DE19642290A1 - Use of non-peptide bradykinin antagonist in treating Alzheimer's disease - Google Patents

Use of non-peptide bradykinin antagonist in treating Alzheimer's disease

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DE19642290A1
DE19642290A1 DE1996142290 DE19642290A DE19642290A1 DE 19642290 A1 DE19642290 A1 DE 19642290A1 DE 1996142290 DE1996142290 DE 1996142290 DE 19642290 A DE19642290 A DE 19642290A DE 19642290 A1 DE19642290 A1 DE 19642290A1
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hydrogen
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halogen
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Gabriele Wiemer
Klaus Wirth
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Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
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Abstract

Use of a non-peptide bradykinin antagonist (A) or its salts is claimed for treatment and prevention of Alzheimer's disease. Preferably (A) have the formula (I). R'+R" = N=X1-X2=X3, N=C(R3)-X4, X4-C(R3)=N, X4-CO-X4 or O-C(R3)=C(R3); E = H, halo, alkyl, alkylthio, alkoxy or Q-A-Ar; Ar = phenyl substituted by N(R14)(A')C(W)YR15 etc.; X1 = N or CR4; X2 = N or CR5; X3 = N or CR6; X4 = O, S, N or NR7; R1, R2 = H, halo, alkyl or alkoxy; R3 = H, halo, 1-6C alkyl, aryl, 1-3C-alkyl-aryl, 3-5C alkenyl, alkoxy or CO2R11; R4 = H, halo, OH, alkyl, alkylthio, NH2, mono- or di-alkylamino, alkoxy, or aryl (optionally substituted); R5 = H, alkyl or COZ; R6 = as for R4 etc.; R7 = alkyl, aryl or 1-3C alkyl-aryl; A = 1-3C alkandiyl; Q = O or NR11; R11, R14 = H or alkyl; Z = NR14R22; R22 = (CH2)nN(R14)2 or 1-substituted piperidin-4-yl; alkyl, alkoxy have 1-4C, and aryl has 6-12C, unless specified otherwise.

Description

Bradykinin und verwandte Peptide sind potente, Entzündungen und Schmerz erzeugende, vasoaktive, körpereigene Substanzen. Aus EP-A 622 361, US 5,212,182, US 5,216,165, US 5,438,064, WO 96 04251, WO 96 13485 sowie den noch nicht offengelegten deutschen Patentanmeldungen P 196 10 784.9 und P 196 20 508.5 sind substituierte, anellierte Heterobicyclen und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten und ihre Verwendung als Mittel zur Bekämpfung von Zuständen, die durch Bradykinin vermittelt, ausgelöst oder unterstützt werden, bekannt.Bradykinin and related peptides are potent, inflammation and pain Generating, vasoactive, endogenous substances. From EP-A 622 361, US 5,212,182, US 5,216,165, US 5,438,064, WO 96 04251, WO 96 13485 and the not yet published German patent applications P 196 10 784.9 and P 196 20 508.5 are substituted, fused heterobicycles and their use as Bradykinin receptor antagonists and their use as control agents conditions mediated, triggered or supported by bradykinin, known.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß nicht-peptidische Bradykinin- Antagonisten dieses Strukturtyps darüber hinaus geeignete Mittel zur Behandlung und Prävention der Alzheimer'schen Krankheit sind. Dies betrifft sowohl die Intention, ein Fortschreiten der Krankheit zu verhindern, als auch bereits aufgetretene Symptome zu behandeln. Darüber hinaus sind die o. a. Bradykinin- Antagonisten bei präventiver Gabe auch dazu geeignet, das Entstehen der Alzheimer'schen Krankheit zu verhindern, wenn es durch geeignete diagnostische Maßnahmen in Zukunft gelingen sollte, einen späteren Ausbruch der Krankheit vorherzusagen.Surprisingly, it has now been found that non-peptidic bradykinin Antagonists of this type of structure also suitable agents for treatment and prevention of Alzheimer's disease. This affects both the Intention to prevent the disease from progressing as well treat symptoms. In addition, the above. Bradykinin Antagonists with preventive administration are also suitable for the development of the Prevent Alzheimer's disease if there is appropriate diagnostic Measures should succeed in the future, a later onset of the disease to predict.

Als Verbindungen eignen sich nicht-peptidische Bradykinin-Antagonisten, die die Wirkungen des Alzheimer-Proteins Amyloid (β/A4) an isolierten Endothelzellen hemmen.Suitable compounds are non-peptidic bradykinin antagonists which Effects of the Alzheimer's protein amyloid (β / A4) on isolated endothelial cells inhibit.

Geeignete nicht-peptidische Bradykinin-Antagonisten sind unter anderem die Verbindungen der Formel (I)
Suitable non-peptide bradykinin antagonists include the compounds of formula (I)

in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
D 1. ein Rest der Formel (II) oder
in which the symbols have the following meaning:
D 1. a radical of the formula (II) or

2. ein Rest der Formel (III) bis (VI):
2. a radical of the formula (III) to (VI):

E 1. ein Rest der Formel (VII) oder
E 1. a radical of the formula (VII) or

2. Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylthio oder (C1-C4)-Alkoxy, wobei in den letzten 3 Resten 1 oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sein können;
X1 Stickstoff oder C-R4;
X2 Stickstoff oder C-R5
X3 Stickstoff oder C-R6;
X4 Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder N-R7
R1, R2 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy;
R3 Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl, (C1-C3)-Alkyl-(C6- C12)-Aryl, (C3-C5)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkoxy oder CO2R11;
R4 Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, (C1-C4)-Dialkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino und (C1-C4)-Alkylamino, oder (C6-C12)-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)-Alkyl oder CO2R11;
R5 1. Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder
2.
2. hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylthio or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, 1 or more hydrogen atoms in the last 3 radicals being replaced by fluorine can;
X 1 is nitrogen or CR 4 ;
X 2 nitrogen or CR 5
X 3 is nitrogen or CR 6 ;
X 4 oxygen, sulfur, nitrogen or NR 7
R 1 , R 2 are identical or different and stand for hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy;
R 3 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl, (C 1 -C 3 ) alkyl (C 6 - C 12 ) aryl, (C 3 - C 5 ) alkenyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or CO 2 R 11 ;
R 4 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, (C 1 -C 4 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) dialkylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxy which is optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino and (C 1 -C 4 ) alkylamino, or (C 6 -C 12 ) aryl, optionally substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl or CO 2 R 11 ;
R 5 1. hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or
2nd

R6 1. Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, (C1-C4)-Dialkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino und (C1-C4)-Alkylamino, oder (C6-C12)-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)-Alkyl oder CO2R11; oder
2. ein Rest der Formel (VIII):
R 6 1. hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, (C 1 -C 4 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) - Dialkylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxy which is optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino and (C 1 -C 4 ) alkylamino, or (C 6 -C 12 ) - Aryl, optionally substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl or CO 2 R 11 ; or
2. a radical of the formula (VIII):

R7 (C1-C4)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl oder (C1-C3)-Alkyl-(C6-C12)-Aryl;
R8, R9 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy mit der Einschränkung, daß bei Verbindungen, in denen R15 für Phenyl, substituiert mit einer, zwei oder drei (C1-C2)-Alkyl- und/oder (C1-C3)-Alkoxy-Gruppen, in denen die H-Atome teilweise oder vollständig durch Halogen ersetzt sind, steht, R8 und R9 nicht gleich (C1-C3)-Alkyl und/oder (C1-C3)-Alkoxy sein dürfen;
A (C1-C3)-Alkandiyl;
Q O oder NR11;
R10 ein Rest der Formel (IX)
R 7 is (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl or (C 1 -C 3 ) alkyl (C 6 -C 12 ) aryl;
R 8 , R 9 are the same or different and stand for hydrogen, halogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl and (C 1 -C 3 ) -alkoxy with the restriction that for compounds in which R 15 is phenyl, substituted with one, two or three (C 1 -C 2 ) alkyl and / or (C 1 -C 3 ) alkoxy groups in which the H atoms are partially or completely replaced by halogen, R 8 and R 9 must not be the same as (C 1 -C 3 ) alkyl and / or (C 1 -C 3 ) alkoxy;
A (C 1 -C 3 ) alkanediyl;
QO or NR 11 ;
R 10 is a radical of the formula (IX)

