DE19637936A1

DE19637936A1 - Pharmaceutical composition for mucosal application

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Publication number: DE19637936A1
Application number: DE19637936A
Authority: DE
Inventors: Claus-Michael Prof Dr Lehr; Horst Prof Dr Ing Chmiel
Original assignee: LEHR CLAUS MICHAEL PROF DR
Current assignee: LEHR CLAUS MICHAEL PROF DR
Priority date: 1996-09-17
Filing date: 1996-09-17
Publication date: 1998-04-09

Abstract

Pharmaceutical composition for application to the mucosa comprises a cell-adhesive microorganism as a natural bioadhesive component that enhances adhesion of the composition to the mucosa.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zubereitun gen von Arzneistoffen mit natürlicher bioadhäsiver Komponente. Unter Bioadhäsion ist die Eigenschaft bestimmter Materialien zu verstehen, sich an lebende Oberflächen anzulagern. Arzneistoffzubereitungen mit bioadhäsiver Komponente werden insbesondere eingesetzt, um eine Haftung des Arzneistoffes an der zur Applika tion vorgesehenen Schleimhaut zu erreichen und somit die Verweildauer des Arzneistoffs am Absorptions- und/oder Wirkort zu verlängern. The present invention relates to preparation genes of drugs with natural bioadhesive Component. The property is under bioadhesion to understand certain materials, referring to living Attach surfaces. Drug preparations with bioadhesive components are used in particular to ensure that the drug adheres to the applica tion intended to achieve mucous membrane and thus the residence time of the drug at the absorption and / or Extend site of action.

Die biologische Verfügbarkeit von Arzneistoffen, d. h. das Ausmaß und die Geschwindigkeit ihres Vorliegens am Wirkort bzw. im zentralen Blutkreislauf, ist insbeson dere von der Eigenschaft eines bestimmten Arzneistoffs, biologische Barrieren, wie beispielsweise Schleimhaut gewebe, zu überwinden bzw. dort einzudringen, abhängig. Hierbei sind die Konzentration des Arzneistoffs am Absorptionsort, sowie die Zeitdauer, die der Arznei stoff in der Nähe dieser Schleimhaut für die Absorp tionsvorgänge zur Verfügung steht, die entscheidenden Faktoren. Bei Arzneistoffen, die zur Entfaltung ihrer Wirkung nicht systemisch absorbiert werden müssen (z. B. lokal wirksame antiinflammatorische Stoffe, Antibiotika oder Antimykotika), ist allein ihre Verweildauer am Anwendungs- bzw. Wirkort von Bedeutung.The bioavailability of drugs, i.e. H. the extent and speed of their presence on The place of action or in the central blood circulation is in particular of the property of a particular drug, biological barriers, such as mucous membranes tissue to overcome or penetrate there, depending. Here, the concentration of the drug is on Place of absorption, as well as the length of time that the drug fabric near this mucous membrane for absorption is available, the crucial Factors. In the case of drugs that are used to develop their Effect need not be systemically absorbed (e.g. locally effective anti-inflammatory substances, antibiotics or antifungals), their duration is the only Application or place of action is important.

Grundsätzlich ist zu unterscheiden zwischen Arzneistof fen, die oral angewendet werden und als Absorptions- bzw. Wirkort die Magen-Darm-Schleimhaut aufweisen, und solchen, die auf anderen Schleimhäuten, wie der Nasen-, der Augen-, der Mund-, der rektalen oder der vaginalen Schleimhaut, lokal oder systemisch angewendet werden.A basic distinction must be made between drugs fen, which are used orally and as absorption or Site of action of the gastrointestinal mucosa, and those that are on other mucous membranes, such as the nasal, the eye, mouth, rectal or vaginal Mucous membrane, applied locally or systemically.

Oral anzuwendende Arzneistoffe weisen hauptsächlich zwei unterschiedliche Wirkungsmechanismen auf. Im einen Falle werden sie am Applikationsort, der Magen-Darm-Schleim haut, absorbiert, um in den zentralen Blutkreis lauf zu gelangen und dort eine systemische Wirkung zu entfalten. Im anderen Falle sollen sie innerhalb des Magen-Darm-Kanals, der in diesem Fall den Wirkort dar stellt, eine lokale, die Schleimhaut selbst oder den Inhalt des Lumens betreffende pharmakologische Wirkung ausüben. Oral drugs mainly have two different mechanisms of action. In one They become traps at the application site, the gastrointestinal mucus skin, absorbed to in the central bloodstream to run and have a systemic effect there unfold. In the other case, they should be within the Gastrointestinal tract, which in this case is the site of action represents a local, the mucous membrane itself or the Pharmacological effects related to the content of the lumen exercise.

Auch bei den Arzneistoffen, die auf anderen Schleim häuten als der Magen-Darm-Schleimhaut angewendet werden, insbesondere auf der Schleimhaut der Nase, des Auges, des Mundes, des Rektums oder der Vagina, existieren solche, die nach der Applikation eine lokale Wirkung entfalten, und solche, die nach der Applikation absorbiert werden, um eine systemische pharmakologische Wirkung auszuüben.Also with the drugs that are on other mucus skins applied as the gastrointestinal mucosa be, especially on the mucous membrane of the nose, the Eye, mouth, rectum or vagina, there are those that are local after the application Develop effect, and those after application to be absorbed to a systemic pharmacological To have an effect.

Diese Arzneistoffe, die direkt oder mittels dafür vor gesehenen Applikatoren auf der betreffenden Schleimhaut angewendet werden können, um dort absorbiert zu werden oder ihre Wirkung zu entfalten, werden in ihrer Arznei stoffwirkung nicht durch eine schlechte Zugänglichkeit der Schleimhaut eingeschränkt.These drugs, either directly or by means of it seen applicators on the mucous membrane in question can be applied to be absorbed there or to exert their effect are in their remedy effect of the fabric not due to poor accessibility of the mucous membrane.

Jedoch ist auch bei diesen Arzneistoffen die Verweil dauer am Absorptions- bzw. Wirkort entscheidend für die Wirksamkeit. So wird beispielsweise ein am Auge appli zierter Arzneistoff innerhalb weniger Minuten durch die Tränenflüssigkeit verdünnt und ausgespült. Die Wirk stoffkonzentration, die sowohl für die lokale Wirksam keit, als auch für die Absorption des Arzneistoffes in den Blutkreislauf entscheidend ist, fällt rasch ab.However, there is also dwell time with these drugs duration at the absorption or active site is crucial for the Effectiveness. For example, an appli decorated drug within a few minutes by the Tear fluid diluted and rinsed out. The effect substance concentration that is both effective for the local speed, as well as for the absorption of the drug in the blood circulation is crucial, falls rapidly.

