DE19652268A1 - Drug carrier for the release of apomorphine in the oral cavity - Google Patents
Drug carrier for the release of apomorphine in the oral cavityInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Arzneizubereitung zur Applikation von Wirkstoffen im Bereich der Mundhöhle bzw. der Mundschleimhaut. Sie betrifft insbesondere eine Zubereitung, die flach und als folien-, papier- oder ob latenartige Darreichungsform ausgestaltet ist.The present invention relates to a pharmaceutical preparation for the application of active substances in the area of the oral cavity or the oral mucosa. It particularly affects one Preparation that is flat and as foil, paper or whether latate dosage form is designed.
Flache Wirkstoffträger wurden bereits für verschiedene Zwecke entwickelt und hergestellt. Als grundlegend für diese Darreichungsform kann die DE-OS 27 46 414 angesehen werden, die ein folienartiges Band aus Wirkstoff, Binde mittel und weiteren Hilfsstoffen beschreibt, bei dem auf grund homogener Dicke und Dichte ein direkter Zusammen hang zwischen einer Längeneinheit des Bandes und der dar in enthaltenen Wirkstoffdosis besteht. Die Vorteile der kontinuierlichen Dosierbarkeit wurden auch von anderen Anmeldern erkannt und in speziellen Einzelvarianten be schrieben. So beansprucht DE-PS 36 30 603 ein flächiges Trägermaterial z. B. in Form eines Trennpapieres mit einer wirkstoffhaltigen Beschichtung, wobei letztere nach Vor zerteilung in Dosiseinheiten vom Trägermaterial dosiswei se abzuziehen ist.Flat drug carriers have already been used for various Developed and manufactured for purposes. As fundamental to this dosage form can be viewed in DE-OS 27 46 414 be a film-like band of active ingredient, bandage describes medium and other auxiliary substances in which on due to homogeneous thickness and density, a direct relationship hang between a unit of length of the tape and the consists in contained active ingredient dose. The advantages of Continuous dosing has also been used by others Applicants recognized and in special individual variants wrote. So DE-PS 36 30 603 claims a flat Backing material e.g. B. in the form of a release paper with a active ingredient-containing coating, the latter according to before division into dose units of the carrier material dosiswei is to be deducted.
Die Praktikabilität des flachen Formates im allgemeinen sowie die Vorteilhaftigkeit bei der Herstellung der Dar reichungsform und bei der Dosierung unter ihrer Anwendung wurden im Stand der Technik erkannt. Darüber hinaus las sen sich weitere Vorteile solcher Darreichungsformen ab leiten, wie etwa die Bedruckbarkeit einer relativ großen Fläche auf der Arzneiform im Verhältnis zu ihrem Gewicht, womit die Einnahmesicherheit erhöht werden kann, wie auch die Möglichkeit der diskreten Einnahme ohne daß Flüssig keit zur Verfügung steht.The practicality of the flat format in general as well as the advantages in the production of the dar dosage form and in the dosage under their application have been recognized in the prior art. In addition read other advantages of such dosage forms such as the printability of a relatively large Area on the dosage form in relation to its weight, which can increase revenue security, as well the possibility of discrete intake without liquid is available.