R11, R14 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; R 11 , R 14 are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl;

G O oder H2;
R12 steht bei G = O für Wasserstoff und bei G = H2 für Wasserstoff oder R16CO;
R13 ist (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -(CH2)m-(C3-C7)-Cycloalkyl, (CH2)m-CON(R11)2, oder
GO or H 2 ;
R 12 stands for G = O for hydrogen and for G = H 2 for hydrogen or R 16 CO;
R 13 is (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, - (CH 2 ) m - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (CH 2 ) m -CON (R 11 ) 2 , or

m, n sind gleich oder verschieden eine Zahl 0-6;
AA steht für eine Aminosäure wie Methionin, Alanin, Phenylalanin, 2-Chlorphenylalanin, 3-Chlorphenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 2-Fluor­ phenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin, Tyrosin, o-Methyltyrosin, β-(2-Thienyl)-alanin, Glycin, Cyclohexylalanin, Leucin, Isoleucin, Valin, Norleucin, Phenylglycin, Serin, Cystein, Aminopropion­ säure oder Aminobuttersäure;
Y 1. (C2-C5)-Alkendiyl,
2. (C1-C8)-Alkandiyl,
3. (C3-C10)-Cycloalkandiyl oder
4. -(CH)p-To-(CH2)q-,
wobei 1. bis 4. gegebenenfalls mit einen oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten wie O-R18, NO21 CN, CO2R11, SO3R18, NR20R21, SO2NR20R21, CONR20R21 substituiert sein kann;
T O, NR21 oder S;
o ist eine Zahl 0 oder 1;
p, q sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Zahl von 0 bis 6;
R15 1. Wasserstoff,
2. (C1-C5)-Alkyl,
3. (C6-C10)-Aryl oder
4. (C1-C9)-Heteroaryl,
wobei 3. und 4. gegebenenfalls mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sein können, wie Halogen, CN, NO21 (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C5)-Alkenyl, wobei die letzten drei Reste gegebenenfalls teilweise oder vollständig mit Halogen substituiert sein können, (C1-C5)-Alkoxy; (C1-C5)-Alkylthio, NR20R21, CO2R19, SO3R18, SO2NR20R21, SO2R18, O-R18; NR20CO-R15;
R16 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl, (C1-C4)-Alkyl-(C6-C12)-Aryl oder Perfluoro-(C1-C4)-Alkyl;
R17 ist Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Perfluoro-(C1- C4)-Alkyl, NO2, OH, NH2, CON(R16)2 oder NR16CON(R16)2;
R18, R19, R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, (C3- C5)-Alkenyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C3)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10- Cycloalkyl-(C1-C3)-Alkyl, C(O)-O-(C1-C5)-Alkyl oder C(O)-NH-(C1-C5)-Alkyl bedeuten;
R21 Wasserstoff, C(O)-O-(C1-C5)-Alkyl oder C(O)-O-(C1-C3)-Alkyl-(C6-C10- Aryl;
Z -R14N-R22;
R22 steht für
m, n, identical or different, are a number 0-6;
AA stands for an amino acid such as methionine, alanine, phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 2-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 4-fluorophenylalanine, tyrosine, o-methyltyrosine, β- (2-thienyl) -alanine, glycine, cyclohexylalanine, leucine, isoleucine, valine, norleucine, phenylglycine, serine, cysteine, aminopropionic acid or aminobutyric acid;
Y 1. (C 2 -C 5 ) alkenediyl,
2. (C 1 -C 8 ) alkanediyl,
3. (C 3 -C 10 ) cycloalkanediyl or
4.- (CH) p -T o - (CH 2 ) q -,
where 1. to 4. optionally substituted with one or more identical or different radicals such as OR 18 , NO 21 CN, CO 2 R 11 , SO 3 R 18 , NR 20 R 21 , SO 2 NR 20 R 21 , CONR 20 R 21 can be;
TO, NR 21 or S;
o is a number 0 or 1;
p, q are the same or different and represent a number from 0 to 6;
R 15 1. hydrogen,
2. (C 1 -C 5 ) alkyl,
3. (C 6 -C 10 ) aryl or
4. (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
where 3rd and 4th can optionally be substituted with one or more identical or different groups, such as halogen, CN, NO 21 (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 - C 5 ) alkenyl, where the last three radicals can optionally be partially or completely substituted by halogen, (C 1 -C 5 ) alkoxy; (C 1 -C 5 ) alkylthio, NR 20 R 21 , CO 2 R 19 , SO 3 R 18 , SO 2 NR 20 R 21 , SO 2 R 18 , OR 18 ; NR 20 CO-R 15 ;
R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl, (C 1 -C 4 ) alkyl (C 6 -C 12 ) aryl or perfluoro (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 17 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, perfluoro (C 1 - C 4 ) alkyl, NO 2 , OH, NH 2 , CON (R 16 ) 2 or NR 16 CON (R 16 ) 2 ;
R 18 , R 19 , R 20 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, (C 3 - C 5 ) alkenyl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C 3 -C 10 cycloalkyl- (C 1 -C 3 ) alkyl, C (O) -O- (C 1 -C 5 ) alkyl or C (O) -NH- (C 1 -C 5 ) alkyl;
R 21 is hydrogen, C (O) -O- (C 1 -C 5 ) alkyl or C (O) -O- (C 1 -C 3 ) alkyl- (C 6 -C 10 aryl;
Z -R 14 NR 22 ;
R 22 stands for

R23 (C1-C4)-Alkyl,
R 23 (C 1 -C 4 ) alkyl,

sowie deren physiologisch verträglichen Salze. and their physiologically tolerable salts.

Alkyl und Alkenyl können geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste wie Alkoxy.Alkyl and alkenyl can be straight-chain or branched. The same applies for residues derived therefrom, such as alkoxy.

Alkenyl steht für einfach oder mehrfach ungesättigte Verbindungen wie 1,4-Butadienyl, 8,11-Heptadienyl, 8,11,14-Heptatrienyl und Butenyl. Entsprechendes gilt für Cycloalkenyl.Alkenyl stands for mono- or polyunsaturated compounds such as 1,4-butadienyl, 8,11-heptadienyl, 8,11,14-heptatrienyl and butenyl. The same applies to cycloalkenyl.

Cycloalkyl steht für mono- oder bicyclische Verbindungen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclononyl. Entsprechendes gilt für Cycloalkenyl.Cycloalkyl stands for mono- or bicyclic compounds such as cyclopropyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclononyl. The same applies to cycloalkenyl.

(C6-C12)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl, vorzugsweise Phenyl. Entsprechendes gilt auch für davon abgeleitete Reste wie Aralkyl. (C 6 -C 12 ) aryl is, for example, phenyl, naphthyl or biphenylyl, preferably phenyl. The same applies to residues derived therefrom, such as aralkyl.

Halogen (Hal) steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Chlor oder Fluor.Halogen (Hal) represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine.

Unter (C1-C9)-Heteroaryl werden Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.(C 1 -C 9 ) heteroaryl is understood to mean residues derived from phenyl or naphthyl, in which one or more CH groups have been replaced by N and / or in which at least two adjacent CH groups (to form a five-membered group) aromatic ring) are replaced by S, NH or O. Furthermore, one or both atoms of the condensation site of bicyclic radicals (as in indolizinyl) can also be N atoms.

Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzopyranonyl, Coumarinyl, Pyranonyl, Furandionyl.Heteroaryl is especially furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, Pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, Isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzopyranonyl, Coumarinyl, pyranonyl, furandionyl.

Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel (I) versteht man sowohl deren organische als auch anorganische Salze, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennard Editior, Mack Publishing Co., Easton PA, 17. Auflage, Seite 1418 (1985)) beschrieben sind. Aufgrund der physiologischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.Under physiologically tolerable salts of compounds of the formula (I) one understands both their organic and inorganic salts as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennard Editior, Mack Publishing Co., Easton PA, 17th edition, page 1418 (1985)). Because of the physiological and chemical stability and the solubility are acidic Groups including sodium, potassium, calcium and ammonium salts prefers; for basic groups include salts of hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid or of carboxylic acids or sulfonic acids, such as Acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid is preferred.

