DE19624292A1 - Preparation of optically pure 1'-hydroxy-benz-bromoarone - Google Patents

Preparation of optically pure 1'-hydroxy-benz-bromoarone

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Abstract

Enantio-selective synthesis of 1'-hydroxybenz-bromoarone of formula (I) by: (a) an enantio-selective cleavage of an ester of formula (II), or (b) a conversion of (II) to a compound of formula (III), followed by enantio-selective reduction. In either case, protected OH groups are deprotected in a final stage. R1 = H, alkyl, alkoxy, OH, hydroxyalkyl or halo; R2 = H or OH protecting group; R3 = alkyl (optionally substituted by alkoxy or OH) or aryl (optionally substituted by alkyl, alkoxy or OH); n = 0-2. Also claimed are the intermediates (III) (IV) (see below) of the preparation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und Zwischenprodukte zur enantioselektiven Synthese von 1′- Hydroxybenzbromaron.The present invention relates to a method and Intermediates for the enantioselective synthesis of 1′- Hydroxybenzbromaron.

Benzbromaron stellt ein bekanntes Uricosurikum dar. Man hat allerdings festgestellt, daß nicht Benzbromaron selbst, sondern ein aktiver Metabolit dieses Pharmazeutikums für die harnsäuresenkende Wirkung verantwortlich zu sein scheint. Kürzlich wurde festgestellt, daß Benzbromaron nicht nach Verabreichung - wie anfangs angenommen - debromiert, sondern an verschiedenen Stellen hydroxyliert wird. Beispielsweise beschreiben de Vries et al. in Arch. Pharmakol. 348, Supplement, R 149, 1994, daß 1′-Hydroxybenzbromaron, M1 genannt, die verlängerte harnsäuresenkende Wirkung von Benzbromaron zuzuschreiben ist.Benzbromaron is a well-known uricosuric however found that not benzbromarone itself, but an active metabolite of this pharmaceutical for the uric acid-lowering effect appears to be responsible. Recently it was found that benzbromarone was not post Administration - as initially assumed - debrominated, but at is hydroxylated in various places. For example describe de Vries et al. in Arch. Pharmacol. 348. Supplement, R 149, 1994 that 1'-hydroxybenzbromarone, M1 called the prolonged uric acid lowering effect of Benzbromaron can be attributed to.

Durch die Hydroxylierung von Benzbromaron zu 1′- Hydroxybenzbromaron entsteht ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. De Vries et al., Xenobiotika, 23 (12), 1993, Seiten 1435 bis 1450, stellten mittels HPLC-Analyse fest, daß für 1′-Hydroxybenzbromaron ein mittleres Enantiomerenverhältnis von 2,1 im Plasma und von 7,3 im Urin vorliegt. Dieses Resultat zeigt, daß die Bildung und Eliminierung dieses Metaboliten enantioselektiv erfolgt. Die absolute Konfiguration an dieser chiralen 1′-Position ist allerdings noch unbekannt. Dies liegt unter anderem auch daran, daß bisher nur die Synthese des racemischen 1′-Hydroxybenzbromarons gelungen ist (de Vries et al., in Arch. Pharmakol. 348, Supplement, R172, 1993). Für die therapeutische Anwendung wären jedoch die Enantiomeren oder ein Gemisch mit einem Überschuß an einem Enantiomeren wünschenswert.By the hydroxylation of benzbromarone to 1′- Hydroxybenzbromaron creates an asymmetrical Carbon atom. De Vries et al., Xenobiotika, 23 (12), 1993, Pages 1435 to 1450 determined by HPLC analysis that for 1′-hydroxybenzbromarone an average enantiomer ratio 2.1 in plasma and 7.3 in urine. This result shows that the formation and elimination of this metabolite takes place enantioselectively. The absolute configuration on this chiral 1'-position is still unknown. This is because among other things also because so far only the synthesis of the racemic 1'-hydroxybenzbromarons has succeeded (de Vries et al., in Arch. Pharmacol. 348, Supplement, R172, 1993). For the therapeutic application would however be the enantiomers or a Mixture with an excess of one enantiomer desirable.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein enantioselektives Verfahren zur Herstellung von 1′- Hydroxybenzbromaron und Derivaten davon zur Verfügung zu stellen.The object of the present invention was therefore a  enantioselective process for the preparation of 1′- Hydroxybenzbromaron and derivatives thereof are available too put.

Überraschenderweise gelang die Lösung dieser Aufgabe durch ein Verfahren zur enantioselektiven Synthese unter besonderen Bedingungen, die im folgenden beschrieben sind.Surprisingly, this task was solved by Methods for enantioselective synthesis under special Conditions described below.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 1′- Hydroxybenzbromaronverbindungen der Formel IThe subject of the present invention is therefore a Process for the enantioselective synthesis of 1′- Hydroxybenzbromaron compounds of formula I.

worin
R₁ für H, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl oder Halogen steht, und
n für 0, 1 oder 2 steht,
das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man eine Verbindung der Formel IIwherein
R₁ represents H, alkyl, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl or halogen, and
n represents 0, 1 or 2,
which is characterized by
that a compound of formula II

worin
R₂ für Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe steht,
R₃ für Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist, oder Aryl, das gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist,wherein
R₂ represents hydrogen or a hydroxyl protecting group,
R₃ is alkyl, which is optionally substituted by alkoxy or hydroxy, or aryl, which is optionally substituted by alkyl, alkoxy or hydroxy,

  • a) einer enantioselektiven Esterspaltung unterwirft odera) subject to an enantioselective ester cleavage or
  • b) in eine Verbindung der Formel III worin
    R₁, R₂ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt und die Verbindung der Formel III einer enantioselektiven Reduktion unterwirft, und von den gemäß (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppe abspaltet.    b) in a compound of formula III wherein
    R₁, R₂ and n have the meanings given above, transferred and subjecting the compound of formula III to an enantioselective reduction, and optionally splitting off the hydroxyl protecting group from the compounds obtained according to (a) or (b).

Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl oder n-Hexyl.The term "alkyl" includes straight-chain or branched Alkyl groups, for example methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- or t-butyl, n-pentyl, neopentyl or n-hexyl.

Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- oder t-Butoxy.The term "alkoxy" includes straight-chain or branched Alkoxy groups, for example methoxy, ethoxy, n- and i-propoxy, n-, i- or t-butoxy.