Es besteht also bei allen genannten Arzneistoffen, sowohl den oral, als auch den direkt auf den jeweiligen Schleimhäuten anzuwendenden, der Wunsch, die biologi sche Verfügbarkeit durch eine Verlängerung der Verweil dauer des Arzneistoffs am Absorptions- und/oder Wirkort zu verbessern.So with all of the drugs mentioned, both the oral, and the one directly on the respective Mucous membranes to be applied, the desire to biologi availability by extending the dwell time duration of the drug at the absorption and / or site of action to improve.

Diese verlängerte Kontaktzeit zwischen Schleimhaut und Arzneistoff führt zu einer verbesserten Resorption oder einer größeren Wirkkonzentration des Arzneistoffs am Absorptions- bzw. Wirkort im Vergleich zu bekannten Arzneistoffzubereitungen mit vergleichbarem Wirkstoff gehalt. Somit kann die notwendige Arzneistoffmenge in der Arzneistoffzubereitung verringert werden, wodurch Nebenwirkungen des Arzneistoffs minimiert oder vermie den werden können. Auch die Kosten der Arzneistoffzu bereitung können durch die Reduktion der Arzneistoff menge in der Arzneistoffzubereitung gesenkt werden. Ferner kann mit einer Arzneistoffkonzentration, die der Konzentration von den Zubereitungen des Standes der Technik entspricht oder gegenüber dieser erhöht ist, die Dosierungshäufigkeit reduziert werden und somit eine verbesserte Patientenkompliance erreicht werden.This prolonged contact time between the mucosa and Drug leads to improved absorption or a larger active concentration of the drug on Absorption or action site compared to known Drug preparations with a comparable active ingredient salary. Thus, the necessary amount of drug in of the drug preparation can be reduced, whereby Side effects of the drug minimized or avoided can be. Also the cost of the drug preparation by reducing the drug amount in the pharmaceutical preparation can be reduced. Furthermore, with a drug concentration that the Concentration of the state of the art preparations Technology corresponds to or is higher than this, the dosing frequency can be reduced and thus improved patient compliance can be achieved.

Um die Verweildauer von Arzneistoffen am Absorptions- und/oder Wirkort zu verlängern, stehen bereits seit einigen Jahren sogenannte Retard- oder controlled release-(CR-)Zubereitungen zur Verfügung, welche unter Verwendung verschiedener Technologien, wie beispiels weise das Überziehen mit oder Einbetten in geeignete Polymere, den Arzneistoff verzögert freisetzen. Der Nachteil von CR-Zubereitungen ist jedoch, daß die Ver weilzeit der Zubereitung selbst am Absorptions- bzw. Wirkort nicht verlängert wird, sondern nur die Zeit spanne der Freisetzung des Arzneistoffs. Diese Verweil zeit der CR-Zubereitung am Absorptions- bzw. Wirkort, die für die pharmazeutische Wirksamkeit ausschlaggebend ist, ist jedoch durch physiologische Vorgänge relativ kurz. So werden z. B. okular applizierte flüssige oder kolloidale Zubereitungen in der Regel innerhalb weniger Minuten durch die Tränenflüssigkeit ausgeschieden. Innerhalb des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakt) ist die Verweilzeit von oral applizierten Zubereitungen normalerweise insgesamt nicht länger als 24 Stunden. Die mittlere Verweilzeit einer Zubereitung innerhalb des Dünndarms, dem Ort an dem die meisten Arzneistoffe absorbiert werden, liegt sogar nur bei etwa 3 Stunden.To the retention time of drugs at the absorption and / or Extending the place of action has already been around a few years so-called retard or controlled release (CR) preparations are available, which can be found under Use of different technologies, such as as the covering with or embedding in suitable Polymers that release the drug with a delay. Of the The disadvantage of CR preparations, however, is that the ver time of preparation itself at the absorption or The place of action is not extended, only the time span of drug release. This lingering time of CR preparation at the absorption or active site, which are crucial for pharmaceutical effectiveness is, however, relative by physiological processes short. So z. B. eyepiece applied liquid or colloidal preparations usually within a few Minutes through the tear fluid. Within the gastrointestinal tract (GI tract) is the Residence time of orally administered preparations usually no longer than 24 hours in total. The average residence time of a preparation within the small intestine, the place where most of the drugs are is only about 3 hours.

Aus der PCT/WO 85/02092 ist es bekannt, die Verweilzeit von CR-Zubereitungen am Absorptions- und/oder Wirkort zu verlängern und auch den Transport von schlecht ab sorbierbaren Arzneistoffen (insbesondere Peptiden und Proteinen) durch das Epithel zu verbessern, indem sog. bioadhäsive Arzneistoffzubereitungen verwendet werden. In dieser Veröffentlichung wird die Verwendung synthe tischer Polymere mit muco- oder bioadhäsiven Eigen schaften beschrieben, wie z. B. quervernetzte Polymere der Acryl- und Methacrylsäure. Diese Polymere bewirken durch ihre wasserunlöslichen und quellbaren Eigenschaf ten eine Haftung des Arzneistoffes an der Haut oder Schleimhaut und sollen somit die Zeitspanne des Kon takts zwischen Arzneistoff und Haut bzw. Schleimhaut verlängern. Das Problem der Verwendung solcher synthe tischer Bioadhäsiva liegt jedoch darin, daß die Wech selwirkung mit dem biologischen Substrat, wie bei spielsweise die Oberfläche von Epithelzellen oder die auf solchen aufliegende Mucusschicht, lediglich auf nichtspezifischen, physikalisch-chemischen Wechselwir kungen, wie z. B. H-Brücken, van der Waals-Kräften oder hydrophoben Wirkungen, beruht. Diese Zubereitungen weisen aufgrund der unspezifischen Bindung unter anderem den Nachteil auf, daß sie durch Wechselwirkun gen mit anderen Materialien als den Haut- bzw. Schleim hautzellen am Absorptions-bzw. Wirkort, wie z. B. Schleim, Mikroorganismen oder Nahrungsbestandteilen gebunden und somit inaktiviert werden, noch ehe sie die Schleimhaut erreichen. Darüber hinaus beträgt die mittlere Erneuerungsgeschwindigkeit (turnover time) der intestinalen Mucusgelschicht nur wenige Stunden, so daß selbst durch effektive Mucoadhäsion die Haftungszeit eines solchen Systems an den Zellen der Mucosa letzt lich auf diesen relativ kurzen Zeitraum der Erneuerung begrenzt bleibt.The residence time is known from PCT / WO 85/02092 of CR preparations at the absorption and / or site of action to extend and also transport from bad sorbable drugs (especially peptides and Proteins) through the epithelium by using so-called bioadhesive drug preparations can be used. This publication uses synthe polymers with muco- or bioadhesive properties described as such. B. cross-linked polymers of acrylic and methacrylic acid. These polymers do due to their water-insoluble and swellable properties adhesion of the drug to the skin or Mucous membrane and should therefore the period of the Kon clocks between drug and skin or mucous membrane extend. The problem of using such synthe tical bioadhesives lies in the fact that the changes interaction with the biological substrate, as with for example the surface of epithelial cells or the on such mucus layer, just on non-specific, physico-chemical interaction kungen, such as. B. H-bridges, van der Waals forces or hydrophobic effects. These preparations instruct due to the non-specific binding the other disadvantage that they by interaction with materials other than skin or mucus skin cells at the absorption or. Place of action, such as B. Mucus, microorganisms or food components bound and thus inactivated even before they Reach mucous membrane. In addition, the average turnover time of the intestinal mucus gel layer only a few hours, so that even through effective mucoadhesion the adhesion time of such a system last on the cells of the mucosa on this relatively short period of renewal remains limited.

