DE19703801A1 - New aza-bi:cyclic carboxylate ester di:peptide analogues - Google Patents

New aza-bi:cyclic carboxylate ester di:peptide analogues

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Abstract

Dipeptide analogues of formula (I) are new. R1 = CH=CH, NH or S; R2 = H, OH, halogen or 1-4C alkoxy; R3 = H or halogen; or R2+R3 = benzoid system optionally substituted by R6; R4 = amino protecting group; R5 = 1-4C alkyl or 7-11C aralkyl; R6 = OH, COOH, SH or Br; and n = 0 - 4.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dipeptidtemplate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zum Einbau in Peptidsequenzen. Die erfindungsgemäßen Template sind in gleicher Weise für die Fest- und Flüssigphasensynthese geeignet und entsprechen der allgemeinen Formel I:
The present invention relates to new dipeptide templates, processes for their preparation and their use for incorporation into peptide sequences. The templates according to the invention are equally suitable for solid and liquid phase synthesis and correspond to the general formula I:

worin
R1 -CH=CH-, NH, S;
R2 H, OH, Halogen, O-C1-C4-Alkyl;
R3 H, Halogen oder zusammen mit R2 ein benzoides System, das seinerseits durch eine funktionelle Gruppe R6 substituiert sein kann;
R4 eine zum Schutz einer Aminogruppe geeignete Schutzgruppe;
R5 -C1-C4-Alkyl, -C7-C11-Aralkyl
R6 -OH, -COOH, SH, Br;
n 0, 1, 2, 3, 4
bedeuten können.wherein
R 1 -CH = CH-, NH, S;
R 2 H, OH, halogen, OC 1 -C 4 alkyl;
R 3 H, halogen or together with R 2 a benzoid system, which in turn can be substituted by a functional group R 6 ;
R 4 is a protective group suitable for protecting an amino group;
R 5 -C 1 -C 4 alkyl, -C 7 -C 11 aralkyl
R 6 -OH, -COOH, SH, Br;
n 0, 1, 2, 3, 4
can mean.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 -CH=CH-
R2 H, OH, OCH3, F, Cl;
R3 H, F, Cl, oder zusammen mit R2 ein benzoides System;
R4 Trichlorethyloylcarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl;
R5 OCH3, O-Benzyl;
R6 -OH;
n 0,1
bedeuten können.Compounds of the general formula I are preferred in which
R 1 -CH = CH-
R 2 H, OH, OCH 3 , F, Cl;
R 3 H, F, Cl, or together with R 2 a benzoid system;
R 4 trichloroethyloylcarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl;
R 5 OCH 3 , O-benzyl;
R 6 -OH;
n 0.1
can mean.

Die erfindungsgemäßen Dipeptidtemplate können anstelle der entsprechenden natürlichen Aminosäuren in bekannte lineare und/oder cyclische Peptidsequenzen eingebaut werden.The dipeptide templates according to the invention can be used instead of the corresponding ones natural amino acids in known linear and / or cyclic peptide sequences to be built in.

Underivatisierte Peptide können in Lösung in einer Vielzahl von Konformationen vorliegen, die sich in einem dynamischen Gleichgewicht befinden. Durch den Einbau von Templaten werden in solchen Peptiden konformative Fixierungen induziert.Underivatized peptides can be in solution in a variety of conformations that are in a dynamic equilibrium. By installation Conformative fixations are induced by templates in such peptides.

Eine derartige konformative Fixierung eröffnet einen vielversprechenden Zugang zu potenteren, länger wirksamen und selektiveren Peptidanaloga. Dieses ist gewährleistet, wenn genau die Konformation eingenommen wird, welche bevorzugt an einen Rezeptor bindet. - Andererseits kann durch eine solche konformative Veränderung die Signaltransduktion am entsprechenden Rezeptor gehemmt sein, wodurch kompetitiver Antagonismus resultieren kann.Such a conformative fixation opens up a promising approach to more potent, longer effective and more selective peptide analogs. This is guaranteed if exactly the conformation is adopted, which preferred binds to a receptor. - On the other hand, such a conformative Change in signal transduction at the corresponding receptor is inhibited, which can result in competitive antagonism.

Des weiteren kann der Einbau von Templaten zu Enzymhemmern führen, die für therapeutische Zwecke außerordendentlich vielversprechend sind.Furthermore, the incorporation of templates can lead to enzyme inhibitors that are necessary for therapeutic purposes are extremely promising.

Die Herstellung von Dipeptidtemplaten ist an sich aus dem Stand der Technik bekannt [D. Ben-Ishai, R. Mc Murray, Tetrahedron 42 (2), 439-450 (1987); F. Esser A. Carpy, H. Briem, H. Köppen, K.H. Pook, Int. J. Peptide Prot. Res., 45, 540-546 (1995)].The production of dipeptide templates is inherently state of the art known [D. Ben-Ishai, R. Mc Murray, Tetrahedron 42 (2), 439-450 (1987); F. Esser A. Carpy, H. Briem, H. Köppen, K.H. Pook, Int. J. Peptide Prot. Res., 45, 540-546 (1995)].

Daneben ist aus dem Stand der Technik auch eine Vielzahl von Schutzgruppen zum Schutz des N-terminalen Endes wie auch der Carboxylgruppe von Peptiden bekannt [Römpp, Chemielexikon, Verlag Thieme, Stuttgart 1993 sowie zit. Lit; T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, J Wiley and Sons, New York 1991].In addition, a large number of protective groups are also from the prior art Protection of the N-terminal end as well as the carboxyl group of peptides is known [Römpp, chemistry lexicon, publishing house Thieme, Stuttgart 1993 as well as cit. Lit; T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, J Wiley and Sons, New York 1991].

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit in erster Linie in dem diastereoselektiven Aufbau von Dipeptidtemplaten, d. h.: zusätzlich zu einem vorhandenen Stereozentrum bei der Cyclisierungsreaktion erfindungsgemäß ein zweites Stereozentrum in definierter Konfiguration erzeugt. The object of the present invention is therefore primarily in the diastereoselective construction of dipeptide templates, d. h .: in addition to one existing stereo center in the cyclization reaction according to the invention second stereo center generated in a defined configuration.  

