DE19620154A1 - Verfahren zur Nutzung von Tetrapyrrol-Cyclodextrin Wirt-Gast-Komplexen für die in-vivo-Diagnostik - Google Patents
Verfahren zur Nutzung von Tetrapyrrol-Cyclodextrin Wirt-Gast-Komplexen für die in-vivo-DiagnostikInfo
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Description
Die Erkennung von Krankheiten ist zu einem wesentlichen Teil davon abhängig, inwieweit es
gelingt, Informationen über Strukturen und deren Veränderungen aus den primär nicht
zugänglichen tieferen Schichten der Gewebe zu erlangen. Dies kann neben Tasten, Freilegen
oder Punktieren durch die modernen bildgebenden Verfahren, wie Röntgen, die Magnet
resonanztomographie oder die Ultraschalldiagnostik geschehen.
Da biologisches Gewebe eine relativ hohe Durchlässigkeit für langwelliges Licht des nahen
IR-Bereichs (NIR; 600-1000 nm) besitzt, steht dem Diagnostiker hiermit ein völlig anderes
Verfahren zur bildlichen Gewebedarstellung zur Verfügung.
Die Tatsache, daß nahinfrarotes Licht Gewebe bis in den Zentimeterbereich durchdringen
kann, wird in der Transilluminationsbildgebung genutzt. Neben der Detektion der nicht
absorbierten Strahlung kann auch die nach Bestrahlung mit nahinfrarotem Licht emittierte
Fluoreszenzstrahlung bzw. das gestreute Licht gewebespezifische Informationen liefern.
Das wesentliche Problem bei der Nutzung von nahinfraroter Strahlung ist die außerordentliche
starke Streuung des Lichtes, so daß selbst bei unterschiedlichen photophysikalischen
Eigenschaften von einem scharf begrenzten Objekt und seiner Umgebung sich dieses Objekt
nur unscharf abzeichnet. Das Problem nimmt mit wachsender Entfernung des Objektes von
der Oberfläche zu und kann als hauptsächlicher limitierender Faktor sowohl bei der
Transillumination als auch bei der Detektion von Fluoreszenzstrahlung angesehen werden.
Zur Verbesserung der Differenzierung zwischen normalem und erkranktem Gewebe können
geeignete Fluoreszenzfarbstoffe beitragen, die sich im erkrankten Gewebe (insbesondere
Tumoren) anreichern und ein spezifisches Absorptions- und Emissionsverhalten besitzen. Die
durch Absorption des Farbstoffes bewirkte Änderung des (gestreuten) eingestrahlten Lichtes
oder die durch die Anregungsstrahlung induzierte Fluoreszenz wird detektiert und liefert die
eigentlichen gewebespezifischen Informationen.
Für die Lokalisation und Abbildung von Tumoren wurden bisher die für eine Anwendung in
der Photodynamischen Therapie (PDT) konzipierten Photosensibilisatoren mit Tetrapyrrol-
Grundstruktur (u. a. Hämatoporphyrinderivate, Photophrin II, Benzoporphyrine, Tetraphenyl
porphyrine, Chlorine, Phthalocyanine) verwendet (Bonnett R.; New photosensitizers for the
photodynamic therapy of tumours, SPIE Vol. 2078 (1994)). Das für die PDT erforderliche
Vermögen dieser Moleküle, über den angeregten Zustand (Triplettzustand)
Singulettsauerstoff zu generieren und damit eine photodynamische, zelltötende Wirkung
hervorzurufen ist für rein diagnostische Zielstellungen störend.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen und Mittel zur Verfügung zu
stellen, die zur Lokalisation und Abbildung von erkrankten Gewebebereichen, insbesondere
Tumoren, geeignet sind, ohne als Nebenwirkung infolge der zur optischen Diagnostik
notwendigen Lichtanregung photodynamische Effekte hervorzurufen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe nunmehr dadurch gelöst, daß Tetrapyrrole verwendet
werden, die über eine nichtkovalente Wirt-Gast-Komplexbildung gegen die Umgebung derart
abgeschirmt sind, daß kein Energietransfer zu molekularem Sauerstoff erfolgen kann und
damit photodynamische Effekte verhindert werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Wirt-Gast-Komplexe besitzen photophysikalische
Eigenschaften, die durch Absorptions- und Fluoreszenzbanden im sichtbaren und/oder
nahinfraroten Spektralbereich gekennzeichnet sind, wodurch ein technisch umkomplizierter
Nachweis mit optischen Methoden gewährleistet ist.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Tetrapyrrole sind Verbindungen aus der
Klasse der Porphyrine, Benzoporphyrine, Chlorine, Bacteriochlorine, sowie Phthalocyanine
und Naphthalocyanine.
