DE19642323A1 - New 1-substituted-(substituted (hetero)aryl)- fused pyrazole compounds - Google Patents

New 1-substituted-(substituted (hetero)aryl)- fused pyrazole compounds

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DE19642323A1
DE19642323A1 DE1996142323 DE19642323A DE19642323A1 DE 19642323 A1 DE19642323 A1 DE 19642323A1 DE 1996142323 DE1996142323 DE 1996142323 DE 19642323 A DE19642323 A DE 19642323A DE 19642323 A1 DE19642323 A1 DE 19642323A1
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Alexander Dr Straub
Thomas Dr Jaetsch
Achim Dr Feurer
Raimund Dr Kast
Johannes-Peter Dr Stasch
Elisabeth Dr Perzborn
Joachim Dr Huetter
Klaus Dr Dembowsky
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Abstract

1-(Benzyl or heterocyclylmethyl)-3-(substituted (hetero)aromatic)-fused pyrazole compounds of formula (I) are new. X = O, S NH or CH=CH, and the X-containing ring is optionally substituted by R14; R1 = phenyl, 2-thienyl, 2-pyrrolyl or 2-furanyl, all substituted by R4; R4 = CHOHCH3, 2-6C alkyl (substituted by OH or 1-4C alkoxy), CHO, 1-6C acyl, NO2, 1-6C alkyl (optionally substituted by NH2, N3 or OR5), CH2OR13, or a group of formula (a) or (b); A = phenyl (optionally mono-, di- or trisubstituted by alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, (each with up to 6C), COOH, NO2, CN, CF3, N3 or halo; R5 = 1-5C acyl, SiR6R7R8, CH2OR10 or a group of formula (c); R6-R8 = 6-10C aryl, 1-6C alkyl; R9, R13 = H or 1-3C alkyl; R10-R12 = H or 1-4C alkyl; R14 = OH, halo, 1-4C alkoxy or 1-4C alkyl; a = 1-3: provided that when R4 = CH2OR13, then A = substituted phenyl where the substituents include alkoxycarbonyl, COOH, NO2, CN, CF3 or N3.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Benzyl-3-(substituierte-heteroaryl)-kondensierten Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Ver­ wendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The present invention relates to new 1-benzyl-3- (substituted-heteroaryl) -condensed Pyrazole derivatives, processes for their preparation and their ver use as a medicine, in particular as a medicine for the treatment of Cardiovascular diseases.

Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyra­ zol-Derivate die stimulierte Thrombozytenaggregation in vitro über einen cGMP-Anstieg inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).It is already known that 1-benzyl-3- (substituted heteroaryl) fused Pyra zol derivatives stimulated platelet aggregation in vitro via an increase in cGMP inhibit (cf. EP 667 345 A1).

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-konden­ sierte Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I),
The present invention relates to 1-benzyl-3- (substituted heteroaryl) condensed pyrazole derivatives of the general formula (I),

in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Azido, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
in which
A represents phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, cyano, carboxyl, nitro, trifluoromethyl, azido, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms,
R 1 for a radical of the formula

steht,
worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
stands,
wherein
R 4 is a radical of the formula -CH (OH) -CH 3 or straight-chain or branched alkyl having 2 to 6 carbon atoms, which is substituted by hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or
Formyl, straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms, nitro or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is substituted by amino, azido or by a radical of the formula -OR 5 ,
wherein
R 5 straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms or a group of the formula -SiR 6 R 7 R 8 ,

oder -CH2-OR10 bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
or -CH 2 -OR 10 means
wherein
R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are aryl with 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms,
R 9 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and
R 10 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
or
R 4 is a group of the formula

bedeutet,
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
means
wherein
R 11 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 12 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and
a represents a number 1, 2 or 3,
or
R 4 represents the group of the formula -CH 2 -OR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 2 and R 3 together represent a radical of the formula

bilden,
worin
R14 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist.form,
wherein
R 14 denotes hydrogen, halogen, hydroxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
and their isomeric forms and salts,
with the proviso that R 4 may only stand for the group of the formula -CH 2 -OR 13 if A is either phenyl which is cyano, nitro, trifluoromethyl, azido, carboxyl or straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 Carbon atoms is substituted or at least 2 times substituted by the radicals listed above.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.The compounds of general formula (I) according to the invention can also in Form of their salts. In general, here are salts with organic or called inorganic bases or acids.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsge­ mäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfon­ säure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure. In the context of the present invention, physiologically acceptable salts prefers. Physiologically acceptable salts can be salts of the invention be substances with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Especially z. B. salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfone acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, Lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.  

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, wenn sie eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention if they have a free carboxyl group have. Z are particularly preferred. B. sodium, potassium, or magnesium Calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
A represents phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, cyano, carboxyl, nitro, trifluoromethyl, azido, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms,
R 1 for a radical of the formula

worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
wherein
R 4 is a radical of the formula -CH (OH) -CH 3 or straight-chain or branched alkyl having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted by hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms, or
Formyl, straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, nitro or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is substituted by amino, azido or by a radical of the formula -OR 5 ,
wherein
R 5 straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -SiR 6 R 7 R 8 ,

oder -CH2-OR10 bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
or -CH 2 -OR 10 means
wherein
R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 9 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and
R 10 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R 4 is a group of the formula

bedeutet,
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
means
wherein
R 11 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 12 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and
a represents a number 1 or 2,
or
R 4 represents the group of the formula -CH 2 -OR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 2 and R 3 together represent a radical of the formula

