DE19602855A1 - New ((acyl-amino-phenyl)methyl-oxy- or -imino)imidazo:pyridine compounds - Google Patents

New ((acyl-amino-phenyl)methyl-oxy- or -imino)imidazo:pyridine compounds

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Abstract

Imidazopyridine compounds of formula (I) and their salts and oxides of the pyridine are new. R0 = 1-4C alkyl, CH2OH or CF3; R1 = 1-4C alkyl; R2, R4 = H, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, halo or CF3; R3 = SO2R6, CO-R7, COO-R8 or CON(R9)R1-0; R5 = H, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy or halo; A = O or NH; R6 = 1-4C alkyl (optionally substituted by S(O)n-R19 or Ar or partly or completely substituted by F), Ar, CqH(2q-2)-aryl, or optionally OH-substituted thiolane (or its oxide or dioxide); Ar = aryl (optionally substituted by R16, R17 and R18); R7 = Ar or 1-4C alkyl substituted by Ar; R8 = Me (optionally substituted by R12), 2-4 C alkyl (optionally substituted by R11, R12 or R15), -N=C(R13)R14, Ar or -CqH(2q+1); R9 = H or 1-4C alkyl; R10 = R11-substituted 2-4C alkyl or 1-4C alkyl optionally substituted by R12; R11 = 1-4C alkoxy, 1-4C alkylcarbonyloxy, OH, hydroxy-(2-4C alkoxy) or 1-4C alkoxy-(1-4C alkoxy); R12 = 1-4C alkoxycarbonyl, 1-4C alkylcarbonyl, COOH, mono- or di(1-4C alkyl)aminocarbonyl, thienyl, pyridyl, or Ar; R13, R14 = 1-4C alkyl, phenyl or phenyl-(1-4C alkyl); or R13+R14 = 4-6C alkylene; R15 = phthalimidyl or S(O)a-R19; R16 = H, halo, NO2, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy (optionally fully or partially substituted by F), CF3, OH, COOH, 1-4C alkoxycarbonyl, CN, phenyl, benzoyl, mono- or di-(1-4C alkyl)amino, NH2, 1-4C alkylcarbonylamino or S(O)a-R19; R17 = H, halo, 1-4C alkoxy, NO2, COOH, 1-4C alkyl or OH; R18 = H or halo; R19 = 1-4C alkyl; n = 0-2; q = 2 or 3.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft neue 3-Methylimidazopyridine, die in der pharmazeu­ tischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.The invention relates to new 3-methylimidazopyridines which are used in pharmazeu tical industry as active ingredients for the manufacture of pharmaceuticals should be used.

Bekannter technischer HintergrundKnown technical background

In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 033 094 werden Imidazo[1,2-a]py­ ridine beschrieben, die in 8-Position einen Arylsubstituenten tragen, der bevorzugt ein Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder ein durch Chlor, Fluor, Me­ thyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyan substituierter Phenyl­ rest ist. Als besonders interessante Arylreste sind in der EP-A-0 033 094 die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl und 2,4,6-Trimethyl­ phenyl genannt, wovon die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl und 2,4,6- Trimethylphenyl besonders bevorzugt sind. - In den europäischen Patentan­ meldungen EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 und EP-A-0 308 917 werden Imidazo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 3-Position einen ungesät­ tigten aliphatischen Rest, insbesondere einen (substituierten) Alkinylrest tragen. - In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 266 890 werden Imida­ zo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 8-Position durch einen Alkenyl-, Al­ kyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert sind.In European patent application EP-A-0 033 094 Imidazo [1,2-a] py ridine described, which carry an aryl substituent in the 8-position, the preferably a phenyl, thienyl, pyridyl or by chlorine, fluorine, Me thyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy or cyano substituted phenyl rest is. Aryl residues are particularly interesting in EP-A-0 033 094 the residues phenyl, o- or p-fluorophenyl, p-chlorophenyl and 2,4,6-trimethyl called phenyl, of which the residues phenyl, o- or p-fluorophenyl and 2,4,6- Trimethylphenyl are particularly preferred. - In European patent applications reports EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 and EP-A-0 308 917 Imidazo [1,2-a] pyridines are described which have a 3-position unsaturated saturated aliphatic radical, in particular a (substituted) alkynyl radical carry. - In the European patent application EP-A-0 266 890 Imida zo [1,2-a] pyridines described in the 8-position by an alkenyl, Al alkyl or cycloalkylalkyl are substituted.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindun­ gen, die sich von den Verbindungen des Standes der Technik insbesondere durch die Substitution in 3- oder in 8-Position unterscheiden, überraschen­ de und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen. It has now been found that the compounds described in more detail below gene, which differ from the compounds of the prior art in particular differentiate by substitution in the 3- or 8-position de and have particularly advantageous properties.  