Um die genannten Nachteile der synthetischen Mucoad häsiva zu überwinden, wird in der PCT/WO 90/09963 ausgeführt, statt synthetischen Materialien natürliche Bioadhäsiva zu verwenden. Natürliche Bioadhäsiva im Sinne dieser Anmeldung sind Materialien, die aus der äußeren Oberfläche von Mikroorganismen isoliert werden und an der Darmwand haften, sowie synthetisch herge stellte Varianten, Analoga oder Fragmente solcher Mate rialien. Dort werden insbesondere die Oberflächenpro teine verschiedener E. Coli Stämme, die in Fimbrien oder Pili dieser Stämme enthalten sind, als natürliche Bioadhäsiva näher beschrieben.To address the disadvantages of synthetic mucoad Overcoming adhesives is described in PCT / WO 90/09963 executed instead of synthetic materials natural Use bioadhesives. Natural bioadhesives in For the purposes of this application, materials are derived from the outer surface of microorganisms are isolated and adhere to the intestinal wall, as well as synthetically presented variants, analogs or fragments of such mate rialien. There in particular the surface pro a variety of E. coli strains found in fimbria or pili of these strains are included as natural Bioadhesives described in more detail.

Obwohl die Verwendung spezifischer Bioadhäsiva im Sinne von bakteriellen Adhäsionsfaktoren, in vitro und in einigen Tierversuchen vielversprechende Resultate gezeigt haben, haben sich bei der Weiterentwicklung dieses Konzepts Schwierigkeiten gezeigt. Die Verwendung von isolierten Adhäsionsfaktoren ist aus noch uner forschten Gründen offenbar nicht geeignet um in vivo dauerhafte Bioadhäsion herbeizuführen, wie sie bei lebenden, vermehrungsfähigen Mikroorganismen beispiels weise in der Darmwand beobachtet werden kann.Although the use of specific bioadhesives in the sense of bacterial adhesion factors, in vitro and in promising results in some animal experiments have shown themselves in the further development difficulties with this concept. The usage of isolated adhesion factors is still unheard of research reasons apparently not suitable for in vivo induce permanent bioadhesion, as in living, reproductive microorganisms for example can be observed in the intestinal wall.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Arznei stoffzubereitungen zur Verfügung zu stellen, die eine dauerhafte Bioadhäsion und eine verlängerte Verweil dauer am Absorptions- und/oder Wirkort aufweisen, und die die genannten Nachteile der bekannten natürlichen und synthetischen Bioadhäsiva, wie beispielsweise die unspezifische Anheftung an unterschiedliche Substrate, umgehen.The object of the present invention is drug to provide substance preparations that a permanent bioadhesion and prolonged dwell time have duration at the absorption and / or site of action, and which mentioned the disadvantages of the known natural and synthetic bioadhesives such as those non-specific attachment to different substrates, bypass.

Dies wird erfindungsgemäß durch eine Arzneistoff zubereitung zur Applikation auf Schleimhäuten mit wenigstens einem Wirkstoff und wenigstens einer natür lichen bioadhäsiven Komponente erreicht, die eine Haft wirkung an der zur Applikation vorgesehenen Schleimhaut aufweist, wodurch der Wirkstoff an die Schleimhaut anlagerbar ist, wobei die natürliche bioadhäsive Kom ponente einen zelladhäsiven Mikroorganismus aufweist.According to the invention, this is achieved by a drug preparation for application on mucous membranes with at least one active ingredient and at least one natural Lichen bioadhesive component achieved that detention effect on the mucous membrane intended for application has, whereby the active ingredient to the mucous membrane is attachable, the natural bioadhesive com component has a cell-adhesive microorganism.

Hierbei ist es für die erfindungsgemäß verbesserte Haftwirkung von besonderer Bedeutung, daß die natür liche bioadhäsive Komponente nicht, wie aus dem Stand der Technik bekannt, isolierte Fragmente eines Mikro organismus aufweist, sondern den Mikroorganismus selbst als einheitliche komplette Struktur, in der er auch in natürlicher Weise vorliegt.Here it is for the improved according to the invention Adhesive effect of particular importance that the natural not bioadhesive component, as from the stand known in the art, isolated fragments of a micro organism, but the microorganism itself as a unified complete structure, in which he also in is natural.

Außerdem ist es Gegenstand der bezeichneten Erfindung, eine Arzneistoffzubereitung zur Verfügung zu stellen, die wenigstens eine bioadhäsive Komponente aufweist, wobei diese Komponente einen zelladhäsiven Mikroorga nismus aufweist, der genetisch derart verändert worden ist, daß er mindestens einen Wirkstoff während oder vor der Applikation selbst produziert.It is also the subject of the designated invention, to provide a drug preparation, which has at least one bioadhesive component, this component being a cell-adhesive microorgan nism that has been genetically modified in this way is that he has at least one active ingredient during or before of the application itself.

Es ist beispielsweise möglich, einen Insulin- oder auch Vitamin-produzierenden Mikroorganismus, der bereits zum Stand der Technik gehört, mit einem zelladhäsiven Mikroorganismus, der für sich genommen ebenfalls bekannt ist, so zu kombinieren, daß ein genetisch veränderter Mikroorganismus resultiert, der die Eigen schaften beider eingesetzter Mikroorganismen vereint.It is possible, for example, an insulin or Vitamin-producing microorganism that is already used for State of the art belongs to a cell adhesive Microorganism, taken by itself as well is known to combine so that a genetic modified microorganism results, which the own of the two microorganisms used.