Bevorzugte Tetrapyrrole sind Chlorophyll und natürliche Chlorine als Abkömmlinge des
Chlorophylls, nämlich Pheophorbide und Pheophorbidderivate, sowie Phthalocyanine.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind Tetrapyrrole, die durch Reste substituiert sind,
durch welche eine stabile Komplexbindung erreicht wird. Solche Reste sind verzweigte oder
unverzweigte Alkylreste mit bis zu 20 C-Atomen, Arylreste oder Arylalkylreste.
Als Komplexbildner bzw. Wirtsmoleküle fungieren unsubstituierte oder ein- oder mehrfach
substituierte, mono-, di- oder oligomere α-, β- oder γ-Cyclodextrine.
Die Vorteile der erfinderischen Lösung liegen vor allem darin, daß nunmehr Tetrapyrrole mit
ausgezeichneten photophysikalischen Eigenschaften, die bisher in der photodynamischen
Therapie von Tumoren Verwendung fanden, nun auch für rein diagnostische Fragestellungen
eingesetzt werden können, da eine photodynamische Wirkung durch die nichtkovalente
Wechselwirkung mit Cyclodextrinen unterdrückt wird.
Vorteilhaft ist weiterhin, daß durch die Überführung von meist lipophilen, schwer
wasserlöslichen Tetrapyrrolen in Cyclodextrinsysteme erreicht wird, daß die Farbstoffe in
Gegenwart von Cyclodextrinen eine erhöhte Löslichkeit in wäßrigen Medien aufweisen und
in Form wäßriger Lösungen in ausreichender Menge in den Körper eingebracht werden kann.
Die applizierbare Dosis wird damit erhöht. Darüberhinaus kann durch die Überführung von
Fluoreszenzfarbstoffen in Cyclodextrinsysteme eine deutliche Veränderung ihrer
pharmakokinetischer Eigenschaften und infolgedessen eine gewebs- oder organspezifische/orts
spezifische Anreicherung des derart formulierten Fluoreszenzfarbstoffes erreicht werden.
Weiterhin ist die Verträglichkeit von Tetrapyrrol-Cyclodextrin-Systemen gegenüber den freien
Tetrapyrrolen erhöht.
Eine Optimierung und Anpassung des pharmakokinetischen Verhaltens der erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen an das diagnostische Problem kann durch die Verwendung von
Derivaten des α-, β- und γ-Cyclodextrins geschehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Wirt-Gast-Komplexe, die an biologische
Erkennungseinheiten, d. h. sich spezifisch in erkrankten Gewebeeinheiten anreichernde
Biomoleküle, gekoppelt sind. Bevorzugt werden als Biomoleküle Aminosäuren, Peptide,
Proteine, Antikörper, Antikörperfragmente, Antigene, Haptene, Enzymsubstrate, Hormone,
Kohlenhydrate, Saccharide, Dextrane oder rezeptorenbindende Arzneimittel verwendet. Die
Darstellung solcher Addukte geschieht dadurch, daß geeignete Cyclodextrinderivate
verwendet werden, die eine oder mehrere Gruppierungen enthalten, über welche eine
kovalente Bindung zum Biomolekül aufgebaut werden kann. Bevorzugt sind monosubstituierte
α-, β- und γ-Cyclodextrinderivate.
Besonders bevorzugt sind die entsprechenden monosubstituieren 6-O-p-Toluolsulfonyl-,
Methylsulfonyl- oder Mesitylsulfonylcyclodextrine und solche, die sich aus den aufgezählten
Verbindungen synthetisch erzeugen lassen.
Erfindungsgemäß wird bei der Durchführung des Verfahrens zur In-vivo-Diagnostik den
Geweben eine oder mehrere der Substanzen, durch parenterale Gabe, bevorzugt intravenöse
Injektion, zugeführt und Licht aus dem sichtbaren bis nahinfraroten Bereich eingestrahlt. Das
nicht absorbierte, gestreute Licht und/oder die vom Farbstoff emittierte, gestreute
Fluoreszenzstrahlung werden gleichzeitig/einzeln registriert. Bevorzugt sind die Methoden,
bei denen das Gewebe großflächig bestrahlt und die Fluoreszenzstrahlung örtlich aufgelöst
durch Aufnahme mit einer CCD-Kamera dargestellt wird oder die abzubildenden
Gewebeareale mit einem Lichtleiter abgerastert und die erhaltenen Signale rechnerisch in ein
synthetisches Bild umgesetzt werden. Darüberhinaus kann die Fluoreszenz spektral und/oder
phasenselektiv sowie stationär und/oder zeitaufgelöst ausgewertet werden.