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, durch -S(O)n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl oder den Rest -CqH2q-2-Aryl bedeutet, oder einen unsubstituierten oder durch Hydroxy substituierten Cyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Thiolan, Thiolanoxid oder Thiolandioxid,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, oder durch R16, R17 und R18 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14, durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl, den Rest -CqH2q+1 oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy, Hydroxy-2-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl und
R14 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeuten, oder worin
R13 und R14 gemeinsam eine 4-6C-Alkylengruppe darstellen,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Phenyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C- alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)n-R19 bedeutet,
R17 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Carboxy, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy und
R18 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
q die Zahlen 2 oder 3 bedeutet,
und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.The invention relates to compounds of the formula I (see attached formula sheet), in which
R0 denotes 1-4C-alkyl, hydroxymethyl or trifluoromethyl,
R1 is 1-4C-alkyl,
R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R3 is SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 or CON (R9) R10,
R4 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R5 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen,
AO (oxygen) or NH means
R6 1-4C-alkyl, aryl, aryl substituted by R16, R17 and R18, aryl-1-4C-alkyl, aryl-1-4C-alkyl substituted by R16, R17 and R18 in the aryl part, completely or partially substituted by fluorine 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituted by -S (O) n -R19 or the radical -C q H 2q-2- aryl, or represents an unsubstituted or hydroxy-substituted cycle which is selected from the group Thiolan, thiolan oxide or thiolan dioxide,
R7 is aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl substituted by R16, R17 and R18, or aryl-1-4C-alkyl substituted by R16, R17 and R18 in the aryl radical,
R8 substituted by R11 2-4C-alkyl, substituted by R12 1-4C-alkyl, -N = C (R13) R14, substituted by R15 2-4C-alkyl, aryl, the radical -C q H 2q + 1 or by R16, R17 and R18 are substituted aryl,
R9 represents hydrogen or 1-4C-alkyl,
R10 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11, 1-4C-alkyl substituted by R12 or 1-4C-alkyl,
R11 denotes 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, hydroxy, hydroxy-2-4C-alkoxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
R12 denotes 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxy, mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, di-1-4C-alkylaminocarbonyl, thienyl, pyridyl, aryl or aryl substituted by R16, R17 and R18,
R13 1-4C-alkyl, phenyl or phenyl-1-4C-alkyl and
R14 is 1-4C-alkyl, phenyl or phenyl-1-4C-alkyl, or wherein
R13 and R14 together represent a 4-6C-alkylene group,
R15 represents phthalimidyl or -S (O) n -R19, where
Aryl means phenyl or naphthyl and
R16 is hydrogen, halogen, nitro, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, cyano, completely or partially substituted by fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, phenyl, benzoyl, mono - and di-1-4C-alkylamino, amino, 1-4C-alkylcarbonylamino or S (O) n -R19,
R17 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkoxy, nitro, carboxy, 1-4C-alkyl or hydroxy and
R18 represents hydrogen or halogen,
R19 denotes 1-4C-alkyl,
n denotes the numbers 0, 1 or 2,
q means the numbers 2 or 3,
and their salts and the N-oxides of pyridines and their salts.

Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.Halogen in the sense of the invention is bromine, chlorine and fluorine.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.1-4C-alkyl represents straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 Carbon atoms. Examples include butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the Methyl residue.

1-4C-Alkoxy steht für ein Sauerstoffatom, an das einer der vorstehend ge­ nannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise genannt seien der Methoxy-, der Ethoxy-, der Propoxy- und der Butoxyrest.1-4C-alkoxy represents an oxygen atom to which one of the above ge called 1-4C-alkyl radicals is bound. Examples include Methoxy, the ethoxy, the propoxy and the butoxy radical.

Aryl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten 1-4C-Alkylreste, der durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist.Aryl-1-4C-alkyl represents one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals, the is substituted by phenyl or naphthyl.

Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl seien bei­ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethyl-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-, der Perfluorethyl-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-, der Trifluormethyl-, der Di­ fluormethyl- und der 2,2,2-Trifluorethylrest genannt.As wholly or partially substituted by fluorine 1-4C-alkyl are included for example, the 1,2,2-trifluoroethyl, the 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, the Perfluoroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, trifluoromethyl, di called fluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl.

Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten, durch Phenyl substi­ tuierten 1-4C-Alkylreste. Beispielsweise seien der Phenethyl- und der Ben­ zylrest genannt.Phenyl-1-4C-alkyl stands for one of the above, substituted by phenyl tuiert 1-4C-alkyl residues. For example, the phenethyl and the Ben called cylrest.

Als beispielhafte, durch R16, R17 und R18 substituierte Phenylreste seien die Reste 2-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Benzoylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlor­ phenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, 2,3-Dimethoxy­ phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methyl­ phenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitro­ phenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 3,5-Dinitro­ phenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Ethoxy­ phenyl, 3-Trifluormethylphenyl und 4-Trifluormethylphenyl genannt.Examples are phenyl radicals substituted by R16, R17 and R18  the residues 2-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-benzoylphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-dichloro phenyl, 2-chloro-5-nitrophenyl, 4-chloro-3-nitrophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-fluoro-5-nitrophenyl, 2,3-dimethoxy phenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methyl phenyl, 4-methyl-3-nitrophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitro phenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 3,4-dinitrophenyl, 3,5-dinitro phenyl, 2,6-dinitrophenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-ethoxy phenyl, 3-trifluoromethylphenyl and 4-trifluoromethylphenyl.

2-4C-Alkyl steht für einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei­ spielsweise seien der Ethyl-, der Propyl- und der Butylrest genannt.2-4C-alkyl represents an alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms. At the ethyl, propyl and butyl radicals may be mentioned as examples.

1-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.1-4C-Alkoxycarbonyl stands for a radical next to the carbonyl group contains one of the aforementioned 1-4C alkoxy radicals. For example the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical may be mentioned.

1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group contains the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals. For example, the Called acetyl radical.

1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für einen Rest, der neben dem Carbonyloxyrest einen der oben genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetyloxyrest genannt.1-4C-Alkylcarbonyloxy stands for a radical next to the carbonyloxy radical contains one of the above 1-4C-alkyl radicals. For example, the Called acetyloxy residue.

Mono- und Di-1-4C-alkylamino enthalten neben dem Stickstoffatom einen bzw. zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-al­ kylamino und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.In addition to the nitrogen atom, mono- and di-1-4C-alkylamino contain one or two of the above 1-4C alkyl radicals. Di-1-4C-al is preferred kylamino and here in particular dimethyl, diethyl or diisopropylamino.

Mono- und Di-1-4C-alkylaminocarbonyl enthalten neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten Mono- bzw. Di-1-4C-alkylaminoreste. Bei­ spielsweise genannt seien der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylcarbamoylrest.Mono- and di-1-4C-alkylaminocarbonyl contain in addition to the carbonyl group one of the abovementioned mono- or di-1-4C-alkylamino residues. At the N-methyl, the N, N-dimethyl, the N-ethyl, the N-propyl, the N, N-diethyl and the N-isopropylcarbamoyl radical.

Hydroxy-2-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 2-4C-Alkoxy­ reste, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Beispielsweise sei der 2-Hydroxyethoxyrest (-O-CH₂-CH₂-OH) genannt. Hydroxy-2-4C-alkoxy stands for one of the above-mentioned 2-4C-alkoxy residues, which is substituted by a hydroxy group. For example called the 2-hydroxyethoxy radical (-O-CH₂-CH₂-OH).  

1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 1-4C- Alkoxyreste, der durch einen weiteren 1-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Reste 2-(Methoxy)ethoxy (-O-CH₂-CH₂-O-CH₃) und 2-(Ethoxy)ethoxy (-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃).1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy stands for one of the above-mentioned 1-4C- Alkoxy radicals, which is substituted by a further 1-4C alkoxy radical. Examples are the residues 2- (methoxy) ethoxy (-O-CH₂-CH₂-O-CH₃) and 2- (ethoxy) ethoxy (-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃).

4-6C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Reste Tetramethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), Pentamethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) und Hexamethylen [-CH₂-(CH₂)₄-CH₂-] genannt.4-6C-alkylene stands for straight-chain or branched alkylene radicals with 4 to 6 carbon atoms. For example, the residues are tetramethylene (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), pentamethylene (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) and hexamethylene [-CH₂- (CH₂) ₄-CH₂-] called.

Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien bei­ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der Difluormethoxy- und der 2,2,2-Trifluorethoxyrest genannt.As wholly or partly substituted by fluorine 1-4C-alkoxy be in for example the 1,2,2-trifluoroethoxy, the 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, the perfluoroethoxy, the 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, the trifluoromethoxy, the difluoromethoxy and the 2,2,2-trifluoroethoxy radical called.

