DE19646050A1

DE19646050A1 - Transdermal therapeutic system e.g. containing testosterone, melatonin

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Publication number: DE19646050A1
Application number: DE1996146050
Authority: DE
Original assignee: Labtec GmbH
Current assignee: Labtec GmbH
Priority date: 1996-11-08
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 1998-05-14

Abstract

A transdermal therapeutic system (TTS) comprises a TTS element, which contains the active ingredient and is sandwiched between a carrier layer and a protective layer. In addition to the active substance, the TTS element contains a sweetener that improves its bioavailability.

Description

Im September 1994 wurde im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaft die Richtlinie 94/35/EG des Europäischen Parlaments und des Rates der Süßmittel, die in Lebens mitteln verwendet werden dürfen, veröffentlicht. Eines der sechs möglichen Süßungsmittel, die in dieser Richtlinie aufgeführt werden, ist Neohesperidin Dihydro chalkon (Neohesperidin DC). Bei Neohesperidin DC handelt es sich nicht um einen gewöhnlichen Süßstoff. Die Stammsubstanz für Neohesperidin DC ist das Flavanon Neohesperidin aus der bitteren Sevilla-Orange (Citrus aurantium). Es ist bekannt, daß in Zitrusfrüchten wie z. B. Orangen-, Zitronen- oder Grapefruitschalen die bitter schmeckenden Flavononglycoside Naringin und Hesperidin vorkommen und diese auch in der Pharmazie und Lebensmittelindustrie als Bitterstoffzubereitungen ihre Hauptanwendung gefunden haben. Durch Ringöffnung im Alkalischen und nach folgende Hydrierung werden die Flavone in Dihydrochalkone verwandelt. Kenn zeichen der Dihydrochalkone sind zwei C6-Ringe, die über eine C3-Brücke mit einander verbunden sind. Damit besteht Strukturverwandtschaft zur großen Gruppe der heterozyklischen Flavonoide. Diese Flavonoide sind im Pflanzenreich ubiquitär und kommen in allen höheren Pflanzenfamilien vor. Bisher konnte Neohesperidin DC in der Natur noch nicht nachgewiesen werden, aber einige strukturverwandte Substan zen konnten in ca. 20 Pflanzenfamilien belegt werden. Neohesperidin DC besitzt eine hohe Süßkraft und schmeckt 1500 bis 1800 mal süßer als Saccharose in vergleichbarer Konzentration. Neohesperidin DC ist in Wasser und Alkohol löslich. Dieses Lösever halten eignet sich gut für pharmazeutische Anwendung und kann durch Lösen in Glycerol oder Popylenglycol noch gesteigert werden. Weiter zeigt Neohesperidin DC eine hohe Stabilität im pH-Bereich zwischen 2 und 6. Zahlreiche toxikologische Studien einschließlich akuter, subchronischer und chronischer Fütterungsversuche an Ratten und Hunden, Untersuchungen zu Fortpflanzung und Teratogenität an Ratten sowie in vitro und in-vivo-Mutagenitäts- und Chromosomentests liegen vor und belegen die Sicherheit von Neohesperidin DC. Damit ist Neohesperidin DC für den Einsatz im pharmazeutischen Bereich geeignet.In September 1994 the directive was published in the Official Journal of the European Community 94/35 / EC of the European Parliament and of the Council of Sweeteners in Life may be used, published. One of the six possible Sweeteners listed in this guideline are neohesperidin dihydro chalon (neohesperidin DC). Neohesperidin DC is not one ordinary sweetener. The parent substance for neohesperidin DC is flavanon Neohesperidin from the bitter Seville orange (Citrus aurantium). It is known that in citrus fruits such as B. orange, lemon or grapefruit peel the bitter tasting flavonone glycosides naringin and hesperidin occur and these also in the pharmaceutical and food industries as bitter preparations Have found the main application. By opening the ring in alkaline and after following hydrogenation, the flavones are converted into dihydrochalcones. Kenn The dihydrochalcones are characterized by two C6 rings, which are connected by a C3 bridge are connected. There is thus a structural relationship to the large group of heterocyclic flavonoids. These flavonoids are ubiquitous in the plant kingdom and occur in all higher plant families. So far, Neohesperidin DC not yet proven in nature, but some structurally related substances zen could be found in about 20 plant families. Neohesperidin DC has one high sweetening power and tastes 1500 to 1800 times sweeter than sucrose in comparable Concentration. Neohesperidin DC is soluble in water and alcohol. This release hold is well suited for pharmaceutical use and can be dissolved in Glycerol or Popylenglycol can still be increased. Neohesperidin also shows DC high stability in the pH range between 2 and 6. Numerous toxicological studies including acute, subchronic and chronic feeding attempts on rats and dogs, studies on reproduction and teratogenicity in rats and in vitro and in vivo mutagenicity and chromosome tests are available and support the Safety of neohesperidin DC. This makes Neohesperidin DC for use in suitable in the pharmaceutical field.