bilden,
worin
R14 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato­ men bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufge­ führten Reste substituiert ist.form,
wherein
R 14 denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 3 carbon atoms,
and their isomeric forms and salts,
with the proviso that R 4 may only stand for the group of the formula -CH 2 -OR 13 if A is either phenyl which is cyano, nitro, trifluoromethyl, azido, carboxyl or straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 Carbon atoms is substituted or is substituted at least twice by the radicals listed above.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Carboxyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy der Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
A represents phenyl, which is optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, carboxyl, azido, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 3 carbon atoms,
R 1 for a radical of the formula

steht,
worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
stands,
wherein
R 4 represents a radical of the formula -CH (OH) -CH 3 or straight-chain or branched alkyl having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted by hydroxy, methyl or methoxy, or
Formyl, straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms, nitro or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is substituted by amino, azido or by a radical of the formula -OR 5 ,
wherein
R 5 straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms or a group of the formula -SiR 6 R 7 R 8 ,

bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
means
wherein
R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 9 represents hydrogen or methyl,
and
R 10 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R 4 is a group of the formula

bedeutet,
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
means
wherein
R 11 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 12 represents hydrogen or methyl,
and
a represents a number 1 or 2,
or
R 4 represents the group of the formula -CH 2 -OR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen or methyl,
R 2 and R 3 together represent a radical of the formula

bilden,
worin
R14 Wasserstoff- Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato­ men bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufge­ führten Reste substituiert ist.form,
wherein
R 14 denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 3 carbon atoms,
and their isomeric forms and salts,
with the proviso that R 4 may only stand for the group of the formula -CH 2 -OR 13 if A is either phenyl which is cyano, nitro, trifluoromethyl, azido, carboxyl or straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 Carbon atoms is substituted or is substituted at least twice by the radicals listed above.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß manThe invention further relates to methods for producing the invention Compounds of the general formula (I), characterized in that

[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)H2N-NH-CH2-A (II)[A] compounds of the general formula (II) H 2 N-NH-CH 2 -A (II)

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
A has the meaning given above,
by reaction with compounds of the general formula (III)

in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in which
R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
into the compounds of the general formula (IV)

in welcher
A, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure überführt,
und abschließend mit Bleitetraacetat/BF3 × Ether oxidiert und cyclisiert,
oderin which
A, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
transferred in inert solvents, if appropriate in the presence of an acid,
and finally oxidized and cyclized with lead tetraacetate / BF 3 × ether,
or

[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
[B] compounds of the general formula (V)

in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)in which
R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
with compounds of the general formula (VI)

D-CH2-A (VI)D-CH 2 -A (VI)

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oderin which
A has the meaning given above
and
D represents triflate or halogen, preferably bromine,
in inert solvents, if appropriate in the presence of a base,
or

[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
[C] compounds of the general formula (VII)

in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR15R16R17, ZnR18, Iod oder Triflat steht,
worin
R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
und
R18 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)in which
A, R 2 and R 3 have the meaning given above,
and
L represents a radical of the formula -SnR 15 R 16 R 17 , ZnR 18 , iodine or triflate,
wherein
R 15 , R 16 and R 17 are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and
R 18 represents halogen,
with compounds of the general formula (VIII)

R1-T (VIII)R 1 -T (VIII)

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
im Fall L = SnR15R16R17 oder ZnR18
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR15'R16'R17', ZnR18' oder BR19R20steht,
worin
R15', R16', R17' und R18' die oben angebene Bedeutung von R15, R16, R17
und R18 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.in which
R 1 has the meaning given above
and
in the case L = SnR 15 R 16 R 17 or ZnR 18
T represents triflate or halogen, preferably bromine,
and
in the case L = iodine or triflate
T represents a radical of the formula SnR 15 'R 16 ' R 17 ', ZnR 18 ' or BR 19 R 20 ,
wherein
R 15 ' , R 16' , R 17 ' and R 18' have the meaning given above for R 15 , R 16 , R 17
and R 18 and are the same or different with this,
R 19 and R 20 are identical or different and denote hydroxy, aryloxy having 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, or together form a 5- or 6-membered carbocyclic ring,
implemented in a palladium-catalyzed reaction in inert solvents,
and optionally the substituents listed under R 1 , R 2 , R 3 and / or A are varied or introduced by customary methods, preferably by reduction, oxidation, removal of protective groups and / or nucleophilic substitution.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei­ spielhaft erläutert werden:
The methods according to the invention can be exemplified by the following formula schemes:

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [A] eignen sich im allge­ meinen inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlor­ ethan oder Trichlorethylen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol, Koh­ lenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfrak­ tionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzuset­ zen. Bevorzugt für den ersten Schritt des Verfahrens [A] sind Ethanol und THF; für die Cyclisierung Dichlormethan.In general, suitable solvents for the individual steps of process [A] mean inert organic solvents that are under the reaction conditions Don `t change. These include ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane or Tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloro ethane or trichlorethylene, alcohols such as methanol, ethanol or propanol, Koh Hydrogen oils such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum petroleum ions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethyl phosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents Zen. Preferred for the first step of process [A] are ethanol and THF; for the cyclization dichloromethane.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.The reaction is generally in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 110 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.  

Als Säuren eignen sich im allgemeinen Carbonsäuren wie beispielsweise Essig­ säure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff. Bevorzugt ist Essigsäure.Suitable acids are generally carboxylic acids such as, for example, vinegar acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid or hydrogen chloride. Is preferred Acetic acid.