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daneben insbesondere darin Schutzgruppen zur Verfügung zu stellen, die für die diastereoselektive Cyclisierung und stereokonservative Deblockierung geeignet sind.Another object of the present invention is in particular To provide protecting groups for diastereoselective cyclization and stereoconservative deblocking are suitable.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, neue Dipeptidtemplate zur Verfügung zu stellen, die für einen Einsatz auf dem Gebiet der kombinatorischen Chemie geeignet sind.Another object of the present invention is to create new ones To provide dipeptide templates that are suitable for use in the field of combinatorial chemistry are suitable.

Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe u. a. durch eine säurekatalysierte Cyclisierungsreaktion sowie durch Dipeptidtemplate der allgemeinen Formel I. Die bei dieser Reaktion eingesetzten Säuren sind starke Säuren wie z. B. Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure etc.The object of the invention is solved u. a. through an acid catalyzed Cyclization reaction and by dipeptide template of the general formula I. Die Acids used in this reaction are strong acids such as. B. sulfuric acid, Trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid etc.

Bevorzugte erfindungsgemäße Dipeptidtemplate für Teoc-geschützte Peptide werden insbesondere durch [3]-Benzapine und Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel II verkörpert:
Preferred dipeptide templates according to the invention for Teoc-protected peptides are embodied in particular by [3] -benzapines and tetrahydroisoquinolines of the general formula II:

in der
R2 H, F, Cl, OH, OCH3;
R3 H, F, Cl, R6;
R6 -OH, -COOH, SH, Br;
n 0 und 1
bedeuten können.in the
R 2 H, F, Cl, OH, OCH 3 ;
R 3 H, F, Cl, R 6 ;
R 6 -OH, -COOH, SH, Br;
n 0 and 1
can mean.

Derartige Verbindungen sind als Derivate der Peptide aus Glycin und Phenylglycin bzw. aus Glycin und Phenylalanin aufzufassen. Ist der Substituent R6 am Aromat eine Hydroxylgruppe, ist diese als Anker an einem Carboxypolystyrolharz denkbar. Damit wird die Verwendung der dargestellten Template für die kombinatorische Chemie möglich.Such compounds are to be understood as derivatives of the peptides from glycine and phenylglycine or from glycine and phenylalanine. If the substituent R 6 on the aromatic is a hydroxyl group, this is conceivable as an anchor on a carboxypolystyrene resin. This makes it possible to use the templates shown for combinatorial chemistry.

Ebenso lassen sich Z-geschützte Dipeptidtemplate der allgemeinen Formel III herstellen, die von den Aminosäuren Glycin und Tryptophan abgeleitet sind:
Z-protected dipeptide templates of the general formula III can also be produced, which are derived from the amino acids glycine and tryptophan:

in der
R1 NH oder S;
R6 H oder OH
bedeuten können.in the
R 1 NH or S;
R 6 H or OH
can mean.

Der Einbau einer funktionellen Gruppe R6 - wie z. B. einer phenolische Hydroxygruppe - am Indolring ermöglicht auch in diesem Beispiel eine spätere Verankerung an einer Festphase für Verwendung derartiger Template in der kombinatorischen Chemie möglich.The installation of a functional group R 6 - such as. B. a phenolic hydroxyl group - on the indole ring also allows later anchoring to a solid phase for the use of such templates in combinatorial chemistry.

Dabei sind die Amino- und Carboxylschutzgruppen erfindungsgemäß so gewählt, daß sie einerseits unter den stark sauren Cyclisierungsbedingungen stabil sind andererseits unter milden Bedingungen regioselektiv und stereokonservativ abspaltbar sind. Beispiele für die Aminoschutzgruppen sind Trihalogenethyloxycarbonyl, wie z. B. 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl (Teoc) oder die Z-Schutzgruppe (Benzyloxycarbonyl). Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind Alkylester, wie Methyl- oder Ethylester oder Aralkylester. According to the invention, the amino and carboxyl protecting groups are selected so that that on the one hand they are stable under the strongly acidic cyclization conditions on the other hand, under mild conditions, regioselective and stereoconservative can be split off. Examples of the amino protecting groups are Trihalogenethyloxycarbonyl, such as. B. 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl (Teoc) or the Z protecting group (benzyloxycarbonyl). Examples of carboxyl protecting groups are Alkyl esters, such as methyl or ethyl esters or aralkyl esters.  

Die Entschützung der Carboxylschutzgruppe geschieht durch enzymatische Hydrolyse der entsprechenden Aryl- oder Arylalkylester mittels eines geeigneten Enzyms, beispielsweise Subtilisin.The carboxyl protecting group is deprotected by enzymatic Hydrolysis of the corresponding aryl or aryl alkyl esters using a suitable one Enzyme, for example subtilisin.

Die N-terminalen Enden lassen sich durch β-Eliminierung mit unedlen Metallen, wie z. B. Zink, für die Kupplung in flüssiger Phase deblockieren; die Freisetzung der Aminogruppe der Z-geschützten Dipeptidtemplate erfolgt mittels Hydrogenolyse. Ebenso sind durch weitere Umsetzung mit Fmoc-Chlorid die Template für die Verwendung bei der Festphasensynthese zugänglich.The N-terminal ends can be eliminated by β-elimination with base metals such as e.g. B. zinc, for the coupling in the liquid phase deblock; the release of the Amino group of the Z-protected dipeptide template is done by hydrogenolysis. Likewise, by further reaction with Fmoc chloride, the templates for the Accessible in solid phase synthesis.

Daneben ist der Austausch der verwendeten Schutzgruppen möglich, z. B. Trichlorethoxycarbonyl (Teoc) gegen 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc). Auf diese Weise wird ein vielseitiger Weg für den Einbau derartiger Template in Peptide eröffnet.In addition, the exchange of the protective groups used is possible, e.g. B. Trichloroethoxycarbonyl (Teoc) versus 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc). To this Wise is becoming a versatile way of incorporating such templates into peptides opened.