Seit 1995 vermehren sich die Publikationen zu Interaktionen von Grapefruitsaft mit der Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln. So wurde im International Pharmacy Journal vol. 9, No. 4, 1996 vom einem signifikanten konzentrationserhöhenden Effekt auf die Blutspiegel von oralem Cyclosporin durch gleichzeitig getrunkenen Grapefruitsaft (nicht jedoch von Orangensaft) berichtet. Es wurde vermutet, daß Flavonoide aus dem Grapefruitsaft das Stoffwechselenzym Cytochrom P450A43 inhibiert. Dies ist verant wortlich für die geringe orale Bioverfügbarkeit von Cyclosporinen. In der Ausgabe No. 5 des International Pharmacy Journal vol. 9 wird von dem reproduzierbaren konzen trationserhöhenden Effekt auf die Blutspiegel von oralem Felodipin durch gleichzeitig getrunkenen Grapefruitsaft publiziert. Die Serie wurde fortgesetzt mit dem Artikel der Ausgabe No. 6, indem der signifikante Anstieg der oralen Bioverfügbarkeit von Midazolam durch Vorabgabe von Grapefruitsaftgetränken beschrieben wird. Auch dies wird zurückgeführt auf eine vermutliche Reduzierung der Metabolisation von Midazolam durch die intestinale CYPP3A4-Aktivität.Since 1995, publications on the interaction of grapefruit juice with the Bioavailability of drugs. For example, in the International Pharmacy Journal vol. 9, No. 4, 1996 from a significant concentration increasing effect on the Blood levels of oral cyclosporin due to drinking grapefruit juice at the same time (but not orange juice). It was suspected that flavonoids from the Grapefruit juice inhibits the metabolic enzyme cytochrome P450A43. This is the responsibility literally for the low oral bioavailability of cyclosporins. In issue no. 5 of the International Pharmacy Journal vol. 9 is of the reproducible conc effect on the blood level of oral felodipine by simultaneously drunk grapefruit juice published. The series continued with the article of the Issue No. 6 by the significant increase in oral bioavailability of Midazolam is described by pre-supplying grapefruit drinks. This too is attributed to a presumed reduction in the metabolism of Midazolam due to intestinal CYPP3A4 activity.

Bei uns wurde nun ganz überraschend gefunden, daß die transdermale Bioverfügbar keit von pharmazeutischen Wirkstoffen durch Koapplikation von Neohesperidin DC transdermal erhöht werden kann, obgleich Neohesperidin DC nicht im Grapefruitsaft nachgewiesen werden kann und bisher nicht bekannt ist, auf welche Substanz aus dem Grapefruitsaft die Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit durch Inhibierung der Meta bolisation zurückzuführen ist. We have now found, quite surprisingly, that the transdermal bioavailable Pharmaceutical active substances through co-application of neohesperidin DC can be increased transdermally, although neohesperidin DC is not in grapefruit juice can be demonstrated and it is not yet known to which substance from the Grapefruit juice increases oral bioavailability by inhibiting meta bolization is due.