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethyl­ formamid.Suitable solvents for the individual steps of process [B] are inert organic solvents that are not under the reaction conditions change. These include ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or Petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or Hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to mix the solvents to use. Tetrahydrofuran, toluene or dimethyl are particularly preferred formamide.

Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd­ alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl- (C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.In general, inorganic or organic bases can be used as bases for the process according to the invention. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butyl , or organic amines (trialkyl- (C 1 -C 6 ) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine. It is also possible to use alkali metals such as sodium and their hydrides such as sodium hydride as bases. Sodium and potassium carbonate, triethylamine and sodium hydride are preferred.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.The base is used in an amount of 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compound of general formula (II) used.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.The reaction is generally in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 110 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erd­ ölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexame­ thylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzu­ setzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Di­ oxan oder Dimethoxyethan.Inert organic solvents are suitable as solvents for process [C] Solvents that do not change under the reaction conditions. For this  belong ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, DME, dioxane, halogen hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-di chloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or earth oil fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexame thylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents put. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, di are particularly preferred oxane or dimethoxyethane.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.The reaction is generally in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 110 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl2((C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.PdCl 2 ((C 6 H 5 ) 3 ) 2 , palladium-bis-dibenzylideneacetone (Pd (dba) 2 ), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] are generally suitable as palladium compounds in the context of the present invention: -Palladium (II) chloride (Pd (dppf) Cl 2 ) or Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 . Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 is preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (VI) und (VIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formulas (II), (III), (VI) and (VIII) are in themselves known or can be produced by customary methods.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise bekannt oder können wie oben beschrieben hergestellt werden.Some of the compounds of the general formula (IV) are known or can be made as described above.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Some of the compounds of the general formula (V) are known and can be prepared by using compounds of the general formula (IX)

in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L' die oben angegebene Bedeutung von L hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in Analogie zu dem oben aufgeführten Verfahren [C] umsetzt.in which
R 2 and R 3 have the meaning given above
and
L 'has the meaning of L given above and is the same or different with it,
with compounds of the general formula (VIII) in analogy to process [C] listed above.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIa)
Some of the compounds of the general formula (VII) are known or new in the case of the stannyls and can then be prepared, for example, by the compounds of the general formula (VIIa)

in welcher
R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben,
L'' für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Iod steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)in which
R 2 , R 3 and A have the meaning given above,
L '' represents triflate or halogen, preferably iodine,
with compounds of the general formula (X)

(SnR15R16R17)2 (X)(SnR 15 R 16 R 17 ) 2 (X)

in welcher
R15, R16, R17 die oben angegebene Bedeutung haben
wie oben beschrieben unter Palladiumkatalyse umsetzt.in which
R 15 , R 16 , R 17 have the meaning given above
as described above with palladium catalysis.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIIa) und (IX) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. The compounds of the general formulas (VIIa) and (IX) are known or can be produced by customary methods.  

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi­ niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch­ geführt.The reductions are generally carried out with reducing agents, preferably with those suitable for the reduction of carbonyl to hydroxy compounds are carried out. The reduction with is particularly suitable here Metal hydrides or complex metal hydrides in inert solvents, given otherwise in the presence of a trialkylborane. The reduction with is preferred complex metal hydrides such as lithium boranate, sodium boranate, Potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboronate, diisobutylalumi nium hydride or lithium aluminum hydride performed. Very particularly preferred is the reduction with diisobutylaluminium hydride and sodium borohydride guided.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin­ dungen, eingesetzt.The reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably from 1 mol to 4 mol based on 1 mol of the verbin to be reduced applications.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.The reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C., in the case of DIBAH, 0 ° C., room temperature in the case of NaBH 4 , particularly preferably at 78 ° C, depending on the choice of reducing agent and solvent.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.The reduction generally takes place at normal pressure, but it is also possible work at increased or decreased pressure.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.The protective group is generally split off in one of the above listed alcohols and / or THF or acetone, preferably methanol / THF in the presence of hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid a temperature range from 0 ° C to 70 ° C, preferably at room temperature and normal pressure.

Darüberhinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Dona­ toren.Furthermore, the invention comprises the combination of the invention Compounds of the general formula (I) with organic nitrates and NO dona goals.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im all­ gemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroperussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1. Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are in general common substances that release their NO or NO species Develop therapeutic effects. Sodium nitroperusside are preferred, Nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1.  

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksen­ kung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsge­ mäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel stei­ gern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Dona­ toren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.The compounds of general formula (I) according to the invention lead to a Vascular relaxation / inhibition of platelet aggregation and blood pressure kung as well as an increase in the coronary blood flow. These effects are via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and a mediated intracellular cGMP increase. In addition, reinforce the fiction compounds the effect of substances that raise the cGMP level like, such as EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Dona gates, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran­ kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin­ suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß­ erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran­ kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischä­ mische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behand­ lung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels­ weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.They can therefore be used in medicines to treat cardiovascular disease such as to treat high blood pressure and the heart sufficiency, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vessels diseases, from arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disease kung and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischa mixed attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), bypass and for treatment development of arteriosclerosis and diseases of the genitourinary system such as wise prostate hypertrophy, erectile dysfunction and incontinence are used will.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchun­ gen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit kollagenstimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen be­ stimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.The following tests were carried out to determine the cardiovascular effects gene carried out: In vitro studies on cells of vascular origin the influence on the guanylate cyclase-dependent cGMP formation with and tested without NO donor. The anti-aggregatory properties were on with shown collagen-stimulated human platelets. The vasodilator Effect was observed on rabbit aortic rings pre-contracted with phenylephrine Right. The hypotensive effect was investigated in anesthetized rats.

Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären EndothelzellenStimulation of soluble guanylate cyclase in primary endothelial cells

Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla­ genase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 µM) inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den Zellen pipettiert. Nach Ende der 10-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch bestimmt.Primary endothelial cells were removed from pig aorta by treatment with colla genase solution isolated. The cells were then in culture medium until  Cultivated reaching confluence. The cells were used for the investigations passaged, sown in cell culture plates and until confluence is reached subcultivated. This was used to stimulate endothelial guanylate cyclase Culture medium aspirated and the cells washed once with Ringer's solution and in stimulation buffer with or without NO donor (sodium nitroprusside, SNP, 1 µM) incubated. The test substances (final concentration 1 µM) pipetted to the cells. After the 10 minute incubation period was over the buffer solution is suctioned off and the cells are lysed at -20 ° C. for 16 hours. The intracellular cGMP was then determined by radioimmunology.

Gefäßrelaxierende Wirkung in vitroVascular relaxant effect in vitro

1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.1.5 mm wide rings of an isolated rabbit aorta are placed individually under one Prestress in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution brought. The force of contraction is strengthened and digitized as well as registered in parallel on line recorders. To create a contraction Phenylephrine is added to the bath cumulatively in increasing concentration.

Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl.After several control cycles, the substance to be examined is examined in increasing doses in each subsequent round and compared with the level of the contraction achieved in the last previous round. From this, the concentration is calculated which is required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 ). The standard application volume is 5 µl.

Blutdruckmessungen an narkotisierten RattenBlood pressure measurements on anesthetized rats

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral­ arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substan­ zen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.Male Wistar rats with a body weight of 300-350 g are included Anesthetized thiopental (100 mg / kg i.p.). After tracheotomy is performed in the femoral artery inserted a catheter for blood pressure measurement. The substances to be checked zen are suspended in tylose solution using a pharyngeal tube in various Doses administered orally.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh­ rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients one or more contain more compounds according to the invention or those of one or more  Active substances according to the invention exist, and methods for producing them Preparations.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitroInhibition of platelet aggregation in vitro

Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP).Blood was used to determine the antiplatelet effect used by healthy subjects of both sexes. As an anticoagulant became a part of 3.8% aqueous sodium citrate solution 9 parts of blood added. Centrifugation gives platelet-rich blood Citrate Plasma (PRP).

Für diese Untersuchungen wurden 445 µl PRP und 5 µl der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggrega­ tion nach der turbidometrischen Methode im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 µl Kollagen, einem aggregationsaus­ lösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfaßt. Zur quantitativen Ausweitung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.For these investigations, 445 µl PRP and 5 µl of the drug solution were added Pre-incubated 37 ° C in a water bath. Then the platelet aggregate tion determined according to the turbidometric method in an aggregometer at 37 ° C. For this purpose, the pre-incubated sample with 50 µl collagen, an aggregation dissolving agent, and the change in optical density is detected. For quantitative expansion, the maximum aggregation response was determined and the percentage inhibition compared to the control is calculated from this.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to a non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carrier contain several compounds according to the invention or which consist of one or several active ingredients according to the invention, and methods for Manufacture of these preparations.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) may optionally be present in one or more of the above specified carrier substances are also present in microencapsulated form.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are listed in the above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the inventions Compounds according to the invention also contain other active pharmaceutical ingredients.  

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärme­ dizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper­ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie­ lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht. In general, it has been found in both the human and veterinary arms dizin proved to be advantageous in the active ingredient (s) according to the invention Total amounts from about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body weight each 24 hours, if necessary in the form of several individual doses, to educate to deliver the desired results. A single dose contains the or the active compounds according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, especially 3 to 30 mg / kg body weight.  

AusgangsverbindungenOutput connections Beispiel IExample I 5-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan5- (1,3-dioxan-2-yl) -2-tributylstannyl-furan

200 ml sec-Butyllithium (Lösung 1.3 M in Cyclohexan, 260 mmol) wurden zu einer Lösung von 34.4 g 2-(2-Furyl)-1,3-dioxan (224 mmol, erhältlich aus Furfural und Propan-1,3-diol) in 320 ml THF bei -70°C in 20 min zugetropft. Die Lösung wurde 30 min bei -20°C erwärmt, dann wieder auf -78°C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 60.8 ml Tributylstannylchlorid in 160 ml THF in 30 min zugetropft, wonach man die Mischung auf RT erwärmen ließ. Nach 2.5 h wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, und der Rückstand destilliert (Kp0.8 180°C). Man erhält 93 g.200 ml sec-butyllithium (solution 1.3 M in cyclohexane, 260 mmol) became a solution of 34.4 g 2- (2-furyl) -1,3-dioxane (224 mmol, obtainable from furfural and propane-1,3-diol ) added dropwise in 320 ml THF at -70 ° C in 20 min. The solution was warmed at -20 ° C for 30 min, then cooled to -78 ° C again. A solution of 60.8 ml of tributylstannyl chloride in 160 ml of THF was then added dropwise in 30 min, after which the mixture was allowed to warm to RT. After 2.5 h, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried with magnesium sulfate, concentrated, and the residue was distilled (bp 0.8 180 ° C.). 93 g are obtained.