Die C-terminale Deblockierung des Esters mittels Enzymen - wie z. B. vorzugsweise - Subtilisin ist auf sämtliche Derivate aromatischer Aminosäuren anwendbar (D- oder L-Aminosäuren, z. B. Phenylalanin, Tryptophan, Tyrosin, Phenylglycin), ebenso wie die N-terminale Teoc-geschützter Derivate mittels unedler Metalle wie z. B. Zink. Z-ge­ schützte Derivate sind hydrogenolytisch freizusetzen.The C-terminal deblocking of the ester using enzymes - such as. B. preferably - Subtilisin is applicable to all derivatives of aromatic amino acids (D- or L-amino acids, e.g. As phenylalanine, tryptophan, tyrosine, phenylglycine), as well the N-terminal Teoc-protected derivatives using base metals such as B. Zinc. Z-ge Protected derivatives must be released by hydrogenolysis.

Wie eingangs ausgeführt betrifft die vorliegende Erfindungen neben den Dipeptidtemplaten an sich Verfahren zu deren Herstellung.As stated at the outset, the present invention relates to the Dipeptide templates per se Process for their production.

Die Synthese geschützter - bzw. Teoc-geschützter - Peptide an sich ist aus dem Stand der Technik wohlbekannt. - Demgemäß lassen sich beispielsweise die erfindungsgemäßen Template wie folgt herstellen:The synthesis of protected - or Teoc-protected - peptides per se is from the Well known in the art. - Accordingly, the Create the template according to the invention as follows:

Zunächst wird aus Trichlorethanol, Natriumcyanat (NaOCN) und Trifluoressigsäure (TFA) das Trichlorethoxycarbonyl(Teoc)-amid (1) gewonnen. First, trichloroethanol, sodium cyanate (NaOCN) and trifluoroacetic acid (TFA) the trichloroethoxycarbonyl (Teoc) amide (1) is obtained.  

Die Umsetzung des so erhaltenen Zwischenproduktes 1 mit Glyoxylsäuremonohydrat - beispielsweise unter azeotroper Wasserabscheidung mit Toluol unter Rückfluß - ergibt die Bis-(Teoc-amino)essigsäure 2.The reaction of the intermediate 1 thus obtained with Glyoxylic acid monohydrate - for example with azeotropic water separation Toluene under reflux - gives the bis (Teoc-amino) acetic acid 2.

Diese kann erfindungsgemäß mit verschiedenen in Form von C1-C4-Alkylestern - bevorzugt als Methylester geschützten - Aminosäuren gekuppelt werden, woraus Produkte des Typs 3 resultieren.According to the invention, this can be coupled with various amino acids in the form of C 1 -C 4 alkyl esters, preferably protected as methyl esters, which results in type 3 products.

Zur Kondensation des Bis(Teoc-amino)essigsäurederivats 2 mit Aminosäuremethylestern können die aus dem Stand der Technik an sich bekannten Methoden der Carbonylaktivierung, die aus dem Stand der Technik in der Peptidsynthese bekannt sind, angewandt werden.For the condensation of the bis (Teoc-amino) acetic acid derivative 2 with Amino acid methyl esters can be those known per se from the prior art Methods of carbonyl activation, which are known from the prior art in the Peptide synthesis are known to be applied.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise 2-(1H-Benzotriazol-1 yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) bei pH 8,5 angewandt. Durch deren Aminolyse mit einem Aminosäureester bildet sich das Pseudodipeptidderivat 3 in hoher Ausbeute.According to the invention, 2- (1H-benzotriazol-1 yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) applied at pH 8.5. Through their Aminolysis with an amino acid ester forms the pseudodipeptide derivative 3 in high yield.

CyclisierungsschrittCyclization step

Im nachfolgenden Cyclisierungsschritt wird das Zwischenprodukt 3 in Gegenwart von starken Säuren, besonders bevorzugt von organischen Sulfonsäurederivaten und besonders bevorzugt in Gegenwart von Methansulfonsäure cyclisiert.
In the subsequent cyclization step, intermediate 3 is cyclized in the presence of strong acids, particularly preferably organic sulfonic acid derivatives and particularly preferably in the presence of methanesulfonic acid.

Bei der Bildung des Sechsringes (n = 0) entsteht dabei nahezu ausschließlich die Konfiguration, bei der die Wasserstoffatome zueinander trans-ständig sind; bei einem Siebenring (n = 1) erfolgt ausschließlich die Bildung der cis-Konfiguration. Das bereits im Dipeptidvorläufer enthaltene Stereozentrum bleibt bei einer derartigen Reaktionsführung erhalten.The formation of the six-membered ring (n = 0) almost exclusively results in the Configuration in which the hydrogen atoms are trans-constant to one another; at A seven-ring (n = 1) exclusively forms the cis configuration. The The stereocenter already contained in the dipeptide precursor remains at one Receive reaction management.

Die eingangs genannten Aufgaben werden durch die erfindungsgemäßen Dipeptidtemplate sowie die in den Beispielen beschriebenen Herstellungsverfahren gelöst. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen der Verfahren und der Anwendungsmöglichkeiten dieser Template werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung und Beschreibung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.The tasks mentioned above are achieved by the inventive Dipeptide template and the production processes described in the examples solved. Different, different configurations of the method and the Possible uses of this template are known to those skilled in the art present description can be seen. However, it is expressly pointed out noted that the examples and the description associated with them only provided for the purpose of explanation and description and not as Limitation of the invention are to be seen.

1. Verwendung der Template (4) für die Flüssigphasenpeptidsynthese (am Beispiel des Leu-Enkephalinamidderivates)1. Use of the template (4) for the liquid phase peptide synthesis (using the example of the Leu-enkephalinamide derivative) 1.1. Freisetzung der Carbonsäure1.1. Release of the carboxylic acid

Das C-terminale Ende der erfindungsgemäß gewonnenen Dipeptidtemplate 4 ist in Form eines Alkylesters oder Aralkylesters - vorzugsweise in Form eines Methylesters - geschützt. Dieser läßt sich stereokonservativ mit kommerziell erhältlichen Enzymen zur Carbonsäure freisetzen. Die hierzu benötigten Proteasen und Esterasen sind aus dem Stand der Technik bekannt - z. B.:
Schweineleberesterase, α-Chymotrypsin, Subtilisin, Trypsin, Alkalase, Lipase, Papain, Protease N.The C-terminal end of the dipeptide template 4 obtained according to the invention is protected in the form of an alkyl ester or aralkyl ester - preferably in the form of a methyl ester. This can be released stereoconservatively with commercially available enzymes to the carboxylic acid. The proteases and esterases required for this are known from the prior art - e.g. B .:
Pork liver esterase, α-chymotrypsin, subtilisin, trypsin, alkalase, lipase, papain, protease N.

