiVi shear representation as Blockdia,

Fig. 2 eine perspektivische Prinzipdarstellung hierzu, Fig. 2 is a perspective schematic view thereof,

Fig. 3 ein Schaltungsdiagramm einer für die Erfindung geeigneten Schaltung zur Verarbeitung der Meß signale der Detektoren, Fig. 3 is a circuit diagram of a suitable for the present invention circuit for processing the measurement signals of the detectors,

Fig. 4 bis Fig. 8 das Bild der Testfeldoberfläche in fünf verschiedenen Stadien der Relativbewegung eines Analyseelementes bezüglich einer Detekti onseinheit, FIGS. 4 to FIG. 8, the image of the test field surface in five different stages of relative movement onseinheit of an analysis element with respect to a Detekti,

Fig. 9 eine graphische Darstellung des Differenz signals zweier Detektoren während der in den Fig. 4 bis 7 dargestellten Relativbewegung. Fig. 9 is a graphical representation of the difference signal of two detectors during the relative movement shown in Figs. 4 to 7.

Das in Fig. 1 dargestellte insgesamt mit 1 bezeichnete Analysesystem besteht aus einem Auswertegerät 2, von dem nur die für die Erfindung wesentlichen Teile dargestellt sind, und Analyseelementen 3. The analysis system shown as 1 in FIG. 1 consists of an evaluation device 2 , of which only the parts essential to the invention are shown, and analysis elements 3 .

Das Testfeld 6 des Analyseelementes 3 ist in einem Rah menteil 7 aus Kunststoff befestigt. Quer über das Test feld 6 verläuft ein kontrastierendes Zeichen 8 in Form eines Signalstriches 9. Der Signalstrich 9 trennt zwei Teilbereiche 6a und 6b des Testfeldes. Die Teilbereiche bilden den Untergrund, gegenüber dem das Zeichen 8 kon trastiert.The test field 6 of the analysis element 3 is fixed in a frame part 7 made of plastic. A contrasting sign 8 in the form of a signal line 9 runs across the test field 6 . The signal line 9 separates two sub-areas 6 a and 6 b of the test field. The sub-areas form the subsurface against which the sign 8 contrasts.

Das Auswertegerät 2 weist eine in der Nachbarschaft der Analyseelementhalterung 4 positionierte stationäre Detek tionseinheit 10 auf. Ein in einer Analyseelementhalterung 4 befindliches Analyseelement 3 kann in Richtung des Pfeiles 11 mit Hilfe eines Antriebs 12 bewegt werden. Der Antrieb 12 weist im dargestellten Fall einen Antriebs motor 13 und Treibräder 14 auf, die auf die Außenkanten 15 des Analyseelementes 3 einwirken. Im Falle eines lang gestreckten (insbesondere strichförmigen) kontrastieren den Zeichens 8 verläuft die Transportrichtung 11 vorzugs weise senkrecht zur Längsdimension des kontrastierenden Zeichens.The evaluation device 2 has a stationary detection unit 10 positioned in the vicinity of the analysis element holder 4 . An analysis element 3 located in an analysis element holder 4 can be moved in the direction of arrow 11 with the aid of a drive 12 . The drive 12 has a drive motor 13 and drive wheels 14 in the illustrated case, which act on the outer edges 15 of the analysis element 3 . In the case of an elongated (in particular line-shaped) contrasting the character 8 , the transport direction 11 is preferably perpendicular to the longitudinal dimension of the contrasting character.

Bei der dargestellten Ausführungsform wird eine Relativ bewegung zwischen dem Analyseelement 3 und der Detekti onseinheit 10 dadurch bewirkt, daß das Analyseelement 3 bei stationärer Detektionseinheit bewegt wird. Grundsätz lich möglich, wenn auch im Regelfall konstruktiv aufwen diger ist es, die Detektionseinheit relativ zu einem sta tionären Analyseelement zu bewegen.In the illustrated embodiment, a relative movement between the analysis element 3 and the detection unit 10 is effected in that the analysis element 3 is moved when the detection unit is stationary. In principle, it is possible, although it is usually more expensive to construct, to move the detection unit relative to a stationary analysis element.