Beispiel IIExample II 3-(5-(1,3-Dioxolan-2-yl)furan-2-yl)indazol3- (5- (1,3-Dioxolan-2-yl) furan-2-yl) indazole

10 g (41 mmol) 3-Iodindazol (U. Wrzeciono et al., Pharmazie 1979, 34, 20) werden unter Argon in 125 ml DMF gelöst, mit 0.7 g Pd(PPh3)4 versetzt und 15 min gerührt. Man gibt 19.4 g (43.9 mmol) 2-(5-Tributylstannyl-2-furanyl)-1,3-dioxolan hinzu und rührt 2 Stunden bei 100°C. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert auf Kieselgel mit Toluol und Toluol/Essigester-Gemischen als Eluens. Man erhält 10 g (90.3% d. Th.) 3-(2-(5-(1,3-Dioxolan-2-yl)furyl)indazol.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester = 4 : 1): 0.110 g (41 mmol) of 3-iodoindazole (U. Wrzeciono et al., Pharmazie 1979, 34, 20) are dissolved in 125 ml of DMF under argon, 0.7 g of Pd (PPh3) 4 are added and the mixture is stirred for 15 min. 19.4 g (43.9 mmol) of 2- (5-tributylstannyl-2-furanyl) -1,3-dioxolane are added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 2 hours. The solvent is evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel with toluene and toluene / ethyl acetate mixtures as the eluent. 10 g (90.3% of theory) of 3- (2- (5- (1,3-dioxolan-2-yl) furyl) indazole are obtained.
Rf (SiO2, toluene / ethyl acetate = 4: 1): 0.1

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-indazol1- (2-cyanobenzyl) -3- (5- (1,3-dioxolan-2-yl) furan-2-yl) indazole

Man gibt zu einer Suspension von 355 mg NaH (60-proz. in Paraffin) in 10 ml DMF unter Argon eine Lösung von 2 g (7.41 mmol) 3-(5-(1,3-Dioxolan-2- yl)furan-2-yl)indazol in 10 ml DMF und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 1.5 g 2-Cyanobenzylbromid hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 100°C, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rück­ stand auf Kieselgel mit Toluol/Essigestergemischen als Eluens.
Man erhält 2.1 g (73.5% d. Th.) eines Öls.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1): 0.63. To a suspension of 355 mg NaH (60% in paraffin) in 10 ml DMF under argon, a solution of 2 g (7.41 mmol) 3- (5- (1,3-dioxolan-2-yl) furan 2-yl) indazole in 10 ml DMF and stirred for one hour at room temperature. Then 1.5 g of 2-cyanobenzyl bromide are added. The mixture is stirred for 30 minutes at 100 ° C., added to water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate mixtures as the eluent.
2.1 g (73.5% of theory) of an oil are obtained.
Rf (SiO2, toluene / ethyl acetate 1: 1): 0.63.

Beispiel 2Example 2 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl)-indazol1- (2-cyanobenzyl) -3- (5-formyl-2-furanyl) indazole

Man löst 2.1 g (5.5 mmol) von 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-indazol in 20 ml Aceton und gibt 40 ml 50-proz. Essigsäure hinzu. Man kocht eine Stunde, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit NaHCO3-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und erhält 1.61 g (89% d. Th.) eines Feststoffs.
Mp: 137°C
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 4 : 1): 0.42.1 g (5.5 mmol) of 1- (2-cyanobenzyl) -3- (5- (1,3-dioxolan-2-yl) furan-2-yl) indazole are dissolved in 20 ml of acetone and 40 ml of 50 are added -proc. Add acetic acid. The mixture is boiled for one hour, poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with NaHCO3 solution, dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo and 1.61 g (89% of theory) of a solid.
Mp: 137 ° C
Rf (SiO2, toluene / ethyl acetate 4: 1): 0.4

Beispiel 3Example 3 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol1- (2-cyanobenzyl) -3- (5-hydroxymethylfuran-2-yl) indazole

Man suspendiert 0.8 g (2.44 mmol) 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl)- indazol in 50 ml Propanol und gibt bei 0°C langsam 0.8 g NaBH4 hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur gibt man die klare Lösung in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigestergemischen als Eluens.
Man erhält 600 mg (75% d. Th.) Kristalle.
Mp. 147°C
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1): 0.52.0.8 g (2.44 mmol) of 1- (2-cyanobenzyl) -3- (5-formyl-2-furanyl) indazole is suspended in 50 ml of propanol and 0.8 g of NaBH4 is slowly added at 0 ° C. After stirring for 1 hour at room temperature, the clear solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate mixtures as the eluent.
600 mg (75% of theory) of crystals are obtained.
Mp. 147 ° C
Rf (SiO2, toluene / ethyl acetate 1: 1): 0.52.