Soweit nicht anders angegeben, steht "Alkyl" in den vorstehend genannten Resten vorzugsweise für C₁-C₈-Alkyl, insbesondere für C₁-C₆-Alkyl und besonders bevorzugt für C₁-C₃-Alkyl.Unless otherwise stated, "alkyl" is used in the above radicals mentioned preferably for C₁-C₈-alkyl, in particular for C₁-C₆-alkyl and particularly preferably for C₁-C₃-alkyl.

Der Ausdruck "Halogen" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom. The term "halogen" includes a fluorine, chlorine, bromine or Iodine atom and especially a fluorine or chlorine atom.  

"Aryl" steht vorzugsweise für Naphthyl und insbesondere für Phenyl."Aryl" preferably stands for naphthyl and in particular for Phenyl.

Geeignete Hydroxylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt. Beispiele hierfür sind Oxycarbonylgruppen, wie 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl oder 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl, Acylgruppen, wie Acetoxy, Trifluormethylcarbonyl oder 2,4,6-Trimethylphenylcarbonyl, oder etherbildende Gruppen, wie Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oder t-Butoxydiphenylsilyl.Suitable hydroxyl protecting groups are known to the person skilled in the art. Examples include oxycarbonyl groups such as 2,2,2- Trichloroethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl or 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, acyl groups, such as acetoxy, Trifluoromethylcarbonyl or 2,4,6-trimethylphenylcarbonyl, or ether-forming groups, such as methoxymethyl, benzyloxymethyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl or t-butoxydiphenylsilyl.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die reinen Enantiomere erhältlich. Es können jedoch auch Enantiomerengemische resultieren, in denen eines der Enantiomeren im Überschuß vorhandenen, d. h. das Enantiomerenverhältnis von 1 verschieden ist. Vorzugsweise erhält man Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von wenigstens 70%, insbesondere wenigstens 80%. Hohe Enantiomerenüberschüsse werden vorzugsweise durch die erfindungsgemäße enantioselektive Esterspaltung erhalten.With the process according to the invention, the pure enantiomers are available. However, mixtures of enantiomers can also be used result in one of the enantiomers in excess existing, d. H. the enantiomeric ratio is different from 1 is. A mixture with a is preferably obtained Enantiomeric excess of at least 70%, in particular at least 80%. High enantiomeric excesses preferably by the enantioselective according to the invention Get ester cleavage.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, die erfindungsgemäß als Ausgangssubstanz eingesetzt werden, sind dem Fachmann bekannt. So ist beispielsweise in der Veröffentlichung von de Vries et al. in Arch. Pharmakol. 348, Supplement, R172, 1993 ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin R₃ für einen Methylrest, R₁ für H und R₂ für ein Wasserstoffatom stehen, beschrieben.Process for the preparation of compounds of formula II which are used according to the invention as a starting substance known to the expert. For example, in the Publication by de Vries et al. in Arch. Pharmacol. 348. Supplement, R172, 1993 a process for the preparation of a Compound of formula II, wherein R₃ is a methyl radical, R₁ for H and R₂ stand for a hydrogen atom, described.

Verbindungen der Formel II, worin R₁, R₂ und R₃ andere Bedeutungen besitzen, können auf analoge Weise hergestellt werden.Compounds of formula II, wherein R₁, R₂ and R₃ others Have meanings can be prepared in an analogous manner will.

Wie oben beschrieben, wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Ester des gegebenenfalls geschützten 1′- Hydroxybenzbromarons der Formel II eingesetzt. Vorzugsweise kommt die nichtgeschützte Verbindung der Formel II, worin R₂ für ein Wasserstoffatom steht, zur Anwendung. Die Abspaltung der Hydroxylschutzgruppe kann zusammen mit der Einführung der Acyloxygruppe in 1′-Position oder in einer der anschließenden Stufen erfolgen.As described above, in the method according to the invention an ester of the optionally protected 1'- Hydroxybenzbromarons of formula II used. Preferably comes the unprotected compound of formula II, wherein R₂  represents a hydrogen atom. The secession the hydroxyl protecting group can coexist with the introduction of the Acyloxy group in the 1'-position or in one of the subsequent ones Levels.

In einer ersten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel II durch enantioselektive Esterspaltung in ein Gemisch von Enantiomeren des 1′-Hydroxybenzbromarons der Formel I überführt, wobei eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylschutzgruppe entweder gleichzeitig abgespalten wird oder im Anschluß an die enantioselektive Esterspaltung entfernt werden kann. Eine solche Esterspaltung kann zwar chemisch ausgeführt werden. Erfindungsgemäß kommen jedoch vorzugsweise Enzyme zur Anwendung, wobei es sich insbesondere um Lipasen und Esterasen handelt. Die enzymatische Reaktion scheint über eine prochirale Zwischenstufe zu verlaufen, so daß das Enantiomerenverhältnis erfindungsgemäß in günstiger Weise beeinflußt werden kann.In a first embodiment, the compound of formula II by enantioselective ester cleavage into a mixture of Enantiomers of 1'-hydroxybenzbromarone of the formula I. transferred, with a possibly existing Hydroxyl protecting group is either split off simultaneously or removed following the enantioselective ester cleavage can be. Such an ester cleavage can be chemical be carried out. According to the invention, however, preferably come Enzymes for use, in particular lipases and Esterases. The enzymatic reaction appears over a prochiral intermediate stage, so that the Enantiomeric ratio according to the invention in a favorable manner can be influenced.

Unter der Vielzahl zur Verfügung stehender esterspaltender Enzyme kommen erfindungsgemäß vorzugsweise Lipasen zur Anwendung, die ausgewählt sind unter Porcin Pancreas, Candida, Cylindracea, SP 225, SP 338, SP 398 oder SP 400.Among the multitude of available ester splitting agents According to the invention, enzymes are preferably used as lipases Application selected from Porcin Pancreas, Candida, Cylindracea, SP 225, SP 338, SP 398 or SP 400.

Zur Herstellung des (-)-Enantiomers eignen sich vorzugsweise die Lipasen SP 225, SP 388, SP 398 oder SP 400 und insbesondere die Lipase SP 388. Zur Herstellung (+)-Enantiomers eignen sich vorzugsweise die Lipasen Porcine Pancreas oder Candida Cylindracea.The (-) enantiomer is preferably suitable the lipases SP 225, SP 388, SP 398 or SP 400 and in particular the lipase SP 388. (+) - Enantiomers are suitable preferably the lipases Porcine Pancreas or Candida Cylindracea.