Der Wirkstoff der Arzneistoffzubereitung ist ent sprechend der medizinischen Indikation der Zubereitung zu wählen. Dabei sind für die erfindungsgemäße Zubereitung grundsätzlich alle pharmakologisch wirksamen Stoffe geeignet, insbesondere:The active ingredient of the pharmaceutical preparation is ent speaking of the medical indication of the preparation to choose. Are for the invention Preparation basically all pharmacologically suitable substances, especially:

a) Smaller molecules of organic chemical origin, such as, for example, substances for the treatment of cardiovascular diseases, diseases of the endocrine or psyche, antibiotics, antifungals or chemotherapeutics, in particular substances from the following groups of active substances:
hydroxylated hydrocarbons and their compounds;
Carbonyl compounds, mono- and disaccharides;
aliphatic and aromatic ethers;
aliphatic and aromatic carboxylic acids, and their esters, lactones, amides, imides, nitriles;
Amino acids, acylated amino acids, aminocarboxylic acids, aminosugars;
Carbonic acid esters, such as. B. urethanes, thiourethanes, urea and derivatives, guanidine derivatives, hydantoins, barbituric acid, thiobarbituric acid derivatives;
aromatic and heteroaromatic nitro compounds;
aliphatic and aromatic amines, phenylalkylamines, hydroxyphenylethanolamines, quaternary ammonium compounds, aminoglycosides;
Penicillins, cephalosporins, chloramphenicol, polyen antibiotics;
Thiols, sulfonic acid esters, sulfonamides;
Pyrazole, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, pyridine, pyrimidine, piperidine, pyridazine, pyrazine, piperazine, indole, purine, xanthine, quinoline, iso quinoline, quinazoline, Triazine, benzopyridazine, pteridine, benzodiazepine, lysergic acid derivatives, tricyclic N-heterocycles;
Thiadiazine, phenothiazine derivatives;
Semicarbazone;
Cromoglicic acid and its derivatives;
Ethacridine;
Vitamins and their derivatives;
b) naturally or biotechnologically produced peptides de, peptide hormones and proteins such as Insulin, calcitonin, growth hormone, LHRH, erythro poietin, interferon, granulocyte stimulating Factor, tumor necrosis factor, including deri vate, agonists and antagonists of these substances, as well also antigens for vaccination,
c) Oligonucleotides or polynucleotides for gene therapy Applications such as antisense nucleotides with the aim of generating undesirable or faulty to block expressed proteins in body cells, or also gene vectors (plasmids) in body cells be introduced to the expression of missing there to correct the or faulty genes, or thera peutically indicated proteins (e.g. tumor necrosis factor, Interferons, interleukins, u. a.) in the body to generate cells yourself.

Der zelladhäsive Mikroorganismus der natürlichen bioad häsiven Komponente, der die Arzneistoffzubereitung für längere Zeit an einer Schleimhautoberfläche des mensch lichen Körpers befestigen soll, kann gemäß Anspruch 3 aus der Gruppe der natürlich vorkommenden, apathogenen Keime ausgewählt werden.The cell-adhesive microorganism of the natural bioad adhesive component that the drug preparation for for a long time on a human mucosal surface Lichen body should attach, according to claim 3 from the group of naturally occurring, apathogenic Germs can be selected.

Hierbei sind natürlich vorkommende, apathogene Keime von einem Stamm der Spezies Escherichia coli nach Anspruch 4, oder solche aus der Gruppe der Milchsäure bakterien nach Anspruch 5 geeignet.Here are naturally occurring, pathogenic germs from a strain of the species Escherichia coli Claim 4, or those from the group of lactic acid bacteria according to claim 5 suitable.

Ebenso ist es, entsprechend der Ausgestaltungsform, die in Anspruch 6 beschrieben ist, denkbar, einen natürlich vorkommenden, pathogenen Keim zu verwenden, bei dem die Expression der pathogenen Strukturen unterdrückt worden ist. Eine Attenuierung des Mikroorganismus, d. h. eine Abschwächung seiner pathogenen Eigenschaften, läßt sich durch Unterdrückung der Expression von pathogenen, beispielsweise toxischen Strukturen durch bestimmte Kulturbedingungen, genetische Veränderungen oder Selek tion zufällig mutierter Klone erreichen.It is also, according to the embodiment, the is described in claim 6, conceivably, of course occurring pathogenic germ to use, in which the Expression of the pathogenic structures have been suppressed is. Attenuation of the microorganism, i. H. a Weakening its pathogenic properties, can be by suppressing the expression of pathogenic, for example, toxic structures caused by certain Culture conditions, genetic changes or selek tion of randomly mutated clones.

Weiterhin ist es denkbar, einen ursprünglich vermehrungs fähigen Mikroorganismus durch geeignete Behandlung derart zu verändern, daß er in einer nicht mehr vermehrungs fähigen Form vorliegt. Dadurch kann ebenfalls die Pathogenität eines ursprünglich pathogenen Mikro organismus soweit unterdrückt sein, daß er für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet ist.Furthermore, it is conceivable to originally reproduce capable microorganism by appropriate treatment such to change that he is no longer reproductive capable form. This also allows the Pathogenicity of an originally pathogenic micro be suppressed to the extent that it use according to the invention is suitable.

Sowohl zur Herstellung attenuierter, als auch zur Her stellung nicht mehr vermehrungsfähiger Mikroorganismen sei auf die gängigen Verfahren aus dem Stand der Technik hingewiesen, wie beispielsweise die Verfahren zur Verminderung der Keimzahl nach deutschem Arznei buch, die aus der Lebensmittelindustrie bekannten Verfahren zur Entkeimung der Lebensmittel unter Anwen dung von hohen Drücken oder die Verfahren der Pasteuri sation bei der Milchaufbereitung.Both for the production of attenuated and for the manufacture position of microorganisms that are no longer capable of reproduction be on the common procedures from the state of the Technology pointed out, such as the procedures to reduce the number of bacteria according to German medicine book, known from the food industry Process for the disinfection of food among users application of high pressures or the Pasteuri process sation in milk preparation.

Der Einsatz neuartiger Mikroorganismen, die durch Transfektion rekombinanter Gene in einen geeigneten Wirtsorganismus erhalten werden, als zelladhäsive Mikroorganismen der natürlichen bioadhäsiven Komponente nach Anspruch B ist eine weitere vorteilhafte Ausbil dung der genannten Erfindung.The use of new types of microorganisms Transfection of recombinant genes into an appropriate one Host organism can be obtained as a cell adhesive Microorganisms of the natural bioadhesive component according to claim B is a further advantageous training extension of the invention mentioned.