Beispiel 4Example 4 1-Benzyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl]-indazol1-Benzyl-3- [5- (1,3-dioxolan-2-yl) furan-2-yl] indazole

661 mg 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan (1.54 mmol) (M. Yamamoto, H. Izukawa, M. Saiki, K. Yamada, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1988, 560), 431.5 mg 1-Benzyl-3-iodindazol (1.29 mmol) und 90 mg Tetrakistriphenylphosphin­ palladium (0.078 mmol) in 2.5 ml DMF unter Argon wurden 10 h bei 80°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und ein­ geengt. Nach Chromatographie (SiO2; Petrolether : Essigester 9 : 1) erhält man 381.3 mg eines viskösen Öls.
Rf: 0.16 (Hexan/Essigester 3 : 1)661 mg of 5- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-tributylstannyl-furan (1.54 mmol) (M. Yamamoto, H. Izukawa, M. Saiki, K. Yamada, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1988, 560), 431.5 mg of 1-benzyl-3-iodindazole (1.29 mmol) and 90 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium (0.078 mmol) in 2.5 ml of DMF under argon were heated at 80 ° C. for 10 h. After cooling, the mixture was mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated. After chromatography (SiO2; petroleum ether: ethyl acetate 9: 1), 381.3 mg of a viscous oil are obtained.
Rf: 0.16 (hexane / ethyl acetate 3: 1)

Beispiel 5Example 5 1-Benzyl-3-(5-formylfuran-2-yl)-indazol1-benzyl-3- (5-formylfuran-2-yl) indazole

336 mg 1-Benzyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl]-indazol (0.97 mmol) wurden mit ein paar Kristalle p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Aceton und 0.3 ml Wasser 20 h auf Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Ether ver­ setzt. Die organische Phase wurde mit wenig Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert langsam. Die Kristalle wurden mit wenig Ether gewaschen und in vacuo getrocknet: 210.4 mg.
Rf: 0.24 (Hexan/Essigester 3 : 1)
Mp: 97-99°C.336 mg of 1-benzyl-3- [5- (1,3-dioxolan-2-yl) furan-2-yl] indazole (0.97 mmol) were mixed with a few crystals of p-toluenesulfonic acid in 5 ml of acetone and 0.3 ml Water heated to reflux for 20 h. The reaction mixture was then mixed with 40 ml of ether. The organic phase was washed with a little sodium chloride solution, dried on sodium sulfate and concentrated. The residue crystallizes slowly. The crystals were washed with a little ether and dried in vacuo: 210.4 mg.
Rf: 0.24 (hexane / ethyl acetate 3: 1)
Mp: 97-99 ° C.

Beispiel 6Example 6 1-[5-(1-Benzylindazol-3-yl)-furan-2-yl]-ethanol1- [5- (1-Benzylindazol-3-yl) furan-2-yl] ethanol

300 l einer MeLi-Lösung (1.6M in Ether; 0.480 mmol) wurden zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung von 1-Benzyl-3-(5-formylfuran-2-yl)-indazol (134.1 mg; 0.44 mmol) in 3 ml THF zugetropft. Nach 10 mn wurde die Mischung mit NH4Claq versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2; Petrolether: Essigester 2 : 1) erhält man 133 mg eines viskösen Öl.
Rf: 0.11 (Hexan/Essigester 3 : 1)
MS (CI, NH3): 319 (M+H⁺, 100).300 l of a MeLi solution (1.6M in ether; 0.480 mmol) were added to a solution of 1-benzyl-3- (5-formylfuran-2-yl) indazole (134.1 mg; 0.44 mmol) cooled to -78 ° C added dropwise in 3 ml of THF. After 10 mn the mixture was mixed with NH4Claq and extracted with ether. The organic phase was washed with a sodium chloride solution, dried on sodium sulfate and concentrated. After chromatography (SiO2; petroleum ether: ethyl acetate 2: 1), 133 mg of a viscous oil are obtained.
Rf: 0.11 (hexane / ethyl acetate 3: 1)
MS (CI, NH3): 319 (M + H⁺, 100).

Beispiel 7Example 7 3-(5-Acetylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol3- (5-acetylfuran-2-yl) -1-benzyl-indazole

Eine Mischung von 1-[5-(1-Benzylindazol-3-yl)-furan-2-yl]-ethanol (51.2 mg; 0.160 mmol) und 250 mg MnO2 (2.9 mmol) in 2 ml CHCl3 wurde auf Rückfluß erhitzt. Nach 12 h wurden erneut 250 mg MnO2 zugegeben. Nach weiteren 12 h wurde die Mischung durch Celite filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographiert (SiO2; Petrolether: Essigester 3 : 1). Man erhält 29.8 mg eines hell-gelben Feststoffs.
Rf: 0.21 (Hexan/Essigester 3 : 1)
Mp: 99-100°C.A mixture of 1- [5- (1-benzylindazol-3-yl) furan-2-yl] ethanol (51.2 mg; 0.160 mmol) and 250 mg MnO2 (2.9 mmol) in 2 ml CHCl3 was heated to reflux. After 12 h, 250 mg of MnO2 were again added. After a further 12 h the mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated and the residue was chromatographed (SiO2; petroleum ether: ethyl acetate 3: 1). 29.8 mg of a light yellow solid are obtained.
Rf: 0.21 (hexane / ethyl acetate 3: 1)
Mp: 99-100 ° C.