Geeignete nicht-peptidische Bradykinin-Antagonisten und deren Synthese sind zum Beispiel beschrieben in den Patentanmeldungen EP-A 622 361, US 5,212,182, US 5,216,165, US 5,438,064, WO 9604251, WO 9613485 sowie in den noch nicht offengelegten deutschen Patentanmeldungen P 196 10 784.9 und P 196 20 508.5.Suitable non-peptide bradykinin antagonists and their synthesis are for example, described in patent applications EP-A 622 361, US 5,212,182, US 5,216,165, US 5,438,064, WO 9604251, WO 9613485 and in the as yet unpublished German patent applications P 196 10 784.9  and P 196 20 508.5.

Besonders geeignet sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
D 1. einen Rest der Formel (Xa)
Compounds of the formula I in which:
D 1. a radical of the formula (Xa)

2. einen Rest der Formel (Xb)
2. a radical of the formula (Xb)

E 1. einen Rest der Formel (XI)
E 1. a radical of the formula (XI)

2. Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy;
R1, R2 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen und (C1-C4)-Alkyl;
R4 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Methoxy;
R5 1. Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder
2.
2. hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy;
R 1 , R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen and (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl or methoxy;
R 5 1. hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or
2nd

R6 1. Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder
2. ein Rest der Formel (VIII):
R 6 1. hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or
2. a radical of the formula (VIII):

R8, R9 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy mit der Einschränkung, daß bei Verbindungen, in denen R15 für Phenyl, substituiert mit einer, zwei oder drei (C1-C3)-Alkyl- und/oder (C1-C3)-Alkoxy-Gruppen, in denen die H-Atome teilweise oder vollständig durch Fluor und/oder Chlor ersetzt sind, steht, R8 und R9 nicht gleich (C1-C3)-Alkyl und/oder (C1-C3)-Alkoxy sein dürfen;
A ist -CH2- oder -CH2-CH2-;
R10 steht für einen Rest der Formel (IX):
R 8 , R 9 are the same or different and stand for hydrogen, halogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl and (C 1 -C 3 ) -alkoxy with the restriction that for compounds in which R 15 is phenyl, substituted with one, two or three (C 1 -C 3 ) alkyl and / or (C 1 -C 3 ) alkoxy groups in which the H atoms are partially or completely replaced by fluorine and / or chlorine, R 8 and R 9 must not be the same as (C 1 -C 3 ) alkyl and / or (C 1 -C 3 ) alkoxy;
A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -;
R 10 represents a radical of the formula (IX):

R11, R14 sind Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
G steht für O oder H2;
R12 steht bei G gleich O für Wasserstoff oder bei G gleich H2 für Wasserstoff oder R16CO;
R13 ist (C1-C4)-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -(CH2)mCON(R11)2,
R 11 , R 14 are hydrogen, methyl or ethyl;
G represents O or H 2 ;
R 12 when G is O is hydrogen or G is H 2 is hydrogen or R 16 CO;
R 13 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, - (CH 2 ) m CON (R 11 ) 2 ,

m, n sind gleich oder verschieden eine Zahl 0-2;
AA steht für die Aminocarbonsäure Glycin oder Alanin;
Y 1. (C2-C5)-Alkendiyl,
2. (C2-C4)-Alkandiyl,
3. (C3-C6)-Cycloalkandiyl oder
4. -(CH2)p-To-(CH2)q-;
T steht für O oder S;
o ist eine Zahl 0 oder 1;
p, q sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Zahl von 0-2;
R15 1. Wasserstoff,
2. (C1-C5)-Alkyl,
3. Phenyl oder
4. (C5-C9)-Heteroaryl,
wobei 3. und 4. gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sein können, wie Halogen, NO2, (C1-C3)-Alkyl, in dem gegebenenfalls die H-Atome teilweise oder vollständig durch Halogen ersetzt sind, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, NR20R21, NR20CO-(C1-C5)-Alkyl und NR20CO-Pyridyl
R16 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;
R17 ist Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, NO2 oder NH2;
R20 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl;
R21 ist Wasserstoff oder C(O)-O-(C1-C5)-Alkyl;
Z ist -R14-N-R22
R22
m, n are the same or different, a number 0-2;
AA stands for the aminocarboxylic acid glycine or alanine;
Y 1. (C 2 -C 5 ) alkenediyl,
2. (C 2 -C 4 ) alkanediyl,
3. (C 3 -C 6 ) cycloalkanediyl or
4. - (CH 2 ) p -T o - (CH 2 ) q -;
T stands for O or S;
o is a number 0 or 1;
p, q are the same or different and represent a number from 0-2;
R 15 1. hydrogen,
2. (C 1 -C 5 ) alkyl,
3. phenyl or
4. (C 5 -C 9 ) heteroaryl,
where 3rd and 4th may optionally be substituted with one, two or three identical or different groups, such as halogen, NO 2 , (C 1 -C 3 ) alkyl, in which the H atoms are optionally partially or completely replaced by halogen are (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkylthio, NR 20 R 21 , NR 20 CO- (C 1 -C 5 ) alkyl and NR 20 CO-pyridyl
R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl;
R 17 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, NO 2 or NH 2 ;
R 20 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or benzyl;
R 21 is hydrogen or C (O) -O- (C 1 -C 5 ) alkyl;
Z is -R 14 -NR 22
R 22

R23 (C1-C4)-Alkyl,
R 23 (C 1 -C 4 ) alkyl,

Besonders geeignet sind Verbindungen der Formel (I), in welcher die Symbole die folgende Bedeutung haben:
D 1. ein Rest der Formel (Xa) oder
Compounds of the formula (I) in which the symbols have the following meaning are particularly suitable:
D 1. a radical of the formula (Xa) or

2. ein Rest der Formel (Xb)
2. a radical of the formula (Xb)

E 1. ein Rest der Formel (XI)
E 1. a radical of the formula (XI)

R1, R2 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen und (C1-C4)-Alkyl;
R4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl;
R5 Wasserstoff;
R6 Wasserstoff;
R8, R9 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Chlor, Methyl und Methoxy mit der Einschränkung, daß bei Verbindungen, in denen R15 für Phenyl, das mit einer CF3- und/oder OCF3-Gruppe substituiert ist, steht, R8 und R9 nicht gleich oder verschieden Methyl oder Methoxy sein dürfen;
A -CH2- oder -CH2-CH2-;
R10 ein Rest der Formel (IX):
R 1 , R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen and (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 5 is hydrogen;
R 6 is hydrogen;
R 8 , R 9 are the same or different and stand for hydrogen, chlorine, methyl and methoxy with the restriction that in the case of compounds in which R 15 is phenyl which is substituted by a CF 3 and / or OCF 3 group, R 8 and R 9 may not be the same or different methyl or methoxy;
A -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -;
R 10 is a radical of the formula (IX):

R14 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
AA steht für die Aminocarbonsäure Glycin;
Y 1. (C2-C5)-Alkendiyl,
2. (C2-C4)-Alkandiyl,
3. (C3-C6)-Cycloalkandiyl oder
4. -(CH2)p-To-(CH2)q-;
T steht für O oder S;
o ist eine Zahl 0 oder 1;
p, q sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Zahl von 0-2;
R15 1. Wasserstoff
2. (C1-C3)-Alkyl,
3. Phenyl oder
4. (C5-C9)-Heteroaryl,
wobei 3. und 4. gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sein können, wie Halogen, NO2, (C1-C3)-Alkyl, in dem gegebenenfalls die H-Atome teilweise oder vollständig durch Halogen ersetzt sind, (C1-C3)-Alkoxy, NR20R21, NR20CO-(C1-C3)-Alkyl und NR20CO-Pyridyl;
R20 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl;
R21 ist Wasserstoff oder C(O)-O-(C1-C5)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.R 14 is hydrogen, methyl or ethyl;
AA stands for the aminocarboxylic acid glycine;
Y 1. (C 2 -C 5 ) alkenediyl,
2. (C 2 -C 4 ) alkanediyl,
3. (C 3 -C 6 ) cycloalkanediyl or
4. - (CH 2 ) p -T o - (CH 2 ) q -;
T stands for O or S;
o is a number 0 or 1;
p, q are the same or different and represent a number from 0-2;
R 15 1. hydrogen
2. (C 1 -C 3 ) alkyl,
3. phenyl or
4. (C 5 -C 9 ) heteroaryl,
where 3rd and 4th may optionally be substituted with one, two or three identical or different groups, such as halogen, NO 2 , (C 1 -C 3 ) alkyl, in which the H atoms are optionally partially or completely replaced by halogen are (C 1 -C 3 ) alkoxy, NR 20 R 21 , NR 20 CO- (C 1 -C 3 ) alkyl and NR 20 CO-pyridyl;
R 20 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or benzyl;
R 21 is hydrogen or C (O) -O- (C 1 -C 5 ) alkyl;
and their physiologically tolerable salts.