Eine entscheidende Bedeutung kommt auch der Art und Weise zu, in der die Kopplung des Wirkstoffs an den zelladhäsiven Mikroorganismus erfolgt. Durch diese Kopplungsart kann die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Zubereitung zeitlich (z. B. langsam oder schnell) oder in Abhängigkeit von physiologischen Signalen (z. B. pH-Veränderungen, Konzentrationsveränderungen eines bestimmten Stoffes in Körperflüssigkeiten, etc.) kontrolliert werden. Technisch kann diese Kopplung auf unterschiedliche Arten erfolgen.The type and Way in which the coupling of the active ingredient to the cell-adhesive microorganism takes place. Through this Coupling can result in the release of the active ingredient preparation time (e.g. slow or fast) or depending on physiological signals (e.g. pH changes, changes in concentration of a certain substance in body fluids, etc.) to be controlled. Technically, this coupling can different types are made.

So ist es beispielsweise möglich, den zelladhäsiven Mikroorganismus im Sinne einer konventionellen Arznei form, wie beispielsweise einer Tablette, einer Kapsel, eines Suppositorium oder einer Salbe, die den Wirk stoff, den Mikroorganismus und ein physikalisches und/ oder chemisches Verbindungselement aufweist, zu verar beiten. Dabei ist es wichtig, daß sich der Wirkstoff und der Mikroorganismus während der oder durch die bei der Anwendung der Zubereitung am Anwendungsort auftre tenden Veränderungen (z. B. Quellung, Zerfall oder Auf lösungsprozesse) nicht voneinander trennen, sondern mit Hilfe geeigneter physikalischer und/oder chemischer Maßnahmen hinreichend lange aneinander gekoppelt blei ben. Dabei ist eine Verarbeitung vorteilhaft, bei der sich nach der Anwendung der Arzneiform unter Einfluß eines physiologischen Parameters, wie beispielsweise der Körpertemperatur oder einer Körperflüssigkeit, der Wirkstoff und der Mikroorganismus innig miteinander verbinden.For example, it is possible to use the cell adhesive Microorganism in the sense of a conventional medicine form, such as a tablet, a capsule, a suppository or an ointment that has the effect substance, the microorganism and a physical and / or chemical fastener work. It is important that the active ingredient and the microorganism during or through which application of the preparation at the application site tendency changes (e.g. swelling, decay or expansion do not separate solution processes), but with With the help of suitable physical and / or chemical Measures remain linked for a sufficiently long time ben. Processing in which under the influence of the drug a physiological parameter, such as the body temperature or a body fluid, the Active ingredient and the microorganism intimately with each other connect.

Ebenso ist eine physikalische, chemische oder biochemi sche Kopplung von Wirkstoff und Mikroorganismus ohne Verwendung eines physikalischen und/oder chemischen Verbindungselements gemäß Anspruch 8, 14 oder 15 mög lich, die beispielsweise durch physikalische Adsorp tion, durch spezifische Rezeptor-Ligand bzw. Antigen- Antikörper-Wechselwirkungen, oder kovalente chemische Bindung, wie beispielsweise eine Esterbindung, eine glykosidische Bindung, eine Etherbindung, eine Amin-, Imin- oder Amidbindung erfolgen kann.Likewise is a physical, chemical or biochemical coupling of active ingredient and microorganism without Use of a physical and / or chemical Connecting element according to claim 8, 14 or 15 possible Lich, for example, by physical adsorp tion, through specific receptor ligand or antigen Antibody interactions, or covalent chemical Bond, such as an ester bond, a glycosidic bond, an ether bond, an amine, Imine or amide bond can be made.

Denkbare chemische und/oder physikalische Verbindungs elemente sind beispielsweise die in der PCT/WO 85/02092 beschriebenen Polymere, die in der PCT/WO 90/04963 beschriebenen natürliche Bioadhäsiva oder weitere geeignete Hilfsstoffe, z. B. Spacer.Possible chemical and / or physical connection elements are, for example, those in PCT / WO 85/02092 polymers described in PCT / WO 90/04963 described natural bioadhesives or others suitable auxiliaries, e.g. B. Spacers.

Besonders vorteilhaft ist auch die kovalente chemische Bindung des Wirkstoffs über einen bivalenten Antikör per, der Bindungsstellen für den zelladhäsiven Mikro organismus und den Wirkstoff aufweist.The covalent chemical is also particularly advantageous Binding of the active ingredient via a bivalent antibody per, the binding site for the cell adhesive micro organism and the active ingredient.

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung ist auch der Zusatz von Hilfsstoffen zu der Arznei stoffzubereitung. Hierbei sind insbesondere, wie in Anspruch 16 beschrieben wird, Penetrationsverbesserer, wie Gallensäuren, Natriumdodecylsulfat, Saponine, Azone, mittelkettige Triglyceride und Polyacrylsäure oder Enzyminhibitoren, wie Aprotinin, Bestatin, Puromycin, Bacitracin, Polyacrylsäure, EDTA, soybean trypsin-inhibitor oder Natriumglycocholat geeignet.Another advantageous embodiment of the invention is also the addition of excipients to the drug fabric preparation. Here, in particular, as in Claim 16 is described, penetration improvers, such as bile acids, sodium dodecyl sulfate, saponins, Azones, medium chain triglycerides and polyacrylic acid or enzyme inhibitors, such as aprotinin, bestatin, Puromycin, bacitracin, polyacrylic acid, EDTA, soybean trypsin inhibitor or sodium glycocholate.

Durch den Einsatz von Penetrationsverbesserern kann das Durchdringen des Wirkstoffs durch die zur Anwendung gewählte Schleimhaut beschleunigt und somit die am Wirkort vorliegende Wirkstoffkonzentration erhöht werden. Mit dem Zusatz von Enzyminhibitoren wird eine Zersetzung des Wirkstoffs durch beispielsweise Verdauungsenzyme wie Proteasen verhindert, wodurch der Anteil an arzneilich wirksamem Wirkstoff steigt.By using penetration enhancers, this can be done Penetration of the active ingredient through the application selected mucosa accelerates and thus the most The active substance concentration increased will. With the addition of enzyme inhibitors, a Decomposition of the active ingredient by, for example Prevents digestive enzymes such as proteases, causing the The proportion of active pharmaceutical ingredient increases.

Sowohl der Zusatz von Penetrationsbeschleunigern, als auch der von Enzyminhibitoren ermöglicht eine Verrin gerung der Wirkstoffkonzentration in der Arzneizuberei tung durch die Steigerung des Anteils von tatsächlich wirksamem Arzneistoff.Both the addition of penetration accelerators, as that of enzyme inhibitors also enables verrin reduction of the active ingredient concentration in the drugstore by increasing the percentage of actually effective drug.