Normalerweise werden enzymatische Katalysen in wäßrigen, vorzugsweise gepufferten Systemen durchgeführt. Das trifft auch für das erfindungsgemäße Verfahren zu, insbesondere dann, wenn durch die Reste R₁ und R₂ Gruppen in den zu spaltenden Ester eingeführt werden, die dessen Hydrophilie begünstigen. Vorzugsweise wird allerdings ein 2phasiges Flüssig-Flüssig- Gemisch verwendet, wobei die eine Phase ein wäßriges, zur enzymatischen Katalyse üblicherweise verwendetes Medium darstellt und die zweite Phase durch ein organisches Lösungsmittel gebildet wird, in dem der zu spaltende Ester löslich ist. Als organische Lösungsmittel kommen übliche, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel in Betracht. Einzige Voraussetzung ist, daß die verwendeten Enzyme im 2phasigen Gemisch mit diesem organischen Lösungsmittel noch ausreichend Aktivität besitzen, um die gewünschte Esterspaltung durchzuführen. Für die oben genannten, bevorzugt zur Anwendung kommenden Enzyme eignen sich Ketone, wie 2-Butanon, Alkohol mit mindestens 4 C-Atomen und insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid.Typically, enzymatic catalysis is carried out in aqueous, preferably buffered systems performed. That is also true for the method according to the invention, especially if through the radicals R₁ and R₂ groups in the ester to be cleaved be introduced that favor its hydrophilicity. However, a two-phase liquid-liquid Mixture used, the one phase an aqueous, for enzymatic catalysis medium commonly used  represents and the second phase through an organic Solvent is formed in which the ester to be cleaved is soluble. Common organic solvents come with Water-immiscible organic solvents. The only requirement is that the enzymes used in 2-phase mixture with this organic solvent still have sufficient activity to achieve the desired ester cleavage perform. For the above, preferred to use upcoming enzymes are ketones, such as 2-butanone, alcohol with at least 4 carbon atoms and especially chlorinated Hydrocarbons such as methylene chloride.

Die Bedingungen für das wäßrige System, wie pH, Temperatur, Reaktionszeit, Additive etc., werden in Abhängigkeit von dem verwendeten Enzym gewählt. Dazu gehören auch Maßnahmen zur Durchmischung des 2phasigen Systems, beispielsweise der Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen oder die Erhöhung der Mischeffektivität. Vorzugsweise enthält das Gemisch aber keinen oberflächenaktiven Stoff.The conditions for the aqueous system, such as pH, temperature, Response time, additives etc., are dependent on the enzyme used. This also includes measures for Mixing of the two-phase system, for example the addition of surfactants or increasing the Mixing effectiveness. However, the mixture preferably does not contain any surfactant.

In einer weiteren Ausführungsform überführt man den gegebenenfalls geschützten Ester der Formel II in eine Verbindung der Formel IVIn a further embodiment, the is transferred optionally protected esters of formula II in a Compound of formula IV

worin R₁, R₂ und n wie oben definiert sind.wherein R₁, R₂ and n are as defined above.

Geeignete Maßnahmen zur Durchführung dieser Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Insbesondere kann man eine basische Esterspaltung, z. B. mit einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat oder einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, in üblicher Weise vornehmen. Geeignet sind jedoch auch andere Maßnahmen, die die Estergruppe in 1′- Position in eine freie Hydroxylgruppe umwandeln und dabei das Benzbromaron-Gerüst intakt lassen.Suitable measures to carry out this reaction are  Known specialist. In particular, you can use a basic Ester cleavage, e.g. B. with an alkali metal carbonate, such as Potassium carbonate or an alkali metal hydroxide, such as Potassium hydroxide, make in the usual way. Are suitable but also other measures that the ester group in 1′- Convert position to a free hydroxyl group while doing that Leave the Benzbromaron framework intact.

Die Hydroxylgruppe in 1′-Position der so erhaltenen Verbindung der Formel IV wird dann oxidiert. Dabei bildet sich das entsprechende Keton der Formel IIIThe hydroxyl group in the 1'-position of the compound thus obtained Formula IV is then oxidized. This is what happens corresponding ketone of formula III

worin R₁, R₂ und n wie oben definiert sind.wherein R₁, R₂ and n are as defined above.

Bei dieser Reaktion kann es von Vorteil sein, die oxidationsempfindliche, phenolische Gruppe des Benzbromarons zu schützen.In this reaction, it may be beneficial to oxidation-sensitive, phenolic group of benzbromarone protect.

Maßnahmen zur Oxidation sekundärer Hydroxylgruppen sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kommen Chromatverbindungen, wie Pyridiniumchlorochromat oder Manganverbindungen, wie aktiviertes Mangandioxid in Betracht. Das stöchiometrische Verhältnis von Oxidans zu Ausgangsverbindung beträgt, insbesondere für die Umsetzung mit Mangandioxid, vorzugsweise 10 bis 100 und insbesondere 40 bis 50.Measures for the oxidation of secondary hydroxyl groups are Known specialist. For example, chromate compounds such as pyridinium chlorochromate or manganese compounds, such as activated manganese dioxide. The stoichiometric Ratio of oxidant to starting compound is especially for the reaction with manganese dioxide, preferably 10 to 100 and especially 40 to 50.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III werden anschließend einer enantioselektiven Reduktion unterzogen. Eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylschutzgruppe kann vor oder nach der Reduktion mit geeigneten Maßnahmen abgespalten werden. The compounds of formula III thus obtained are then subjected to an enantioselective reduction. A optionally present hydroxyl protecting group can be before or after the reduction, be split off with suitable measures.  