Ganz besonders geeignet sind die Verbindungen
N-[1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]methyl]-piperidinyl]-8-methoxy-4-[[4-[[[1- (phenylmethyl)-4-pipendinyl]amino]carbonyl]phenyl-amino]-3-chinolincarboxylamid;
N-[1-[(3-chlorphenyl]methyl-4-piperidinyl]-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]amino]carbonyl]phenyl-amino]-3-chinolincarboxylamid;
8-Methoxy-N-[1-(phenyl]methyl-4-piperidinyl-[4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]amino]carbonyl]phenyl-amino]-3-chinolincarboxylamid;
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]amino]carbonyl]phenyl-amino]-3-chinolincarboxylamid-trifluoracetat;
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-ethyl-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]amino]carbonyl]phenyl-amino]-3-chinolincarboxylamid;
4-[[4-[[[(3-Cyclopentyl-1-oxopropyl)-[1-[6-(diethylamino)-6-oxo-hexyl-4- piperidinylamino]-methylphenyl]-amino]-8-methoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]-3-chinolincarboxylamid;
4-[[4-[[(1-Butyl-4-piperidinylamino]methyl]-phenylamino]-8-methoxy-N-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-chinolincarboxylamid;
N-(1-Butyl-4-piperidinyl)-8-methoxy-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]­ carbonyl]-phenyl]-amino]-3-chinolincarboxylamid;
N-[1-[6-(Diethylamino)-6-oxohexyl-4-piperidinyl-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-phenyl]-amino]-3-chinolincarboxylamid;
4-([4-[[(1-Butyl-4-piperidinyl)-(1-oxobutyl)-amino]-methyl]-phenyl]-amino-[8-methoxy- N-(1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-chinolincarboxylamid;
N-[1[4-[(Diethylamino)-carbonyl]-phenyl-4-piperidinyl-8-methoxy-4-[[4-[[[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-phenyl]-amino-3- chinolincarboxylamid;
N-[1(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]-amino]-carbonyl]-phenyl]-amino]-3-chinolincarboxylamid;
4-[[4-[[(1-Butyl-4-piperidinyl)-amino]-carbonyl]-phenyl]-amino]-8-methoxy-N-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-chinolincarboxylamid;
8-Methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]­ carbonyl]-phenyl]-amino]-3-chinolincarboxylamid;
N-(1-[(3-Methoxyphenyl)-methyl]-4-piperidinyl-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]-amino]-carbonyl]-phenyl]-amino-3-chinolincarboxylamid;
8-Methoxy-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-phenyl]-amino]- 1-([3-(trifluornmethyl)-phenyl]-methyl]-4-piperidinyl]-3-chinolincarboxylamid; oder
7-Chloro-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-[[4-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]­ amino]-carbonyl]-phenyl]-amino]-3-chinolincarboxylamid;
sowie deren physiologisch vertraglichen Salze. The connections are particularly suitable
N- [1- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] methyl] piperidinyl] -8-methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-pipendinyl] amino] carbonyl] phenylamino] -3-quinolinecarboxylamide;
N- [1 - [(3-chlorophenyl] methyl-4-piperidinyl] -8-methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenylamino] - 3-quinoline carboxylamide;
8-Methoxy-N- [1- (phenyl] methyl-4-piperidinyl- [4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenylamino] -3-quinolinecarboxylamide ;
N- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenylamino] -3-quinolinecarboxylamide trifluoroacetate;
N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -N-ethyl-8-methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenylamino] -3-quinolinecarboxylamide ;
4 - [[4 - [[[(3-cyclopentyl-1-oxopropyl) - [1- [6- (diethylamino) -6-oxo-hexyl-4-piperidinylamino] methylphenyl] amino] -8-methoxy- N- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -3-quinolinecarboxylamide;
4 - [[4 - [[(1-butyl-4-piperidinylamino] methyl] phenylamino] -8-methoxy-N- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -3-quinolinecarboxylamide;
N- (1-butyl-4-piperidinyl) -8-methoxy - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenyl] amino] -3-quinolinecarboxylamide;
N- [1- [6- (Diethylamino) -6-oxohexyl-4-piperidinyl-8-methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) - 4-piperidinyl] amino] carbonyl] - phenyl] amino] -3-quinoline carboxylamide;
4 - ([4 - [[(1-butyl-4-piperidinyl) - (1-oxobutyl) amino] methyl] phenyl] amino- [8-methoxy-N- (1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -3-quinolinecarboxylamide;
N- [1 [4 - [(diethylamino) carbonyl] phenyl-4-piperidinyl-8-methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] -phenyl] amino-3-quinoline carboxylamide;
N- [1 (2-phenylethyl) -4-piperidinyl] -8-methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenyl] amino] -3-quinoline carboxylamide;
4 - [[4 - [[(1-butyl-4-piperidinyl) amino] carbonyl] phenyl] amino] -8-methoxy-N- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -3- quinoline carboxylamide;
8-Methoxy-N- (1-methyl-4-piperidinyl) -4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenyl] amino] -3-quinoline carboxylamide ;
N- (1 - [(3-methoxyphenyl) methyl] -4-piperidinyl-8-methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenyl ] -amino-3-quinolinecarboxylamide;
8-Methoxy-4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenyl] amino] - 1 - ([3- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ] -4-piperidinyl] -3-quinolinecarboxylamide; or
7-Chloro-N- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -4 - [[4 - [[[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] carbonyl] phenyl] amino] -3 -quinoline carboxylamide;
and their physiologically acceptable salts.

Ganz besonders geeignet sind die folgenden, in den Tabellen 1 bis 10 aufgelisteten Verbindungen der Beispiele 1 bis 118.The following, listed in Tables 1 to 10, are particularly suitable Compounds of Examples 1 to 118.

Tabelle 1Table 1

Tabelle 2Table 2

Tabelle 3Table 3

Tabelle 4Table 4

Tabelle 5Table 5

Tabelle 6Table 6

Tabelle 7Table 7

Tabelle 8Table 8

Tabelle 9Table 9

Tabelle 10Table 10

Die Anwendung kann enteral, parenteral - wie z. B. subkutan, i.m. oder i.v. -, nasal, rektal oder per Inhalation erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt vom Körpergewicht, Alter und von der Applikationsart ab.The application can be enteral, parenteral - such as. B. subcutaneously, i.m. or i.v. -, nasal, rectally or by inhalation. The dosage of the active ingredient depends on Body weight, age and the type of application.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Lösungs-, Misch-, Granulier-, Tabletten- oder Dragierverfahren hergestellt.The pharmaceutical preparations of the present invention are in themselves known solution, mixing, granulating, tablet or coating processes produced.

Zur parenteralen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, beispielsweise zur Isotonisierung oder pH-Einstellung sowie Lösungsvermittler, Emulgatoren, oder anderen Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. For parenteral administration, the active compounds or their physiologically acceptable salts, if desired with the pharmaceutical usual auxiliaries, for example for isotonicization or pH adjustment as well Solubilizers, emulsifiers, or other auxiliaries, in solution, suspension or brought emulsion.  

