DE19624201A1 - Use of acyl-ureido-acetamido-penicillin compounds - Google Patents
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Abstract
Description
Erst in den letzten Jahren wurde bekannt, daß die Infektion mit Helicobacter pylori zu verschiedensten Erkrankungen führen kann. Die wichtigsten Krankheitsbilder sind Ulcera des Duodenums und des Magens, Gastritis (Typ B), Adenokarzinom des Magens, MALT-Lymphom und Dyspepsie.It has only become known in recent years that the infection with Helicobacter pylori can lead to various diseases. The most important clinical pictures are duodenal and gastric ulcers, gastritis (type B), adenocarcinoma of the stomach, MALT lymphoma and dyspepsia.
Bereits in dem Artikel von A. Hirschl und Mitarbeitern (ZAC, Bd.4, Heft 2, 1986, Seiten 45-49) wird anhand von in-vitro Daten gezeigt, daß verschiedene antimikrobielle Chemotherapeutika, u. a. Mezlocillin, gegenüber verschiedenen Isolaten von Helicobacter pylori wirksam sind. Es wird darauf hingewiesen, daß aufgrund dieser Daten in vitro somit ein breites Spektrum von antimikrobiellen Chemotherapeutika zur Behandlung von Helicobacter pylori in Betracht kommt. Voraussetzung hierfür sei aber, daß die eingesetzten Präparate einen ausreichenden Gewebespiegel des Wirkstoffes bedingen und somit ihre Wirksamkeit auf einer systemischen Verfügbarkeit des Wirkstoffes beruht.Already in the article by A. Hirschl and co-workers (ZAC, Vol. 4, No. 2, 1986, Pages 45-49) it is shown on the basis of in vitro data that various antimicrobial chemotherapy drugs, u. a. Mezlocillin, versus various Isolates of Helicobacter pylori are effective. It should be noted that based on this data in vitro, a broad spectrum of antimicrobial Chemotherapy drugs for the treatment of Helicobacter pylori come into consideration. A prerequisite for this, however, is that the preparations used have an adequate Tissue levels of the active ingredient and thus their effectiveness depend on one systemic availability of the active ingredient.
Zur Zeit werden verschiedene Therapien zur Eradikation von Helicobacter pylori eingesetzt.Various therapies for eradication of Helicobacter pylori are currently being developed used.
Aus US-A 5 407 688 sind pharmazeutische Mischungen, enthaltend einen gegen über Helicobacter pylori wirksamen, antimikrobiellen Wirkstoff, z. B. Amoxycillin oder Mezlocillin sowie einen H₂-Rezeptor-Antagonisten, z. B. Ranitidin oder Cimetidin, bekannt. Diese Mischungen sollen bevorzugt oral in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen verabreicht werden. Die Tagesdosis an Penicillinen beträgt 500 bis 3.000 mg.US Pat. No. 5,407,688 discloses pharmaceutical mixtures containing one against via Helicobacter pylori effective, antimicrobial agent, e.g. B. Amoxycillin or mezlocillin and an H₂ receptor antagonist, e.g. B. ranitidine or Cimetidine, known. These mixtures should preferably orally in the form of Tablets, capsules, solutions, emulsions and suspensions can be administered. The daily dose of penicillins is 500 to 3,000 mg.
Adamek und Mitarbeiter (Am. J. Gastroenterol, 88 (1993), 792) empfehlen den Einsatz einer Kombination von Amoxycillin (antimikrobieller Wirkstoff) und Omeprazol (Protonen-Pumpen-Inhibitor) zur Eradikation von Helicobacter pylori. Im Gegensatz zu der bisher vertretenen Annahme, daß eine Eradikation durch die topische Wirkung des Antibiotikums in der Magenschleimhaut erreicht wird, wird nunmehr nachweislich belegt, daß die systemische Verfügbarkeit von Amoxycillin für die Ausrottung des Erregers verantwortlich zu machen ist.Adamek and co-workers (Am. J. Gastroenterol, 88 (1993), 792) recommend the Use of a combination of amoxycillin (antimicrobial agent) and Omeprazole (proton pump inhibitor) for eradication of Helicobacter pylori. Contrary to the previous assumption that eradication by the topical effect of the antibiotic in the gastric mucosa is achieved has now been demonstrated that the systemic availability of amoxycillin is responsible for the eradication of the pathogen.