Das - erfindungsgemäß bevorzugte - Enzym Subtilisin ermöglicht die Hydrolyse selbst bei schwer wasserlöslichen Verbindungen. Als Lösungsvermittler wirkt im vorliegenden Falle beispielsweise das Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF), das bis zu einem Volumenverhältnis von 60% DMF 140% Kaliumchloridlösung (0,1 mol/l) problemlos den Ester bei einer Temperatur von 37°C innerhalb von vier Stunden hydrolysiert. Es jedoch auch der Einsatz jedweden anderen geeigneten Lösungsvermittlers möglich. The enzyme subtilisin - preferred according to the invention - enables hydrolysis even with poorly water-soluble compounds. Acts as a mediator In the present case, for example, the solvent dimethylformamide (DMF), the up to a volume ratio of 60% DMF 140% potassium chloride solution (0.1 mol / l) the ester easily at a temperature of 37 ° C within four hours hydrolyzed. However, the use of any other suitable one Solution broker possible.  

Im folgenden wird die Kurzschreibweise für Aminosäuren weiterverwendet. Templat 5 entspricht demnach
The short notation for amino acids is used below. Template 5 corresponds accordingly

1.2. Verwendung der freien Carbonsäure1.2. Use of the free carboxylic acid

Die freie Carbonsäure 5 kann mit konventionellen Methoden (TBTU) an N-terminal freie Aminosäuren oder sämtliche anderen primären Amine gekuppelt werden, z. B. Leucinamid. Nach diesem Kupplungsschritt ist es vorteilhaft bzw. notwendig, eine präparative Säulenchromatographie durchzuführen (z. B. Essigester/Methanol 8 : 2)
The free carboxylic acid 5 can be coupled with conventional methods (TBTU) to N-terminal free amino acids or all other primary amines, e.g. B. Leucinamide. After this coupling step, it is advantageous or necessary to carry out preparative column chromatography (e.g. ethyl acetate / methanol 8: 2)

Man erhält erfindungsgemäß auf diese Weise präparativ das Tripeptidtemplat 6.According to the invention, tripeptide template 6 is obtained in a preparative manner in this way.

1.3. Freisetzung des Amins1.3. Release of the amine

Anschließend läßt sich das Teoc geschützte Ende des Templats 6 mit Zinkpulver in 1 mol/l Kaliumhydrogenphosphat/Tetrahydrofuran (KH2PO4/THF) freisetzen. Der pH-Wert läßt sich durch 1 molare Salzsäure auf 6 halten. Durch DC-Kontrolle kann die Umsetzung zum Amin 7 verfolgt werden. The Teoc-protected end of template 6 can then be released with zinc powder in 1 mol / l potassium hydrogenphosphate / tetrahydrofuran (KH 2 PO 4 / THF). The pH can be maintained at 6 by 1 molar hydrochloric acid. The conversion to amine 7 can be monitored by TLC control.

Das Reaktionsgemisch wird - beispielsweise - mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und drei Mal mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein fester Rückstand. Ein NMR-Spektrum dieses Rückstandes zeigt, das die Teoc-Gruppe entfernt worden ist, sämtliche weiteren Strukturelemente des Templats dabei jedoch erhalten blieben.The reaction mixture is saturated, for example Sodium bicarbonate made alkaline, saturated with sodium chloride and three Extracted once with ethyl acetate. After drying the organic phase with Sodium sulfate and evaporation of the solvent in vacuo remains a solid Residue. An NMR spectrum of this residue shows that the Teoc group has been removed, but all other structural elements of the template have been removed were preserved.

1.4. Weitere Umsetzung des entschützten Amins1.4. Further implementation of the deprotected amine

Das entschützte Amin 7 wird direkt weiter durch TBTU mit einem geschützten Dipeptid umgesetzt. Somit erhält man das Boc-geschützte Leu- Enkephalinamidderivat 8.
The deprotected amine 7 is directly reacted with a protected dipeptide by TBTU. The Boc-protected leu-enkephalinamide derivative 8 is thus obtained.

Die anschließende Abspaltung der Boc-Schutzgruppe beispielsweise mit 4 N HCl/Dioxanlösung und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum macht das Leu-Enkephalinamidderivat 9 zugänglich.
The subsequent elimination of the Boc protective group, for example with 4 N HCl / dioxane solution and subsequent evaporation of the solvent in vacuo, makes the leu-enkephalinamide derivative 9 accessible.

2. Verwendung der Template (4) für die Festphasenpeptidsynthese am Beispiel zweier Dermorphinanaloga2. Use of template (4) for solid phase peptide synthesis on Example of two dermorphine analogues

  • - Wird das Tetrahydoisochinolintemplat 4 (n = 0) verwendet kann wie unter 2.2.1. und beschrieben verfahren werden.- If the tetrahydoisoquinoline template 4 (n = 0) can be used as in 2.2.1. and described.
  • - Werden [3]-Benzazepine 4 (n = 1) dargestellt, kann das Dipeptidtemplat nicht unmittelbar nach Abspaltung der Teoc-Schutzgruppe Fmoc geschützt werden (vgl. Punkt 2.2!). In diesem Fall muß zunächst enzymatisch die Carbonsäure freigesetzt werden. Erst nach Kupplung dieser Carbonsäure mit dem N-Terminus einer weiteren Aminosäure kann die Teoc-Gruppe entfernt werden (1.2.2.).- If [3] -Benzazepine 4 (n = 1) is shown, the dipeptide template cannot protected immediately after the Teoc protection group Fmoc has been split off (cf. Point 2.2!). In this case, the carboxylic acid must first be released enzymatically will. Only after coupling this carboxylic acid with the N-terminus of another Amino acid, the Teoc group can be removed (1.2.2.).
2.1. Verwendung der Tetrahydroisochinolinderivate2.1. Use of the tetrahydroisoquinoline derivatives 2.1.1. Aminfreisetzung und Umschützung2.1.1. Amine release and protection

Das Teoc-geschützte Dipeptidtemplat 4 (n = 0) wird durch Zink - wie eingangs beschrieben - zu 10 deblockiert.The Teoc-protected dipeptide template 4 (n = 0) is made by zinc - as at the beginning described - deblocked to 10.