Für die beschriebenen Arzneistoffe ist auch der Einsatz von injizierbaren Retardzubereitungen zur subkutanen oder intramuskulären Anwendung sinnvoll. Als Arzneimittel können z. B. ölige Kristallsuspensionen, Mikrokapseln, Mikropartikel, Nanopartikel oder Implantate verwendet werden, wobei die letzteren aus gewebeverträglichen Polymeren, insbesondere bioabbaubaren Polymeren, z. B. auf der Basis von Polymilchsäure-Polyglykolsäure-Copolymeren aufgebaut sein können. Andere denkbare Polymere sind Polyamide, Polyester, Polyacetate oder Polysaccharide.The use of injectables is also necessary for the drugs described Retard preparations for subcutaneous or intramuscular use make sense. As Medicines can e.g. B. oily crystal suspensions, microcapsules, microparticles, Nanoparticles or implants are used, the latter consisting of tissue compatible polymers, especially biodegradable polymers, e.g. B. on be based on polylactic acid-polyglycolic acid copolymers can. Other conceivable polymers are polyamides, polyesters, polyacetates or Polysaccharides.

Für die orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesiumstearylflumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung von festen Arzneiformen sowohl als Trocken- und Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl und Lebertran.For the oral application form, the active compounds with the for it usual additives such as carriers, stabilizers or inert Diluents mixed and by suitable methods in suitable Dosage forms brought, such as tablets, coated tablets, capsules, aqueous alcoholic or oily suspensions or aqueous alcoholic or oily Solutions. As inert carriers such. B. gum arabic, magnesia, Magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose, Magnesium stearyl fumarate or starch, especially corn starch will. The preparation of solid dosage forms can be used both as a dry and wet granules. Coming as oily carriers or solvents for example vegetable or animal oils, such as sunflower oil and Cod liver oil.

Auch orale Retardzubereitungen oder Zubereitungen mit magensaftresistenten Überzügen sind denkbar. Retardzubereitungen können auf Basis von Fett-, Wachs- oder Polymereinbettungen aufgebaut sein. Möglich sind hierbei auch Mehrschicht- oder Manteltabletten oder Pellets.Oral sustained-release preparations or preparations with gastric juice-resistant Coatings are conceivable. Slow-release preparations can be based on fat, wax, or polymer embeddings. Multilayer or coated tablets or pellets.

Für die beschriebenen Arzneistoffe ist auch eine Applikation auf Schleimhäute zur Erzielung systemisch wirksamer Spiegel sinnvoll. Dies betrifft die Möglichkeit der intranasalen, inhalativen und rektalen Anwendung.For the medicinal substances described, application to mucous membranes is also necessary Achieving systemically effective mirrors makes sense. This affects the possibility of intranasal, inhalation and rectal use.

Für die intranasale Anwendungsform werden die Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Pulver, wäßrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Wäßrigen intranasalen Zubereitungen können Chelatbildner, wie Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure und Puffer wie Essigsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure und deren Salze zugefügt werden. Mehrfachdosenbehälter enthalten Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Chlorhexidin, Sorbinsäure, Benzoesäure, PHB-Ester oder Organoquecksilberverbindungen.For the intranasal form of application, the connections with the are usual additives such as stabilizers or inert diluents  mixed and brought into suitable dosage forms by conventional methods, such as powders, aqueous alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily solutions. Aqueous intranasal preparations can Chelating agents such as ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid and buffers such as Acetic acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and their salts added will. Multi-dose containers contain preservatives such as Benzalkonium chloride, chlorobutanol, chlorhexidine, sorbic acid, benzoic acid, PHB esters or organomercury compounds.

Die Applikation der Nasallösungen kann mittels Dosierzerstäuber erfolgen oder als Nasaltropfen mit viskositätserhöhendem Anteil bzw. Nasengels oder Nasencremes. Für die inhalative Anwendung können Vernebler oder Druckgas-Packungen unter Verwendung inerter Trägergase benutzt werden.The nasal solutions can be applied using a dosing atomizer or as Nasal drops with a viscosity-increasing proportion or nasal gels or nasal creams. For inhalation use, nebulizers or pressurized gas packs can be found below Use of inert carrier gases can be used.

Zur Applikation von Pulvern zur nasalen oder pulmonalen Inhalation sind spezielle Applikatoren erforderlich.For the application of powders for nasal or pulmonary inhalation are special Applicators required.

In Ausübung der erfindungsgemäßen Methode können die oben beschriebenen nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten an Säugern wie dem Menschen, Affen, Hunden, Katzen, Ratten etc. angewendet werden.In carrying out the method according to the invention, those described above can non-peptide bradykinin antagonists in mammals such as humans, monkeys, Dogs, cats, rats etc. can be used.

Die wirksame Dosis der Verbindungen der Formel (I) beträgt mindestens 0,01 mg/kg/Tag, vorzugsweise mindestens 0,1 mg/kg/Tag, höchstens 30 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg/Tag Körpergewicht in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptomatik, bezogen auf einen Erwachsenen von 75 kg Körpergewicht.The effective dose of the compounds of formula (I) is at least 0.01 mg / kg / day, preferably at least 0.1 mg / kg / day, at most 30 mg / kg / day, preferably 0.3 to 10 mg / kg / day of body weight depending on Severity of symptoms, based on an adult of 75 kg Body weight.

BeispieleExamples

Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf die durch das Alzheimer-Protein β/A4 stimulierte cGMP-Produktion in Endothelzellkulturen Effect of the compounds of formula (I) on those caused by the Alzheimer protein β / A4 stimulated cGMP production in endothelial cell cultures  

TestsystemeTest systems

Bovine Aorten-Endothelzell-Kulturen und mikrovaskuläre koronare Endothelzell-KulturenBovine aortic endothelial cell cultures and microvascular coronary Endothelial cell cultures

Methodemethod

Bestimmung des Einflusses von Bradykinin-Rezeptorantagonisten der Formel (I) auf die durch Gabe von 1 µmol/l des Alzheimer-Proteins β/A4 stimulierte Produktion von cGMP in Endothelzellkulturen.Determination of the influence of bradykinin receptor antagonists of the formula (I) stimulated by the administration of 1 µmol / l of the Alzheimer protein β / A4 Production of cGMP in endothelial cell cultures.

cGMP: zyklisches Guanosinmonophosphat.cGMP: cyclic guanosine monophosphate.

Es ist hinreichend gezeigt worden, daß Endothelzellen ein geeignetes Testsystem zum Nachweis einer Wirkung und Freisetzung von Bradykinin darstellen (G. Wiemer et al., Hypertension 1991; 18: 558-563). An Endothelzellen führt Bradykinin zur Erhöhung der Produktion von cGMP, welches mittels eines Radioimmunassays bestimmt wird. Erhöhung der Bildung von cGMP durch Bradykinin ist ein Indikator für eine Freisetzung von NO (Stickstoffmonoxid) aus Endothelzellen.It has been shown sufficiently that endothelial cells are a suitable one Test system for the detection of an effect and release of bradykinin (G. Wiemer et al., Hypertension 1991; 18: 558-563). On Endothelial cells leads bradykinin to increase cGMP production, which is determined by means of a radioimmunoassay. Increase in Bradykinin formation of cGMP is an indicator of a release of NO (nitrogen monoxide) from endothelial cells.

ErgebnisResult

Die gleichzeitige Inkubation der o.a. Zellkulturen mit nicht-peptidischen Bradykinin-Rezeptorantagonisten der Formel (I) in Konzentrationen von 10 nM/l bis 10 µM/l verhindert die vom β/A4-Protein ausgelöste Stimulierung der Produktion von cGMP.The simultaneous incubation of the above Cell cultures with non-peptide Bradykinin receptor antagonists of formula (I) in concentrations of 10 nM / l to 10 µM / l prevents the stimulation of the triggered by the β / A4 protein Production of cGMP.

Bewertungrating

Der durchgeführte Versuch zeigt an, daß die Wirkung des Alzheimer-Proteins β/A4 auf die Produktion von cGMP über eine Bindung von Bradykinin an seine Zellrezeptoren vermittelt ist.The experiment carried out indicates that the effect of the Alzheimer's protein β / A4 on the production of cGMP via bradykinin binding its cell receptors is mediated.