Zu diesem Ergebnis kamen wir durch die Herstellung von Transdermalen Therapeu tischen Systemen (= TTS). Hier wurden TTS erstellt, die aus einer acrylathaltigen Klebermatrix auf einer Trägerfolie bestehen und die nach Abziehen einer Schutzschicht auf die menschliche Haut geklebt werden können. In dieser Matrix wurde als therapeutischer Wirkstoff Testosteron eingearbeitet. Testosteron gehört ähnlich wie Cyclosporine und Dihydropyridine zu den Arzneistoffen mit hohem oralen First-pass- Effekt. Um die Belastung des menschlichen Körpers und speziell der Leber für eine Dauermedikation nicht durch unnötig hohe Wirkstoffapplikationen zu belasten, wurde hier bereits die Arzneiform des TTS statt einer oralen Formulierung eingesetzt, da diese Applikationsform bereits zu einer erheblichen Verbesserung der Bioverfüg barkeit führt. Dies ist auch daran ersichtlich, daß bereits transdermal wesentlich ge ringere Mengen Testosteron appliziert werden können im Vergleich zu einer Tablette. Da die Permeabilität der Haut für Testosteron nicht übermäßig gut ist, wurde danach gestrebt, auch noch die transdermale Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Dies geschah durch den Einsatz verschiedener sogenannter Enhancer. Die nachfolgende Tabelle gibt einen Vergleich über die ermittelten Fluxraten (angegeben in µg/cm² als Mittelwert von n=2) von Testosteron aus in-vitro-Permeationsmessungen an der Haut von "haarlosen Mäusen" in Franzzellen.
We came to this result by manufacturing transdermal therapeutic systems (= TTS). Here TTS were created, which consist of an acrylate-containing adhesive matrix on a carrier film and which can be glued to the human skin after a protective layer has been removed. Testosterone was incorporated into this matrix as a therapeutic agent. Similar to cyclosporins and dihydropyridines, testosterone is one of the drugs with a high oral first-pass effect. In order not to burden the human body and especially the liver for long-term medication with unnecessarily high drug applications, the pharmaceutical form of TTS has already been used here instead of an oral formulation, since this form of application already leads to a considerable improvement in bioavailability. This is also evident from the fact that considerably lower amounts of testosterone can be applied transdermally compared to a tablet. Since the permeability of the skin to testosterone is not excessively good, efforts have also been made to increase the transdermal bioavailability. This was done through the use of various enhancers. The table below gives a comparison of the determined flux rates (given in µg / cm ² as the mean of n = 2) of testosterone from in vitro permeation measurements on the skin of "hairless mice" in Franz cells.

Damit ist ersichtlich, daß die Beispiele 3 und 6, die Neohesperidin DC enthalten, deut lich höhere Fluxraten aufweisen als die übrigen Beispiele. In der Literatur (WO 9210231) wird der Flux von Testosteron aus einer enhancerfreien Matrix mit 12 µg/cm²/24h angegeben. Damit verglichen sind alle Beispiele außer 2 besser als ohne Enhancer. Die starke Erhöhung der Fluxrate durch Neohesperidin DC wie in den er findungsgemäßen Beispielen 3 und 6 ermöglichen damit eine transdermale Anwen dung von Testosteron zur Hormonsubstitutionstherapie des Hypogonadismus bei Männern aus einem dünnen, eleganten Matrixsystem, ohne daß dieses wie in der US 818561 beschriebene Matrixsystem auf das Scroturn appliziert werden muß.It can thus be seen that Examples 3 and 6, which contain neohesperidin DC, have significantly higher flux rates than the other examples. In the literature (WO 9210231) the flux of testosterone from an enhancer-free matrix is given as 12 µg / cm ² / 24h. By comparison, all examples except 2 are better than without an enhancer. The strong increase in the flux rate by neohesperidin DC as in Examples 3 and 6 of the invention thus enable a transdermal application of testosterone for hormone substitution therapy for hypogonadism in men from a thin, elegant matrix system, without the matrix system described in US Pat. No. 818561 Scroturn must be applied.

Weiter konnte überraschend festgestellt werden, daß die Übersättigung des Systems, daß in den Beispielen 1 bis 6 vorliegt, ebenfalls hervorragend stabilisiert werden kann, was sich durch eine deutliche Verminderung der Rekristallisation des gelösten Wirk stoffs in der Matrix zeigen läßt.It was also surprisingly found that the oversaturation of the system, that is present in Examples 1 to 6, can also be excellently stabilized, which is due to a significant reduction in the recrystallization of the dissolved active shows material in the matrix.