Mit 10% molarem Überschuß 9-Fluorenylmethoxycarbonylchlorid(Fmoc-Clorid) läßt sich das freie Amin 10 unter Verwendung von Triethylamin zur Fmoc-geschützten Verbindung 11 umsetzen. With 10% molar excess 9-fluorenylmethoxycarbonyl chloride (Fmoc-Clorid) the free amine 10 using triethylamine to Fmoc-protected Implement connection 11.  

2.1.2. Freisetzung der Carbonsäure2.1.2. Release of the carboxylic acid

Wie unter 1.1. beschrieben läßt sich auch das Fmoc-geschützte Dipetidtemplat 11, kurz
As under 1.1. The Fmoc-protected dipeptide template 11, in short, can also be described

mit Hilfe des Enzyms Subtilisin zur Carbonsäure 12 freisetzen.release with the help of the enzyme subtilisin to carboxylic acid 12.

Dieses Templat ist für die Festphasenpeptidsynthese nach konventionellen Methoden verwendbar. Somit läßt sich z. B. ein Heptapeptid, ein Dermorphinanalogon, aufbauen.This template is for conventional solid phase peptide synthesis Methods can be used. Thus, z. B. a heptapeptide Dermorphin analogue, build up.

2.2. Verwendung der [3]-Benzazepinderivate2.2. Use of the [3] benzazepine derivatives

Das [3]-Benzazepin 7 (n = 1) kann weder als Ester, noch als Carbonsäure vorliegen, wenn es anschließend am N-Terminus mittels Zink freigesetzt werden soll. In beiden Fällen entsteht ein Diketopiperazin 13:
The [3] benzazepine 7 (n = 1) cannot exist as an ester or as a carboxylic acid if it is subsequently to be released by means of zinc at the N-terminus. A diketopiperazine 13 is formed in both cases:

In diesem Fall muß zunächst der Ester des Dipeptidtemplats 4 enzymatisch (s. o.) zur Carbonsäure 8 gespalten werden.In this case, the ester of dipeptide template 4 must first be enzymatic (see above) to be split into carboxylic acid 8.

In einem weiteren Schritt wird die nächste Aminosäure mit TBTU angekuppelt. Im Beispiel eines herzustellenden Dermorphinanalogons (s. o.) ist dieses die als Benzylester geschützte Aminosäure Prolin.- N-terminal ist das erhaltene Tripeptid 17 Teoc-geschützt.In a further step, the next amino acid is coupled with TBTU. In the example of a dermorphine analog to be produced (see above), this is the as Benzyl ester-protected amino acid proline. N-terminal is the tripeptide obtained 17 Teoc protected.

Für die Verwendung zur Festphasensynthese muß dieses Peptid - wie unter 2.1.1. beschrieben - am N-Terminus deblockiert, dann mit FmocCl erneut geschützt werden (18).For use in solid phase synthesis, this peptide - as under 2.1.1. described - unblocked at the N-terminus, then protected again with FmocCl be (18).

Als nächsten Schritt schließt sich die hydrogenolytische Entfernung des benzylischen Carbonsäureschutzes an.The next step is the hydrogenolytic removal of the benzylic carboxylic acid protection.

Anschließend läßt sich wiederum dieses Fmoc-geschützte Tripeptidtemplat für die Festphasenpeptidsynthese verwenden.This Fmoc-protected tripeptide template can then be used for the Use solid phase peptide synthesis.

Damit läßt sich ein Dermorphinanalogon aufbauen, z. B.
This allows a dermorphine analog to be built, e.g. B.

3.1. Darstellung der Z-geschützten Template3.1. Representation of the Z-protected template

Zwei äquivalente Benzylcarbamate lassen sich mit einem Äquivalent Glyoxylsäuremonohydrat und katalytischen Mengen para-Toluolsulfonsäure unter azeotroper Wasserabscheidung durch Chloroform zu bis- Benzyloxycarbonylaminoessigsäure 20 umsetzen. Diese ist durch TBTU mit der Aminogruppe einer Aminosäure, hier am Beispiel des d-Tryptophans, kuppelbar.Two equivalent benzyl carbamates can be made with one equivalent Glyoxylic acid monohydrate and catalytic amounts of para-toluenesulfonic acid under azeotropic water separation by chloroform up to Implement benzyloxycarbonylaminoacetic acid 20. This is with the TBTU Amino group of an amino acid, here using the example of d-tryptophan, can be coupled.

Umsetzung dieses Pseudodipeptids 18 in Trifluoressigsäure/Trifluoresseigsäureanhydrid bei 120°C ergibt in 35% Ausbeute ein Z-Gly-trp-OMe Dipeptidtemplat 19.Implementation of this pseudodipeptide 18 in Trifluoroacetic acid / trifluoroacetic anhydride at 120 ° C gives in 35% yield a Z-Gly-trp-OMe dipeptide template 19.

3.2. Umsetzung der Z-geschützten Template3.2. Implementation of the Z-protected template

Das Templat 22 läßt sich in Analogie zu den eingangs beschriebenen Verfahren enzymatisch zur Carbonsäure 20 deblockieren, es ist dann mit herkömmlichen Methoden der Carbonylaktivierung an Amine kuppelbar.The template 22 can be analogous to the methods described above Unblock enzymatically to carboxylic acid 20, it is then with conventional ones Methods of carbonyl activation can be coupled to amines.

In diesem Beispiel wird es an Phenylalanindimethylamid gekuppelt.In this example it is coupled to phenylalanine dimethylamide.

Die Freisetzung des N-Terminus muß hydrogenolytisch erfolgen.The N-terminus must be released by hydrogenolysis.

Das entstehende Amin kann konventionell an weitere Carbonsäuren gekuppelt werden, hier an Cyclohexylglycylcarbonsäure. The resulting amine can be coupled conventionally to other carboxylic acids be, here on cyclohexylglycylcarboxylic acid.  

4. Verwendung der Z- und Teoc-geschützten Template in der kombinatorischen Chemie4. Use of the Z- and Teoc-protected template in the combinatorial chemistry

Trägt der Aromat der Aminosäure einen Hydroxysubstituenten (eine phenolische Gruppe), kann dieser als "Anker" für Anwendungen dieser Verbindungen in der kombinatorischen Chemie dienen.Does the aromatic of the amino acid carry a hydroxy substituent (a phenolic Group), this can act as an "anchor" for applications of these compounds in the combinatorial chemistry.