Falls ein Wirkstoff zur Applikation gebracht werden soll, der durch die Mundschleimhaut zur Resorption gebracht werden kann, ermöglicht ein flacher, film- oder papierar tiger Wirkstoffträger einen schnelleren Wirkungseintritt als die Applikation konventioneller Darreichungsformen wie etwa Tabletten. Tabletten sind in der Regel für eine Wirkstofffreisetzung nach dem Schlucken im Gastrointe stinaltrakt konzipiert. Gewöhnliche schnellzerfallende Tabletten geben ihren Wirkstoff im Magen frei. Dabei ist der Zerfall der Arzneiform eine Voraussetzung für die Wirkstofffreisetzung. Der Zerfall einer Tablette in den Flüssigkeiten des Gastrointestinaltraktes ist häufig ein mehrstufiger Prozeß. Besitzt die Tablette eine Umhüllung, so muß diese zunächst zerfallen und den Preßling exponie ren. Danach erfolgt ein sogenannter Primärzerfall, bei dem die Tablette in kleine Bruchstücke, z. B. in die Gra nulatkörner zerfällt, aus denen sie gepreßt wurde, welche wiederum im sogenannten Sekundärzerfall in ihre Pulver komponenten zerfallen. Während der Primärzerfall makro skopisch sichtbar ist und laut Arzneibuch mit einer spe ziellen Apparatur geprüft wird, läßt sich der Se kundärzerfall kaum wahrnehmen oder messen, obwohl er eine unmittelbare Voraussetzung für die Wirkstoffauflösung ist. Selbst wenn also gewöhnliche Tabletten solange im Mund behalten werden, bis sie makroskopisch zerfallen sind, kann nicht davon ausgegangen werden, daß sie des halb bereits ihren Wirkstoff freigesetzt haben, wohinge gen flache, film- oder papierartige Wirkstoffträger hier zu innerhalb von wenigen Sekunden bis Minuten nach ihrer Applikation in der Lage sind. Insofern sind letztere ge eignet, Wirkstoffe schneller in den Organismus einzubrin gen als mit Tabletten, und lassen sich vorteilhafterweise dann einsetzten, wenn ein schneller Wirkungseintritt notwendig oder besonders wünschenswert ist, also etwa bei der Verabreichung von Analgetika, Antiallergika, Antitus siva, Antiemetika, Wirkstoffen gegen Angina pectoris, Mi gräne, Hypotonie usw.If an active ingredient is to be applied, which is resorbed through the oral mucosa flat, film or paper active ingredient carrier a faster onset of action than the application of conventional dosage forms like tablets. Tablets are usually for one Active ingredient release after swallowing in the gastro-ink conception of the stinal tract. Ordinary rapidly disintegrating Tablets release their active ingredient in the stomach. It is the disintegration of the dosage form is a prerequisite for Drug release. The disintegration of a tablet into the Liquids from the gastrointestinal tract are often a multi-stage process. If the tablet has a wrapper, so this must first disintegrate and the compact must be exposed ren. Then there is a so-called primary decay, at the tablet into small fragments, e.g. B. in the Gra granulates from which it was pressed, which again in the so-called secondary decay into their powders components disintegrate. During the primary decay macro is scopically visible and according to the pharmacopoeia with a special zial equipment is checked, the Se scarcely perceive or measure pediatric disease, although it is a immediate requirement for drug dissolution is. So even if ordinary tablets last Mouth shut until they disintegrate macroscopically are, it can not be assumed that they des half have already released their active ingredient gene flat, film or paper-like drug carriers here to within a few seconds to minutes after their Application are capable. In this respect, the latter are ge is suitable for introducing active substances into the organism faster than with tablets, and can be advantageously use when a quick onset of action is necessary or particularly desirable, for example at the administration of analgesics, antiallergics, antitus siva, antiemetics, active substances against angina pectoris, Mi tears, hypotension, etc.
Trotz dieser klaren Vorteile haben sich solche flachen Darreichungsformen bisher kaum durchgesetzt. Offensicht lich reicht für viele Hersteller von Pharmazeutika der Nutzen gegenüber konventionellen Darreichungsformen nicht aus, um Produkte dieser Art mit den gebräuchlichen Wirk stoffen zu entwickeln und deren arzneimittelrechtliche Zulassung zu betreiben, was mit erheblichem Aufwand und hohen Kosten verbunden ist. Darüber hinaus können vorhan dene Produktionsmaschinen und existierendes Know-how für diese neuartigen Produkte nicht genutzt werden; ein hoher Investitionsbedarf würde entstehen. Trotz der oben be schriebenen Vorteile von flachen, film- oder papierarti gen Darreichungsformen ist der therapeutische und/oder wirtschaftliche Nutzen bei der Verabreichung von gängi gen, auch peroral applizierbaren Wirkstoffen im Vergleich zu konventionellen Tabletten nicht so groß, daß er die Kosten der Umstellung auf diese Darreichungsformen recht fertigen würde.Despite these clear advantages, such flat ones have Dosage forms have so far hardly been enforced. Obvious is enough for many pharmaceutical manufacturers No use compared to conventional dosage forms to produce products of this type with the usual effects to develop substances and their pharmaceutical law Admission to operate what with considerable effort and is associated with high costs. In addition, existing production machines and existing know-how for these new products are not used; a high one Investment would arise. Despite the above be advantages of flat, film or paper art Dosage forms is the therapeutic and / or economic benefits in the administration of common gene, also orally administrable active ingredients in comparison to conventional tablets not so big that the Costs of switching to these dosage forms right would manufacture.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaf fung einer Arzneizubereitung auf der Basis von und mit den allgemeinen Vorteilen von flachen, film- oder papier artigen Wirkstoffträgern, welche darüber hinaus jedoch durch die Kombination mit einem speziellen Wirkstoff noch zusätzliche wirtschaftliche und/oder therapeutische Vor teile gegenüber Arzneizubereitungen desselben Wirkstoffes auf der Basis konventioneller Darreichungsformen wie etwa Tabletten aufweist.The object of the present invention is therefore the sheep a drug preparation based on and with the general advantages of flat, film or paper like drug carriers, but beyond that through the combination with a special active ingredient additional economic and / or therapeutic benefits parts compared to pharmaceutical preparations of the same active ingredient based on conventional dosage forms such as Has tablets.