In dem Übersichtsartikel von J. Walsh und W. Peterson (N. Engl. J. Med. (1995) 984-991) werden verschiedene, gegenüber Helicobacter pylori wirksame antimikrobielle Wirkstoffe, z. B. Amoxycillin sowie entsprechende Therapievor schläge genannt. Es wird darauf hingewiesen, daß intravenös appliziertes Amoxy cillin den Erreger wirksam bekämpfen kann. Als Therapie wird bevorzugt die sogenannte Triple-Therapie mit einer Wismutverbindung, Metronidazol und einem Tetrazyklin empfohlen. Ebenso möglich sei eine Therapie basierend auf zwei antimikrobiellen Wirkstoffen (Metronidazol, Amoxycillin oder Clarithromycin) und einem Magensäure unterdrückenden Mittel, bevorzugt einem Protonen-Pumpen- Ihhibitor, wie Omeprazol. Der Einsatz eines einzigen mikrobiellen Wirkstoffs, insbesondere Amoxycillin mit Omeprazol wird nicht empfohlen. Ferner wird darauf hingewiesen, daß eine Therapieform, die den Einsatz eines einzigen antimikrobiellen Wirkstoffes vorzieht, nicht bekannt ist. Mit Amoxycillin werden lediglich Eradikationsraten von 20% erreicht.In the review by J. Walsh and W. Peterson (N. Engl. J. Med. (1995) 984-991) are different, effective against Helicobacter pylori antimicrobial agents, e.g. B. Amoxycillin and appropriate therapy called blows. It should be noted that intravenously administered amoxy can effectively fight the pathogen. The preferred therapy is so-called triple therapy with a bismuth compound, metronidazole and one Tetracycline recommended. Therapy based on two is also possible antimicrobial agents (metronidazole, amoxycillin or clarithromycin) and a gastric acid suppressant, preferably a proton pump Inhibitor, such as omeprazole. The use of a single microbial agent, especially amoxycillin with omeprazole is not recommended. Furthermore, noted that a form of therapy that requires the use of a single antimicrobial agent prefers, is not known. With amoxycillin only eradication rates of 20% reached.
Ganz allgemein gilt, daß die systemische Verfügbarkeit von Antibiotika eine wesentliche Voraussetzung für deren Wirksamkeit bei Infektionen ist (Antibiotika- Fibel, 4. Auflage, 1975, Seite 19, Antibiotika-Therapie, 7. Auflage 1989, 15).In general, the systemic availability of antibiotics is a an essential prerequisite for their effectiveness in infections (antibiotic Primer, 4th edition, 1975, page 19, Antibiotic therapy, 7th edition 1989, 15).
Diese Lehrmeinung hat bedingt, daß Antibiotika aus der Gruppe der Acylureido acetamidopenicilline, insbesondere Mezlocillin und Azlocillin, nur als parenterale Präparate verfügbar sind (Baypen®, Securopen®, vgl. T. Bergan, Scand. J. Infect Dis, Suppl. 42: 83-98, 1984). Diese Lehrmeinung gilt in gleicher Weise für gegenüber Helicobacter pylori wirksamen Antibiotika (vgl. Adamek, a.a.O.).This doctrine meant that antibiotics from the group of acylureido acetamidopenicillins, especially mezlocillin and azlocillin, only as parenteral Preparations are available (Baypen®, Securopen®, see T. Bergan, Scand. J. Infect Dis, Suppl. 42: 83-98, 1984). This doctrine applies in the same way to antibiotics effective against Helicobacter pylori (cf. Adamek, op. cit.).
Insgesamt gesehen, ist dem Stand der Technik zu entnehmen, daß die systemische Verfügbarkeit eines gegenüber Helicobacter pylori wirksamen Antibiotikums eine wesentliche Voraussetzung für deren Anwendung darstellt.Seen overall, it can be seen from the prior art that the systemic Availability of an antibiotic effective against Helicobacter pylori represents an essential prerequisite for their application.
Nachteilig an systemisch verfügbaren Antibiotika ist der Umstand, daß der gesamte Körper der Antibiotikawirkung ausgesetzt ist, obwohl nur die Bekäm pfüng einer lokalen Infektion erwünscht und erforderlich ist.A disadvantage of systemically available antibiotics is the fact that the entire body is exposed to the antibiotic effect, although only the comb local infection is desirable and necessary.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Acylureidoacetamidopenicilline im Rahmen einer topischen Therapie zur Behandlung von Helicobacter-Infektionen eingesetzt werden können. Hierbei ist besonders hervorzuheben, daß damit auch eine Therapieform ermöglicht wird, die den Einsatz eines einzigen Antibiotikums aus dieser Stoffklasse vorsieht. Surprisingly, it has now been found that acylureidoacetamidopenicilline in As part of a topical therapy for the treatment of Helicobacter infections can be used. It should be particularly emphasized that this also a form of therapy is made possible that requires the use of a single antibiotic from this class of substances.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Acylureido acetamidopenicillinen der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to the use of acylureido acetamidopenicillins of the general formula (I)
worin
B eine Gruppe der Formelwherein
B is a group of the formula
bezeichnet, in der
R¹, R², R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Nitril, Sulfamyl,
Hydroxy, Halogen, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkyl, Niedrigalken
yl, Niedrigcycloalkyl, Niedrigcycloalkenyl, Niedrigaryl, Niedrig
alkoxy, Niedrigalkyl-acyl, Niedrigaryl-acyl, Niedrigalkylthio, Nie
drigalkylthionyl, Niedrigarylsulfonyl, Niedrigalkylsulfonyl, Dinie
drigalkylamino, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkanoyloxyniedrigalkyl
bedeuten,
A eine Gruppe der Formelreferred to in the
R¹, R², R³ independently of one another hydrogen, nitro, nitrile, sulfamyl, hydroxy, halogen, halogen-lower alkyl, lower alkyl, lower alkene yl, lower cycloalkyl, lower cycloalkenyl, lower aryl, lower alkoxy, lower alkyl acyl, lower aryl acyl, lower alkylthio, lower trylaryionyl Lower alkyl sulfonyl, dinie drigalkylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyloxy lower alkyl,
A is a group of the formula
bedeutet, worin
X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit
bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis
zu 10 Kohlenstoffatomen, Aryivinyl, Mono-, Di- und Trihalogen
niedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Mono
arylamino, Aryl-niedrigalkylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen
stoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit bis zu 10 Koh
lenstoffatomen, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V-, Niedrigalkyl-S-V-,
N≡C-V- Niedrigalkyl-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V-,means what
X is hydrogen, alkyl of up to 10 carbon atoms, alkenyl of up to 10 carbon atoms, cycloalkyl and cycloalkenyl of up to 10 carbon atoms, aryivinyl, mono-, di- and trihalo lower alkyl, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, mono arylamino, aryl-lower alkylamino, alkoxy with up to 8 carbon atoms, cycloalkoxy with up to 7 carbon atoms, aralkoxy with up to 8 carbon atoms, aryloxy with up to 10 carbon atoms, a group lower alkyl-OV-, lower alkyl-SV-, N≡CV- lower alkyl-O-CO- V-, di-lower alkylamino-CO-V-,
V einen bivalenten organischen Rest mit ein bis drei Kohlen
stoffatomen bedeutet,
n eine ganze Zahl von null bis einschließlich zwei ist und
R¹, R² und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
und
Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Koh
lenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit
bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogen
niedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein
heterocyclischer Rest bedeutet;
oder
A eine Gruppe der FormelV denotes a divalent organic radical with one to three carbon atoms,
n is an integer from zero to two inclusive, and
R¹, R² and R³ have the meanings given above, and
Y alkyl with up to 10 carbon atoms, alkenyl with up to 10 carbon atoms, vinyl, propenyl, cycloalkyl and cycloalkenyl with up to 10 carbon atoms, mono-, di- and trihalo lower alkyl, aralkyl with up to 8 carbon atoms, aryl or a heterocyclic radical means;
or
A is a group of the formula
bedeutet, worin
E für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht und
Z für eine divalente Gruppe der Formelmeans what
E represents an oxygen atom or sulfur atom and
Z for a divalent group of the formula
steht
in der
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
m eine ganze Zahl von drei bis fünf ist;
oder
A eine Gruppe der Formelis in the
R¹ has the meanings given above and
m is an integer from three to five;
or
A is a group of the formula
bedeutet, worin
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Q für eine divalente Gruppe der Formelmeans what
R¹ has the meanings given above and
Q for a divalent group of the formula
steht, worin
G¹ bis G⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
bedeuten,
und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-
Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomere vorlie
gen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze
zur Herstellung eines oral zu verabreichenden Arzneimittels zur topischen Behand
lung von Helicobacter-Infektionen.stands in what
G¹ to G⁴ are independently hydrogen or methyl,
and with respect to the chiral center C in the two possible R and S configurations and as mixtures of the resulting diastereomers and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts
for the manufacture of an orally administered medicament for the topical treatment of Helicobacter infections.
Die vorstehend genannten Acylureidoacetamidopenicilline sind aus DE-20 25 414, DE-20 25 415, DE-23 18 955 und DE-25 19 400 bekannt.The above-mentioned acylureidoacetamidopenicillins are from DE-20 25 414, DE-20 25 415, DE-23 18 955 and DE-25 19 400 are known.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-β-phenylethylamin, N- Methyl- und N-Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N′-Bis dehydroabietylethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.To the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts mentioned above include salts of the acidic carboxyl group, such as sodium, potassium, magnesium, Calcium, aluminum and ammonium salts and non-toxic substituted Ammonium salts with amines, such as di- and tri-lower alkylamines, procaine, Dibenzylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, N-benzyl-β-phenylethylamine, N- Methyl and N-ethylmorpholine, 1-ephenamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis dehydroabietylethylenediamine, N-lower alkylpiperidine and other amines used for Formation of salts of penicillins have been used.
Hierzu zählen ebenso esterbildende Gruppen wie:
Arylsulfonylalkylgruppen, wie Toluolsulfonylethyl; substituierte oder unsubstitu
ierte Aralkylgruppen, wie Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trityl, 3,5-Di-
(tert.-butyl)-4-hydroxybenzyl; substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen, wie
tert.-Butyl, Trichlorethyl; Phenacylgruppen; Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxy
methyl; und unsubstituierte oder alkyl-substituierte cyclische Aminoalkylgruppen
wie Piperidinoethyl, 4-Methyl-piperidinoethyl, Pyrrolidinoethyl; sowie esterbilden
de Gruppen, welche im lebenden Körper leicht enzymatisch entfernt werden
können, z. B. Acyloxyalkylgruppen wie Pivaloyloxymethyl; Phthalidgruppen; und
lndanylgruppen.These also include ester-forming groups such as:
Arylsulfonylalkyl groups such as toluenesulfonylethyl; substituted or unsubstituted aralkyl groups, such as benzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethyl, trityl, 3,5-di- (tert-butyl) -4-hydroxybenzyl; substituted or unsubstituted alkyl groups, such as tert-butyl, trichloroethyl; Phenacyl groups; Alkoxyalkyl groups such as methoxy methyl; and unsubstituted or alkyl-substituted cyclic aminoalkyl groups such as piperidinoethyl, 4-methyl-piperidinoethyl, pyrrolidinoethyl; and ester-forming groups which can be easily removed enzymatically in the living body, e.g. B. acyloxyalkyl groups such as pivaloyloxymethyl; Phthalide groups; and indanyl groups.