Beispiel 8Example 8 3-(5-Azidomethylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol3- (5-Azidomethylfuran-2-yl) -1-benzyl-indazole

195.1 mg 1-Benzyl-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol (0.64 mmol) (Kuo S. C., Yu Lee F., Teng C.-M. EP 0 667 345 A1), 252 mg Triphenylphosphin (0.96 mmol) und 60.3 mg Natriumazid (0.93 mmol) wurden in 2.5 ml DMF gelöst. 308.4 mg Tetrabrommethan wurden zugegeben und die resultierende Mischung 20 h bei RT rühren lassen. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wurde sie mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2; Cyclohexan : Essigester 2 : 1) erhält man 206.7 mg eines viskösen Öls, die langsam fest wird.
Rf: 0.63 (Hexan/Essigester 1 : 1)
Mp 51-52°C.195.1 mg 1-benzyl-3- (5-hydroxymethylfuran-2-yl) indazole (0.64 mmol) (Kuo SC, Yu Lee F., Teng C.-M. EP 0 667 345 A1), 252 mg triphenylphosphine (0.96 mmol) and 60.3 mg sodium azide (0.93 mmol) were dissolved in 2.5 ml DMF. 308.4 mg of tetrabromomethane were added and the resulting mixture was stirred at RT for 20 h. After adding 5 ml of water, it was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with a sodium chloride solution, dried on sodium sulfate and concentrated. After chromatography (SiO2; cyclohexane: ethyl acetate 2: 1), 206.7 mg of a viscous oil are obtained, which slowly solidifies.
Rf: 0.63 (hexane / ethyl acetate 1: 1)
Mp 51-52 ° C.

Beispiel 9Example 9 3-(5-Aminomethylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol3- (5-aminomethylfuran-2-yl) -1-benzyl-indazole

121.5 mg 3-(5-Azidomethylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol (0.369 mmol) und 102 mg Triphenylphosphin (0.389 mmol) wurden in 1 ml THF 3.5 h rühren lassen. 10 µl Wasser wurden dann zugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktion mit Ether und HClaq 0.3M versetzt. Der abfiltrierten Feststoff und die wäßrige Phase wurden vereinigt und mit NaOH 2M alkalisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit wenig Wasser dann mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 79.9 mg eines gelben Öls.121.5 mg of 3- (5-azidomethylfuran-2-yl) -1-benzyl-indazole (0.369 mmol) and 102 mg Triphenylphosphine (0.389 mmol) was allowed to stir in 1 ml THF for 3.5 h. 10 µl  Water was then added. After 24 h the reaction with ether and HClaq 0.3M offset. The filtered off solid and the aqueous phase were combined and made alkaline with NaOH 2M and extracted with ether. The organic phase was with a little water then with a sodium chloride solution washed, dried on sodium sulfate and concentrated. 79.9 mg of one is obtained yellow oil.

Beispiel 10Example 10 1-Benzyl-3-(5-nitrofuran-2-yl)-indazol1-benzyl-3- (5-nitrofuran-2-yl) indazole

800 mg 5-Nitrofuran-2-yl-phenylketon-benzylhydrazone (Gemisch E+Z, 2.49 mmol) wurden in 35 ml Dichlormethan gelöst. 1.99 g Bleitetraacetat (4.49 mmol) und 15.6 ml BF3-Etherat (50% in Ether, 62 mmol) wurden zugegeben und die Mischung 1 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktions­ mischung auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt und mit 0.2M NaOH, dann Wasser, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie erhält man 140 mg gelbe Kristalle.
Rf: 0.20 (Petrolether/Essigester 10 : 1)
Mp: 148-151°C (Zersetzung). 800 mg of 5-nitrofuran-2-yl-phenylketone-benzylhydrazone (mixture E + Z, 2.49 mmol) were dissolved in 35 ml of dichloromethane. 1.99 g of lead tetraacetate (4.49 mmol) and 15.6 ml of BF3 etherate (50% in ether, 62 mmol) were added and the mixture was heated to reflux for 1 h. After cooling, the reaction mixture was poured onto ice, the organic phase was separated off and washed with 0.2M NaOH, then water, dried over sodium sulfate and concentrated. After chromatography, 140 mg of yellow crystals are obtained.
Rf: 0.20 (petroleum ether / ethyl acetate 10: 1)
Mp: 148-151 ° C (decomposed).

Analog wurden hergestellt:
The following were produced analogously:

Claims (8)