Zur enantioselektiven Reduktion von Ketonen stehen dem Fachmann eine Vielzahl von Reagenzien zur Verfügung. Dabei handelt es sich insbesondere um Hydride, wie Borane oder Lithiumaluminiumhydride, die in Anwesenheit von chiralen Liganden die Carbonylgruppe reduzieren. Zu derartigen Reagenzien zählen zum Beispiel Oxazamethyl-borlidin oder Komplexe von Lithiumaluminiumhydrid mit (R)-(+)-1,1′-Bi(2- naphthol), (S)-(-)-2-(Anilinomethyl)pyrrolidin, oder (2S,3R)- (+)-4-Dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol. Erfindungsgemäß wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel III mit Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit von (2S,3R)-(+)- 4-Dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol umgesetzt. Dabei beträgt das Verhältnis zwischen dem chiralen Aminoalkohol und Lithiumaluminiumhydrid 1 bis 4, vorzugsweise 2 bis 3 und insbesondere 2,3.The skilled worker is familiar with the enantioselective reduction of ketones a variety of reagents available. This is what it is about are in particular hydrides, such as boranes or Lithium aluminum hydrides in the presence of chiral Ligands reduce the carbonyl group. To such Reagents include, for example, oxazamethyl borlidine or Complexes of lithium aluminum hydride with (R) - (+) - 1,1′-Bi (2- naphthol), (S) - (-) - 2- (anilinomethyl) pyrrolidine, or (2S, 3R) - (+) - 4-Dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol. According to the invention, a compound of the formula is preferably used III with lithium aluminum hydride in the presence of (2S, 3R) - (+) - 4-Dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol implemented. The ratio between the chiral amino alcohol is and lithium aluminum hydride 1 to 4, preferably 2 to 3 and especially 2.3.

Das durch diese Reaktion resultierende Enantiomerenverhältnis kann durch die Wahl der Komplexierungszeit, nämlich der Reaktionszeit zwischen Lithiumaluminiumhydrid und dem chiralen Aminoalkohol, beeinflußt werden. Insbesondere verändert sich der enantiomere Überschuß bei Wahl eines bestimmten reduzierenden Systems, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und der oben beschriebene chirale Aminoalkohol, in Abhängigkeit von der Komplexierungszeit, die für dieses Systems vorzugsweise zwischen 30 und 90 Minuten und insbesondere bei 1 Stunde liegt, um eine vorteilhafte Ausbeute an (+)-Enantiomer zu erzielen.The enantiomeric ratio resulting from this reaction can be selected by choosing the complexation time, namely the Response time between lithium aluminum hydride and the chiral Amino alcohol can be influenced. In particular, is changing the enantiomeric excess when a certain one is chosen reducing system, for example lithium aluminum hydride and the chiral amino alcohol described above, depending on the complexation time preferred for this system is between 30 and 90 minutes and in particular 1 hour, to achieve a favorable yield of (+) - enantiomer.

Die erfindungsgemäße enantioselektive Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von weniger als 20°C und vorzugsweise von weniger als 0°C ausgeführt. Von ganz besonderem Interesse ist die Reaktionsführung bei -78°C.The enantioselective reduction according to the invention is preferably at temperatures below 20 ° C and preferably carried out below 0 ° C. From all over the reaction at -78 ° C is of particular interest.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Fig. 1 zeigt eine schematische Zusammenfassung der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen.The following examples describe the invention without restricting it. Fig. 1 shows a schematic summary of the reactions described in the examples.

Beispiel 1example 1 Herstellung der Ausgangsverbindungen 2-5Preparation of the starting compounds 2-5 (4-Acetoxy-3,5-dibromphenyl)-(2-ethyl-3-benzofuranyl)- methanon (2)(4-acetoxy-3,5-dibromophenyl) - (2-ethyl-3-benzofuranyl) - methanone (2)

84,8 g (0,2 mol) 1, 22,5 g (0,22 mol) Acetanhydrid und 20,5 g (0,26 mol) Pyridin werden in der angegebenen Reihenfolge vermischt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen auf 400 g Eis gegossen, mit 400 ml 3 N Salzsäure versetzt und mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 2 × 300 ml 3 N Salzsäure, 300 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (5 proz.) und 250 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachwaschen des Kristallisates mit wenig eiskaltem Ethanol ergibt ein analysenreines, farbloses Produkt. Die Ausbeute beträgt 84 g (90% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, Methylenchlorid)
Schmp. 87°C
C₁₉H₁₄O₄Br₂ (466,13 gmol-1)
Ber.: C 48,96; H 3,03;
Gef.: C 48,89; H 3,04.
IR(KBr): 1/λmax (cm-1) 1773 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 8,02 (s, 2H, aromat.); 7,50-7,21 (m, 4H, aromat.); 2,92 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂); 2,44 (s, 3H, CH₃); 1,37 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃).84.8 g (0.2 mol) 1, 22.5 g (0.22 mol) acetic anhydride and 20.5 g (0.26 mol) pyridine are mixed in the order given. The solution is refluxed for 4 hours and, after cooling, poured onto 400 g of ice, mixed with 400 ml of 3N hydrochloric acid and extracted with 500 ml of methylene chloride. The organic phase is washed successively with 2 × 300 ml of 3N hydrochloric acid, 300 ml of sodium hydrogen carbonate solution (5 percent) and 250 ml of water, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. Washing the crystals with a little ice-cold ethanol gives an analytically pure, colorless product. The yield is 84 g (90% of theory).
Reaction control via TLC: (silica gel, methylene chloride)
Mp 87 ° C
C₁₉H₁₄O₄Br₂ (466.13 gmol -1 )
Calculated: C 48.96; H 3.03;
Found: C 48.89; H 3.04.
IR (KBr): 1 / λmax (cm -1 ) 1773 (CO)
1 H-NMR: δ (ppm): 8.02 (s, 2H, aromat.); 7.50-7.21 (m, 4H, aromat.); 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH₂); 2.44 (s, 3H, CH₃); 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH₃).