Sämtliche genannten Ausführungen beziehen sich selbst verständlich nicht nur auf einzelne Wirkstoffe, sondern sind in gleicher Weise auf Gemische von mindestens zwei Wirkstoffen anwendbar.All of the above statements refer to themselves understandable not only to individual active ingredients, but are in the same way on mixtures of at least two Active substances applicable.

Das folgende Ausführungsbeispiel soll den Erfindungs gedanken ohne Einschränkung auf weitere Ausgestaltungs formen exemplarisch beschreiben.The following embodiment of the invention thoughts without restriction to further design describe shapes as an example.

Das Beispiel bezieht sich auf eine neue Zubereitung zur Behandlung intestinaler Mykosen, insbesondere Candida infektionen. Die Zubereitung besteht aus einem antimy kotischen Wirkstoff, einem zelladhäsiven Mikroorganis mus und einem bioadhäsiven, hydrogel-bildenden Polymer, die gemeinsam als Pulvermischung in einer magensaftre sistenten Kapsel appliziert werden.The example refers to a new preparation for Treatment of intestinal mycoses, especially candida infections. The preparation consists of an antimy cotic agent, a cell-adhesive microorganism mus and a bioadhesive, hydrogel-forming polymer, which together as a powder mixture in a gastric juice resistant capsule can be applied.

Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Erfindung nicht auf peroral anzuwendende Zubereitungen begrenzt ist, sondern grundsätzlich für alle Gewebe oberflächen des Körpers (z. B. die Schleimhäute des Verdauungstraktes, des Respirationstraktes oder der Geschlechtsorgane, die Haut oder die Endothelien be stimmter innerer Organe oder Blutgefäße) anwendbar ist, welche für zelladhäsive Mikroorganismen ein geeignetes Substrat darstellen können. Ebenso ist die Magensaft resistenz der hier als Beispiel beschriebenen Kapsel formulierung in diesem speziellen Fall zwar sinnvoll, aber keinesfalls in allen Fällen derartiger oral anzu wendender Zubereitungen zwingend erforderlich.However, it is expressly pointed out that the Invention not for oral preparations is limited, but basically for all tissues surfaces of the body (e.g. the mucous membranes of the Digestive tract, respiratory tract or Genital organs, the skin or the endothelia certain internal organs or blood vessels) is applicable, which is suitable for cell-adhesive microorganisms Can represent substrate. Likewise, the gastric juice resistance of the capsule described here as an example wording makes sense in this special case, but by no means to take them orally in all cases preparations are absolutely necessary.

Als Wirkstoff wird in diesem Beispiel das bekannte Polyen-Antimykotikum Nystatin eingesetzt. Die übliche Dosierung bei Anwendung einer handelsüblichen, konven tionellen Tablettenzubereitung dieses Wirkstoffs (z. B. ADICLAIR, Ardeypharm GmbH, D-Herdecke) beträgt zwischen 1,5 bis 6 Mio. I.E., verteilt auf 3-12 konventionelle Tabletten pro Tag, über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen. In der neuen Zubereitung werden pro magen saftresistenter Kapsel ca. 1 Mio. I.E. eingesetzt.The active ingredient in this example is the known one Polyene antifungal nystatin used. The usual Dosage when using a commercial, conventional tional tablet preparation of this active ingredient (e.g. ADICLAIR, Ardeypharm GmbH, D-Herdecke) is between 1.5 to 6 million IU, distributed over 3-12 conventional ones Tablets a day, for at least a period of time two weeks. In the new preparation will be stomach juice-resistant capsule approx. 1 million IU used.

Als zelladhäsiver Mikroorganismus werden in diesem Beispiel vermehrungsfähige Bakterien vom E. coli Stamm NISSLE 1917 eingesetzt. Dieser Mikroorganismus ist in der Lage die menschliche Darmschleimhaut zu besiedeln, zeigt aber keine Enterotoxin- oder Hämolysinbildung und ist weder enteroinvasiv noch urotoxisch. Die Unbedenk lichkeit der oralen Anwendung dieses Mikroorganismus als gefriergetrocknete Trockenmasse vermehrungsfähiger Keime in einer magensaftresistenten Kapselzubereitung z. B. MUTAFLOR, Ardeypharm GmbH, D-Herdecke) ist durch klinische Studien belegt. Bedingt durch die Stoff wechselleistungen dieses Mikroorganismus, welche nach oraler Applikation eine positive Veränderung des Darm milieus hervorrufen (u. a. Unterstützung des Kolono zytenstoffwechsels, Produktion von Vitamin K, Senkung des Redoxpotentials und Immunstimulation) hat sich dieser Bakterienstamm bei einer Reihe von Darmerkran kungen (z. B. akute Diarrhöe, chronisch rezidivierende Diarrhöe, chronische Obstipation, Reizkolon, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn u. a.) als wirksam erwiesen. Wegen seiner günstigen Wirkung auf die Darmflora wird die gleichzeitige Anwendung des E.Coli Stammes NISSLE 1917 auch zur Unterstützung einer antimykotischen Therapie von intestinalen Candida-Infektionen mit Nystatin empfohlen. In der neuen Zubereitung werden pro magensaftresistenter Kapsel 100 mg Biotrockenmasse mit 25 × 10⁹ vermehrungsfähigen Bakterien E. coli Stamm NISSLE 1917 eingesetzt.As a cell-adhesive microorganism in this Example of reproductive bacteria from the E. coli strain NISSLE used in 1917. This microorganism is in able to colonize the human intestinal mucosa, but shows no enterotoxin or hemolysin formation and is neither enteroinvasive nor urotoxic. The safety oral application of this microorganism reproducible as freeze-dried dry matter Germs in an enteric-coated capsule preparation e.g. B. MUTAFLOR, Ardeypharm GmbH, D-Herdecke) is through clinical studies confirmed. Due to the fabric alternating performances of this microorganism, which after oral application a positive change in the intestine evoke milieus (including support for the colono cytic metabolism, production of vitamin K, lowering of redox potential and immune stimulation) this strain of bacteria in a number of bowel cranes kungen (e.g. acute diarrhea, chronic recurrent Diarrhea, chronic constipation, irritable bowel syndrome, colitis ulcerative disease, Crohn's disease and the like. a.) proven effective. Because of its beneficial effects on the intestinal flora the simultaneous use of the E. Coli strain NISSLE 1917 also in support of an antifungal Therapy with intestinal candida infections Nystatin recommended. In the new preparation, pro enteric-coated capsule with 100 mg bio-dry mass 25 × 10⁹ reproductive bacteria E. coli strain NISSLE used in 1917.