Die Aufgabe wird nach Anspruch 1 dadurch gelöst, daß eine Arzneizubereitung auf der Basis eines flächigen, folien-, papier- oder oblatenartigen Wirkstoffträgers bereitge stellt wird, welche als Wirkstoff Apomorphin oder eines seiner therapeutisch geeigneten Salze enthält.The object is achieved according to claim 1 in that a Medicinal preparation based on a flat, foil, ready-made paper or wafer-like active ingredient carrier which is the active ingredient apomorphine or one contains its therapeutically suitable salts.
Eine Arzneizubereitung nach Anspruch 1 ist, wie im fol genden dargelegt werden soll, einer konventionellen ora len Darreichungsform zur Verabreichung von Apomorphin so wohl unter wirtschaftlichen wie auch unter therapeuti schen Gesichtspunkten weit überlegen und eignet sich ins besondere für die Therapie der Parkinson-Krankheit.A pharmaceutical preparation according to claim 1 is as follows in fol should be explained, a conventional ora len dosage form for the administration of apomorphine so probably under economic as well as under therapeutic far superior considerations and is particularly suitable especially for the therapy of Parkinson's disease.
Eine nur schwer der Pharmakotherapie zugängliche Sympto matik des Morbus Parkinson ist die fluktuierende Dyskine se, bekannt unter der Bezeichnung "On-off-Phänomen". Da bei handelt es sich um den plötzlichen Wechsel zwischen guter Beweglichkeit und Akinese. Zur akuten Therapie der "off-Phasen" eignet sich der Wirkstoff Apomorphin, ein potenter Dopamin-Agonist. Allerdings muß Apomorphin hier zu subcutan injiziert werden, da es nach peroraler Gabe kaum bioverfügbar ist, also nur in einem sehr geringen Ausmaß von wenigen Prozent der eingenommenen Dosis im Blutkreislauf erscheint. Der Grund für die mangelnde Bio verfügbarkeit liegt vermutlich im weitgehenden Abbau der Substanz während der ersten Leberpassage nach der gastro intestinalen Resorption ("First-pass Effekt").A symptom that is difficult to access in pharmacotherapy Parkinson's disease is characterized by fluctuating dyskine se, known as the "on-off phenomenon". There is the sudden change between good mobility and akinesia. For acute therapy of The active ingredient apomorphine, "off-phases", is suitable potent dopamine agonist. However, apomorphine must be here to be injected subcutaneously as it is after oral administration is hardly bioavailable, so only in a very small amount Extent of a few percent of the dose taken in Blood circulation appears. The reason for the lack of organic availability is probably due to the extensive dismantling of the Substance during the first passage through the liver after gastro intestinal absorption ("first-pass effect").