Mit den Ausdrücken "Niedrig(cyclo)alkyl, Niedrig(cyclo)alkenyl und Niedrigaryl" werden in der vorliegenden Erfindung dementsprechende geradkettige oder ver zweigte Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in "Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruck "-niedrigalkyl-" nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.With the terms "low (cyclo) alkyl, low (cyclo) alkenyl and low aryl" are accordingly straight chain or ver in the present invention branched group with up to 10 carbon atoms. In connection with other groups, such as in "Diniedrigalkylamino" refers to the term "-Lower alkyl-" only on the alkyl part of the group in question.
Bevorzugte Verwendung finden Acylureidoacetamidopenicilline der allgemeinen Formel (I)Acylureidoacetamidopenicillins of the general use are preferred Formula (I)
worin
B eine Gruppe der Formelwherein
B is a group of the formula
bezeichnet, worin
R¹, R², R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
A eine Gruppe der Formelreferred to in what
R¹, R², R³ have the meanings given above,
A is a group of the formula
bedeutet, worin
E für ein Sauerstoffatom steht und
Z für eine divalente Gruppe der Formelmeans what
E represents an oxygen atom and
Z for a divalent group of the formula
steht,
in der
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
m die Zahl drei bedeutet;
oder
A eine Gruppe der Formelstands in the
R¹ has the meanings given above and
m represents the number three;
or
A is a group of the formula
bedeutet, worin
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Q für eine divalente Gruppe der Formelmeans what
R¹ has the meanings given above and
Q for a divalent group of the formula
steht, worin
G¹ bis G⁴ Wasserstoff bedeuten.stands in what
G¹ to G⁴ are hydrogen.
Bevorzugt sind R¹, R², R³:
Wasserstoff, Hydroxy, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrig
aryl, Niedrigcycloalkyl, Niedrigarylsulfonyl, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkoxy,
Niedrigalkyl-acyl und Niedrigaryl-aryl.R 1, R 2, R 3 are preferred:
Hydrogen, hydroxy, halogeno lower alkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower aryl, lower cycloalkyl, lower arylsulfonyl, lower alkylsulfonyl, lower alkoxy, lower alkyl acyl and lower aryl aryl.
Bevorzugt bedeutet E ein Sauerstoffatom.E is preferably an oxygen atom.
Bevorzugt bedeutet X:
Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Koh
lenstoffatomen, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
Mononiedrigalkylamino, Monoarylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
oder eine Gruppe der FormelX preferably means:
Hydrogen, alkyl with up to 10 carbon atoms, alkenyl with up to 10 carbon atoms, cycloalkyl and cycloalkenyl with up to 10 carbon atoms, mono-lower alkylamino, monoarylamino, alkoxy with up to 8 carbon atoms or a group of the formula
worin
n, R¹, R² und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.wherein
n, R¹, R² and R³ have the meanings given above.
Bevorzugt bedeutet Y:
Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest.
Y preferably means:
Alkyl with up to 10 carbon atoms, alkenyl with up to 10 carbon atoms, aralkyl with up to 8 carbon atoms, aryl or a heterocyclic radical.
Bevorzugte nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze sind:
Natriumsalze, Acyloxyalkylgruppen, Alkyloxyalkylgruppen und cyclische Amino
alkylgruppen.Preferred non-toxic, pharmaceutically acceptable salts are:
Sodium salts, acyloxyalkyl groups, alkyloxyalkyl groups and cyclic amino alkyl groups.
Bevorzugt werden folgende Acylureidoacetamidopenicilline verwendet:
Azlocillin, Mezlocillin und Piperacillin.The following acylureidoacetamidopenicillins are preferably used:
Azlocillin, Mezlocillin and Piperacillin.
Erfindungsgemäß werden die vorstehend beschriebenen Acylureidoacetamido penicilline der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Helicobacter-Infek tionen eingesetzt. Dabei können diese Penicilline nicht nur in Form der freien Säuren verabreicht werden, sondern auch in Form der nichttoxischen Salze oder der physiologisch verträglichen Ester.According to the invention, the acylureidoacetamido described above penicillins of the general formula (I) for the treatment of Helicobacter infection used. These penicillins are not only free Acids are administered, but also in the form of non-toxic salts or the physiologically compatible ester.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wirken gegen Helicobacter-Erre ger, wie Helicobacter felis und Helicobacter heilmanii, insbesondere Helicobacter pylori und sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.The compounds used according to the invention act against Helicobacter pathogens ger, such as Helicobacter felis and Helicobacter heilmanii, especially Helicobacter pylori and are therefore particularly good for the prophylaxis and chemotherapy of Local infections in human and veterinary medicine are suitable due to this Pathogens are caused.