1. 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen be­ deutet, das durch Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen be­ deutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
bedeutet,
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R14 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ koxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder min­ destens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist.1. 1-benzyl-3- (substituted heteroaryl) -condensed pyrazole derivatives of the general formula (I)
in which
A represents phenyl which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, cyano, carboxyl, nitro, trifluoromethyl, azido, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy carbonyl, each having up to 6 carbon atoms,
R 1 for a radical of the formula
stands,
wherein
R 4 represents a radical of the formula -CH (OH) -CH 3 or straight-chain or branched alkyl having 2 to 6 carbon atoms, which is substituted by hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or
Is formyl, straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms, nitro or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which is substituted by amino, azido or by a radical of the formula -OR 5 ,
wherein
R 5 straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms or a group of the formula -SiR 6 R 7 R 8 ,
means
wherein
R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are aryl with 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms,
R 9 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and
R 10 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
or
R 4 is a group of the formula
means
wherein
R 11 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 12 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and
a represents a number 1, 2 or 3,
or
R 4 represents the group of the formula -CH 2 -OR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 2 and R 3 together represent a radical of the formula
form,
wherein
R 14 denotes hydrogen, halogen, hydroxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
and their isomeric forms and salts,
with the proviso that R 4 may only stand for the group of the formula -CH 2 -OR 13 if A is either phenyl, which is cyano, nitro, trifluoromethyl, azido, carboxyl or straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 carbon atoms is substituted or at least 2 times substituted by the radicals listed above. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Al­ koxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
bedeutet
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R14 Wasserstoff-Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ koxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder min­ destens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist.2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A represents phenyl, which is optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, carboxyl, nitro, trifluoromethyl, azido, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms ,
R 1 for a radical of the formula
stands,
wherein
R 4 represents a radical of the formula -CH (OH) -CH 3 or straight-chain or branched alkyl having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted by hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms, or
Is formyl, straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, nitro or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is substituted by amino, azido or by a radical of the formula -OR 5 ,
wherein
R 5 straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -SiR 6 R 7 R 8 ,
means
wherein
R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 9 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and
R 10 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R 4 is a group of the formula
means
wherein
R 11 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 12 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and
a represents a number 1 or 2,
or
R 4 represents the group of the formula -CH 2 -OR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 2 and R 3 together represent a radical of the formula
form,
wherein
R 14 denotes hydrogen fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
and their isomeric forms and salts,
with the proviso that R 4 may only stand for the group of the formula -CH 2 -OR 13 if A is either phenyl, which is cyano, nitro, trifluoromethyl, azido, carboxyl or straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 carbon atoms is substituted or at least 2 times substituted by the radicals listed above. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Carboxyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy der Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy, Methyl oder Methoxy substi­ tuiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu­ ten,
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
bedeutet,
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R14 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ koxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder min­ destens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A represents phenyl, which is optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, carboxyl, azido, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy carbonyl each having up to 3 carbon atoms,
R 1 for a radical of the formula
stands,
wherein
R 4 is a radical of the formula -CH (OH) -CH 3 or straight-chain or branched alkyl having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted by hydroxy, methyl or methoxy, or
Is formyl, straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms, nitro or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is substituted by amino, azido or by a radical of the formula -OR 5 ,
wherein
R 5 straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms or a group of the formula -SiR 6 R 7 R 8 ,
means
wherein
R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 9 represents hydrogen or methyl,
and
R 10 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R 4 is a group of the formula
means
wherein
R 11 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 12 represents hydrogen or methyl,
and
a represents a number 1 or 2,
or
R 4 represents the group of the formula -CH 2 -OR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen or methyl,
R 2 and R 3 together represent a radical of the formula
form,
wherein
R 14 denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
and their isomeric forms and salts,
with the proviso that R 4 may only stand for the group of the formula -CH 2 -OR 13 if A is either phenyl, which is cyano, nitro, trifluoromethyl, azido, carboxyl or straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 carbon atoms is substituted or at least 2 times substituted by the radicals listed above. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)H2N-NH-CH2-A (II)in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure über­ führt,
und abschließend mit Bleitetraacetat/BF3 × Ether oxidiert und cyclisiert,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)D-CH2-A (VI)in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR15R16R17, ZnR18, Iod oder Triflat steht,
worin
R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
und
R18 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)R1-T (VIII)in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
im Fall L = SnR15R16R17 oder ZnR18
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR15'R16'R17', ZnR18' oder BR19R20steht,
worin
R15', R16', R17' und R18' die oben angebene Bedeutung von R15, R16, R17 und R18 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit je­ weils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Sub­ stituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxida­ tion, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.4. A process for the preparation of compounds of general formula (I) according to claim 1, characterized in that
[A] Compounds of the general formula (II) H 2 N-NH-CH 2 -A (II) in which
A has the meaning given above,
by reaction with compounds of the general formula (III)
in which
R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
into the compounds of the general formula (IV)
in which
A, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
in inert solvents, optionally in the presence of an acid,
and finally oxidized and cyclized with lead tetraacetate / BF 3 × ether,
or
[B] compounds of the general formula (V)
in which
R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
with compounds of the general formula (VI) D-CH 2 -A (VI) in which
A has the meaning given above
and
D represents triflate or halogen, preferably bromine,
in inert solvents, if appropriate in the presence of a base,
or
[C] compounds of the general formula (VII)
in which
A, R 2 and R 3 have the meaning given above,
and
L represents a radical of the formula -SnR 15 R 16 R 17 , ZnR 18 , iodine or triflate,
wherein
R 15 , R 16 and R 17 are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and
R 18 represents halogen,
with compounds of the general formula (VIII) R 1 -T (VIII) in which
R 1 has the meaning given above
and
in the case L = SnR 15 R 16 R 17 or ZnR 18
T represents triflate or halogen, preferably bromine,
and
in the case L = iodine or triflate
T represents a radical of the formula SnR 15 'R 16 ' R 17 ', ZnR 18 ' or BR 19 R 20 ,
wherein
R 15 ' , R 16' , R 17 ' and R 18' have the abovementioned meaning of R 15 , R 16 , R 17 and R 18 and are the same or different with this,
R 19 and R 20 are identical or different and denote hydroxy, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each with up to 5 carbon atoms, or together form a 5- or 6-membered carbocyclic ring,
implemented in a palladium-catalyzed reaction in inert solvents,
and optionally the substituents listed under R 1 , R 2 , R 3 and / or A are varied or introduced by customary methods, preferably by reduction, oxidation, removal of protective groups and / or nucleophilic substitution. 5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) gemäß Anspruch 1.5. Medicaments containing at least one compound of the general For mel (I) according to claim 1. 6. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer Verbindung aus der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und minde­ stens einem organischen Nitrat oder einem NO-Donator. 6. Pharmaceutical preparations containing a combination of at least one A compound of the general formula (I) according to claim 1 and least an organic nitrate or an NO donor.   7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von kardio­ vaskulären Erkrankungen.7. Use of compounds of general formula (I) according to An Proverb 1 in the manufacture of medicines for the treatment of cardio vascular diseases.
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