Eine Möglichkeit, den First-pass Effekt bei der oralen Verabreichung zu umgehen, besteht darin, den Wirkstoff bereits an der Mundschleimhaut zur Resorption zu bringen. Wirkstoff, welcher hier ins Blut übertritt, muß nicht als erstes das Pfortadersystem und damit in konzentrierter Form die den Wirkstoff metaboliserende Leber passieren, um in den zentralen Körperkreislauf zu gelangen. Voraus setzung für eine buccale oder sublinguale Applikation ist jedoch die ausreichende Permeabilität der oralen Mucosa für den Wirkstoff unter Berücksichtigung der notwendigen Dosis. Die Permeabilität wiederum hängt in hohem Maße von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes ab. Eine buccale oder sublinguale Verabreichung von Apomor phin erscheint wegen der damit zu vermeidenden Injektio nen für die Patienten als sehr erstrebenswert.One way to get the first-pass effect on oral To bypass administration is the active ingredient to be absorbed already on the oral mucosa. Active ingredient that enters the blood here does not have to be first the portal vein system and thus in a more concentrated way Form that pass through the liver metabolizing the active substance, to get into the central circulatory system. Advance setting for a buccal or sublingual application however, the sufficient permeability of the oral mucosa for the active ingredient taking into account the necessary Dose. The permeability in turn depends to a large extent on the physicochemical properties of the active ingredient. A buccal or sublingual administration of Apomor phin appears because of the injection to be avoided very worthwhile for the patients.
Verschiedene Forschungsgruppen haben daher in den letzten Jahren versucht, Apomorphin über die Mundschleimhaut zu applizieren. Tatsächlich konnte in mehreren voreinander unabhängigen Versuchen eine relevante absolute Bioverfüg barkeit nach sublingualer Gabe nachgewiesen werden, so etwa von Gancher et al. (Movement Disorders 6 (1991), Sei ten 212-216), die Bioverfügbarkeitswerte zwischen 10 und 22% fanden. Montastruc et al. (Clin. Neuropharmacol. 14 (1991), Seiten 432-437) zeigte die Äquivalente von 30 mg Apomorphin sublingual zu 3 mg des Wirkstoffes subcutan. Ähnliche Ergebnisse finden sich bei Hughes et al. (Clin. Neuropharmacol. 14 (1991), Seiten 556-561), Durif et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. 41 (1991), Seiten 493-494) und anderen.Different research groups have therefore in the past Years trying to get apomorphine through the oral mucosa apply. Indeed, it could be in several of each other independent experiments a relevant absolute bioavailability Ability to be demonstrated after sublingual administration, so for example by Gancher et al. (Movement Disorders 6 (1991), Sc ten 212-216), the bioavailability values between 10 and 22% thought so. Montastruc et al. (Clin. Neuropharmacol. 14 (1991), pages 432-437) showed the equivalents of 30 mg Apomorphine sublingually to 3 mg of the active ingredient subcutaneously. Similar results can be found in Hughes et al. (Clin. Neuropharmacol. 14 (1991), pages 556-561), Durif et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. 41 (1991), pages 493-494) and other.
Zu diesen Studien ist kritisch anzumerken, daß nirgendwo im Methodenteil der Veröffentlichungen die Parameter der sublingualen Applikation selbst definiert wurden. Die einzigen Angaben hierzu machen Gancher et al., die die Probanden anwiesen, Apomorphintabletten à 6 mg bis zu de ren Zerfall unter der Zunge zu behalten. Waren die Ta bletten nach 5 min nicht zerfallen, durfte ein Schluck Wasser genommen werden, ohne diesen jedoch zu schlucken. In den anderen Arbeiten wurde offensichtlich überhaupt nicht sichergestellt, daß entweder ein möglichst großer oder zumindest ein möglichst gleicher Anteil der Wirk stoffdosis aus der Darreichungsform der Mundschleimhaut zur Resorption zur Verfügung steht. Zumindest die Einwir kungszeit sollte aber ausreichend und konstant gewählt sein, und das Schlucken von Speichel über einen konstan ten Zeitraum unterbunden sein, um eine sublinguale Appli kation methodisch von einer peroralen abzugrenzen. Dar über hinaus muß die in allen oben genannten Fällen verab reichte Arzneiform, nämlich eine perorale Tablette, wie bereits erwähnt, als völlig ungeeignet für die sublingua le Applikation angesehen werden. Vermutlich verursachte genau diese Problematik auch die hohe Variabilität, die in den oben genannten Studien zu beobachten ist.With these studies it is critical to note that nowhere in the method section of the publications the parameters of sublingual application itself. The Gancher et al., which the Subjects instructed apomorphine tablets à 6 mg to de to keep their decay under the tongue. Were the Ta Bletten not disintegrate after 5 min, was allowed to sip Water can be taken without swallowing it. In the other works it became obvious at all not ensuring that either the largest possible or at least an equal proportion of the active dose from the dosage form of the oral mucosa is available for absorption. At least the ent However, the cooling time should be sufficient and constant be, and swallowing saliva over a constant period to prevent sublingual appli to differentiate cationically from oral. Dar in addition, the must in all the above cases handed dosage form, namely a oral tablet, such as already mentioned as completely unsuitable for the sublingua le application can be viewed. Probably caused exactly this problem also the high variability that is observed in the above studies.