Als Krankheiten beim Menschen, die durch den Erreger Helicobacter pylori verursacht und durch die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien insbesondere genannt: Ulcera des Duodenums und des Magens, Gastritis (Typ B), Adenokarzinom des Magens, MALT-Lymphom und Dyspepsie.As human diseases caused by the pathogen Helicobacter pylori caused and by the compounds of the invention general formula (I) can be prevented, improved or cured Specifically named: duodenal and gastric ulcers, gastritis (type B), Gastric adenocarcinoma, MALT lymphoma and dyspepsia.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe sowie gegebenenfalls weitere nichttoxische, pharmazeutische Ver bindungen enthalten oder pharmazeutische Zubereitungen, die neben diesen Wirk stoffen und pharmazeutischen Verbindungen noch nichttoxische, inerte pharma zeutisch geeignete Trägerstoffe enthalten.The present invention also includes pharmaceutical preparations which one or more compounds of the general formula (I) according to the invention as active ingredients and optionally other non-toxic, pharmaceutical Ver contain bonds or pharmaceutical preparations that in addition to this effect substances and pharmaceutical compounds not yet toxic, inert pharma contain suitable carriers.
Unter den nichttoxischen, pharmazeutischen Verbindungen sind Verbindungen zu verstehen, die im Rahmen der Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen eine diesbezügliche Verbesserung erzielen. Zu diesen Verbindungen zählen insbe sondere Magensäure unterdrückende Mittel, Antazida und β-Lactamase-Inhibitoren. Among the non-toxic, pharmaceutical compounds are compounds to understand that in the context of the administration of pharmaceutical preparations achieve an improvement in this regard. These connections include special gastric acid suppressants, antacids and β-lactamase inhibitors.
Zu den Mitteln zählen H2-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin und Ranitidin oder Protonen-Pumpen-Inhibitoren, wie Omeprazol und Lansoprazol.Agents include H2-receptor antagonists such as cimetidine and ranitidine or proton pump inhibitors such as omeprazole and lansoprazole.
Zu den Antazida zählt bevorzugt Talcid. Zu den β-Lactamase-Inhibitoren zählen Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam.Talcid is one of the preferred antacids. Β-lactamase inhibitors include Clavulanic acid, sulbactam and tazobactam.
Bevorzugt finden Magensäure unterdrückende Mittel Verwendung.Gastric acid suppressants are preferably used.
Weiterhin zählen zu den nichttoxischen, pharmazeutischen Verbindungen geeignete Salze, wie Wismutsalze.Suitable non-toxic pharmaceutical compounds also count Salts such as bismuth salts.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation aids to understand.
Als pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.Pharmaceutical preparations include tablets, coated tablets, capsules, pills, Called granules, solutions, suspensions and emulsions.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetyl-alkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Tallium, Calcium- und Magnesium stearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, for. B. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) Binders, e.g. B. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, (c) humectants, e.g. B. glycerin, (d) disintegrant, e.g. B. agar, Calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution retarders, e.g. B. paraffin and (f) absorption accelerator, e.g. B. quaternary ammonium compounds, (g) Wetting agents, e.g. B. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbent, e.g. B. Kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. B. tallium, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of (a) to (i) listed substances.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen ver sehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt an dem Wirkort gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen, z. B. Polymersubstanzen und Wachse, verwendet werden können. The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be mixed with the usual optionally containing opacifying agents, coatings and casings see and be composed so that they only the active ingredient (s) or preferably at the site of action, if necessary with a delay, where as Embedding compounds, e.g. B. polymer substances and waxes can be used can.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above specified carrier substances are also present in microencapsulated form.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B.: Wasser, Bthylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, ins besondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformat, Tetrahydofürfürylalkohol, Ppolyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), solutions and emulsions can be the usual ones Carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. E.g .: water, Ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, ins special cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and Sesame oil, glycerin, glycerin format, tetrahydrofuran alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Sus pendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can also contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, Sus pendulum means, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and Sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, Agar and tragacanth or mixtures of these substances contain.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungs stoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives substances as well as odor and taste-improving additives, e.g. B. Peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosie rungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in Dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. B. tablets, coated tablets, capsules and pills are present, their active ingredient content is a fraction or a multiple of a single dose. The Dosie units can z. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2 or 1/4 one Single dose included. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which is usually a whole, one half or a third or a quarter of a daily dose.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den obengenannten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, insbesondere in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesaintmischung vorhanden sein. The therapeutically active compounds of general formula (I) are said to the above-mentioned pharmaceutical preparations, preferably in one Concentration from 0.1 to 99.5, in particular at a concentration of about 0.5 up to 95% by weight of the total mixture are present.
Bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen enthalten:
ein- oder mehrere Acylureidoacetamidopenicilline der allgemeinen Formel (I),
bevorzugt Azlocillin, Mezlocillin und/oder Piperacillin sowie gegebenenfalls eine
die Magensäure unterdrückende Substanz und geeignete Trägerstoffe.Preferred pharmaceutical preparations contain:
one or more acylureidoacetamidopenicillins of the general formula (I), preferably azlocillin, mezlocillin and / or piperacillin and optionally a substance which suppresses gastric acid and suitable carriers.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the inventions Compounds according to the invention also contain other active pharmaceutical ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are produced in customarily by known methods, e.g. B. by mixing the or Active ingredients with the carrier or carriers.