Endothelzellkulturen dienen hierbei als Indikator einer Wirkung von β/A4, die über Bradykinin vermittelt ist. Die Endothelzellen sind dabei jedoch nicht nur das Indikatorsystem für eine Wirkung über Bradykinin-Rezeptoren, sondern auch das Effektororgan bei der Alzheimer'schen Krankheit. Endothelzellen sind Bestandteile der Blutgefäße und bilden diese aus. Die Blutgefäße selbst sind von Ablagerungen des Alzheimer-Proteins Amyloid (β/A4) bei der Alzheimer'schen Krankheit neben neuronalem Gewebe stark betroffen. Endothelzellen sind verantwortlich für eine durch Bradykinin ausgelöste Steigerung der Durchlässigkeit der Bluthirnschranke.Endothelial cell cultures serve as an indicator of an effect of β / A4 that mediated through bradykinin. However, the endothelial cells are not just that the indicator system for an effect via bradykinin receptors, but also the effector organ in Alzheimer's disease. Endothelial cells are components of the blood vessels and form them. The blood vessels themselves  are from deposits of the Alzheimer protein amyloid (β / A4) in the Alzheimer's disease in addition to neuronal tissue is severely affected. Endothelial cells are responsible for a bradykinin-induced Increased permeability of the blood-brain barrier.

Zunehmend wird die Bedeutung einer lokalisierten Entzündung für die destruktiven Veränderungen im Gehirn von Patienten mit Alzheimer'schen Krankheit erkannt. Entzündliche Veränderungen führen zur Chronifizierung und zur fortschreitenden Destruktion des Gehirns und damit schweren Demenz (J. Rogers, Inflammation as a pathogenic mechanism in Alzheimer's disease. Arzneimittelforschung 1995; 45 (3A), 439-442). Es war bisher nicht bekannt, daß Bradykinin, ein stark entzündlicher Mediator in der Peripherie, eine Rolle bei Alzheimer'scher Krankheit spielen könnte. Dies ist darauf zurückzuführen, daß es keine Vorstellungen zur Freisetzung von Bradykinin im Gehirn von Patienten mit Alzheimer'scher Krankheit gab. Die inaktiven hochmolekularen Vorstufen, aus denen Bradykinin freigesetzt wird können nämlich wegen der geringen Durchlässigkeit der Bluthirnschranke nicht ohne weiteres ins Gehirn (neuronale Gewebe) gelangen.The importance of localized inflammation for the destructive is increasing Brain changes detected in patients with Alzheimer's disease. Inflammatory changes lead to chronification and progressive Destruction of the brain and thus severe dementia (J. Rogers, Inflammation as a pathogenic mechanism in Alzheimer's disease. Drug research 1995; 45 (3A), 439-442). It has not previously been known to be bradykinin, a highly inflammatory Mediator in the periphery that could play a role in Alzheimer's disease. This is due to the fact that there are no ideas about the release of Bradykinin in the brain of patients with Alzheimer's disease. The inactive high molecular precursors from which bradykinin is released can not because of the low permeability of the blood brain barrier easily get into the brain (neural tissue).

Unsere Untersuchungen zeigen, daß das Alzheimer Protein β/A4 aus dem Endothel von Gefäßwänden Bradykinin freisetzen kann. Dem Alzheimer Protein β/A4 werden die wesentlichen pathologischen Veränderungen der Alzheimer Krankheit zugeschrieben (Joachim C.L., Selkoe, D.J.,"The seminal role of beta-amyloid in the pathogenesis of Alzheimer disease", Alzheimer-Dis-ASSOC-Disord. 1992, Spring; 6(1): 7-34). Ist einmal die Freisetzung des entzündlich wirksamen Bradykinins durch einen Mechanismus gezeigt, der spezifisch für die Alzheimer'sche Krankheit ist, wird Bradykinin zum pathophysiologischen Faktor ersten Ranges, über welchen das Alzheimer Protein seine destruktive Wirkung vermitteln kann. Dies gilt vor allem im Hinblick auf die Entzündung, deren Bedeutung für die destruktiven Veränderungen zunehmend erkannt wird, denn Bradykinin ist eine der stärksten entzündlich wirksamen körpereigenen Substanzen. Neben der entzündlichen Wirkung besitzt Bradykinin noch zwei weitere Eigenschaften, durch welche es zu den destruktiven Veränderungen bei Alzheimer'sche Krankheit beitragen kann. Bradykinin stimuliert ZNS-Neurone. Bei starker Stimulation führt dies zur Kalziumüberladung der betroffenen Zellen mit nachfolgendem Zelltod. Bei mäßiger Stimulierung wird Bradykinin nur zum falschen Transmitter, welcher Neurone inadäquat stimuliert. Eine solche inadäquate Stimulierung von Neuronen, die eigentlich gar nicht erregt werden sollen, kann den Prozeß der Informationsverarbeitung im Gehirn empfindlich stören und zu den typischen Hirnleistungsstörungen beitragen, wobei der letztere Mechanismus, ausgelöst durch mäßige Stimulierung, reversibel erscheint.Our research shows that the Alzheimer protein β / A4 from the endothelium can release bradykinin from vessel walls. The Alzheimer protein will be β / A4 the main pathological changes in Alzheimer's disease attributed to (Joachim C.L., Selkoe, D.J., "The seminal role of beta-amyloid in the pathogenesis of Alzheimer's disease ", Alzheimer's Dis-ASSOC-Disord. 1992, Spring; 6 (1): 7-34). Once the release of the inflammatory bradykinin through showed a mechanism that is specific to Alzheimer's disease, Bradykinin becomes the first-class pathophysiological factor through which the Alzheimer's protein can mediate its destructive effects. This is especially true in Regarding inflammation, its importance for the destructive changes is increasingly recognized because bradykinin is one of the most potent inflammatory effective body substances. In addition to having an inflammatory effect Bradykinin has two other properties that make it destructive Changes in Alzheimer's disease can contribute. Bradykinin stimulates CNS neurons. With strong stimulation this leads to calcium overload affected cells with subsequent cell death. With moderate stimulation  Bradykinin only to the wrong transmitter, which stimulates neurons inadequately. Such inadequate stimulation of neurons, which is actually not aroused can be the process of information processing in the brain sensitive disturbance and contribute to the typical brain disorders, whereby the latter mechanism, triggered by moderate stimulation, is reversible appears.

Als vasoaktiver Mediator erhöht Bradykinin bekanntermaßen die Durchlässigkeit der Bluthirnschranke. Dies führt dazu, daß die Vorstufen von Bradykinin erst von den Blutgefäßen ins Gehirn gelangen können, um dort ihre zerstörerische Wirkung zu entfalten.As a vasoactive mediator, bradykinin is known to increase the permeability of Blood brain barrier. This means that the precursors of bradykinin only from the Blood vessels can get into the brain to have their destructive effect there unfold.

Somit sind nicht-peptidische Bradykininantagonisten der Formel (I) geeignet für die therapeutische und präventive Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.Thus, non-peptide bradykinin antagonists of formula (I) are suitable for the therapeutic and preventive treatment of Alzheimer's disease.

Claims (11)