Völlig anders gestaltet sich die Applikation von Apomor phin mit Hilfe einer Arzneizubereitung nach Anspruch 1. Diese Darreichungsform kann bei der Applikation direkt mit der Mundschleimhaut in Kontakt gebracht werden. Durch die flächige Ausgestaltung befindet sich sofort nach der Applikation etwa die Hälfte der ohnehin großen Oberfläche der Darreichungsform unmittelbar auf der Mucosa. Das freigesetzte Apomorphin findet also für den Eintritt in den Körper zwei besonders günstige Faktoren vor, nämlich eine kurze Diffusionsstrecke und eine große Diffusions fläche. Hierdurch wird der Anteil an Apomorphin herabge setzt, der verschluckt wird, was bei anderen Wirkstoffen nicht sonderlich problematisch wäre. Bei Apomorphin je doch ist das Verschlucken von Wirkstoff möglichst zu ver meiden oder herabzusetzen, da verschlucktes Apomorphin aus den oben dargelegten Gründen unwirksam bleibt.Apomor's application is completely different phin with the help of a pharmaceutical preparation according to claim 1. This dosage form can be used directly in the application be brought into contact with the oral mucosa. By the flat design is immediately after the Application about half of the already large surface the dosage form directly on the mucosa. The released apomorphine takes place for entry into the body two particularly favorable factors, namely a short diffusion distance and a large diffusion surface. This reduces the amount of apomorphine sets, which is swallowed, what with other active ingredients would not be particularly problematic. With apomorphine each however, ingestion of the active ingredient should be avoided if possible avoid or minimize, because swallowed apomorphine remains ineffective for the reasons set out above.
Bereits bei der einfachsten erfindungsgemäßen Ausgestal tung als schnellzerfallende Arzneiform, also mit einer Zerfallszeit von bis zu 15 min nach Applikation oder nach dem Einbringen in wäßrige Medien, zeigte sich bei einer Versuchsperson die Überlegenheit eines apomorphinhaltigen Filmes gegenüber einer apomorphinhaltigen Tablette.Even in the simplest configuration according to the invention tion as a rapidly disintegrating pharmaceutical form, i.e. with a Disintegration time of up to 15 min after application or after the introduction into aqueous media was shown in one Subject the superiority of an apomorphine-containing Film compared to an apomorphine-containing tablet.
Ein verbesserter Kontakt der erfindungsgemäßen Arzneizu bereitung mit der Mundschleimhaut läßt sich durch die Auswahl der Hilfsstoffe herbeiführen. Von bestimmten pharmazeutisch gebräuchlichen, oral applizierbaren Hilfs stoffen ist bekannt, daß sie schleimhauthaftende Eigen schaften besitzen. Beispiele für solche mucoadhäsiven Substanzen sind Polyacrylsäure, Carboxylmethylcellulose, Traganth, Alginsäure, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose und Gummi Arabicum. Darüber hinaus ist von verschiedenen nicht mucoadhäsiven Stoffen bekannt, daß sie in bestimmten Mischungsverhältnissen ebenfalls mucoadhäsive Eigenschaften ausbilden. Ein Beispiel für ein solches Gemisch ist Glycerinmonooleat/Wasser im Ver hältnis 84 : 16 (Engström et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995), Nr. 2, Seiten 14-17).An improved contact of the medicament according to the invention preparation with the oral mucosa can be done through the Bring selection of excipients. From certain pharmaceutically customary, orally administrable auxiliary substances is known to be mucous membrane-own own properties. Examples of such mucoadhesive Substances are polyacrylic acid, carboxylmethyl cellulose, Tragacanth, alginic acid, gelatin, hydroxymethyl cellulose, Methyl cellulose and gum arabic. Beyond that known from various non-mucoadhesive substances, that they also in certain mixing ratios Develop mucoadhesive properties. An example for such a mixture is glycerol monooleate / water in Ver Ratio 84:16 (Engström et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995), No. 2, pages 14-17).