Die Kopplung des Wirkstoffs an den zelladhäsiven Mikro organismus erfolgt durch ein bioadhäsives Polymer, insbesondere durch das für pharmazeutische Anwendungen zugelassene Carbomer. Carbomer besteht aus hochmoleku larer Polyacrylsäure, ein handelsübliches Präparat ist CARBOPOL 934 P von BF Goodrich. Dieses wird als trocke nes Pulver mit dem Wirkstoff Nystatin und den gefrier getrockneten, vermehrungsfähigen Keimen gemischt und gemeinsam in eine magensaftresistente Kapsel gefüllt. In der neuen Zubereitung werden pro magensaftresisten ter Kapsel 500 mg CARBOPOL 934 P eingesetzt. Es sind jedoch auch andere Dosierungen und andere bioadhäsive Polymere (z. B. Cellulose-Derivate, Hyaluronsäure, Chitosan u. a.) möglich.The coupling of the active ingredient to the cell-adhesive micro organism is made by a bioadhesive polymer, especially through that for pharmaceutical applications approved carbomer. Carbomer consists of high molecular weight larer polyacrylic acid, is a commercially available preparation CARBOPOL 934 P from BF Goodrich. This is called dry nes powder with the active ingredient nystatin and the freezer dried, reproductive germs mixed and filled together into an enteric-coated capsule. In the new preparation pro are gastro-resistant 500 mg CARBOPOL 934 P capsule. There are however, other dosages and other bioadhesive Polymers (e.g. cellulose derivatives, hyaluronic acid, Chitosan et al. a.) possible.

Funktionsweise der neuen Zubereitung:
Nach oraler Applikation der Kapsel mit einem Glas Wasser, Passage des Magens und Auflösung des Kapsel überzugs im Darm wird der Kapselinhalt vom Darmsaft benetzt. Dabei verwandelt sich das ursprünglich trocke ne Pulvergemisch aufgrund des starken Quellvermögens des bioadhäsiven Polymers (hier: Polyacrylsäure) in ein Hydrogel, aus welchem der Arzneistoff langsam über einen Diffusionsprozeß freigesetzt wird. Die mucoad häsiven Eigenschaften des Polymers allein würden zwar wegen der in der Einleitung erwähnten Gründen nicht zu einer dauerhaften Haftung an der Darmschleimhaut und verlängerten Darmpassage führen. Aber das Polymer vermag zuvor aufgrund seiner generellen bioadhäsiven Eigenschaften eine dauerhafte Bindung an die eigent liche bioadhäsive Komponente der Erfindung, nämlich die zelladhäsiven, vermehrungsfähigen Bakterien E.coli Stamm NISSLE 1917, herbeizuführen. Neu gegenüber bis herigen Anwendungen bioadhäsiver Polymere ist somit, daß diese nicht der Bindung einer Arzneiform an die Schleimhaut, sondern der Bindung eines Arzneistoffes an eine weitere lebende Oberfläche, nämlich an die von zelladhäsiven, vermehrungsfähigen Bakterien dient.How the new preparation works:
After oral application of the capsule with a glass of water, passage of the stomach and dissolution of the capsule coating in the intestine, the contents of the capsule are wetted by the intestinal juice. Due to the strong swelling capacity of the bioadhesive polymer (here: polyacrylic acid), the originally dry powder mixture transforms into a hydrogel, from which the drug is slowly released through a diffusion process. The mucoad adhesive properties of the polymer alone would not lead to permanent adhesion to the intestinal mucosa and prolonged intestinal passage because of the reasons mentioned in the introduction. However, due to its general bioadhesive properties, the polymer is able to bring about a permanent bond to the actual bioadhesive component of the invention, namely the cell-adhesive, reproductive bacteria E.coli strain NISSLE 1917. What is new compared to previous applications of bioadhesive polymers is that they do not serve to bind a pharmaceutical form to the mucous membrane, but rather to bind a medicinal substance to another living surface, namely to those of cell-adhesive, reproductive bacteria.

Diese erfindungsgemäße Zubereitung, die durch Kombina tion des Wirkstoffs, des zelladhäsiven Mikroorganismus (das Antimykotikum Nystatin und der zelladhäsive, ver mehrungsfähige E.coli Stamm NISSLE 1917) und eines physikalischen und/oder chemischen Verbindungselements entsteht, weist gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Arzneiformen eine Reihe von Vorteilen auf:
Zum ersten führt die Kopplung des Arzneistoffes an eine bioadhäsive Komponente zu einer verlängerten Verweil zeit der Komponenten im Intestinaltrakt. Auf diese Weise bleibt die oral applizierte Dosis des Wirkstoffs Nystatin für längere Zeit am Ort der Wirkung als nach oraler Gabe einer konventionellen, nicht-bioadhäsiven Zubereitung. Somit werden über längere Zeiträume höhere Wirkstoffkonzentrationen erreicht und die Dosierung des Wirkstoffs aus der neuen bioadhäsiven Zubereitung kann gegenüber herkömmlichen Zubereitungen reduziert werden. Dadurch wird die Substanzbelastung für den Patienten und das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen ver ringert. Das Ausmaß der durch die neuartige Zubereitung möglichen Dosisreduktion ist durch klinische Studien festzustellen. Eine Beibehaltung der für konventionelle Zubereitungen üblichen Dosis ist jedoch aufgrund der guten Verträglichkeit aller Komponenten ebenfalls möglich, so daß diese Dosisoptimierung auch erst in klinischen Studien nach erfolgter Zulassung des Präpa rates (Phase IV) erfolgen kann.This preparation according to the invention, which is produced by combining the active ingredient, the cell-adhesive microorganism (the antifungal nystatin and the cell-adhesive, reproducible E.coli strain NISSLE 1917) and a physical and / or chemical connecting element, is opposite to those known from the prior art Pharmaceutical forms have a number of advantages:
First, the coupling of the drug to a bioadhesive component leads to an extended residence time of the components in the intestinal tract. In this way, the orally applied dose of the active ingredient nystatin remains at the place of action for a longer time than after oral administration of a conventional, non-bioadhesive preparation. Higher drug concentrations are thus achieved over longer periods and the dosage of the drug from the new bioadhesive preparation can be reduced compared to conventional preparations. This reduces the substance load for the patient and the risk of side effects. The extent of the dose reduction possible with the novel preparation can be determined by clinical studies. However, maintaining the usual dose for conventional preparations is also possible due to the good tolerance of all components, so that this dose optimization can only be carried out in clinical studies after approval of the preparation (phase IV).