(4-Acetoxy-3,5-dibromphenyl)-(2-(1-bromethyl)-3-benzofuranyl)- methanon (3)(4-acetoxy-3,5-dibromophenyl) - (2- (1-bromethyl) -3-benzofuranyl) - methanone (3)

75 g (0,16 mol) 2, 500 ml Tetrachlorkohlenstoff, 38 g (0,21 mol) N-Bromsuccinimid und 1,3 g (5,3 mmol) Dibenzoylperoxid werden in der angegebenen Reihenfolge vermischt. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen vom ungelösten Succinimid abgesaugt und das rot-braune Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende kristalline Rückstand wird aus 50 ml Ethanol kristallisiert. Nachwaschen des Kristallisates mit wenig kaltem Ethanol ergibt analysenreines, farbloses Produkt. Die Ausbeute beträgt 74 g (84% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, n- Hexan/Essigsäureethylester 80/20 v/v)
Schmp. 156°C
C₁₉H₁₃O₄Br₃ (543,03 gmol-1)
Ber.: C 41,87; H 2,40;
Gef.: C 41,69; H 2,36.
IR(KBr): 1/λmax (cm-1) 1769 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 8,07 (s, 2H, aromat.); 7,62-7,28 (m, 4H, aromat.); 5,46 (q, J = 6,9 Hz, 1H, CHBr); 2,45 (s, 3H, CH₃); 2,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃).75 g (0.16 mol) 2, 500 ml carbon tetrachloride, 38 g (0.21 mol) N-bromosuccinimide and 1.3 g (5.3 mmol) dibenzoyl peroxide are mixed in the order given. The solution is heated under reflux for 3 hours, after cooling, the undissolved succinimide is filtered off with suction and the red-brown filtrate is concentrated under reduced pressure. The remaining crystalline residue is crystallized from 50 ml of ethanol. After washing the crystals with a little cold ethanol, the product is pure and colorless. The yield is 74 g (84% of theory).
Reaction control via TLC: (silica gel, n-hexane / ethyl acetate 80/20 v / v)
Mp 156 ° C
C₁₉H₁₃O₄Br₃ (543.03 gmol -1 )
Calculated: C 41.87; H 2.40;
Found: C 41.69; H 2.36.
IR (KBr): 1 / λmax (cm -1 ) 1769 (CO)
1 H NMR: δ (ppm): 8.07 (s, 2H, aromat.); 7.62-7.28 (m, 4H, aromat.); 5.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H, CHBr); 2.45 (s, 3H, CH₃); 2.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃).

(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-(2-(1-acetoxyethyl)-3- benzofuranyl)-methanon (4)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) - (2- (1-acetoxyethyl) -3- benzofuranyl) methanone (4)

70 g (0,13 mol) 3, 500 ml N,N-Dimethylformamid und 168 g (1,71 mol) Kaliumacetat werden in der angegebenen Reihenfolge vermischt. Die Suspension wird 2,5 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend langsam in 5 l Eiswasser gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit 5 l Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wird mit Phosphorsäure (65 proz.) neutralisiert und über Nacht gerührt. Das dabei ausfallende Produkt wird ebenfalls abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Niederschläge werden mit 250 ml Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Diethylether ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gelbbraune, zähflüssige Rückstand kristallisiert aus Diisopropylether. Nachwaschen mit Diisopropylether ergibt ein farbloses Produkt. Die Ausbeute beträgt 28 g (45% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, Methylenchlorid)
Schmp. 172°C
C₁₉H₁₄O₅Br₂ (482,12 gmol-1)
Ber.: C 47,34; H 2,93;
Gef.: C 47,47; H 2,94.
IR(KBr): 1/λmax (cm-1) 1739 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 8,01 (s, 2H, aromat.); 7,60-7,27 (m, 4H, aromat.); 6,08 (q, J = 6,7 Hz, 1H, CH); 4,85 (s, br, 1H, OH); 2,06 (s, 3H, CH₃); 1,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH₃).70 g (0.13 mol) 3, 500 ml of N, N-dimethylformamide and 168 g (1.71 mol) of potassium acetate are mixed in the order given. The suspension is stirred at 60 ° C. for 2.5 hours and then slowly stirred in 5 l of ice water. The resulting white precipitate is filtered off and washed with 5 l of water. The mother liquor is neutralized with phosphoric acid (65 percent) and stirred overnight. The product that precipitates is also suction filtered and washed with water. The combined precipitates are extracted with 250 ml of diethyl ether, the aqueous phase is shaken twice with 100 ml of diethyl ether each, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The yellow-brown, viscous residue crystallized from diisopropyl ether. Washing with diisopropyl ether gives a colorless product. The yield is 28 g (45% of theory).
Reaction control via TLC: (silica gel, methylene chloride)
Mp 172 ° C
C₁₉H₁₄O₅Br₂ (482.12 gmol -1 )
Calculated: C 47.34; H 2.93;
Found: C 47.47; H 2.94.
IR (KBr): 1 / λmax (cm -1 ) 1739 (CO)
1 H-NMR: δ (ppm): 8.01 (s, 2H, aromat.); 7.60-7.27 (m, 4H, aromat.); 6.08 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CH); 4.85 (s, br, 1H, OH); 2.06 (s, 3H, CH₃); 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH₃).

(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-(2-(1-acetoxyethyl)-3- benzofuranyl)-methanon (5)(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) - (2- (1-acetoxyethyl) -3- benzofuranyl) methanone (5) Umsetzung der Verbindung 4 mit KaliumcarbonatReaction of compound 4 with potassium carbonate

Die Suspension aus 24 g (0,050 mol) 4, 110 g (0,79 mol) Kaliumcarbonat und 400 ml Methanol wird bei 40°C 3 Stunden gerührt und anschließend langsam in 5 l Wasser eingerührt. Die Lösung wird mit Phosphorsäure (65 proz.) auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Der ausgefallene gelbliche Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Umkristallisation aus Diisopropylether ergibt ein feinkristallines farbloses Produkt. Die Ausbeute beträgt 19 g (86% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, Methylenchlorid/Diisopropylether 90/10 v/v)
Schmp. 132°C
C₁₇H₁₂O₄Br₂ (440,09 gmol-1)
Ber.: C 46,40; H 2,75;
Gef.: C 46,61; H 2,93.
IR(KBr): 1/λmax(cm-1) 3365 (OH); 1613 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 8,03 (s, 2H, aromat.); 7,59-7,23 (m, 4H, aromat.); 6,45 (s, br, 1H, OH); 5,13 (q, J = 6,7 Hz, 1H, CH); 3,8 (s, br, 1H, OH); 1,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH₃).The suspension of 24 g (0.050 mol) 4, 110 g (0.79 mol) potassium carbonate and 400 ml methanol is stirred at 40 ° C. for 3 hours and then slowly stirred into 5 l water. The solution is adjusted to a pH of 3 with phosphoric acid (65 percent). The precipitated yellowish precipitate is filtered off and dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator. Recrystallization from diisopropyl ether gives a fine crystalline colorless product. The yield is 19 g (86% of theory).
Reaction control via TLC: (silica gel, methylene chloride / diisopropyl ether 90/10 v / v)
Mp 132 ° C
C₁₇H₁₂O₄Br₂ (440.09 gmol -1 )
Calculated: C 46.40; H 2.75;
Found: C 46.61; H 2.93.
IR (KBr): 1 / λmax (cm -1 ) 3365 (OH); 1613 (CO)
1 H NMR: δ (ppm): 8.03 (s, 2H, aromat.); 7.59-7.23 (m, 4H, aromat.); 6.45 (s, br, 1H, OH); 5.13 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CH); 3.8 (s, br, 1H, OH); 1.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH₃).