Im Falle der Verwendung mucoadhäsiver Hilfsstoffe ist ein zwei- oder mehrschichtiger Aufbau der Darreichungsform der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung zu bevorzugen, wobei nur eine Schicht, die bei der Applikation der Zube reitung mit der Schleimhaut in Kontakt treten soll, mit mucoadhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein sollte. Hierdurch wird vermieden, daß die Zubereitung verschiede ne Schleimhautpartien miteinander verklebt, was zu erheb lichen Mißempfindungen bei der Anwendung führen würde.In the case of the use of mucoadhesive adjuvants is a two or more layers of the dosage form to prefer the pharmaceutical preparation according to the invention, with only one layer, when applying the accessories equation with the mucous membrane mucoadhesive properties should be endowed. This prevents the preparation from being varied ne areas of mucous membrane glued together, which is too much misalignments in the application would lead.
Eine gute Haftung der Darreichungsform auf der Mund schleimhaut führt zu einer optimalen Verfügbarmachung des Wirkstoffs für die Resorption. Sie ist außerdem die Vor aussetzung für eine weitere, bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung, nämlich als Retardzubereitung. Die Wirkstoff menge bzw. der Anteil der verabreichten Wirkstoffdosis, der resorbiert wird, hängt bei der erfindungsgemäßen Zu bereitung nicht nur von der Kontaktfläche und der Perme bailität der Schleimhaut, sondern auch von der Kontakt zeit ab. Um eine größere Wirkstoffmenge über die relativ geringflächige Mundschleimhaut in den Körper gelangen zu lassen, kann es notwendig sein, eine lange Kontakt zeit zu erlauben, was jedoch voraussetzt, daß die Zubereitung nicht zu rasch zerfällt, sondern durch den Zusatz von in Speichelflüssigkeit schwer- oder langsamlöslichen Hilfs stoffen den Wirkstoff über die gewünschte Zeitdauer frei setzt. Geeignete Hilfsstoffe können beispielsweise film bildende Polymere mit geringer Wasserlöslichkeit sein wie etwa Ethylcellulose, Celluloseacetat, hochhydrolysierter Polyvinylalkohol und viele andere mehr.Good adhesion of the dosage form to the mouth mucous membrane leads to an optimal availability of the Active ingredient for absorption. It is also the first suspension for a further, preferred embodiment of the Invention, namely as a sustained release preparation. The active ingredient quantity or the proportion of the administered active ingredient dose, which is absorbed depends on the Zu according to the invention preparation not only from the contact surface and the perme bailiness of the mucous membrane, but also from the contact time from. To a larger amount of active ingredient over the relative small-area oral mucosa get into the body , it may be necessary to have a long contact time allow, however, which presupposes that the preparation does not disintegrate too quickly, but by adding in Saliva sparingly or slowly soluble auxiliary release the active ingredient over the desired period of time puts. Suitable auxiliaries can, for example, film forming polymers with low water solubility like such as ethyl cellulose, cellulose acetate, highly hydrolyzed Polyvinyl alcohol and many others.
Die Verabreichung von Apomorphin führt in der Regel zu unerwünschten Nebeneffekten. An erster Stelle sind Übel keit, Erbrechen und Blutdruckabfall zu nennen. Diese Ne benwirkungen sind als gravierend und therapielimitierend anzusehen. Es ist jedoch bekannt, daß die gleichzeitige Gabe von antiemetisch wirkenden Dopamin-Antagonisten wie Metoclopramid, insbesondere jedoch Domperidon, das Auf treten dieser Nebenwirkungen verhindern oder sie abmil dern kann, ohne daß dabei die Anti-Parkinson-Wirkung von Apomorphin verlorengeht.The administration of apomorphine usually leads to undesirable side effects. In the first place are evils ability to vomit and drop in blood pressure. This ne Effects are serious and limit therapy to watch. However, it is known that the simultaneous Administration of antiemetic dopamine antagonists such as Metoclopramid, but especially Domperidon, the Auf prevent or eliminate these side effects can, without the anti-Parkinson effect of Apomorphine is lost.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält daher als Wirkstoffe Apomorphin in Kombination mit einem Dopamin-Antagonisten in einer Kom bination. Another preferred embodiment of the present The invention therefore contains apomorphine as active ingredients in Combination with a dopamine antagonist in a com combination.