Als weiteren positiven Effekt des Neohesperidin DC in der TTS-Matrix erwies sich eine antioxidative Wirkung, was zur chemischen Stabilisierung des Wirkstoffs beiträgt.Another positive effect of neohesperidin DC in the TTS matrix proved to be an antioxidant effect, which contributes to the chemical stabilization of the active ingredient.

example 1

Um 1000 cm² Pflasterlaminat als Vergleich zur erfindungsgemäßen Formulierung her zustellen, werden 0,44 g Testosteron und 0,8 g Rameb (randomisiert methyliertes Dimethyl-β-Cyclodextrin, erhältlich als Beta W7M 1,8 von der Firma Wacker Chemie) in 7,3 ml Ethanol 96% gelöst, nacheinander werden die Kleberlösungen Durotak 387-2287 in 2,67 g und Durotak 387-1753 in 14,35 g (beides lösungsmittelhaltige Acrylat kleber der Firma National Starch & Chemical) zugewogen und die gesamte Lösung 1 h zur Homogenisierung gerührt. Die wirkstoffhaltige Kleberlösung wird in 400 µm Naß schichtdicke mit Erichson Rakel auf eine Schutzfolie (z. B. silikonisierte PET-Folie von der Firma Rexam Release oder Scotchpak der Firma 3M) ausgestrichen, getrocknet von 30°C auf 80°C ansteigend und mit einer Trägerfolie kaschiert (z. B. eine PET-Folie Hostaphan RN 15 von der Fa. Hoechst oder eine flexible Trägerfolie wie Polyurethan, Weich-Polyvinylchlorid, Polyolefin, oder Verbundfolien mit Ethylenvinylacetat). Es werden Pflaster mit einer Größe von 40 cm², einem Matrixflächengewicht von 80 g/m² und einem Wirkstoffgehalt von 17,6 mg erhalten.In order to produce 1000 cm ² plaster laminate as a comparison to the formulation according to the invention, 0.44 g testosterone and 0.8 g Rameb (randomly methylated dimethyl-β-cyclodextrin, available as Beta W7M 1.8 from Wacker Chemie) are prepared in FIG. 3 ml ethanol 96% dissolved, successively the adhesive solutions Durotak 387-2287 in 2.67 g and Durotak 387-1753 in 14.35 g (both solvent-based acrylate adhesives from National Starch & Chemical) are weighed and the entire solution for 1 hour Homogenization stirred. The active ingredient-containing adhesive solution is spread in a 400 μm wet layer thickness with an Erichson knife on a protective film (for example siliconized PET film from Rexam Release or Scotchpak from 3M), dried from 30 ° C. to 80 ° C. and rising with a Backing film laminated (e.g. a Hostaphan RN 15 PET film from Hoechst or a flexible backing film such as polyurethane, soft polyvinyl chloride, polyolefin, or composite films with ethylene vinyl acetate). Patches with a size of 40 cm ² , a matrix weight of 80 g / m ² and an active ingredient content of 17.6 mg are obtained.

Example 2

Um 1000 cm² Pflasterlaminat als Vergleich zur erfindungsgemäßen Formulierung her zustellen, werden 0,44 g Testosteron und 0,4 g Calciumchlorid in 7,3 ml Ethanol 96% gelöst und die Kleberlösung Durotak 387-2516 in 17,34 g (lösungsmittelhaltiger Acrylatkleber der Firma National Starch & Chemical) zugewogen und die gesamte Lösung 1 h zur Homogenisierung gerührt. Die wirkstoffhaltige Kleberlösung wird in 400 µm Naßschichtdicke mit Erichson Rakel auf eine Schutzfolie (z. B. silikonisierte PET-Folie von der Firma Rexam Release) ausgestrichen, getrocknet von 30°C auf 80°C ansteigend und mit einer Trägerfolie kaschiert (z. B. eine PET-Folie Hostaphan RN 15 von der Fa. Hoechst Es werden Pflaster mit einer Größe von 40 cm², einem Matrix flächengewicht von 80 g/m² und einem Wirkstoffgehalt von 17,6 mg erhalten.In order to produce 1000 cm ² plaster laminate as a comparison to the formulation according to the invention, 0.44 g testosterone and 0.4 g calcium chloride are dissolved in 7.3 ml ethanol 96% and the adhesive solution Durotak 387-2516 in 17.34 g (solvent-containing acrylate adhesive from National Starch & Chemical) weighed and the entire solution stirred for 1 h for homogenization. The active ingredient-containing adhesive solution is spread in a 400 µm wet layer thickness with an Erichson knife on a protective film (e.g. siliconized PET film from Rexam Release), dried from 30 ° C to 80 ° C and laminated with a carrier film (e.g. a Hostaphan RN 15 PET film from Hoechst. Patches with a size of 40 cm ² , a matrix weight of 80 g / m ² and an active ingredient content of 17.6 mg are obtained.