Die insgesamt mit 16 bezeichnete Geräteelektronik des Auswertegerätes 2 besteht aus einer Steuereinheit 17 zur Ansteuerung des Antriebs 12 über eine Leitung 18 und aus einer Signalverarbeitungs- und Auswerteeinheit 19, die ihrerseits aus einem dicht gepackten, vorzugsweise in der Nähe der Detektoren angeordneten Analogteil 20 und einem Digitalteil 21 besteht. Über die Leitung 18 wird nicht nur der Antrieb 12 gesteuert, sondern auch ein Positions signal an die Geräteelektronik zurückgeführt, so daß in der Signalverarbeitungseinheit 19 zu jedem Zeitpunkt die Information über die jeweilige Position des Analyseele mentes 3 relativ zu der Detektionseinheit 10 vorliegt.The device electronics of the evaluation device 2 , designated overall by 16 , consists of a control unit 17 for controlling the drive 12 via a line 18 and a signal processing and evaluation unit 19 , which in turn consists of a densely packed analog part 20 , preferably arranged in the vicinity of the detectors, and a Digital part 21 exists. Via the line 18 , not only the drive 12 is controlled, but also a position signal is returned to the device electronics, so that in the signal processing unit 19 the information about the respective position of the Analyze element 3 is present relative to the detection unit 10 at all times.

In Fig. 2 ist das Konstruktionsprinzip der Detektions einheit zu erkennen. Durch ein optisches Abbildungssystem 23 wird ein Teil der Oberfläche des Testfeldes 6, der als Detektionsbereich 24 bezeichnet wird, in eine Bildebene 25 innerhalb der Detektionseinheit 10 abgebildet, in der sich räumlich getrennte lichtempfindliche Flächen zweier Detektoren 26 und 27. Die Detektoren 26 und 27 erzeugen der Lichtintensität entsprechende elektrische Signale, die dem Analogteil 20 der Signalverarbeitungs- und Auswerteeinheit 19 zugeführt werden. In der Bildebene 25 wird ein Bild 28 des in dem Detektionsbereich 24 liegen den Teils des kontrastierenden Zeichens 8 erzeugt. Da das optische Abbildungssystem 23 ein invertiertes Bild gene riert, bewegt sich das Bild 28 des Signalstriches 9 ge genläufig zu der Bewegung des Analyseelementes 3, in der Figur also in Richtung des Pfeiles 29.In Fig. 2 the construction principle of the detection unit can be seen. Part of the surface of the test field 6 , which is referred to as the detection area 24 , is imaged by an optical imaging system 23 into an image plane 25 within the detection unit 10 , in which spatially separated light-sensitive areas of two detectors 26 and 27 are located . The detectors 26 and 27 generate electrical signals corresponding to the light intensity, which are fed to the analog part 20 of the signal processing and evaluation unit 19 . An image 28 of the part of the contrasting character 8 lying in the detection area 24 is generated in the image plane 25 . Since the optical imaging system 23 generates an inverted image, the image 28 of the signal line 9 moves in the opposite direction to the movement of the analysis element 3 , in the figure in the direction of the arrow 29 .

Das optische Abbildungssystem 23 besteht vorzugsweise aus einer oder mehreren Linsen. Grundsätzlich ist jedoch auch ein anderes optisches Abbildungssystem (beispielsweise mit Hilfe von Spiegeln) geeignet, sofern es ein hinrei chend scharfes Bild mindestens eines Teils des kontra stierenden Zeichens 8 in der Bildebene 25 erzeugt. Beson ders bevorzugt ist die Form der lichtempfindlichen Flä chen der Detektoren 26 und 27 und der Abbildungsmaßstab des optischen Abbildungssystems 23 so gewählt, daß die zu der Transportrichtung parallele Dimension des Bildes 28 (im Falle eines Striches also dessen Breite) mit der ent sprechenden Dimension der lichtempfindlichen Flächen der Detektoren 26 und 27 übereinstimmt. Mit anderen Worten soll das Bild 28 die lichtempfindlichen Flächen möglichst genau bedecken, wenn sich das Analyseelement 3 in einer Position befindet, bei der das Zeichen 8 auf die licht empfindliche Fläche des betreffenden Detektors abgebildet wird. Dies erfordert, daß die lichtempfindlichen Flächen der Detektoren 26, 27 deckungsgleich mit dem Bild 28 des Zeichens 8 sind.The optical imaging system 23 preferably consists of one or more lenses. In principle, however, another optical imaging system (for example with the aid of mirrors) is also suitable, provided that it generates a sufficiently sharp image of at least part of the contraindicated character 8 in the image plane 25 . It is particularly preferred that the shape of the light-sensitive surfaces of the detectors 26 and 27 and the imaging scale of the optical imaging system 23 be chosen such that the dimension of the image 28 parallel to the direction of transport (in the case of a line, therefore, its width) with the corresponding dimension of the photosensitive surfaces of the detectors 26 and 27 coincides. In other words, the image 28 should cover the light-sensitive surfaces as precisely as possible when the analysis element 3 is in a position in which the character 8 is imaged on the light-sensitive surface of the detector in question. This requires that the light-sensitive surfaces of the detectors 26 , 27 are congruent with the image 28 of the character 8 .

Eine längliche Ausbildung des Zeichens und auch der lichtempfindlichen Flächen der Detektoren 26, 27 ist be sonders vorteilhaft. Durch entsprechende Wahl des opti schen Abbildungssystems kann der Vergrößerungsmaßstab so eingerichtet werden, daß das Abbild 28 des Zeichens 8 der lichtempfindlichen Fläche handelsüblicher Detektoren ent spricht. Bevorzugt ist die Gegenstandsweite a der opti schen Abbildung kleiner als die Bildweite b, so daß ein vergrößertes Bild erzeugt wird. Selbstverständlich ist es möglich, mehrere Halbleiterelemente zu einem Detektor zu sammenzufassen. Beispielsweise wurde mit ausgezeichnetem praktischen Erfolg für die Auswertung eines Codestriches mit einer mittleren Breite von 0,25 mm und 5 mm hänge für jeden Detektor jeweils eine Reihe von sechs Photodioden mit einer lichtempfindlichen Fläche von jeweils 3 mal 3 mm verwendet. Bei hinreichend großen Stückzahlen kann auch ein speziell hergestellter Chip verwendet werden, in dessen Oberfläche die lichtempfindlichen Flächen der Detektoren integriert sind. In diesem Fall kann es zweck mäßig sein, einen Abbildungsmaßstab von 1 : 1 oder sogar eine Verkleinerung zu wählen.An elongated design of the character and also the light-sensitive surfaces of the detectors 26 , 27 is particularly advantageous. By appropriate choice of the optical imaging system's magnification can be set so that the image 28 of the character 8 speaks ent of the light-sensitive surface of commercially available detectors. The object distance a of the optical image is preferably smaller than the image width b, so that an enlarged image is generated. Of course, it is possible to combine several semiconductor elements into one detector. For example, a series of six photodiodes with a light-sensitive area of 3 by 3 mm were used for each detector with excellent practical success for evaluating a code bar with an average width of 0.25 mm and 5 mm. In the case of sufficiently large quantities, a specially manufactured chip can also be used, in the surface of which the light-sensitive surfaces of the detectors are integrated. In this case, it may be appropriate to choose a magnification of 1: 1 or even a reduction.

Fig. 3 zeigt eine Analogschaltung zur Bildung einer Si gnaldifferenz, die in dem Analogteil 20 der Signalverar beitungs- und Auswerteeinheit 19 vorteilhaft verwendet werden kann. Sie besteht aus zwei symmetrischen Kanälen 32 und 33, in denen jeweils das Ausgangssignal eines der Detektoren 26, 27 durch einen Operationsverstärker 30, 31 mit einem Gegenkopplungswiderstand 34, 35 verstärkt wird. An den Ausgängen der Operationsverstärker wird die Diffe renzspannung U abgegriffen und der weiteren Signalverar beitung zugeführt. Derartige Schaltungen sind in zahlrei chen Varianten bekannt. Im Rahmen der Erfindung wurde festgestellt, daß sich mit einer zweikanalig-symmetri schen analogen Verstärkerschaltung mit möglichst kompak tem räumlichen Aufbau ein ausgezeichnetes Signal/Rauschverhältnis erreichen läßt. Fig. 3 shows an analog circuit to form a signal difference, which processing and evaluation unit 19 can be used advantageously in the analog part 20 of the signal processing. It consists of two symmetrical channels 32 and 33 , in each of which the output signal of one of the detectors 26 , 27 is amplified by an operational amplifier 30 , 31 with a negative feedback resistor 34 , 35 . At the outputs of the operational amplifier, the differential voltage U is tapped and fed to the further signal processing. Such circuits are known in numerous variants. In the context of the invention it was found that an excellent signal-to-noise ratio can be achieved with a two-channel symmetrical analog amplifier circuit with the most compact possible spatial structure.