- 1. Dargestellt ist die Veränderung der Absorption von Pheophorbid α/β-Cyclodextrin-Kom plexen (Abb. 1) in einer Verdünnungsreihe. Wie deutlich zu erkennen ist, verändert sich die Form und spektrale Lage der Spektren nicht. Aus diesem Fakt kann geschlossen werden, daß die gebildeten Komplexe unter diesen Bedingungen stabil sind.
- 2. In Abb. 2 ist das Fluoreszenzspektrum von Pheophporbid α/β-Cyclodextnn -Komplexen bei konstanter Pheophorbid a-Konzentration gezeigt. Die spektrale Lage und Form der stationären Fluoreszenzspektren lassen, ebenso wie die Absorptionsspektren und die gemessenen Fluoreszenzlebensdauer, die über alle Messungen konstant bei 5.8 ns liegt, den Schluß zu, daß der Farbstoff trotz wäßriger Umgebung in monomerer Form in die Komplexe eingebettet ist.
- 3. Unter Anwesenheit von molekularem Sauerstoff wird bei Belichtung von Pheophorbid a Singulettsauerstoff mit einer Quantenausbeute von ca. 0.59 (monomerer Farbstoff in Ethanol) generiert. Die Entstehung von Singulettsauerstoff, der als wesentliche toxische Spezies bei der Photodynamischen Therapie angesehen wird, kann direkt über seine Lumineszenz bei 1269 nm nachgewiesen werden. In Abb. 3 ist gezeigt, daß bei gleichzeitiger Monomerisierung und Bildung eines Einschluß-Komplexes (vgl. Abb. 1 und Abb. 2) mit dem Cyclodextrin (c = 0. 15 M und 0.20 M) ebenso wie in Phosphatpuffer (PBS), in dem das Pheophorbid a aggregiert vorliegt, kein Singulettsauerstoff generiert wird.
Claims (12)
1. Verfahren zur In-vivo-Diagnostik von erkrankten Gewebebereichen mit Wirt-Gast-
Komplexen, dadurch gekennzeichnet, daß als Gastmoleküle Tetrapyrrole und als Wirts
moleküle Cyclodextrine verwendet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Tetrapyrrol Chlorophyll
und des Chlorophylls verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Tetrapyrrol Bacterio
chlorophyll und Derivate des Bacteriochlorophylls verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Tetrapyrrol Porphyrine,
Chlorine und Bacteriochlorine verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Tetrapyrrol Phthalocyanine
und Naphthalocyanine verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirtsmoleküle α-Cyclo
dextrin und Derivate des α-Cyclodextrins verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirtsmoleküle β-Cyclo
dextrin und Derivate des β-Cyclodextrins verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirtsmoleküle γ-Cyclo
dextrin und Derivate des γ-Cyclodextrins verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Diagnostik nach
Lichtanregung durch Messung optischer Parameter der Wirt-Gast-Komplexe erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als optischer Parameter die
Fluoreszenz gemessen wird, wobei die Fluoreszenz spektral und/oder phasenselektiv,
stationär und/oder zeitaufgelöst ausgewertet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als optischer Parameter die
Absorption gemessen wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als optischer Parameter die
Lichtstreuung gemessen wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19620154A DE19620154A1 (de) | 1995-09-14 | 1996-05-09 | Verfahren zur Nutzung von Tetrapyrrol-Cyclodextrin Wirt-Gast-Komplexen für die in-vivo-Diagnostik |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19535573 | 1995-09-14 | ||
| DE19620154A DE19620154A1 (de) | 1995-09-14 | 1996-05-09 | Verfahren zur Nutzung von Tetrapyrrol-Cyclodextrin Wirt-Gast-Komplexen für die in-vivo-Diagnostik |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19620154A1 true DE19620154A1 (de) | 1997-03-20 |
Family
ID=7773099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19620154A Withdrawn DE19620154A1 (de) | 1995-09-14 | 1996-05-09 | Verfahren zur Nutzung von Tetrapyrrol-Cyclodextrin Wirt-Gast-Komplexen für die in-vivo-Diagnostik |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19620154A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331530B1 (en) | 1999-07-13 | 2001-12-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Hydrophilic carrier for photosensitizers that cleaves when they catalyze the formation of singlet oxygen |
-
1996
- 1996-05-09 DE DE19620154A patent/DE19620154A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331530B1 (en) | 1999-07-13 | 2001-12-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Hydrophilic carrier for photosensitizers that cleaves when they catalyze the formation of singlet oxygen |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |