DE19606926A1 - Use of azithromycin and tinidazole to eradicate Helicobacter pylori - Google Patents
Use of azithromycin and tinidazole to eradicate Helicobacter pyloriInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Azithromycin und Tinidazol in Kombination zur Eradikation von Helicobacter pylori.The invention relates to the use of azithromycin and tinidazole in combination for eradication of Helicobacter pylori.
Helicobacter pylori wurde vor mehr als 10 Jahren durch Anzüchtung von Bakterien aus der Magenschleimhaut entdeckt. Eine intensive Erforschung des Keimes ergab, daß dieser u. a. für die Entstehung des Ulcusleidens von Magen und Zwölffingerdarm eine pathogenetische Rolle spielt. Etwa 95% aller Zwölffingerdarmgeschwüre werden z. B. auf Helicobacter pylori-Befall zurückgeführt. Eine Consensus-Konferenz des "National Institute of Health" (U.S.A.) empfahl, alle Helicobacter pylori-infizierten Ulcuspatienten antibiotisch zu behandeln (NIH Consensus Conference: J. Am. Med. Ass. 272 (1994), 65).Helicobacter pylori was diagnosed more than 10 years ago Cultivation of bacteria from the gastric mucosa discovered. Intensive research into the germ revealed that this u. a. for the development of ulcer disease from The stomach and duodenum have a pathogenetic role plays. About 95% of all duodenal ulcers become e.g. B. attributed to Helicobacter pylori infestation. A National Institute of Health Consensus Conference (U.S.A.) recommended all Helicobacter pylori-infected Treating ulcer patients with antibiotics (NIH Consensus Conference: J. Am. Med. Ass. 272 (1994), 65).
Weitere Untersuchungen zum Morbiditätsrisiko von Helicobacter pylori ergaben, daß dieser Keim auch im Zusammenhang mit Lymphtumoren des Magens (Parsonnet et al., S. Engl. J. Med. 330 (1994), 1267), Adenocarcinomen des Magens (Hansson et al., Gastroenterology 105 (1993), 1098) und chronischen, dyspeptischen Oberbauchbeschwerden (Mc Carthy et al., Dig. Dis. Sci. 40 (1995), 114) gesehen wird. Die WHO hat deshalb Helicobacter pylori als Gruppe I Karzinogen eingestuft und die Eradikationsbehandlung bei jedem Erstulkus empfohlen. Wird der Keim vollständig beseitigt, so sinkt die Rückfallrate unter 5% pro Jahr (Fennerty, M. B., Arch. Intern. Med. 155 (1995), 1929).Further studies on the risk of morbidity from Helicobacter pylori showed that this germ can also be found in Connection with gastric lymphatic tumors (Parsonnet et al., S. Engl. J. Med. 330 (1994), 1267), adenocarcinomas of the stomach (Hansson et al., Gastroenterology 105 (1993), 1098) and chronic, dyspeptic upper abdominal complaints (Mc Carthy et al., Dig. Dis. Sci. 40 (1995), 114) becomes. The WHO therefore has Helicobacter pylori as a group I classified carcinogen and the eradication treatment recommended for every first ulcer. The germ becomes complete eliminated, the relapse rate drops below 5% per year (Fennerty, M.B., Arch. Intern. Med. 155 (1995), 1929).
Somit stellt die Behandlung von Helicobacter pylori eine große medizinisch-therapeutische, präventive und sozio-öko nomische Herausforderung dar. Thus, the treatment of Helicobacter pylori is one great medical-therapeutic, preventive and socio-eco nomical challenge.
Die ökonomische Bedeutung dieses Keims kann daran gemessen werden, daß in der Bundesrepublik Deutschland allein ca. 5,6 Mrd. DM jährlich für die Behandlung chronischer Oberbauchbeschwerden ausgegeben werden. Durch die Eradikationstherapie des Helicobacter pylori könnten pro Jahr ca. 3,2 Mrd. DM eingespart werden (Oberender, Ärztezeitung Nr. 19, 1. Feb. 1996, II).The economic importance of this germ can be seen in this be measured that in the Federal Republic of Germany Approximately DM 5.6 billion a year for treatment alone chronic upper abdominal complaints are issued. By eradication therapy for Helicobacter pylori approx. DM 3.2 billion saved each year (Oberender, Ärztezeitung No. 19, Feb. 1, 1996, II).
Als Therapie gegen Helicobacter pylori kommen antibakterielle Substanzen in Frage, in erster Linie Antibiotika. Diese werden z. B. bei der Ulcuserkrankung meist mit säurehemmenden Substanzen kombiniert. Dadurch wird eine schnelle Schmerzfreiheit erreicht.Coming as therapy against Helicobacter pylori antibacterial substances in the first place Antibiotics. These are e.g. B. in ulcer disease mostly combined with acid-inhibiting substances. Thereby rapid freedom from pain is achieved.
Trotz intensiver Bemühungen sind noch keine Richtlinien einer optimalen Eradikationstherapie des Helicobacter pylori aufgestellt worden (Krejs G., Forschung und Praxis 202 (1995), II).Despite intensive efforts, there are still no guidelines optimal eradication therapy of the Helicobacter pylori (Krejs G., research and practice 202 (1995), II).
Zur Zeit werden verschiedene Behandlungsregime zur Eradikation von Helicobacter pylori angewendet (arznei telegramm, 1 (1996), 13). Neben der Dualtherapie, bestehend aus einem Säurehemmer (H₂-Blocker, Protonen pumpenhemmer) und einem Antibiotikum, wird auch eine Tripeltherapie angewendet, bei der ein Säurehemmer mit zwei verschiedenen Antibiotika kombiniert wird.Various treatment regimens are currently being developed Eradication of Helicobacter pylori applied (drug telegram, 1 (1996), 13). In addition to dual therapy, consisting of an acid inhibitor (H₂ blocker, protons pump inhibitor) and an antibiotic, will also be a Triple therapy applied using an acid inhibitor two different antibiotics is combined.
Als "Goldstandard" wird z. Z. die Kombination von Metronidazol und Amoxicyclin mit einem Protonenpumpen hemmer (z. B. Omeprazol) oder einem H₂-Blocker (z. B. Ranitidin) angesehen (Tripeltherapie).As a "gold standard" z. Currently the combination of Metronidazole and Amoxicyclin with a proton pump inhibitor (e.g. omeprazole) or an H₂ blocker (e.g. Ranitidine) (triple therapy).
Als Säurehemmer kommen beispielsweise Ranitidin, Cimetidin, Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol oder Wismutsalze in Frage. Verwendete antibakterielle Wirkstoffe sind beispielsweise Metronidazol, Tetracyclin, Amoxicillin, Clathromycin, Tinidazol.For example, ranitidine, Cimetidine, omeprazole, lansoprazole, or pantoprazole Bismuth salts in question. Antibacterial used Active ingredients are, for example, metronidazole, tetracycline, Amoxicillin, clathromycin, tinidazole.
Die mit den Therapieschemata erzielten Eradikationsraten liegen zwischen 50% und < 90%. Diese Zahlen beziehen sich aber auf klinische Studien. Bei diesen Studien wurde häufig ein selektioniertes, ausgewähltes Patienten kollektiv verwendet, bei dem die Applikation streng kontrolliert wurde. In der täglichen Praxis ergeben sich jedoch erheblich Compliance-Probleme, da eine große Tablettenzahl gleichzeitig eingenommen werden muß. Diese Behandlung wird in der überwiegenden Zahl der Fälle ambulant vorgenommen. Der niedergelassene Arzt kann somit die tatsächliche Medikation nicht überwachen. Ferner treten häufig Störeffekte mit Durchfall, Verdauungs störungen und Übelkeit auf. Dies betrifft bis zu drei Viertel der Anwender. Aufgrund dieser Reaktionen kommt es häufig zu einem Abbruch der Therapie durch den Patienten. Der Abbruch der Antibiotikamedikation aufgrund der bekannten Nebenwirkungen führt dazu, daß die Helicobacter pylori-Keime gegen Antibiotika resistent werden können und sich der zukünftigen Eradikation widersetzen. Dies hat zur Folge, daß die Rückfallrate der Ulcuserkrankung ansteigt.The eradication rates achieved with the therapy schemes are between 50% and <90%. Get these numbers but on clinical trials. In these studies often a selected, selected patient collectively used where the application is strict was checked. In everyday practice, however, compliance issues are significant since a large one Number of tablets must be taken at the same time. This Treatment is used in the vast majority of cases made on an outpatient basis. The resident doctor can thus do not monitor the actual medication. Further disturbing effects often occur with diarrhea, digestive disorders and nausea. This affects up to three Quarter of users. It is because of these reactions often the patient discontinues therapy. Cancellation of antibiotic medication due to Known side effects causes the Helicobacter pylori germs can become resistant to antibiotics and resist future eradication. This has the consequence that the relapse rate of ulcer disease increases.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Kombinationsarzneimittel zur Verfügung zu stellen, welches die geschilderten Nachteile überwindet und eine zuverlässige Eradikation von Helicobacter pylori gewährleistet.The object of the present invention is therefore a To provide combination medicinal products, which overcomes the disadvantages and a reliable eradication of Helicobacter pylori guaranteed.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Azithromycin und Tinidazol in Kombination zur Eradikation von Helicobacter pylori verwendet werden. The object is achieved in that Azithromycin and tinidazole in combination for eradication from Helicobacter pylori.
Azithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid- Antibiotikum, welches mit Erythomycin verwandt ist. Azithromycin wurde bisher in der dualen Therapie von Helicobacter pylori-Infektionen verwendet, die jedoch keinen hinreichenden Erfolg hatten.Azithromycin is a semi-synthetic macrolide Antibiotic, which is related to erythomycin. Azithromycin has been used in dual therapy by Helicobacter pylori infections are used, however have not had sufficient success.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verwendung von Azithromycin und Tinidazol in Kombination einen ausgeprägten synergistischen Effekt aufweist und nach einer Behandlungsdauer von 6 Tagen eine Eradikationsrate von 96% zeigt. Diese Eradikationsrate wurde, im Gegensatz zu den bisher publizierten klinischen Studien, ohne Vorselektion der Patienten erhalten. Vielmehr wurden die Patienten in freier Praxis nach nur einmaligem Kontakt randomisiert den Versuchsgruppen zugeordnet.It was surprisingly found that the Use of azithromycin and Tinidazole in combination a pronounced has synergistic effect and after a Treatment duration of 6 days an eradication rate of 96% shows. This eradication rate was, in contrast to the clinical studies published so far, without Preselection of patients received. Rather, they were Patients in private practice after only one contact randomly assigned to the test groups.
Zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verwendung von Azithromycin und Tinidazol in Kombination kann ferner vorteilhafterweise ein Säureblocker verwendet werden. Dieser dient jedoch in erster Linie der Schmerzbehandlung und beeinflußt praktisch nicht die Eradikationsrate, welche mit der erfindungsgemäßen Verwendung von Azithromycin und Tinidazol in Kombination erzielt wird. Als Säureblocker können bevorzugterweise H₂-Blocker, wie Ranitidin, Famotidin oder Cimetidin oder Protonenpumpen hemmer, wie Omeprazol, Lansoprazol oder Pantoprazol, verwendet werden.In addition to the use of Azithromycin and tinidazole in combination can also be used an acid blocker can advantageously be used. However, this primarily serves to treat pain and practically does not affect the eradication rate, which with the use of Azithromycin and tinidazole in combination is achieved. As an acid blocker can preferably H₂ blockers, such as Ranitidine, famotidine or cimetidine or proton pumps inhibitors, such as omeprazole, lansoprazole or pantoprazole, be used.
Die Dosierung beträgt ca. 250 bis 1000 mg Azithromycin zusammen mit ca. 1 bis 5 g Tinidazol als Einmalgabe oder Mehrfachgabe täglich an 5-8 aufeinanderfolgenden Tagen. Der zusätzliche Säureblocker wird in Dosierungen von 30 bis 600 mg täglich verabreicht. The dosage is approximately 250 to 1000 mg azithromycin together with approx. 1 to 5 g tinidazole as a single dose or Multiple doses daily on 5-8 consecutive days. The additional acid blocker is available in doses of 30 administered up to 600 mg daily.
Zur erfindungsgemäßen Verwendung von Azithromycin und Tinidazol in Kombination werden diese Wirkstoffe, gegebenenfalls in Kombination mit einem Säureblocker, vorteilhafterweise in eine, gegebenenfalls gemeinsame, geeignete galenische Form gebracht. Dadurch wird sichergestellt, daß die Wirkstoffe in ausreichender Menge und in der vorteilhaften Kombination zusammen eingenommen werden.For the use of azithromycin and Tinidazole in combination, these active ingredients, optionally in combination with an acid blocker, advantageously in one, possibly common, brought appropriate galenic form. This will ensured that the active ingredients in sufficient quantities and taken together in the advantageous combination will.
Bevorzugt sind dabei feste oder flüssige orale Arzneimittelzubereitungen, wie Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Brausetabletten, Säfte, Sirupe, Suspensionen, Granulate und dergleichen.Solid or liquid oral are preferred Pharmaceutical preparations, such as tablets, film-coated tablets, Coated tablets, capsules, effervescent tablets, juices, syrups, Suspensions, granules and the like.
Die Arzneimittel werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.The drugs are fixed with the usual or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical Auxiliaries according to the desired type of application with a suitable dosage in a known manner produced.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmit teln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depot effektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulo se, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhal ten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Appropriate tablets can, for example, by Mixing the active ingredient with known excipients, at for example inert diluents such as dextrose, Sugar, sorbitol, mannitol, polyvinyl pyrrolidone, explosives agents such as corn starch or alginic acid, binders such as Starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talk and / or means to achieve a deposit effects such as carboxylpolymethylene, carboxylmethyl cellulo se, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate be. The tablets can also consist of several Layers exist.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Correspondingly, coated tablets can be coated by analog the cores usually produced in tablets in Dragee coatings used means, for example Polyvinyl pyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, Titanium dioxide or sugar. It can the coated tablet also consists of several layers, the excipients mentioned above for the tablets can be used.
Lösungen oder Suspensionen können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirk stoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.Solutions or suspensions can be added taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z. B. flavorings such as vanillin or Orange extract included. You can also Suspension aids such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates contain. Capsules containing active ingredients can for example, be made by the effect substance with an inert carrier such as milk sugar or Sorbitol mixes and encapsulates in gelatin capsules.
Um die Einnahme durch den Patienten weiter zu verbessern, können die oben genannten Arzneimittel vorteilhafterweise in einer pharmazeutischen Packung derart kombiniert werden, daß, insbesondere bei der gleichzeitigen Applikation von Säurehemmern, die Einzeldosierungen in sequentieller Weise zusammen mit Placebos für eine ein- oder mehrmalige tägliche Applikation derart angeordnet werden, daß diese Anordnung dem Therapieschema und der Therapiedauer entspricht.To further improve patient intake, can use the above drugs advantageously combined in such a way in a pharmaceutical package be that, especially with simultaneous Application of acid inhibitors, the individual doses in sequentially along with placebos for one or repeated daily application arranged in this way be that this arrangement the therapy scheme and the Therapy duration corresponds.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung:The following example explains the invention:
Unter Praxisbedingungen wurden Patienten (n = 1161, 51,4% weiblich, 48,6% männlich, Alter 13-87 Jahre) mit Oberbauchbeschwerden gastroskopisch untersucht. Patients (n = 1161, 51.4% female, 48.6% male, ages 13-87 years) with Upper abdominal pain examined gastroscopically.
Die Diagnose wurde durch Magenspiegelung (n = 1161), teils mit Bioskopie, gesichert (Adamek et al., Dtsch. med. Wochr. 119 (1994),1688). Der harnstoffspaltende Helicobacter pylori wurde durch einen Urease-Schnelltest (n = 1161) oder durch Histologie (n = 271) nachgewiesen (NIH Consensus Conference: J. Am. Med. Ass. 272 (1994), 65).The diagnosis was made by gastroscopy (n = 1161), partly with bioscopy, secured (Adamek et al., Dtsch. med. Weekly 119: 1688 (1994). The urea-splitting Helicobacter pylori was tested by a rapid urease test (n = 1161) or by histology (n = 271) (NIH Consensus Conference: J. Am. Med. Ass. 272 (1994), 65).
Die Patienten mit Ulcus ventriculi/duodeni und rezidivierender, erosiver Gastritis (n = 150) wurden gruppenweise mit sieben verschiedenen Eradikations schemata behandelt. Die Therapiedauern betrugen 3 bis 14 Tage. Die Eradikationsraten variierten zwischen 17 und 96%.The patients with ulcer ventriculi / duodeni and recurrent, erosive gastritis (n = 150) in groups with seven different eradication treated schemes. The therapy duration was 3 to 14 Days. The eradication rates varied between 17 and 96%.
Die Ergebnisse und Therapieschemata sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Verwendung von Tinidazol und Azithromycin in Kombination (Schema 7) zeigte bei einer Behandlungsdauer von 6 Tagen eine Eradikationsrate von 96%. Geringfügige Nebenwirkungen (Geschmacksbeeinträch tigungen, Nausea, Diarrhö) wurden bei weniger als 15% der Patienten beobachtet. Auch hat das Rauchen keinen Einfluß auf die Eradikationsrate, da über 80% der Patienten während der Behandlung nicht auf das Rauchen verzichtet hatten. The results and therapy regimens are shown in Table 1 shown. The use of tinidazole and Azithromycin in combination (Scheme 7) showed one Treatment duration of 6 days an eradication rate of 96%. Minor side effects (taste impairment , nausea, diarrhea) were less than 15% of the Patient observed. Smoking also has no influence on the eradication rate since over 80% of the patients do not give up smoking during treatment had.
Claims (3)
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