Die Peptidomimetika 7 (n = 0; 1) sind amidisch Teoc-, die Mimetika 22 Z-geschützt. Der C-Terminus ist jeweils als Methylester geschützt.The peptidomimetics 7 (n = 0; 1) are Teoc- amidic, the 22 mimetics Z-protected. The C-terminus is protected as a methyl ester.

Die für die kombinatorische Chemie nutzbaren Template sollten zweckmäßigerweise Fmoc und als tert. Butylester geschützt sein.The templates that can be used for combinatorial chemistry should be expedient Fmoc and as tert. Protected butyl ester.

Die Methylester sämtlicher erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe des Enzyms Subtilisin enzymatisch und stereokonservativ zur Carbonsäure gespalten werden (siehe 1.1.).The methyl esters of all compounds according to the invention can be prepared using the Enzyme enzymatically and stereoconservatively cleaved to the carboxylic acid (see 1.1.).

Der tert. Butylester läßt sich darstellen, indem man beispielsweise das Produkt aus der enzymatischen Esterspaltung in Dimethylacetamid, einem Äquivalent Benzyltriethylammoniumchlorid (BTEAC), 26fachen Überschuß Kaliumcarbonat und 48 fachen Überschuß tert. Butylbromid für 24 h bei 55°C reagieren läßt.The tert. Butyl ester can be prepared, for example, by removing the product the enzymatic ester cleavage in dimethylacetamide, one equivalent Benzyltriethylammonium chloride (BTEAC), 26 times excess potassium carbonate and 48 times excess tert. Allows butyl bromide to react at 55 ° C for 24 h.

Die Schutzgruppe der erhaltenen Template muß gegen die Fmoc-Gruppe ersetzt werden.The protective group of the templates obtained must be replaced by the Fmoc group will.

Bei Z-geschützten Verbindungen geschieht die Aminfreisetzung durch Hydrogenolyse, bei Teoc-geschützten mit Hilfe von Zink (siehe 2.1.1.). Mit Fmoc-Chlorid und Triethylamin in Dimethylformamid läßt sich die Fmoc-Gruppe einführen.In the case of Z-protected compounds, the amine release takes place through Hydrogenolysis, in Teoc-protected with the help of zinc (see 2.1.1.). The Fmoc group can be obtained using Fmoc chloride and triethylamine in dimethylformamide introduce.

Bei sämtlichen Reaktionen (Veresterung und Fmoc-Einführung) bleibt die phenolische Hydroxygruppe erhalten.In all reactions (esterification and Fmoc introduction) the remains phenolic hydroxy group obtained.

Diese kann als Anker an ein Carboxystyrolharz dienen.This can serve as an anchor to a carboxystyrene resin.

Zwecks Ankerung wird die phenolische Hydroxygruppe durch Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridin in Dimethylformamid mit der Carboxylgruppe eines Harzes zur Reaktion gebracht. For the purpose of anchoring, the phenolic hydroxy group is through Dicyclohexylcarbodiimide and pyridine in dimethylformamide with the carboxyl group a resin reacted.  

Nun kann unabhängig voneinander am Templat die Fmoc-Schutzgruppe (mit sek. Aminen, z. B. Morpholin) oder der tert. Butylester (Chlorwassserstoff/Dioxan) gespalten werden.Now the Fmoc protective group (with sec. Amines, e.g. B. morpholine) or the tert. Butyl ester (hydrogen chloride / dioxane) to be split.

Am freiwerdenden Amin kann acyliert oder alkyliert werden, aus der freiwerdenden Carbonsäure können durch Carbonylaktivierung Amide hergestellt werden. The liberated amine can be acylated or alkylated, from the liberated Carboxylic acid can be produced by carbonyl activation amides.  

Am Ende der Reaktion wird die phenolische Hydroxygruppe durch ein Äquivalent Natriummethylat in THF wieder freigesetzt. Man erhält die phenolische Hydroxyfunktion zurück.At the end of the reaction, the phenolic hydroxy group is replaced by one equivalent Sodium methylate in THF released again. The phenolic is obtained Hydroxy function back.

Auf diese Weise sind viele organische Verbindungen darstellbar, in denen die Template 7 bzw. 12 eingebaut sind.In this way, many organic compounds can be represented in which the Templates 7 and 12 are installed.

BeispieleExamples 1. Darstellung des β,β,β-Trichlorethoxycarboxyamids1. Illustration of the β, β, β-trichloroethoxycarboxyamide

75 g (4.8 ml) (0,05 mol) Trichlorethanol werden mit 6,5 g (0,1 mol) Natriumcyanat und 6 ml Trifluoressigsäure in 120 ml Toluol über einen Zeitraum von 3 Stunden gerührt. Danach werden 250 ml Wasser zugegeben, worauf die organische Phase abgetrennt wird und nach dem Trocknen über Natriumsulfat sowie Abfiltrieren des Trockenmittels eingeengt wird. Dabei können 5,64 g (50% d. Th.) der Titelverbindung als kristalline Substanz mit einem Schmelzbereich von 63-65°C gewonnen werden.75 g (4.8 ml) (0.05 mol) of trichloroethanol are mixed with 6.5 g (0.1 mol) Sodium cyanate and 6 ml trifluoroacetic acid in 120 ml toluene over a Stirred for 3 hours. Then 250 ml of water are added, whereupon the organic phase is separated off and after drying over Sodium sulfate and filtering off the drying agent is concentrated. Here can 5.64 g (50%. Th.) Of the title compound as a crystalline substance with a melting range of 63-65 ° C can be obtained.

2. Darstellung der Bis-(Trichlorethoxycarbonyl)aminoessigsäure2. Preparation of bis (trichloroethoxycarbonyl) aminoacetic acid

18,29 g β,β,β-Trichlorethoxycarboxamid (83%-ig = 0,078 mol) werden mit 3,6 g (0,039 mol) Glyoxylsäure-Monohydrat in Gegenwart von 0,5 g p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 150 ml Toluol am Wasserabscheider auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird.18.29 g of β, β, β-trichloroethoxycarboxamide (83% = 0.078 mol) are mixed with 3.6 g (0.039 mol) glyoxylic acid monohydrate in the presence of 0.5 g p- Toluene sulfonic acid monohydrate in 150 ml of toluene on a water separator Reflux temperature heated until no more water is separated.