Herstellung des (3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-2-(1-oxyethyl)-3- benzofuranyl)-methanon (6)Preparation of (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) -2- (1-oxyethyl) -3- benzofuranyl) methanone (6) Beispiel 2Example 2 Umsetzung der Verbindung 5 mit aktiviertem MangandioxidReaction of compound 5 with activated manganese dioxide

Man vermischt eine Lösung von 151 g (0,98 mol) Mangan-(II)- sulfat in 2,87 l Wasser bei 60°C mit einer Lösung von 105 g (0,66 mol) Kaliumpermanganat in 2 l Wasser. Es bildet sich sofort ein Niederschlag von braunem Mangandioxidhydrat. Nach einer Stunde Rühren bei 60°C wird das Oxid aus der Suspension abgesaugt und mit heißem Wasser nachgewaschen. Anschließend wird anhaftendes Wasser mit 2-Methyl-2-propanol (tert. Butanol) entfernt. Nach Waschen mit Diethylether und Trocknen an der Luft wird das Oxid durch mehrstündiges Erhitzen im Trockenschrank bei 120-130°C aktiviert. Die Ausbeute beträgt 110 g (92% d. Th.).A solution of 151 g (0.98 mol) of manganese (II) - is mixed sulfate in 2.87 l water at 60 ° C with a solution of 105 g (0.66 mol) potassium permanganate in 2 l of water. It forms immediately a precipitate of brown manganese dioxide hydrate. After One hour of stirring at 60 ° C, the oxide from the suspension vacuumed and washed with hot water. Subsequently adhering water with 2-methyl-2-propanol (tert. butanol) away. After washing with diethyl ether and drying on the Air becomes the oxide by heating it for several hours Drying cabinet activated at 120-130 ° C. The yield is 110 g (92% of theory).

10 g (0,027 mol) 5, 500 ml Toluol und 60 g (1,15 mol) aktiviertes Mangandioxid (hergestellt wie oben beschrieben) werden in der angegebenen Reihenfolge gemischt. Die Suspension wird nach dreitägigem Rühren bei 35°C vom Mangandioxid abfiltriert und der Rückstand wird mit 300 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck vom Solvens befreit. Die Badtemperatur darf dabei 40°C nicht überschreiten. Der Rückstand wird in Diisopropylether aufgeschlämmt und abgesaugt. Dieser Arbeitsgang wird mehrmals wiederholt, bis ein nahezu weißes Produkt erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 4,5 g (45% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, Methylenchlorid/Diisopropylether 90/10 v/v)
Schmp. 196°C
C₁₇H₁₀O₄Br₂ (438,07 gmol-1)
Ber.: C 46,61; H 2,30;
Gef.: C 46,90; H 2,71.
IR(KBr): 1/λmax(cm-1) 3305 (OH); 1654 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 7,99 (s, 2H, aromat.); 7,64-7,35 (m, 4H, aromat.); 6,45 (s, br, 1H, OH); 2,63 (s, 3H, CH₃).10 g (0.027 mol) of 5,500 ml of toluene and 60 g (1.15 mol) of activated manganese dioxide (prepared as described above) are mixed in the order given. After stirring for three days at 35 ° C., the suspension is filtered off from the manganese dioxide and the residue is washed with 300 ml of methylene chloride. The combined filtrates are freed from the solvent under reduced pressure. The bath temperature must not exceed 40 ° C. The residue is slurried in diisopropyl ether and suction filtered. This process is repeated several times until an almost white product is obtained. The yield is 4.5 g (45% of theory).
Reaction control via TLC: (silica gel, methylene chloride / diisopropyl ether 90/10 v / v)
Mp 196 ° C
C₁₇H₁₀O₄Br₂ (438.07 gmol -1 )
Calculated: C 46.61; H 2.30;
Found: C 46.90; H 2.71.
IR (KBr): 1 / λmax (cm -1 ) 3305 (OH); 1654 (CO)
1 H-NMR: δ (ppm): 7.99 (s, 2H, aromat.); 7.64-7.35 (m, 4H, aromat.); 6.45 (s, br, 1H, OH); 2.63 (s, 3H, CH₃).

Beispiel 3Example 3 Umsetzung der Verbindung 5 mit PyridiniumchlorochromatReaction of compound 5 with pyridinium chlorochromate

Man löst 25 g (0,25 mol) Chromtrioxid in 46 ml (0,28 mol) 6 N Salzsäure, tropft anschließend innerhalb 10 Minuten 19,5 g (0,25 mol) Pyridin zu und kühlt auf 0°C ab. Das orangenfarbene Kristallisat wird abgesaugt und unter vermindertem Druck im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet. Die Ausbeute beträgt 39 g (72,5% d. Th.).25 g (0.25 mol) of chromium trioxide are dissolved in 46 ml (0.28 mol) of 6N Hydrochloric acid, then drop 19.5 g within 10 minutes (0.25 mol) pyridine and cools to 0 ° C. The orange one Crystals are suctioned off and under reduced pressure in Vacuum desiccator dried over potassium hydroxide. The yield is 39 g (72.5% of theory).

2 g (29 mmol) Pyridiniumchlorochromat werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. Man tropft sofort eine Lösung von 1 g (2,27 mmol) 5 in 2 ml Methylenchlorid zu. Die dunkelbraune Suspension wird 1 Tag gerührt. Der Rückstand wird dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid digeriert. Die so erhaltene Lösung wird über eine kurze Kieselgelsäule chromatographiert. Es wird mit weiteren 100 ml Methylenchlorid eluiert. Die Lösungen werden mit 10 ml Schwefelsäure (5 proz.) und dreimal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 0,67 g (67% d. Th.).2 g (29 mmol) pyridinium chlorochromate are dissolved in 20 ml Suspended methylene chloride. You immediately drop a solution from 1 g (2.27 mmol) 5 in 2 ml methylene chloride. The dark brown Suspension is stirred for 1 day. The arrears with three times 30 ml of methylene chloride digested. The solution thus obtained is chromatographed on a short silica gel column. It will eluted with a further 100 ml of methylene chloride. The solutions are mixed with 10 ml of sulfuric acid (5 percent) and three times with 20 shaken ml of water, dried over sodium sulfate and that Solvent is distilled off under reduced pressure. The The yield of crude product is 0.67 g (67% of theory).

Beispiel 4Example 4 Reduktion des (3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-(2-(1-oxyethyl)-3- benzofuranyl)-methanon (6)Reduction of (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) - (2- (1-oxyethyl) -3- benzofuranyl) methanone (6) Allgemeine DurchführungGeneral implementation

Die Reduktion wird unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt.
Reaktionskontrolle mittels DC: (Kieselgel, Methylenchlorid/Diisopropylether 90/10 v/v):
Umsetzung der Verbindung 6 mit Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit von (2S,3R)-(+)-4-Dimethylamino-3-methyl-1,2- diphenyl-2-butanol (Chirald®) (Yamaguchi, S., et al, J. Org. Chem., 38, 1870-1877, 1973):
60 mg (1,56 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 10 ml absolutem Diethylether gelöst. Unter Rühren gibt man eine Lösung aus 1,02 g (2S,3R)-(+)-4-Dimethylamino-3-methyl-1,2- diphenyl-2-butanol (3,6 mmol) in 5 ml absolutem Diethylether zu. Nach einer Stunde Rühren bei -78°C gibt man zu dem Gemisch eine Suspension aus 220 mg (0,5 mmol) Verbindung 6 in 5 ml Diethylether, rührt weitere 45 Minuten bei gleicher Temperatur und bricht danach durch Zugabe von 2 ml Wasser die Reaktion ab. Die Aufarbeitung erfolgte durch dreimalige Extraktion der Etherlösung mit 10 ml 6 N Salzsäure, einmal mit 10 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (10 proz.) und einmal mit 10 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Um nicht umgesetztes Edukt aus dem Rohprodukt zu entfernen, wurde das Rohprodukt auf Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid, dann mit Methylenchlorid/Diisopropylether (90/10 v/v) eluiert. Die Fraktionen wurden mit der zehnfachen Menge Methanol aufgenommen und mit 0,02 M Natriumdihydrogenphosphatlösung (pH 6,8) auf das 20fache des Volumens dieser Methanollösungen aufgefüllt. Die Bestimmung der optischen Reinheit der Produkte in diesen Fraktionen erfolgte mittels HPLC an einer chiralen Säule. Sie ergibt eine optische Ausbeute von 83% e.e. des (+)-Enantiomers, dabei beträgt die chemische Ausbeute 110 mg (50% d. Th.).The reduction is carried out under a nitrogen atmosphere.
Reaction control by TLC: (silica gel, methylene chloride / diisopropyl ether 90/10 v / v):
Reaction of compound 6 with lithium aluminum hydride in the presence of (2S, 3R) - (+) - 4-dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol (Chirald®) (Yamaguchi, S., et al, J Org. Chem., 38, 1870-1877, 1973):
60 mg (1.56 mmol) lithium aluminum hydride are dissolved in 10 ml absolute diethyl ether. A solution of 1.02 g of (2S, 3R) - (+) - 4-dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol (3.6 mmol) in 5 ml of absolute diethyl ether is added with stirring . After stirring for one hour at -78 ° C., a suspension of 220 mg (0.5 mmol) of compound 6 in 5 ml of diethyl ether is added to the mixture, the mixture is stirred for a further 45 minutes at the same temperature and the reaction is then broken by adding 2 ml of water from. The mixture was worked up by extracting the ether solution three times with 10 ml of 6N hydrochloric acid, once with 10 ml of sodium bicarbonate solution (10 percent) and once with 10 ml of water. The organic phase is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. In order to remove unreacted starting material from the crude product, the crude product on silica gel was eluted first with methylene chloride, then with methylene chloride / diisopropyl ether (90/10 v / v). The fractions were taken up with ten times the amount of methanol and made up to 20 times the volume of these methanol solutions with 0.02 M sodium dihydrogenphosphate solution (pH 6.8). The optical purity of the products in these fractions was determined by means of HPLC on a chiral column. It gives an optical yield of 83% ee of the (+) - enantiomer, the chemical yield is 110 mg (50% of theory).

Beispiel 5Example 5 Esterspaltung der Verbindung 4 mit Lipasen und EsterasenEster cleavage of compound 4 with lipases and esterases Allgemeine DurchführungGeneral implementation

482 mg (1 mmol) Verbindung 4 werden in 10 ml Lösungsmittel gelöst. Nach Zugabe des Enzyms wird das Gemisch im Klimaschrank bei 30°C mehrere Tage mittels Magnetrührer intensiv gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Um nicht umgesetztes Edukt aus dem Rohprodukt zu entfernen, wurde das Rohprodukt auf Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid, dann mit Methylenchlorid/Diisopropylether (90/10 v/v) eluiert. Die Fraktionen wurden getrennt einrotiert und die Rückstände in diesen Fraktionen mit der zehnfachen Menge Methanol aufgenommen und mit 0,02 M Natriumdihydrogenphosphatlösung (pH 6,8) auf das 20fache des Volumens dieser Methanollösungen aufgefüllt. Die Bestimmung der optischen Reinheit der Produkte in diesen Fraktionen erfolgte mittels HPLC an einer chiralen Säule. In den nachfolgenden Tabellen sind die Reaktionsbedingungen und die Ausbeuten der einzelnen Enzyme dargestellt.482 mg (1 mmol) of compound 4 in 10 ml of solvent solved. After adding the enzyme, the mixture is in the climate cabinet stirred intensively for several days at 30 ° C using a magnetic stirrer. The mixture is three times with 50 ml of methylene chloride shaken out, dried with sodium sulfate and under distilled off under reduced pressure. For unreacted educt To remove from the raw product, the raw product was on Silica gel first with methylene chloride, then with  Methylene chloride / diisopropyl ether (90/10 v / v) eluted. The Fractions were spun in separately and the residues in these fractions with ten times the amount of methanol and with 0.02 M sodium dihydrogen phosphate solution (pH 6.8) on the Replenished 20 times the volume of these methanol solutions. The Determination of the optical purity of the products in them Fractions were carried out by means of HPLC on a chiral column. In The following tables show the reaction conditions and the yields of the individual enzymes are shown.