Die Fig. 4 bis 8 zeigen unterschiedliche Stadien der Bewegung des Bildes 28 des Signalstriches 9 über die Bildebene 25. In Fig. 9 ist das resultierende Differenz signal U dargestellt, wobei die Ziffern an der Abszisse der Numerierung der Fig. 4 bis 8 entsprechen. FIGS. 4 to 8 show different stages of movement of the image 28 of the stroke signal 9 via the image plane 25. The resulting difference signal U is shown in FIG. 9, the numbers on the abscissa corresponding to the numbering of FIGS. 4 to 8.

Fig. 4 zeigt einen Zustand, bei dem sich das Bild 28 ne ben dem ersten Detektor 26 befindet. Beide Detektoren 26, 27 werden mit Licht beleuchtet, welches von dem glei chen Teilbereich 6a des Testfeldes reflektiert wird. Das Differenzsignal bleibt hier während der Bewegung des Ana lyseelementes 3 konstant. Bevorzugt sind die Detektoren 26 und 27 hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit, ihrer geo metrischen Abmessungen (und selbstverständlich auch ihres Meßprinzips) möglichst gleich. In diesem Fall ist die Differenz U (wie dargestellt) Null. Fig. 4 shows a state in which the image 28 is next to the first detector 26 ben. Both detectors 26 , 27 are illuminated with light which is reflected by the same subarea 6 a of the test field. The difference signal remains constant during the movement of the analysis element 3 Ana. Preferably, the detectors 26 and 27 are as similar as possible in terms of their sensitivity, their geometric dimensions (and of course also their measuring principle). In this case, the difference U (as shown) is zero.

Fig. 5 zeigt einen Zustand, bei dem das Bild 28 des Si gnalstrichs 9 den lichtempfindlichen Bereich des ersten Detektors 26 maximal bedeckt. Die Differenz der Signale der Detektoren 26 und 27 erreicht hier ihren negativen Maximalwert M1 (Fig. 9). Fig. 5 shows a state in which the image 28 of the Si gnalstrichs 9 the photosensitive area of the first detector 26 covers a maximum. The difference between the signals of the detectors 26 and 27 here reaches its negative maximum value M1 ( FIG. 9).

Bei der in Fig. 6 dargestellten Position befindet sich das Bild 28 genau zwischen den lichtempfindlichen Flächen der Detektoren 26 und 27. Wenn die Teilflächen 6a und 6b auf beiden Seiten des Signalstriches 9 gleiche Reflekti vität hätten, würde hier wiederum das Differenzsignal U den Wert Null erreichen. Im dargestellten Beispiel wird jedoch angenommen, daß der in den Figuren quergestreift dargestellte Teilbereich 6b weniger reflektiert, als der Teilbereich 6a. Deshalb ist das in Fig. 9 dargestellte resultierende Signal noch leicht negativ.In the position shown in FIG. 6, the image 28 is located exactly between the light-sensitive surfaces of the detectors 26 and 27 . If the subareas 6 a and 6 b had the same reflectivity on both sides of the signal line 9 , here again the difference signal U would reach the value zero. In the example shown, however, it is assumed that the partial area 6 b shown in striped lines in the figures reflects less than the partial area 6 a. Therefore, the resulting signal shown in Fig. 9 is still slightly negative.

Fig. 7 zeigt die Position der maximalen Abdeckung des zweiten Detektors 27. Dem entspricht - wie in Fig. 9 dargestellt - ein Maximalwert M2 der Signaldifferenz. Schließlich wird bei dem in Fig. 8 dargestellten Zustand wiederum Licht des gleichen Teilbereiches 6b auf beide Detektoren 26, 27 abgebildet, so daß die Signaldifferenz wiederum Null beträgt. Fig. 7 shows the position of the maximum coverage of the second detector 27th As shown in FIG. 9, this corresponds to a maximum value M2 of the signal difference. Finally, light in the illustrated in Fig. 8 state is in turn part of the same region 6 b to both detectors 26, 27 so that the ready signal difference, in turn, is zero.