Zum zweiten wird der Wirkstoff Nystatin von der Zube reitung verzögert freigesetzt, und zwar in der Weise, daß die gesamte applizierte Dosis von ca. 1 Mio. I.E. pro Dosierungseinheit langsam, innerhalb von 24 Stunden verfügbar wird. Bedingt durch die Kopplung an einen zelladhäsiven Mikroorganismus wird die Zubereitung an ihrem Wirkort (Darmlumen) festgehalten und eine vorzei tige Ausscheidung derselben verhindert. Dadurch wird eine Senkung der Dosierungsfrequenz des Arzneimittels von 3 mal täglich auf 1 mal täglich möglich. Dies führt wiederum zu einer Vereinfachung der Anwendung und damit zu einer Verbesserung des Therapieerfolges.The second is the active ingredient nystatin from the Zube Horse riding released with a delay, in such a way that the total applied dose of approximately 1 million IU. per dosage unit slowly, within 24 hours becomes available. Due to the coupling to one the cell-adhesive microorganism is the preparation their place of action (intestinal lumen) and an early Elimination of the same is prevented. This will a decrease in the dosage frequency of the drug possible from 3 times a day to 1 time a day. this leads to again to simplify the application and thus to improve the success of therapy.

Zum dritten erfolgt mit der Einnahme lediglich einer oralen Arzneiform die gleichzeitige Applikation von Wirkstoff (Antimykotikum) und Mikroorganismus (E. coli Stamm NISSLE 1917). Diese Komponenten werden in der herkömmlichen Therapie gemeinsam verordnet, aber in jeweils getrennt voneinander formulierten Zubereitun gen, einer Tablette plus einer Kapsel, appliziert. Die mit der Erfindung mögliche gleichzeitige Gabe beider Komponenten in einer Arzneiform ist für den Patienten einfacher und führt zu einer Verbesserung der Compliance.Thirdly, only one is taken with the ingestion oral dosage form the simultaneous application of Active ingredient (antifungal) and microorganism (E. coli NISSLE tribe 1917). These components are in the conventional therapy prescribed together, but in preparation formulated separately from each other gene, one tablet plus one capsule. The simultaneous administration of both possible with the invention Components in a dosage form is for the patient easier and leads to an improvement in Compliance.

Weitere Anwendungsbeispiele der vorliegenden Erfindung, die eine Arzneistoffzubereitung mit einem zelladhäsi ven Mikroorganismus aufweisen, sind beispielsweise:Further application examples of the present invention, which is a drug preparation with a cell adhesion microorganism, are for example:

a) a formulation for the local use of Cyto static, tumor necrosis factor or suicide genes Treatment of cancers of the mucous membranes, such as for example, cervical cancer Coupling these drugs to microorganisms that adhere to the mucous membrane of the affected organ or its immediate vicinity, such as the vaginal prefer mucous membrane or cervical mucus,
b) a formulation for local or systemic Application of pain relievers or local anesthetics by coupling to microorganisms that specifically adhering to the buccal or gingival mucosa,
c) a formulation for the systemic application of Peptide hormones, such as insulin or inter feron, by coupling to microorganisms before moves colonize the colon,
d) a formulation for the treatment of inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease, by coupling suitable antiinflammato Medicinal substances to microorganisms preferred colonize inflamed areas of the mucous membrane,
e) a formulation for gene therapy treatment inflammatory mucosal diseases by the ver increased formation of inflammation mediators, such as Interleu kinen, in the affected cells by suitable anti suppresses sense oligonucleotides, or their effect through the controlled expression of antagonistic effective proteins is modulated,
f) a formulation for the treatment of cystic Fibrosis (cystic fibrosis) by expectorant drug substances or enzymes, such as acetylcysteine or DNAse Microorganisms are coupled to the mucous membrane of the respiratory tract, and
g) a formulation for introducing the CFTR gene into the epithelial cells of the Mucovis respiratory tract cidose patients by coupling to microorganisms that colonize the respiratory mucosa.

Claims

1. Pharmaceutical preparation for application to mucous membranes with at least one active ingredient and at least one natural bioadhesive component which has an adhesive effect on the mucous membrane intended for application, whereby the active ingredient can be attached to the mucous membrane, characterized in that the natural bioadhesive component is a cell-adhesive microorganism having.

2. Drug preparation for application to mucus skinning with at least one natural bioadhesive Component that has an adhesive effect on the application has the intended mucous membrane, characterized in that the natural bioadhesive Component a cell-adhesive microorganism has that is genetically modified so that it at least one active ingredient during or before the appli cation itself produced.

3. The pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that the cell adhesive micro organism of the natural bioadhesive component naturally occurring, apathogenic germ.

4. Drug preparation according to claim 3, characterized in that the naturally occurring apathogenic germ a strain of the species Escherichia coli is.

5. Drug preparation according to claim 3, characterized in that the naturally occurring apathogenic germ from the group of lactic acid bacteria is.

6. The pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that the cell adhesive micro organism of the natural bioadhesive component is a naturally occurring, pathogenic germ in which suppresses the expression of the pathogenic structures has been.

7. The pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that the cell adhesive micro organism by appropriate treatment in a non more reproductive form.

8. A pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that the cell adhesive micro organism of the natural bioadhesive component is a new type of microorganism, that by transfection recombinant genes in a suitable host organism is obtained.

9. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 till 8, characterized in that the cell adhesive micro organism in physical, chemical or bio is chemically coupled to the active ingredient.

10. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 till 8, characterized in that the cell adhesive micro organism via a chemical and / or physical Connection element is connected to the active ingredient.

11. The pharmaceutical preparation according to claim 10, characterized in that the chemical and / or physical connector the release of the Active ingredient from the drug preparation time-dependent and / or depending on physiological conditions controls.

12. Pharmaceutical preparation according to one of claims 10 or 11, characterized in that the chemical and / or physical connector a bioadhesive Is polymer.

13. Drug preparation according to one of claims 10 or 11, characterized in that the chemical and / or physical connector a bivalent Antibodies with binding sites for the cell adhesive Microorganism and the active ingredient is.

14. Drug preparation according to one of claims 1 till 8, characterized in that the active ingredient via a covalent chemical bond to the cell adhesive micro organism is bound.

15. Drug preparation according to one of claims 1 up to 8 or 14, characterized in that the active ingredient via a glycosidic bond or an ester bond to the natural bioadhesive component is bound.

16. Medicament preparation according to one of claims 1 to 15, characterized in that the drug preparation additionally has at least one auxiliary.

17. The pharmaceutical preparation according to claim 16, characterized in that the excipient is a Penetra tion accelerator and / or an enzyme inhibitor.