1. Verwendung von nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten oder deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention der Alzheimer'schen Krankheit.1. Use of non-peptide bradykinin antagonists or their physiologically acceptable salts for the manufacture of medicaments for treatment and prevention of Alzheimer's disease. 2. Verwendung nach Anspruch 1 eines nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten der Formel (I)
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
D 1. ein Rest der Formel (II) oder
2. Use according to claim 1 of a non-peptide bradykinin antagonist of the formula (I)
in which the symbols have the following meaning:
D 1. a radical of the formula (II) or
2. ein Rest der Formeln (III) bis (VI):
2. a radical of the formulas (III) to (VI):
E 1. ein Rest der Formel (VII) oder
E 1. a radical of the formula (VII) or
2. Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylthio oder (C1-C4)-Alkoxy, wobei in den letzten 3 Resten 1 oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sein können;
X1 Stickstoff oder C-R4;
X2 Stickstoff oder C-R5;
X3 Stickstoff oder C-R6;
X4Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder N-R7
R1,R2 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy;
R3Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl, (C1-C3)-Alkyl-(C6- C12)-Aryl, (C3-C5)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkoxy oder CO2R11;
R4Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, (C1-C4)-Dialkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino und (C1-C4)-Alkylamino, oder (C6-C12)-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)-Alkyl oder CO2R11;
R5 1. Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder
2.
R6 1. Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, (C1-C4)-Dialkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino und (C1-C4)-Alkylamino, oder (C6-C12)-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)-Alkyl oder CO2R11; oder
2. ein Rest der Formel (VIII):
R7(C1-C4)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl oder (C1-C3)-Alkyl-(C6-C1 2)-Aryl;
R8, R9 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy mit der Einschränkung, daß bei Verbindungen, in denen R15 für Phenyl, substituiert mit einer, zwei oder drei (C1-C3)-Alkyl- und/oder (C1-C3)-Alkoxy-Gruppen, in denen die H-Atome teilweise oder vollständig durch Halogen ersetzt sind, steht, R8 und R9 nicht gleich (C1-C3)-Alkyl und/oder (C1-C3)-Alkoxy sein dürfen;
A (C1-C3)-Alkandiyl;
Q O oder NR11;
R10 ein Rest der Formel (IX)
R11, R14 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl;
G O oder H2;
R12 steht bei G = O für Wasserstoff und bei G = H2 für Wasserstoff oder R16CO;
R13 ist (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -(CH2)m-(C3-C7)-Cycloalkyl, -(CH2)m- CON(R11)2, oder
m, n sind gleich oder verschieden eine Zahl 0-6
AA steht für eine Aminosäure wie Methionin, Alanin, Phenylalanin, 2-Chlorphenylalanin, 3-Chlorphenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 2-Fluor­ phenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin, Tyrosin, o-Methyltyrosin, β-(2-Thienyl)-alanin, Glycin, Cyclohexylalanin, Leucin, Isoleucin, Valin, Norleucin, Phenylglycin, Serin, Cystein, Aminopropion­ säure oder Aminobuttersäure;
Y 1. (C2-C5)-Alkendiyl,
2. (C1-C8)-Alkandiyl,
3. (C3-C10)-Cycloalkandiyl oder
4. -(CH)p-To-(CH2)q-;
wobei 1. bis 4. gegebenenfalls mit einen oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten wie O-R18, NO2, CN, CO2R11, SO3R18, NR20R21, SO2NR20R21, CONR20R21 substituiert sein kann;
T O, NR21 oder S;
o ist eine Zahl 0 oder 1;
p, q sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Zahl von 0 bis 6;
R15 1. Wasserstoff,
2. (C1-C5)-Alkyl,
3. (C6-C10)-Aryl oder
3. (C1-C9)-Heteroaryl,
wobei 3. und 4. gegebenenfalls mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sein können, wie Halogen, CN, NO2, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C5)-Alkenyl, wobei die letzten drei Reste gegebenenfalls teilweise oder vollständig mit Halogen substituiert sein können, (C1-C5)-Alkoxy; (C1-C5)-Alkylthio, NR20R21, CO2R19, SO3R18, SO2NR20R21, SO2R18, O-R18; NR20CO-R15;
R16 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl, (C1-C4)-Alkyl-(C6-C12)-Aryl oder Perfluoro-(C1-C4)-Alkyl;
R17 ist Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Perfluoro-(C1- C4)-Alkyl, NO2, OH, NH2, CON(R16)2 oder NR16CON(R16)2;
R18, R19, R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, (C3-C5)-Alkenyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C3)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)- Cycloalkyl-(C1-C3)-Alkyl, C(O)-O-(C1-C5)-Alkyl oder C(O)-NH-(C1-C5)-Alkyl bedeuten;
R21 Wasserstoff, C(O)-O-(C1-C5)-Alkyl oder C(O)-O-(C1-C3)-Alkyl-(C6-C10)- Aryl;
Z -R14N-R22;
R22 steht für
R23 (C1-C4)-Alkyl,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.2. hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylthio or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, 1 or more hydrogen atoms in the last 3 radicals being replaced by fluorine can;
X 1 is nitrogen or CR 4 ;
X 2 nitrogen or CR 5 ;
X 3 is nitrogen or CR 6 ;
X 4 oxygen, sulfur, nitrogen or NR 7
R 1 , R 2 are identical or different and stand for hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy;
R 3 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl, (C 1 -C 3 ) alkyl (C 6 - C 12 ) aryl, (C 3 - C 5 ) alkenyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or CO 2 R 11 ;
R 4 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, (C 1 -C 4 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) dialkylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxy which is optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino and (C 1 -C 4 ) alkylamino, or (C 6 -C 12 ) aryl, optionally substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl or CO 2 R 11 ;
R 5 1. hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or
2nd
R 6 1. hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, (C 1 -C 4 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) - Dialkylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxy which is optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino and (C 1 -C 4 ) alkylamino, or (C 6 -C 12 ) - Aryl, optionally substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl or CO 2 R 11 ; or
2. a radical of the formula (VIII):
R 7 is (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl or (C 1 -C 3 ) alkyl (C 6 -C 1 2 ) aryl;
R 8 , R 9 are the same or different and stand for hydrogen, halogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl and (C 1 -C 3 ) -alkoxy with the restriction that for compounds in which R 15 is phenyl, substituted with one, two or three (C 1 -C 3 ) alkyl and / or (C 1 -C 3 ) alkoxy groups in which the H atoms are partially or completely replaced by halogen, R 8 and R 9 must not be the same as (C 1 -C 3 ) alkyl and / or (C 1 -C 3 ) alkoxy;
A (C 1 -C 3 ) alkanediyl;
QO or NR 11 ;
R 10 is a radical of the formula (IX)
R 11 , R 14 are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl;
GO or H 2 ;
R 12 stands for G = O for hydrogen and for G = H 2 for hydrogen or R 16 CO;
R 13 is (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, - (CH 2 ) m - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, - (CH 2 ) m - CON (R 11 ) 2 , or
m, n are the same or different numbers 0-6
AA stands for an amino acid such as methionine, alanine, phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 2-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 4-fluorophenylalanine, tyrosine, o-methyltyrosine, β- (2-thienyl) -alanine, glycine, cyclohexylalanine, leucine, isoleucine, valine, norleucine, phenylglycine, serine, cysteine, aminopropionic acid or aminobutyric acid;
Y 1. (C 2 -C 5 ) alkenediyl,
2. (C 1 -C 8 ) alkanediyl,
3. (C 3 -C 10 ) cycloalkanediyl or
4. - (CH) p -T o - (CH 2 ) q -;
where 1. to 4. optionally with one or more identical or different radicals such as OR 18 , NO 2 , CN, CO 2 R 11 , SO 3 R 18 , NR 20 R 21 , SO 2 NR 20 R 21 , CONR 20 R 21 can be substituted;
TO, NR 21 or S;
o is a number 0 or 1;
p, q are the same or different and represent a number from 0 to 6;
R 15 1. hydrogen,
2. (C 1 -C 5 ) alkyl,
3. (C 6 -C 10 ) aryl or
3. (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
where 3rd and 4th can optionally be substituted with one or more identical or different groups, such as halogen, CN, NO 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 -C 5 ) alkenyl, where the last three radicals can optionally be partially or completely substituted by halogen, (C 1 -C 5 ) alkoxy; (C 1 -C 5 ) alkylthio, NR 20 R 21 , CO 2 R 19 , SO 3 R 18 , SO 2 NR 20 R 21 , SO 2 R 18 , OR 18 ; NR 20 CO-R 15 ;
R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 12 ) aryl, (C 1 -C 4 ) alkyl (C 6 -C 12 ) aryl or perfluoro (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 17 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, perfluoro (C 1 - C 4 ) alkyl, NO 2 , OH, NH 2 , CON (R 16 ) 2 or NR 16 CON (R 16 ) 2 ;