3. Kupplungsreaktion mit L-Phenylalaninmethylester3. Coupling reaction with L-phenylalanine methyl ester

6 g (0,017 mol) Bis-(Trichlorethoxycarboxamid)aminoessigsäure 3,61 g (0,017 mol) L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid und 5,91 g (0,018 mol) 2- (1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) werden in 180 ml Dimethylformamid gelöst. In der Lösung wird mit 4.93 ml Triethylamin ein pH-Wert von 8,5 eingestellt und es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird mit wässeriger, gesättigter Natriumhydrogen-Carbonat-Lösung angerührt, wobei das Kupplungsprodukt ausfällt, welches abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird.6 g (0.017 mol) of bis (trichloroethoxycarboxamide) aminoacetic acid 3.61 g (0.017 mol) L-phenylalanine methyl ester hydrochloride and 5.91 g (0.018 mol) 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) are dissolved in 180 ml of dimethylformamide. In the solution with 4.93 ml Triethylamine set a pH of 8.5 and it is at 2 hours Stirred room temperature. Then it is saturated with water Sodium bicarbonate solution stirred, the coupling product precipitates, which is filtered off, washed and dried.

4. Cyclisierungsschritt4. Cyclization step

2,5 g (4,2 mmol), das aus der vorstehenden Reaktion stammenden Kupplungsproduktes werden bei Raumtemperatur in 65 mol Methansulfonsäure gelöst und über einen Zeitraum von ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Danach wird die Reaktionslösung in Eiswasser getropft. Die wässerige Phase wird erschöpfend mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Extrakte, Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen im Vakuum verbleiben nach chromatographischer Reinigung mit Essigsäureethylester an Aluminiumoxid, nach dem Einengen des Eluates und Trocknen im Vakuum 1,34 g (80% d. Th.) des Cyclisierungsproduktes.2.5 g (4.2 mmol) from the above reaction Coupling product are at room temperature in 65 mol methanesulfonic acid dissolved and over a period of about 12 hours at room temperature Brought reaction. The reaction solution is then dripped into ice water. The  aqueous phase is exhaustively extracted with ethyl acetate. After drying the combined extracts, filtering off the drying agent and Concentrations in a vacuum remain after chromatographic purification Ethyl acetate on aluminum oxide, after concentration of the eluate and Drying 1.34 g (80% of theory) of the cyclization product in vacuo.

5. Stereoselektive Esterspaltung5. Stereoselective ester cleavage

0,13 g (3.0 mmol) des aus dem Cyclisierungsschritt resultierenden Esters werden in eine Mischung aus 10 ml Dimethylformamid und 20 ml 0,1 N Kaliumchloridlösung eingetragen, mit 50 mg Subtilisin versetzt und bei einer Temperatur von 37°C über einen Zeitraum von 4 Stunden gerührt. Dabei wird der pH-Wert durch wiederholtes Eintopfen von 0.1 N Natriumhydroxyd-Lösung auf 8.5 gehalten. Nach dem Abkühlen der Lösung, dem Ansäuern mit 1 N Salzsäure, dem Aussalzen mit Kochsalz wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Extrakte nach dem Trocknen eingeengt und der verbliebene Rückstand aus Essigsäureethylester kristallisiert.0.13 g (3.0 mmol) of the ester resulting from the cyclization step are in a mixture of 10 ml of dimethylformamide and 20 ml of 0.1 N. Potassium chloride solution entered, mixed with 50 mg subtilisin and at one Temperature of 37 ° C over a period of 4 hours. Doing so the pH value by repeatedly potting 0.1 N sodium hydroxide solution kept at 8.5. After cooling the solution, acidifying with 1 N Hydrochloric acid, salting out with common salt, the reaction mixture Exhaustively extracted ethyl acetate, the combined extracts after Drying concentrated and the remaining residue from ethyl acetate crystallized.

6. Abspaltung der Teoc-Gruppe6. Spin-off of the Teoc group

1,48 g (3,7 mmol) der aus Schritt 5 erhaltenen Carbonsäure werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 8.5 ml 1 molarer Kaliumdihydrogenphosphat- Lösung und 2,4 g (37 mmol) Zinkstaub versetzt und über einen Zeitraum von 3 Stunden gerührt. Dabei wird ungefähr alle 30 min. in der Reaktionslösung mit 2 N HCl ein pH-Wert von 4 eingestellt. Danach wird die Reaktionslösung mit wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt, mit Kochsalz gesättigt und abschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen sowie dem Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum eingeengt.1.48 g (3.7 mmol) of the carboxylic acid obtained from step 5 are in 50 ml Dissolved tetrahydrofuran, with 8.5 ml of 1 molar potassium dihydrogen phosphate Solution and 2.4 g (37 mmol) of zinc dust and added over a period of 3 Hours stirred. It is about every 30 min. in the reaction solution with 2 N HCl adjusted a pH of 4. Then the reaction solution with aqueous sodium bicarbonate solution made alkaline with table salt saturated and finally extracted with ethyl acetate. The United Extracts are made after drying and filtering off the desiccant concentrated in vacuo.

Auf diese Weise können 0,63 g das von der Schutzgruppe befreite Produkt in einer Ausbeute von 77% d.Th. dünnschichtchromatographisch rein erhalten werden. In this way, 0.63 g of the deprotected product in a yield of 77% of theory obtained purely by thin layer chromatography will.  

7. Abspaltung der Boc-Schutzgruppe7. The Boc protecting group is split off

Boc Tyr Gly GlyPhe Len-NH2 Boc Tyr Gly GlyPhe Len-NH 2

→ HTyrGlyGlyPhe-Len-NH2 → HTyrGlyGlyPhe-Len-NH 2

0,2 g (0,3 mmol) des Pentapeptides werden in 5 ml einer 4N-Lösung von HCl in Dioxan gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Diethylether versetzt bis das Reaktionsprodukt ausfällt. Man erhält so das Spaltungsprodukt in quantitaiver Ausbeute.0.2 g (0.3 mmol) of the pentapeptide are dissolved in 5 ml of a 4N solution of HCl Dissolved dioxane and stirred for one hour at room temperature in vacuo concentrated and mixed with diethyl ether until the reaction product precipitates. Man receives the cleavage product in quantitative yield.

8. Esterspaltung (zu 1.1/3.2)8. Ester cleavage (to 1.1 / 3.2)

1.00g (2,5 mmol) Substrat werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 30 ml einer 0,1 molaren Kaliumchlorid-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 37°C erwärmt und danach mit 50 mg des Enzyms Subtilisin versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 37°C reagieren, wobei mit 0,2 N Natriumhydroxid-Lösung der pH- Wert auf 8 gehalten wird. Nach der Aufarbeitung - wie unter Schritt 5 beschrieben - werden 0,74 g (75% der Theorie) des gewünschten Dipeptids mit freier Carboxylgruppe erhalten.1.00g (2.5 mmol) substrate are dissolved in 15 ml dimethylformamide and with 30 ml of a 0.1 molar potassium chloride solution are added. The reaction mixture is then heated to 37 ° C and then with 50 mg of the enzyme Subtilisin added. The reaction mixture is left over a period of 4 React for hours at 37 ° C, the pH with 0.2 N sodium hydroxide solution Value is kept at 8. After processing - as in step 5 described - 0.74 g (75% of theory) of the desired dipeptide obtained with a free carboxyl group.

9. Bisbenzyloxycarbamoylaminoessigsäure9. Bisbenzyloxycarbamoylaminoacetic acid

20 g (0,13 mol) Benzylcarbamat, 6,1 g (0,066 mol) Glycolsäuremonohydrat und 0,25 g (0,0013 mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml Chloroform gelöst und über einen Zeitraum von 5 1/2 Stunden am Wasserabscheider auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach beendeter azeotroper Destillation wird mit 50 Molekularsieb (2 Å) versetzt.20 g (0.13 mol) benzyl carbamate, 6.1 g (0.066 mol) glycolic acid monohydrate and 0.25 g (0.0013 mol) of p-toluenesulfonic acid are dissolved in 200 ml of chloroform and on the water separator for a period of 5 1/2 hours Reflux temperature heated. After the azeotropic distillation has ended with 50 Molecular sieve (2 Å) added.

Claims (7)

1. Dipeptidtemplate der allgemeinen Formel I
worin
R1 -CH=CH-, NH, S;
R2 H, OH, Halogen, O-C1-C4-Alkyl;
R3 H, Halogen oder zusammen mit R2 ein benzoides System, das seinerseits durch eine funktionelle Gruppe R6 substituiert sein kann;
R4 eine zum Schutz einer Aminogruppe geeignete Schutzgruppe;
R5 -C1-C4-Alkyl, -C7-C11-Aralkyl
R6 -OH, -COOH, SH, Br;
n 0, 1, 2, 3, 4
bedeuten können.1. Dipeptide template of the general formula I
wherein
R 1 -CH = CH-, NH, S;
R 2 H, OH, halogen, OC 1 -C 4 alkyl;
R 3 H, halogen or together with R 2 a benzoid system, which in turn can be substituted by a functional group R 6 ;
R 4 is a protective group suitable for protecting an amino group;
R 5 -C 1 -C 4 alkyl, -C 7 -C 11 aralkyl
R 6 -OH, -COOH, SH, Br;
n 0, 1, 2, 3, 4
can mean. 2. Dipeptidtemplate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 -CH=CH-;
R2 H, OH, OCH3, F, Cl;
R3 H, F, Cl, oder zusammen mit R2 ein benzoides System;
R4 Trichlorethyloycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl;
R5 OCH3, O-Benzyl;
R6 -OH;
n 0,1
bedeuten können. 2. Dipeptide template according to claim 1, characterized in that
R 1 -CH = CH-;
R 2 H, OH, OCH 3 , F, Cl;
R 3 H, F, Cl, or together with R 2 a benzoid system;
R 4 trichloroethyloycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl;
R 5 OCH 3 , O-benzyl;
R 6 -OH;
n 0.1
can mean. 3. Dipeptidtemplate nach Anspruch 1 oder 2 gemäß der allgemeinen Formel II,
dadurch gekennzeichnet, daß
R2 H, F, Cl, OH, OCH3;
R3 H, F, Chlor;
n 0 und 1
bedeuten können.3. dipeptide template according to claim 1 or 2 according to the general formula II,
characterized in that
R 2 H, F, Cl, OH, OCH 3 ;
R 3 H, F, chlorine;
n 0 and 1
can mean. 4. Dipeptidtemplate nach Anspruch 1 oder 2 gemäß der allgemeinen Formel III
dadurch gekennzeichnet, daß
R1 NH oder S;
R6 H oder OH
bedeuten können.4. Dipeptide template according to claim 1 or 2 according to the general formula III
characterized in that
R 1 NH or S;
R 6 H or OH
can mean. 5. Verfahren zur Herstellung von Dipeptidtemplaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
Trichlorethanol, Natriumcyanat und Trifluoressigsäure das Trichlorethoxycarbonylamid (1) herstellt,
dieses im anschließenden Reaktionsschritt mit Glyoxylsäure-Monohydrat unter azeotropen Bedingungen zur Bis(triethoxycarbonyl-amino)essigsäure (2) umsetzt
und aus diesem mit einem Aminosäurealkylester das Pseudodipeptidderivat 3 herstellt
dieses anschließend in Gegenwart einer starken Säure cycylisiert
5. A process for the preparation of dipeptide templates of the general formula I, characterized in that
Trichloroethanol, sodium cyanate and trifluoroacetic acid which trichloroethoxycarbonylamide (1) produces,
this in the subsequent reaction step with glyoxylic acid monohydrate under azeotropic conditions to bis (triethoxycarbonylamino) acetic acid (2)
and uses this to produce the pseudodipeptide derivative 3 with an amino acid alkyl ester
this then cyclized in the presence of a strong acid
6. Verwendung von Dipeptidtemplaten der allgemeinen Formel (I) in der Peptidsynthese.6. Use of dipeptide templates of the general formula (I) in the Peptide synthesis. 7. Verwendung von Dipeptidtemplaten der allgemeinen Formel (I) in der kombinatorischen Chemie.7. Use of dipeptide templates of the general formula (I) in the combinatorial chemistry.
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