Im Vergleich zu einer Messung mit nur einem Detektor wird bei der erfindungsgemäßen Anordnung ein wesentlich bes seres Signal/Rauschverhältnis erreicht. Unter den in der Praxis extrem schwierigen Bedingungen der Auswertung ei nes Teststreifens mit einem schwach kontrastierenden Zei chen (in einem praktischen Beispiel hat der Strich eine Breite von nur 0,25 mm) wird bei Verwendung nur eines De tektors das Meßsignal durch Rauschen und Instabilitäten praktisch unbrauchbar. Auch eine nachträgliche Differen zierung des Signals kann dieses Problem nicht lösen. Bei der Erfindung erhält man dagegen mit einfachen Mitteln ein rauscharmes Signal. Es hat sich gezeigt, daß dieses Signal eine sehr genaue und gut reproduzierbare Informa tion über die Entwicklung eines kontrastierenden Zei chens, insbesondere eines Signalstriches auf einem Ana lyseelement unter praktischen Bedingungen ermöglicht.Compared to a measurement with only one detector in the arrangement according to the invention a substantially bes This signal / noise ratio is reached. Among those in the Practice extremely difficult conditions of evaluation test strip with a weakly contrasting line chen (in a practical example the dash has a Width of only 0.25 mm) when using only one De tector the measurement signal by noise and instabilities practically unusable. Also an afterthought difference Decoration of the signal cannot solve this problem. At the invention, however, is obtained with simple means a low noise signal. It has been shown that this Signal a very accurate and reproducible informa tion about the development of a contrasting period chens, in particular a signal line on an Ana enables lysis element under practical conditions.

Das in Fig. 9 dargestellte Differenzsignal U oder ein anderes von einer an die beiden Detektoren angeschlosse nen Hardware-Schaltung erzeugtes Verknüpfungssignal kann auf unterschiedliche Weise - vorzugsweise wie erwähnt mit digital-elektronischen Mitteln - weiterverarbeitet wer den. Vorzugsweise wird aus dem von der Hardware-Schaltung in dem Analogteil 20 erzeugten Verknüpfungssignal eine Zwischengröße gebildet, die dann mittels einer Kalibra tion mit Konzentrationswerten korreliert wird und deshalb als Kalibrations-Eingangsvariable bezeichnet wird. Im Falle des Differenzsignals der Fig. 9 ist beispielsweise die Signaldifferenz zwischen den beiden Maxima M1 und M2 der Kurve oder die Gesamtfläche (F1+F2) unter der Kurve als Kalibrations-Eingangsvariable geeignet. In Fällen, bei denen sich die Tönung des Untergrundes in den Teil bereichen 6a und 6b stark unterscheidet, hat es sich be währt, nur die Höhe des größeren Maximums M1 oder die Fläche F1 unter der entsprechenden Teilkurve als Kalibra tions-Eingangsgröße zu verwenden.The difference signal U shown in FIG. 9 or another logic signal generated by a hardware circuit connected to the two detectors can be further processed in various ways - preferably as mentioned with digital-electronic means. An intermediate variable is preferably formed from the logic signal generated by the hardware circuit in the analog part 20 , which is then correlated with concentration values by means of a calibration and is therefore referred to as a calibration input variable. In the case of the difference signal in FIG. 9, for example, the signal difference between the two maxima M1 and M2 of the curve or the total area (F1 + F2) under the curve is suitable as a calibration input variable. In cases where the tint of the subsurface is very different in the areas 6 a and 6 b, it has proven to be useful to use only the height of the larger maximum M1 or the area F1 under the corresponding sub-curve as the calibration input variable .