R 18 , R 19 , R 20 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, (C 3 -C 5 ) alkenyl, (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 3 ) -alkyl, (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 3 ) -alkyl, C (O) -O- (C 1 -C 5 ) - Is alkyl or C (O) -NH- (C 1 -C 5 ) alkyl;
R 21 is hydrogen, C (O) -O- (C 1 -C 5 ) alkyl or C (O) -O- (C 1 -C 3 ) alkyl- (C 6 -C 10 ) aryl;
Z -R 14 NR 22 ;
R 22 stands for
R 23 (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their physiologically tolerable salts. 3. Verwendung nach Anspruch 2 eines nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten der Formel (I), in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
D 1. einen Rest der Formel (Xa)
3. Use according to claim 2 of a non-peptide bradykinin antagonist of the formula (I), in which the symbols have the following meaning:
D 1. a radical of the formula (Xa)
2. einen Rest der Formel (Xb)
E 1. einen Rest der Formel (XI)
2. a radical of the formula (Xb)
E 1. a radical of the formula (XI)
2. Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy;
R1, R2 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen und (C1-C4)-Alkyl;
R4 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Methoxy;
R5 1. Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder
2.
R6 1. Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder
2. ein Rest der Formel (VIII):
R8, R9 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy mit der Einschränkung, daß bei Verbindungen, in denen R15 für Phenyl, substituiert mit einer, zwei oder drei (C1-C3)-Alkyl- und/oder (C1-C3)-Alkoxy-Gruppen, in denen die H-Atome teilweise oder vollständig durch Fluor und/oder Chlor ersetzt sind, steht, R8 und R9 nicht gleich (C1-C3)-Alkyl und/oder (C1-C3)-Alkoxy sein dürfen;
A ist -CH2- oder -CH2-CH2-;
R10 steht für einen Rest der Formel (IX):
R11, R14 sind Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
G steht für O oder H2;
R12 steht bei G gleich O für Wasserstoff oder bei G gleich H2 für Wasserstoff oder R16CO;
R13 ist (C1-C4)-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (CH2)mCON(R11)2,
m, n sind gleich oder verschieden eine Zahl 0-2;
AA steht für die Aminocarbonsäure Glycin oder Alanin;
Y 1. (C2-C5)-Alkendiyl,
2. (C2-C4)-Alkandiyl,
3. (C3-C6)-Cycloalkandiyl oder
4. -(CH2)p-To-(CH2)q-;
T steht für O oder S;
o ist eine Zahl 0 oder 1;
p, q sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Zahl von 0-2;
R15 1. Wasserstoff,
2. (C1-C5)-Alkyl,
3. Phenyl oder
4. (C5-C9)-Heteroaryl,
wobei 3. und 4. gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sein können, wie Halogen, NO2, (C1-C3)-Alkyl, in dem gegebenenfalls die H-Atome teilweise oder vollständig durch Halogen ersetzt sind, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, NR20R21, NR20CO-(C1-C5)-Alkyl und NR20CO-Pyridyl;
R16 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;
R17 ist Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, NO2 oder NH2;
R20 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl;
R21 ist Wasserstoff oder C(O)-O-(C1-C5)-Alkyl;
Z ist -R14-N-R22
R22
R23 (C1-C4)-Alkyl,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.2. hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy;
R 1 , R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen and (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl or methoxy;
R 5 1. hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or
2nd
R 6 1. hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or
2. a radical of the formula (VIII):
R 8 , R 9 are the same or different and stand for hydrogen, halogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl and (C 1 -C 3 ) -alkoxy with the restriction that for compounds in which R 15 is phenyl, substituted with one, two or three (C 1 -C 3 ) alkyl and / or (C 1 -C 3 ) alkoxy groups in which the H atoms are partially or completely replaced by fluorine and / or chlorine, R 8 and R 9 must not be the same as (C 1 -C 3 ) alkyl and / or (C 1 -C 3 ) alkoxy;
A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -;
R 10 represents a radical of the formula (IX):
R 11 , R 14 are hydrogen, methyl or ethyl;
G represents O or H 2 ;
R 12 when G is O is hydrogen or G is H 2 is hydrogen or R 16 CO;
R 13 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (CH 2 ) m CON (R 11 ) 2 ,
m, n are the same or different, a number 0-2;
AA stands for the aminocarboxylic acid glycine or alanine;
Y 1. (C 2 -C 5 ) alkenediyl,
2. (C 2 -C 4 ) alkanediyl,
3. (C 3 -C 6 ) cycloalkanediyl or
4. - (CH 2 ) p -T o - (CH 2 ) q -;
T stands for O or S;
o is a number 0 or 1;
p, q are the same or different and represent a number from 0-2;
R 15 1. hydrogen,
2. (C 1 -C 5 ) alkyl,
3. phenyl or
4. (C 5 -C 9 ) heteroaryl,
where 3rd and 4th may optionally be substituted with one, two or three identical or different groups, such as halogen, NO 2 , (C 1 -C 3 ) alkyl, in which the H atoms are optionally partially or completely replaced by halogen are (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkylthio, NR 20 R 21 , NR 20 CO- (C 1 -C 5 ) alkyl and NR 20 CO-pyridyl;
R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl;
R 17 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, NO 2 or NH 2 ;
R 20 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or benzyl;
R 21 is hydrogen or C (O) -O- (C 1 -C 5 ) alkyl;
Z is -R 14 -NR 22
R 22
R 23 (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their physiologically tolerable salts. 4. Verwendung nach Anspruch 3 eines nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten der Formel (I), in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
D 1. ein Rest der Formel (Xa) oder
4. Use according to claim 3 of a non-peptide bradykinin antagonist of the formula (I), in which the symbols have the following meaning:
D 1. a radical of the formula (Xa) or
2. ein Rest der Formel (Xb)
2. a radical of the formula (Xb)
E 1. ein Rest der Formel (XI)
R1, R2 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Halogen und (C1-C4)-Alkyl;
R4Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl;
R5Wasserstoff;
R6 Wasserstoff;
R8, R9 sind gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, Chlor, Methyl und Methoxy mit der Einschränkung, daß bei Verbindungen, in denen R15 für Phenyl, das mit einer CF3- und/oder OCF3-Gruppe substituiert ist, steht, R8 und R9 nicht gleich oder verschieden Methyl oder Methoxy sein dürfen;
A -CH2- oder -CH2-CH2-;
R10 ein Rest der Formel (IX):
R14 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
AA steht für die Aminocarbonsäure Glycin;
Y 1. (C2-C5)-Alkendiyl,
2. (C2-C4)-Alkandiyl,
3. (C3-C6)-Cycloalkandiyl oder
4. -(CH2)p-To-(CH2)q-;
T steht für O oder S;
o ist eine Zahl 0 oder 1:
p, q sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Zahl von 0-2;
R15 1. Wasserstoff,
2. (C1-C3)-Alkyl,
3. Phenyl oder
4. (C5-C9)-Heteroaryl,
wobei 3. und 4. gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sein können, wie Halogen, NO2, (C1-C3)- Alkyl in dem gegebenenfalls die H-Atome teilweise oder vollständig durch Halogen ersetzt sind, (C1-C3)-Alkoxy, NR20R21, NR20CO-(C1-C3)-Alkyl und NR20CO-Pyridyl;
R20 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl;
R21 ist Wasserstoff oder C(O)-O-(C1-C5)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.E 1. a radical of the formula (XI)
R 1 , R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen and (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl;
R 5 is hydrogen;
R 6 is hydrogen;
R 8 , R 9 are the same or different and stand for hydrogen, chlorine, methyl and methoxy with the restriction that in the case of compounds in which R 15 is phenyl which is substituted by a CF 3 and / or OCF 3 group, R 8 and R 9 may not be the same or different methyl or methoxy;
A -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -;
R 10 is a radical of the formula (IX):
R 14 is hydrogen, methyl or ethyl;
AA stands for the aminocarboxylic acid glycine;
Y 1. (C 2 -C 5 ) alkenediyl,
2. (C 2 -C 4 ) alkanediyl,
3. (C 3 -C 6 ) cycloalkanediyl or
4. - (CH 2 ) p -T o - (CH 2 ) q -;
T stands for O or S;
o is a number 0 or 1:
p, q are the same or different and represent a number from 0-2;
R 15 1. hydrogen,
2. (C 1 -C 3 ) alkyl,
3. phenyl or
4. (C 5 -C 9 ) heteroaryl,
where 3rd and 4th can optionally be substituted with one, two or three identical or different groups, such as halogen, NO 2 , (C 1 -C 3 ) alkyl in which the H atoms are optionally partially or completely replaced by halogen , (C 1 -C 3 ) alkoxy, NR 20 R 21 , NR 20 CO- (C 1 -C 3 ) alkyl and NR 20 CO-pyridyl;
R 20 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or benzyl;
R 21 is hydrogen or C (O) -O- (C 1 -C 5 ) alkyl;
and their physiologically tolerable salts.
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