Lipase SP 225 Lipase SP 225

Lipase SP 388 Lipase SP 388

Lipase SP 398 Lipase SP 398

Lipase SP 400 Lipase SP 400

Lipase Porcine Pancreas Lipase porcine pancreas

Lipase Candida Cylindracea Lipase Candida Cylindracea

Claims (20)

1. Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 1′- Hydroxybenzbromaron der Formel I worin
R₁ für H, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl oder Halogen steht, und
n für 0, 1 oder 2 steht,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel II worin
R₂ für Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe steht,
R₃ für Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist, oder Aryl, das gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist,
  • a) einer enantioselektiven Esterspaltung unterwirft oder
  • b) in eine Verbindung der Formel III
1. Process for the enantioselective synthesis of 1'-hydroxybenzbromarone of the formula I. wherein
R₁ represents H, alkyl, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl or halogen, and
n represents 0, 1 or 2,
characterized,
that a compound of formula II wherein
R₂ represents hydrogen or a hydroxyl protecting group,
R₃ is alkyl, which is optionally substituted by alkoxy or hydroxy, or aryl, which is optionally substituted by alkyl, alkoxy or hydroxy,
  • a) subject to an enantioselective ester cleavage or
  • b) in a compound of formula III
worin
R₁, R₂ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt und die Verbindung der Formel III einer enantioselektiven Reduktion unterwirft, und von den gemäß (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppe abspaltet.wherein
R₁, R₂ and n have the meanings given above, transferred and subjecting the compound of formula III to an enantioselective reduction, and optionally splitting off the hydroxyl protecting group from the compounds obtained according to (a) or (b). 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und/oder R₂ für Wasserstoff stehen.2. The method according to claim 1, characterized in that R₁ and / or R₂ are hydrogen. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ für Alkyl und vorzugsweise für Methyl steht.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R₃ is alkyl and preferably methyl. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die enantioselektive Esterspaltung enzymatisch ausgeführt wird.4. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the enantioselective ester cleavage is carried out enzymatically. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur enzymatischen enantioselektiven Esterspaltung Lipasen und Esterasen verwendet.5. The method according to claim 4, characterized in that one for enzymatic enantioselective ester cleavage lipases and esterases used. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipasen ausgewählt sind unter Porcine Pankreas, Candida Cylindracea, SP 225, SP 388, SP 398 oder SP 400. 6. The method according to claim 5, characterized in that the Lipases are selected from Porcine Pancreas, Candida Cylindracea, SP 225, SP 388, SP 398 or SP 400.   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die enzymatische enantioselektive Esterspaltung in einem 2phasigen Flüssig-Flüssig-Gemisch ausführt.7. The method according to any one of claims 4 to 6, characterized characterized in that the enzymatic enantioselective Ester cleavage in a two-phase liquid-liquid mixture executes. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2phasiges Flüssig-Flüssig-Gemisch ein Gemisch aus einer wäßrigen Pufferlösung und einem chlorierten Kohlenwasserstoff verwendet.8. The method according to claim 7, characterized in that one as a two-phase liquid-liquid mixture an aqueous buffer solution and a chlorinated Hydrocarbon used. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II durch chemische Esterspaltung in eine Verbindung der Formel IV worin R₁, R₂ und n wie oben definiert sind, überführt und die Verbindung der Formel IV durch Reaktion mit Mangandioxid oder Pyridiniumchlorochromat in eine Verbindung der Formel III, worin R₁und R₂ wie oben definiert sind, überführt.9. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that a compound of formula II by chemical ester cleavage into a compound of formula IV wherein R₁, R₂ and n are as defined above, and the compound of formula IV converted by reaction with manganese dioxide or pyridinium chlorochromate into a compound of formula III, wherein R₁ and R₂ are as defined above. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III durch enantioselektive Reduktion mit LiAlH₄ in Anwesenheit eines chiralen Liganden ausführt.10. The method according to any one of claims 1 to 3 or 9, characterized characterized in that the compound of formula III by enantioselective reduction with LiAlH₄ in the presence of a chiral ligand. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als chiralen Ligand (2S,3R)-(+)-4-Dimethylamino-3- methyl-1,2-diphenyl-2-butanol verwendet. 11. The method according to claim 10, characterized in that as a chiral ligand (2S, 3R) - (+) - 4-dimethylamino-3- methyl-1,2-diphenyl-2-butanol used.   12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die enantioselektive Reduktion bei Temperaturen von weniger als 20°C, vorzugsweise von weniger als 0°C ausführt.12. The method according to claim 10 or 11, characterized characterized in that the enantioselective reduction in Temperatures less than 20 ° C, preferably from executes less than 0 ° C. 13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das resultierende Gemisch von Enantiomeren der Verbindungen der Formel I einen Enantiomerenüberschuß von wenigstens 80% aufweist.13. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the resulting mixture of Enantiomers of the compounds of formula I one Enantiomeric excess of at least 80%. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch reines Enantiomer erhält.14. The method according to claim 13, characterized in that an optically pure enantiomer is obtained. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch reines (+)-1′-Hydroxybenzbromaron erhält.15. The method according to claim 14, characterized in that to obtain an optically pure (+) - 1'-hydroxybenzbromarone. 16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch reines (-)-1′-Hydroxybenzbromaron erhält.16. The method according to claim 14, characterized in that to obtain an optically pure (-) - 1'-hydroxybenzbromarone. 17. Verbindungen der Formel II, worin R₁ und R₃ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und R₂ für eine Hydroxylschutzgruppe steht.17. Compounds of formula II, wherein R₁ and R₃ which in claim 1 have meanings and R₂ for one Hydroxyl protecting group stands. 18. Verbindungen der Formel III wie in Anspruch 1 definiert.18. Compounds of formula III as defined in claim 1. 19. Verbindungen der Formel IV wie in Anspruch 9 definiert.19. Compounds of formula IV as defined in claim 9.
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