Example 3

Um 1000 cm² eines erfindungsgemäßen Pflasterlaminates herzustellen, werden 0,44 g Testosteron und 0,24 g Neohesperidin DC (erhältlich als Citrosa® von der Firma Denk Feinmittelchemie) in 7,3 ml Ethanol 96% gelöst, nacheinander werden die Kleber lösungen Durotak 387-2287 in 2,89 g und Durotak 387-1753 in 15,54 g zugewogen und die gesamte Lösung 1 h zur Homogenisierung gerührt. Die wirkstoffhaltige Kleber lösung wird in 400 µm Naßschichtdicke mit Erichson Rakel auf eine Schutzfolie (z. B. silikonisierte PET-Folie von der Firma Rexam Release oder Scotchpak der Firma 3M) ausgestrichen, getrocknet von 30°C auf 80°C ansteigend und mit einer Trägerfolie kaschiert (z. B. eine PET-Folie Hostaphan RN 15 von der Fa. Hoechst oder eine flexible Trägerfolie wie Polyurethan, Weich-Polyvinylchlorid, Polyolefin, oder Verbundfolien mit Ethylenvinylacetat). Es werden Pflaster mit einer Größe von 40 cm², einem Matrix flächengewicht von 80 g/m² und einem Wirkstoffgehalt von 17,6 mg erhalten.In order to produce 1000 cm ^{2 of} a plaster laminate according to the invention, 0.44 g of testosterone and 0.24 g of neohesperidin DC (available as Citrosa® from the company Denk Feinmittelchemie) are dissolved in 7.3 ml of ethanol 96%; the adhesive solutions are Durotak 387 Weighed -2287 in 2.89 g and Durotak 387-1753 in 15.54 g and the entire solution was stirred for 1 h for homogenization. The active ingredient-containing adhesive solution is spread in a 400 μm wet layer thickness using an Erichson doctor blade onto a protective film (for example siliconized PET film from Rexam Release or Scotchpak from 3M), dried from 30 ° C. to 80 ° C. and rising with a Backing film laminated (e.g. a Hostaphan RN 15 PET film from Hoechst or a flexible backing film such as polyurethane, soft polyvinyl chloride, polyolefin, or composite films with ethylene vinyl acetate). Patches with a size of 40 cm ² , a matrix weight per unit area of 80 g / m ² and an active substance content of 17.6 mg are obtained.

Example 4

Um 1000 cm² Pflasterlaminat als Vergleich zur erfindungsgemäßen Formulierung her zustellen, werden 0,44 g Testosteron und 0,4 g Tocopherol in 7,3 ml Ethanol 96% gelöst, nacheinander werden die Kleberlösungen Durotak 387-2287 in 2,83 g und Durotak 387-1753 in 15,17 g zugewogen und die gesamte Lösung 1 h zur Homogenisierung gerührt. Die wirkstoffhaltige Kleberlösung wird in 400 µm Naßschichtdicke mit Erichson Rakel auf eine Schutzfolie (z. B. silikonisierte PET-Folie von der Firma Rexam Release) ausge strichen, getrocknet von 30°C auf 80°C ansteigend und mit einer Trägerfolie kaschiert (z. B. eine PET-Folie Hostaphan RN 15 von der Fa. Hoechst). Es werden Pflaster mit einer Größe von 40 cm², einem Matrixflächengewicht von 80 g/m² und einem Wirk stoffgehalt von 17,6 mg erhalten.In order to produce 1000 cm ² plaster laminate as a comparison to the formulation according to the invention, 0.44 g testosterone and 0.4 g tocopherol are dissolved in 7.3 ml ethanol 96%, the adhesive solutions Durotak 387-2287 in 2.83 g and Durotak 387-1753 weighed in 15.17 g and the entire solution was stirred for 1 h for homogenization. The active ingredient-containing adhesive solution is coated in a 400 µm wet layer thickness with an Erichson knife on a protective film (e.g. siliconized PET film from Rexam Release), dried from 30 ° C to 80 ° C and laminated with a carrier film (e.g. B. a PET film Hostaphan RN 15 from Hoechst). Patches with a size of 40 cm ² , a matrix weight of 80 g / m ² and an active substance content of 17.6 mg are obtained.