Nachfolgend werden Herstellungsbeispiele der Arzneizube reitung gemäß der Erfindung angegeben:The following are manufacturing examples of the medicine kit horse riding according to the invention:
73,8 g H2 73.8 g H 2
O
5,5 g TiO2
O
5.5 g TiO 2
18,4 g Polyvinylpyrrolidon
18,4 g Kartoffelstärke
23,3 g Ethanol
4,0 g H2 18.4 g polyvinyl pyrrolidone
18.4 g potato starch
23.3 g ethanol
4.0 g H 2
O
16,6 g Apomorphin HCl
1,8 g Aroma
1,2 g Süßstoff
3,0 g Säuerungsmittel.O
16.6 g apomorphine HCl
1.8 g aroma
1.2 g sweetener
3.0 g acidifier.
H2O in einem beheizbaren, evakuierbaren Ansatzgefäß vor legen. Polyvinylpyrrolidon darin dispergieren und auf quellen lassen. TiO2 in dieser Masse dispergieren. Um den Quellprozeß des Polyvinylpyrrolidons zu beschleunigen kann die Masse erhitzt werden. Bei Raumtemperatur Kartof felstärke in der homogenen Masse dispergieren. Ethanol, Rest H2O und Apomorphin HCl unter Rühren zugeben. Masse unter Rühren auf 100°C erhitzen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur Aroma, Süßstoff und Säuerungsmittel zuge ben und Masse unter Vakuum entgasen. Masse mit Hilfe ei ner Rakel auf geeignetes Trägermaterial ausstreichen und bei 80°C 30 min trocknen. Dosiseinheiten mit einem Hen kellocheisen ausstanzen. Place H 2 O in a heatable, evacuable batch container. Disperse polyvinylpyrrolidone in it and let it swell. Disperse TiO 2 in this mass. The mass can be heated in order to accelerate the swelling process of the polyvinylpyrrolidone. At room temperature, disperse the potato starch in the homogeneous mass. Add ethanol, rest H 2 O and apomorphine HCl while stirring. Heat the mass to 100 ° C while stirring. After cooling to room temperature, add the aroma, sweetener and acidifier and degas the mass under vacuum. Spread the mass onto a suitable carrier material using a squeegee and dry at 80 ° C for 30 min. Punch out dose units with a cellophane iron.
135,8 g H2 135.8 g H 2
O
35,7 g Polyvinylalkohol
9,9 g TiO3
O
35.7 g polyvinyl alcohol
9.9 g TiO 3
46,5 g SiO
20,0 g Glycerin (85%)
50,0 g Apomorphin HCl
4,8 g Aroma
3,2 g Süßstoff
8,0 g Säuerungsmittel.46.5 g SiO
20.0 g glycerin (85%)
50.0 g apomorphine HCl
4.8 g aroma
3.2 g sweetener
8.0 g of acidulant.
H2O in einem beheizbaren, evakuierbaren Ansatzgefäß vor legen und TiO2 darin dispergieren. Polyvinylalkohol und Apomorphin HCl unter Rühren einstreuen und unter Erwärmen auf ca. 80°C homogenisieren. Masse im Vakuum entgasen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur SiO2, Glycerol, Aro ma, Süßstoff und Säuerungsmittel zugeben und homogenisie ren. Masse unter Vakuum entgasen. Masse mit Hilfe einer Rakel auf geeignetes Trägermaterial aus streichen und bei 80°C 30 min trocknen. Dosiseinheiten mit einem Henkel locheisen ausstanzen.Place H 2 O in a heatable, evacuable batch vessel and disperse TiO 2 in it. Sprinkle in polyvinyl alcohol and apomorphine HCl while stirring and homogenize while heating to approx. 80 ° C. Degas the mass in a vacuum. After cooling to room temperature, add SiO 2 , glycerol, flavor, sweetener and acidifier and homogenize. Degas the mass under vacuum. Spread the mass with a squeegee onto a suitable substrate and dry at 80 ° C for 30 min. Punch out dose units with a handle.
Claims (9)
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