Da die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine topische Wirkung entfalten, werden die genannten Zubereitungen beim Mensch und Tier peroral oder lokal, z. B. mit Sonde, angewendet. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Premise, Konzentrate, Granulate, Pellets, Boli und Kapseln beim Menschen angewendet werden.Since the active compounds according to the invention have a topical action, the Preparations mentioned in humans and animals orally or locally, for. B. with Probe applied. In animals, the intake can also be via the feed or Drinking water is made in suitable formulations. Powder, powder, Tablets, prolonged-release tablets, premise, concentrates, granules, pellets, boluses and Capsules are used in humans.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 60, besonders bevorzugt 25 bis 50 mg/kg Körper gewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.In general it has been in both the human and the veterinary medicine has proven to be advantageous in the active ingredient (s) according to the invention Total amounts from about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body weight each 24 hours, if necessary in the form of several individual doses, to educate to deliver the desired results. A single dose contains the or the active compounds according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 60, particularly preferably 25 to 50 mg / kg of body Weight. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned give way, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of Preparation and application of the drug as well as the period or Interval within which the administration takes place.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforder lichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.So in some cases it may be sufficient with less than the above Amount of active ingredient to get by, while in other cases the one listed above Active substance amount must be exceeded. The determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can by everyone Expert easily done due to his specialist knowledge.
Es hat sich gezeigt, daß bei peroraler Gabe der erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) sowie entsprechenden, oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen die Acylureidoacetamidopenicilline eine hohe Konzentration im Magenschleim und auf der Oberfläche der Epithelzellen des Magens und des Duodenums erreichen, ohne nennenswert absorbiert und in andere Organe und Gewebe transportiert zu werden.It has been shown that when the active compounds according to the invention are administered orally, the Formula (I) and corresponding pharmaceutical described above Preparations the Acylureidoacetamidopenicilline a high concentration in Gastric mucus and on the surface of the epithelial cells of the stomach and Reach duodenum without being significantly absorbed and in other organs and Tissue to be transported.
Durch diese Form der topischen Therapie gegenüber dem Helicobacter-Erreger können folgende unerwünschte Effekte vermieden werden:This form of topical therapy against the Helicobacter pathogen the following undesirable effects can be avoided:
- - Nebenwirkungen, die auf die Penetration des Antibiotikums in nicht durch die Infektion betroffene Organe und Gewebe zurückzuführen sind.- Side effects that are not due to the penetration of the antibiotic organs and tissues affected by the infection.
- - Die Störung der normalen Flora der Haut und nicht betroffenen Schleim häute, z. B. Nasopharyox, Urethra, die immer zur Selektion oder Induktion von resistenten Mikroorganismen führt. Derartige resistente Bakterien können bei später auftretenden anderen Infektionen zu therapeutischen Problemen führen.- The disruption of the normal flora of the skin and unaffected mucus skins, e.g. B. Nasopharyox, urethra, always for selection or induction of resistant microorganisms. Such resistant bacteria can be therapeutic for other infections that occur later Cause problems.
Ein weiterer und besonderer Vorteil der Verwendung der Acylureidoacetamido penicilline ist darin zu sehen, daß diese Verbindungen eine geringe Resistenz induktion gegen H. pylori zeigen.Another and particular advantage of using the acylureidoacetamido penicilline can be seen in the fact that these compounds have low resistance Show induction against H. pylori.
Im Gegensatz zu den meisten anderen Infektionen, z. B. Harnwegs-, Wund- oder Atemwegsinfektionen, ist es nahezu unmöglich, die klinische Wirksamkeit eines Antibiotikums gegen Helicobacter pylori allein von der guten In-vitro-Wirksamkeit abzuleiten. Die In-vitro-Ergebnisse sind also vorwiegend hilfreich, um resistente Stämme zu erkennen. Sie erlauben jedoch nicht, die klinische Wirksamkeit zuver lässig vorherzusagen. In den letzten Jahren sind jedoch experimentelle Infektionen in Mäusen dahingehend weiterentwickelt worden, daß damit auch die Wirksamkeit von Antibiotika getestet werden kann (Dick-Hegedus, B., Lee, A., Scand. J. Gastroenterology 26 (1991) 909-915). Unlike most other infections, e.g. B. urinary tract, wound or Respiratory infections, it is almost impossible to determine the clinical effectiveness of a Antibiotic against Helicobacter pylori alone from the good in vitro effectiveness to derive. The in vitro results are therefore mainly helpful to find resistant ones To recognize tribes. However, they do not allow clinical efficacy to be assessed to predict casually. In recent years, however, there have been experimental infections have been further developed in mice to the extent that they also have efficacy can be tested by antibiotics (Dick-Hegedus, B., Lee, A., Scand. J. Gastroenterology 26 (1991) 909-915).
Die nachfolgenden Angaben in Tabelle l wurden dem Artikel von Dick-Hegedus, E. und Lee, A. a.a.O. entnommen.The following information in Table 1 was based on the article by Dick-Hegedus, E. and Lee, A. op. Cit. taken.