Example 5

Um 1000 cm² Pflasterlaminat als Vergleich zur erfindungsgemäßen Formulierung her zustellen, werden 0,20 g Testosteron und 0,8 g Rameb in 7,3 ml Ethanol 96% gelöst, nacheinander wird Aerosil 200 in 0,08 g und die Kleberlösungen Tivocoll in 10,86 g (Dispersionshaftkleber der Firma Tivoli) zugewogen und die gesamte Lösung 1 h zur Homogenisierung gerührt. Die wirkstoffhaltige Kleberlösung wird in 300 µm Naß schichtdicke mit Erichson Rakel auf eine Schutzfolie (z. B. silikonisierte PET-Folie von der Firma Rexam Release) ausgestrichen, getrocknet von 30°C auf 80°C ansteigend und mit einer Trägerfolie kaschiert (z. B. eine FET-Folie Hostaphan RN 15 von der Fa. Hoechst). Es werden Pflaster mit einer Größe von 40 cm², einem Matrixflächengewicht von 80 g/m² und einem Wirkstoffgehalt von 8 mg erhalten.To produce 1000 cm ² plaster laminate as a comparison to the formulation according to the invention, 0.20 g of testosterone and 0.8 g of Rameb are dissolved in 7.3 ml of ethanol 96%, Aerosil 200 is successively dissolved in 0.08 g and the adhesive solutions Tivocoll in 10 , 86 g (dispersion pressure sensitive adhesive from Tivoli) are weighed in and the entire solution is stirred for 1 h for homogenization. The active ingredient-containing adhesive solution is spread in a 300 µm wet layer thickness with an Erichson knife on a protective film (eg siliconized PET film from Rexam Release), dried from 30 ° C to 80 ° C and laminated with a carrier film (e.g. B. a FET film Hostaphan RN 15 from Hoechst). Patches with a size of 40 cm ² , a matrix weight of 80 g / m ² and an active ingredient content of 8 mg are obtained.

Example 6

Um 1000 cm² eines erfindungsgemäßen Pflasterlaminates herzustellen, werden 0,44 g Testosteron und 0,24 g Neohesperidin DC in 7,3 ml Ethanol 96% gelöst, es wird die Kleberlösung Durotak 387-2287 in 14,34 g zugewogen und die gesamte Lösung 1 h zur Homogenisierung gerührt. Die wirkstoffhaltige Kleberlösung wird in 400 µm Naß schichtdicke mit Erichson Rakel auf eine Schutzfolie ausgestrichen, getrocknet von 30°C auf 80°C ansteigend und mit einer Trägerfolie kaschiert. Es werden Pflaster mit einer Größe von 40 cm², einem Matrixflächengewicht von 80 g/m² und einem Wirkstoffge halt von 17,6 mg erhalten.In order to produce 1000 cm ^{2 of} a plaster laminate according to the invention, 0.44 g of testosterone and 0.24 g of neohesperidine DC are dissolved in 7.3 ml of ethanol 96%, the adhesive solution Durotak 387-2287 in 14.34 g is weighed in and the entire solution Stirred for 1 h for homogenization. The active ingredient-containing adhesive solution is spread in a 400 µm wet layer thickness with an Erichson knife on a protective film, dried from 30 ° C to 80 ° C and coated with a carrier film. Patches with a size of 40 cm ² , a matrix weight of 80 g / m ² and an active ingredient content of 17.6 mg are obtained.