Claims

1. Method for determining an analyte in a sample, in particular a body fluid,
by means of an analysis system ( 1 ), which comprises elements of analysis ( 3 ) and an evaluation device ( 2 ) for instrumental evaluation of analysis elements ( 3 ), wherein
an analysis result on a test field ( 6 ) of the analysis element ( 3 ) by a contrasting to the background of the test field sign ( 8 ) is indicated, the formation or change of the contrasting sign is detected by a detection unit ( 10 ) and converted into electrical signals is and the electrical signals are processed by means of a processing unit ( 19 ) to provide information about the presence of the analyte in the sample, characterized in that
at least part of the character ( 8 ) is imaged by means of an optical imaging system ( 23 ) in an image plane ( 25 ) in which there are spatially separated light-sensitive areas of two detectors ( 26 , 27 ) which contain the light striking the light-sensitive areas convert into electrical signals,
the analysis element ( 3 ) and the detection unit ( 10 ) are moved relative to one another in such a way that the image ( 28 ) of the character ( 8 ) successively strikes the two light-sensitive surfaces of the detectors ( 26 , 27 ) and the processing of the electrical signals for the information includes the formation of a functional link between the signals of the two detectors via the presence of the analyte in the sample.

2. The method according to claim 1, characterized in that the signals of the two detectors ( 26 , 27 ) are continuously linked to one another during the relative movement of the analysis element ( 3 ) and the detection unit ( 10 ), a continuously variable overall signal (U) being formed and the information about the presence of the analyte is derived from the overall signal.

3. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the link is a sub traction includes.

4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the link is a Division includes.

5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the relative movement is effected by moving the analysis element ( 3 ) with a stationary detection unit ( 10 ).

6. Analysis system for determining an analyte in a sample, in particular a body fluid, which includes analysis elements ( 3 ) and an evaluation device ( 2 ) for the structural analysis of the analysis elements ( 3 ), whereby
the analysis elements have means to form a symbol ( 8 ) which contrasts with the background of the test field ( 6 ) when in contact with the sample on a test field ( 6 ),
the evaluation device includes a detection unit ( 10 ) for detecting the contrasting character and conversion into electrical signals and a signal processing and evaluation unit ( 19 ) to process the electrical signals for information about the presence of the analyte in the sample, thereby characterized in that the evaluation device has an optical imaging system ( 23 ) by means of which at least part of the character ( 8 ) is imaged on an image plane ( 25 ) in the detection unit in which two separate light-sensitive surfaces of detectors ( 26 , 27 ) are located, which convert the incident light into electrical signals,
the evaluation device has a movement device in order to move the analysis element ( 3 ) and the detection unit ( 10 ) relative to one another such that the image ( 28 ) of the character ( 8 ) successively strikes both light-sensitive surfaces of the detectors ( 26 , 27 ) and the Signal processing and evaluation unit ( 19 ) includes means for the functional linking of the signals of the two detectors ( 26 , 27 ) in order to obtain information about the presence of the analyte in the sample from the result of the linking.

7. Analysis system according to claim 6, characterized in that the optical imaging system ( 23 ) has a lens.

8. Analysis system according to one of claims 6 or 7, characterized in that the image width (b) of the optical imaging system's ( 23 ) is larger than its object distance (a), so that in the image plane ( 25 ) an enlarged image ( 28 ) of the character ( 8 ) is formed.

9. Analysis system according to one of claims 6 to 8, characterized in that the character ( 8 ) has a longitudinal shape and the movement device ( 12 ) for a relative movement ( 11 ) is formed transversely to the longitudinal direction of the sign.

10. Analysis system according to one of claims 6 to 9, characterized in that the character ( 8 ) is strichför shaped.

11. Analysis system according to one of claims 6 to 10, characterized in that the light-sensitive surfaces of the two detectors ( 26 , 27 ) are of the same size and shape.

12. Analysis system according to one of claims 6 to 10, characterized in that the light-sensitive surfaces of the two detectors ( 26 , 27 ) substantially congruent with the image ( 28 ) of the character ( 8 ) generated by the optical imaging system ( 23 ) are.

13. Analysis according to one of claims 6 to 12, characterized in that the detectors ( 26 , 27 ) are connected directly to a circuit ( 20 ) for forming the functional link in order to use the signals from the detectors ( 26 , 27 ) continuously form a link signal (U) during the relative movement.

14. Analysis system according to claim 13, characterized in that the circuit ( 20 ) is constructed symmetrically.

15. Analysis system according to claim 13 or 14, characterized in that the circuit ( 20 ) includes a scarf device part to form a difference in the signals of the two detectors.

16. Analysis system according to one of claims 13 or 14, characterized in that the circuit ( 20 ) includes a circuit part for forming a quotient of the Si signals of the two detectors.