20 Mäuse (8 bis 12 Wochen alt, SPF-Zucht) werden mit handelsüblichem Futter und sterilem Wasser gehalten. Zur Kolonisation wird ein definierter Helicobacter felis-Stamm (ATCC Nr. 49 179) verwendet, der ursprünglich aus dem Magen einer Katze isoliert wurde. Die Bakterien werden auf einem geeigneten Medium angezüchtet und als Suspension (0,1 ml mit 108-9 Bakterien) 4 mal innerhalb von 7 Tagen per Magensonde appliziert.20 mice (8 to 12 weeks old, SPF breeding) are kept with commercial feed and sterile water. A defined Helicobacter felis strain (ATCC No. 49 179), which was originally isolated from the stomach of a cat, is used for colonization. The bacteria are grown on a suitable medium and applied as a suspension (0.1 ml with 10 8-9 bacteria) 4 times within 7 days by gastric tube.
Eine Woche später wird mit der Antibiotikatherapie begonnen. Hierbei erhalten die Tiere das Antibiotikum als Lösung per Sonde über 2 Wochen, zweimal täglich in der Dosierung von 25 bzw. 50 mg/kg Körpergewicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.Antibiotic therapy is started a week later. Here, the Animals the antibiotic as a solution by probe over 2 weeks, twice a day in the dosage of 25 or 50 mg / kg body weight. The results are in Table 2 compiled.
Der Therapieerfolg wird jeweils 24 h und 4 Wochen nach dem Ende der letzten Antibiotikumgabe beurteilt, und zwar (a) biochemisch mit dem Ureasenachweis, (b) durch histologische Untersuchungen aller Magenregionen und (c) durch Anzucht der Baktenen.The success of therapy is 24 hours and 4 weeks after the end of the last Antibiotic administration assessed, namely (a) biochemically with the urease detection, (b) by histological examination of all gastric regions and (c) by Cultivation of the bacteria.
Die sofortige Kontrolle nach Therapieende zeigt, ob die Erreger unter die Nach weisgrenze reduziert wurden, während die Kontrolle nach 4 Wochen eine Beur teilung darüber zuläßt, ob die Erreger bleibend eradiziert wurden (siehe Tabellen 1 bis 3).The immediate control after the end of therapy shows whether the pathogen is under the night were reduced while the control was assessed after 4 weeks division on whether the pathogens were permanently eradicated (see Table 1 to 3).
Die beiden Acylureidoacetamidopenicilline zeigen mit einer 90- bzw. 100%igen Eradikationsrate deutlich bessere Resultate als die untersuchte Einzelsubstanz des Standes des Technik. Ein vergleichbarer Effekt läßt sich nur mit einer Dreifach- Kombination unter erhöhter Dosierung pro Tag erreichen (siehe Tabelle 1). The two acylureidoacetamidopenicillins show 90% and 100% Eradication rate significantly better results than the investigated individual substance of State of the art. A comparable effect can only be achieved with a triple Achieve combination with increased dosage per day (see Table 1).
Hierzu werden die Versuchstiere nach Vorbehandlung nicht mit einer Suspension von Bakterien, sondern mit einem Magenhomogenat von infizierten Mäusen behandelt. Nachfolgend wird die Wirksamkeit von Azlocillinsäure, Mezlo cillinsäure und Piperacillinsäure nach oraler (= topischer) bzw. intraperitonealer (= systemischer Gabe) verglichen. Die Tiere (fünf) werden jeweils 2 mal täglich über 14 Tage therapiert.For this purpose, the test animals are not treated with a suspension after pretreatment of bacteria, but with a gastric homogenate from infected mice treated. The effectiveness of azlocillic acid, Mezlo cillic acid and piperacillic acid after oral (= topical) or intraperitoneal (= systemic dose) compared. The animals (five) are over twice each day Treated for 14 days.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.The results are summarized in Table 3.
Claims (4)
B eine Gruppe der Formel bezeichnet, in der
R¹, R², R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Nitril, Sulf amyl, Hydroxy, Halogen, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigcycloalkyl, Niedrigcycloalkenyl, Nie drigaryl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl-acyl, Niedrigaryl-acyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylthionyl, Niedrigarylsulfonyl, Niedrigalkylsulfonyl, Diniedrigalkylamin, Niedrigalkanoyl oxy, Niedrigalkanoyloxyniedrigalkyl bedeuten,
A eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alke nyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl und Cyclo alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Aryl-niedrigalkyl amino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Malkoxy mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen, Aryloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V-, Niedrigalkyl-S-V-, N≡C-V- Niedrigalkyl-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V-, V einen bivalenten organischen Rest mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine ganze Zahl von null bis einschließlich zwei ist und
R¹, R² und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und
Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohienstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Malkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest bedeutet;
oder
A eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
E für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht und
Z für eine divalente Gruppe der Formel steht in der
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
m eine ganze Zahl von drei bis fünf ist;
oder
A eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Q für eine divalente Gruppe der Formel steht, worin
G¹ bis G⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Me thyl bedeuten,
und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomere vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze
zur Herstellung eines oral zu verabreichenden Arzneimittels zur topischen Behandlung von Helicobacter-Infektionen.1. Use of acylureidoacetamidopenicillins of the general formula (I) wherein
B is a group of the formula referred to in the
R¹, R², R³ independently of one another are hydrogen, nitro, nitrile, sulfamyl, hydroxy, halogen, halogeno lower alkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower cycloalkyl, lower cycloalkenyl, nie drigaryl, lower alkoxy, lower alkyl acyl, lower aryl acyl, lower alkylthio, lower alkylaryl sulfonyl, lower alkylaryl sulfonyl Mean lower alkylalkyl, lower alkanoyl oxy, lower alkanoyloxy lower alkyl,
A is a group of the formula means what
X is hydrogen, alkyl with up to 10 carbon atoms, alkenyl with up to 10 carbon atoms, cycloalkyl and cyclo alkenyl with up to 10 carbon atoms, arylvinyl, mono-, di- and trihalo-lower alkyl, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, monoarylamino, aryl-lower alkyl amino, alkoxy with up to 8 carbon atoms, cycloalkoxy with up to 7 carbon atoms, malkoxy with up to 8 carbon atoms, aryloxy with up to 10 carbon atoms, a group lower alkyl-OV-, lower alkyl-SV-, N≡CV- lower alkyl-O-CO- V-, di-lower alkylamino-CO-V-, V represents a divalent organic radical with one to three carbon atoms,
n is an integer from zero to two inclusive, and
R¹, R² and R³ have the meanings given above, and
Y means alkyl with up to 10 carbon atoms, alkenyl with up to 10 carbon atoms, vinyl, propenyl, cycloalkyl and cycloalkenyl with up to 10 carbon atoms, mono-, di- and trihalo-lower alkyl, malkyl with up to 8 carbon atoms, aryl or a heterocyclic radical ;
or
A is a group of the formula means what
E represents an oxygen atom or sulfur atom and
Z for a divalent group of the formula is in the
R¹ has the meanings given above and
m is an integer from three to five;
or
A is a group of the formula means what
R¹ has the meanings given above and
Q for a divalent group of the formula stands in what
G¹ to G⁴ are independently hydrogen or methyl,
and which can exist in the two possible R and S configurations with respect to the chiral center C and as mixtures of the resulting diastereomers and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts
for the manufacture of an orally administered medicament for the topical treatment of Helicobacter infections.
B eine Gruppe der Formel bezeichnet, worin
R¹, R², R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
A eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
E für ein Sauerstoffatom steht und
Z für eine divalente Gruppe der Formel steht, in der
R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und
m die Zahl drei bedeutet;
oder
A eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und
Q für eine divalente Gruppe der Formel steht, worin
G¹ bis G⁴ Wasserstoff bedeuten
und/oder deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze eingesetzt werden.2. Use according to claim 1, characterized in that acylureido acetamidopenicillins of the general formula (I) wherein
B is a group of the formula referred to in what
R¹, R², R³ have the meanings given in Claim 1,
A is a group of the formula means what
E represents an oxygen atom and
Z for a divalent group of the formula stands in the
R¹ has the meanings given in claim 1 and
m represents the number three;
or
A is a group of the formula means what
R¹ has the meanings given in claim 1 and
Q for a divalent group of the formula stands in what
G¹ to G⁴ are hydrogen
and / or their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts are used.
B eine Gruppe der Formel bezeichnet, worin
R¹, R², R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halo genniedrigalkyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigaryl, Niedrigcycloalkyl, Niedrigarvlsulfonyl, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl-acyl und Niedrigaryl-aryl bedeu ten,
A eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
E für ein Sauerstoffatom steht und
Z für eine divalente Gruppe der Formel steht in der
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
m die Zahl drei bedeutet;
oder
A eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Q für eine divalente Gruppe der Formel steht, worin
G¹ bis G⁴ Wasserstoff bedeuten
und/oder deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze eingesetzt werden.3. Use according to claim 1, characterized in that acylureido acetamidopenicillins of the general formula (I) wherein
B is a group of the formula referred to in what
R¹, R², R³ independently of one another are hydrogen, hydroxy, halo-lower alkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower aryl, lower cycloalkyl, lower aryl sulfonyl, lower alkyl sulfonyl, lower alkoxy, lower alkyl acyl and lower aryl aryl,
A is a group of the formula means what
E represents an oxygen atom and
Z for a divalent group of the formula is in the
R¹ has the meanings given above and
m represents the number three;
or
A is a group of the formula means what
R¹ has the meanings given above and
Q for a divalent group of the formula stands in what
G¹ to G⁴ are hydrogen
and / or their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts are used.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996124201 DE19624201A1 (en) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Use of acyl-ureido-acetamido-penicillin compounds |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE1996124201 DE19624201A1 (en) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Use of acyl-ureido-acetamido-penicillin compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19624201A1 true DE19624201A1 (en) | 1998-01-08 |
Family
ID=7797214
Family Applications (1)
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| DE1996124201 Withdrawn DE19624201A1 (en) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Use of acyl-ureido-acetamido-penicillin compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19624201A1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0642797A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-03-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance |
-
1996
- 1996-06-18 DE DE1996124201 patent/DE19624201A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0642797A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-03-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance |
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