Example 7

Um 1000 cm² eines erfindungsgemäßen Pflasterlaminates herzustellen, werden 0,117 g Levonorgestrel, 0,15 g Estradiol-hemihydrat, 0,24 g Neohesperidin DC und 0,18g 2-(2-Ethoxy ethoxy)ethanol in 2,7 g Ethanol 96% und 3,7 g Ethylmethylketon gelöst, diese Lösung wird unter Rühren zu einer Mischung aus 25 g Durotak 387-2287-lösung 50%ig und 14 g Durotak 387-2353-lösung 36%ig hinzugefügt und eine Stunde gerührt. Die Durotaklösungen sind handelsüblich. Die wirkstoffhaltige Kleberlösung wird auf eine Schutzfolie in einer Schichtdicke ausgestrichen, so daß ein Matrixgewicht von 69 g/m² resultiert. Das Laminat wird getrocknet von 30°C auf 80°C ansteigend und mit einer Trägerfolie kaschiert. Es werden Pflaster mit einer Größe von 30 cm² ausgestanzt, entsprechend einem Wirkstoffgehalt von 3,5 mg Levonorgestrel und 45 mg Estradiolhemihydrat.In order to produce 1000 cm ^{2 of} a plaster laminate according to the invention, 0.117 g levonorgestrel, 0.15 g estradiol hemihydrate, 0.24 g neohesperidin DC and 0.18 g 2- (2-ethoxy ethoxy) ethanol in 2.7 g ethanol are 96% and 3.7 g of ethyl methyl ketone dissolved, this solution is added with stirring to a mixture of 25 g of Durotak 387-2287 solution 50% and 14 g of Durotak 387-2353 solution 36% and stirred for one hour. The Durotak solutions are commercially available. The active ingredient-containing adhesive solution is spread onto a protective film in a layer thickness, so that a matrix weight of 69 g / m ² results. The laminate is dried from 30 ° C to 80 ° C and laminated with a carrier film. Patches with a size of 30 cm ^{2 are} punched out, corresponding to an active substance content of 3.5 mg levonorgestrel and 45 mg estradiol hemihydrate.

Claims

1. Transdermal therapeutic system (TTS) with an active ingredient-containing TTS-Ele ment, which is arranged between a carrier film and a protective film and In addition to the active ingredient content, the transdermal one Has bioavailability of the active ingredient increasing sweetener.

2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that that the sweetener is neohesperidin dihydrochalkon.

3. Transdermal therapeutic system according to claim 2, characterized by a Concentration of neohesperidin dihydrochalkon from 0.1 to 20%, preferably 1 up to 5%, based on the weight of the active ingredient-containing TTS element.

4. Transdermal therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that it is the active ingredient-containing TTS element an adhesive matrix or a reservoir with dissolved active ingredient.

5. Transdermal therapeutic system according to claim 4, characterized by a by radical polymerization with or without the use of crosslinkers available adhesive matrix, but not from acrylamide derivatives.

6. Transdermal therapeutic system according to claim 5, characterized in that that the adhesive matrix is obtained by polymerizing vinyl acetate, Acrylic acid, 2-ethylhexyl acrylate, methyl acrylate, glycidyl methacrylate and 2-hydroxy ethyl acrylate or some of these components.

7. Transdermal therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized by a content of one or two hormones as an active ingredient, especially testosterone, levonorgestrel, estradiol, melatonin or prasterone.

8. Transdermal therapeutic system according to one of claims 1 to 6, characterized by a content of a vasodilator, especially nitroglycerin, nicorandil or nifedipine.

9. Transdermal therapeutic system according to one of claims 1 to 6, characterized by a content of an inhibitor of prostaglandins as Active ingredient, especially on ketoprofen, didofenac or piroxicam.

10. Transdermal therapeutic system according to one of claims 1 to 6, characterized by a content of an inhibitor of histamine as Active ingredient, especially on clemastine, chlorpheniramine or terfenadine.

11. Transdermal therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized by technically customary auxiliaries, in particular plasticizers, Crosslinkers and / or stabilizers.