1-4C-Alkylcarbonylamino steht für eine Aminogruppe, die durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste substituiert ist. Beispiels­ weise sei der Acetamidorest (H₃C-CO-NH-) genannt.1-4C-Alkylcarbonylamino stands for an amino group which is replaced by one of the 1-4C-alkylcarbonyl radicals mentioned above is substituted. Example the acetamido residue (H₃C-CO-NH-) may be mentioned.

Die Gruppe -CqH2q+1 steht beispielsweise für den Isopropenylrest. Die Gruppe -CqH2q-2-Aryl steht vorzugsweise für den 2-Phenylvinylrest.The group -C q H 2q + 1 is, for example, the isopropenyl radical. The group -C q H 2q-2- aryl preferably represents the 2-phenylvinyl radical.

Als beispielhafte Reste -S(O)n-R19 seien der Methylthio-, Ethylthio-, Pro­ pylthio-, Butylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Butylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und der Butylsulfonylrest genannt.Exemplary radicals -S (O) n -R19 are the methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and butylsulfonyl radicals .

Beispielhafte durch R11 substituierte 2-4C-Alkylreste sind 2-(Methoxy)­ ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(Propoxy)ethyl, 2-(Butoxy)ethyl, 3-(Methoxy)­ propyl, 3-(Ethoxy)propyl, 3-(Propoxy)propyl, 3-(Butoxy)propyl, 2-(Ace­ tyloxy)ethyl, 2-(Ethylcarbonyloxy)ethyl, 2-(Propylcarbonyloxy)ethyl, 3-(Acetyloxy)propyl, 3-(Ethylcarbonyloxy)propyl, 3-(Propylcarbonyl­ oxy)propyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl, 2-(3-Hydroxypropoxy)ethyl, 3-(2-Hydroxyethoxy)propyl, 2-[2-(Methoxy)­ ethoxy)]ethyl, 2-[2-(Ethoxy)ethoxy]ethyl und 4-Hydroxybutyl. Exemplary 2-4C-alkyl radicals substituted by R11 are 2- (methoxy) ethyl, 2- (ethoxy) ethyl, 2- (propoxy) ethyl, 2- (butoxy) ethyl, 3- (methoxy) propyl, 3- (ethoxy) propyl, 3- (propoxy) propyl, 3- (butoxy) propyl, 2- (Ace tyloxy) ethyl, 2- (ethylcarbonyloxy) ethyl, 2- (propylcarbonyloxy) ethyl, 3- (acetyloxy) propyl, 3- (ethylcarbonyloxy) propyl, 3- (propylcarbonyl oxy) propyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2- (3-hydroxypropoxy) ethyl, 3- (2-hydroxyethoxy) propyl, 2- [2- (methoxy) ethoxy)] ethyl, 2- [2- (ethoxy) ethoxy] ethyl and 4-hydroxybutyl.  

Beispielhafte durch R12 substituierte 1-4C-Alkylreste sind (Methoxy­ carbonyl)methyl, (Ethoxycarbonyl)methyl, (Propoxycarbonyl)methyl, 2-(Me­ thoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 2-Oxopropyl, 2-Oxobutyl, 2-Oxopentyl, 3-Oxo­ butyl, 3-Oxopentyl, 3-Oxohexyl, 4-Oxopentyl, 4-Oxohexyl, 4-Oxoheptyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, (N-Methyl­ carbamoyl)methyl, (N-Ethylcarbamoyl)methyl, (N-Propylcarbamoyl)methyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Propylcarba­ moyl)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl, 3-(N-Ethylcarbamoyl)propyl, 3-(N-Propylcarbamoyl)propyl, (N,N-Dimethylcarbamoyl)methyl, 2-(N,N-Di­ methylcarbamoyl)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl, (N-Ethyl-N- methylcarbamoyl)methyl, 2-(N-Ethyl -N-methylcarbamoyl)ethyl, 3-(N-Ethyl- N-methylcarbamoyl)propyl, (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl, 2-(N,N-Diethyl­ carbamoyl)ethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl, 3-(2-Thienyl)propyl, 3-(3-Thienyl)propyl, (3-Hydroxy­ phenyl)methyl, 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl, 3-(3-Hydroxyphenyl)propyl, 2-Pyridylmethyl, (4-Nitrophenyl)methyl, (2-Nitro-4,5-dimethoxyphenyl)­ methyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 3-(2- Pyridyl)propyl und 2-(1-Pyridyl)ethyl.Exemplary 1-4C-alkyl radicals substituted by R12 are (methoxy carbonyl) methyl, (ethoxycarbonyl) methyl, (propoxycarbonyl) methyl, 2- (Me thoxycarbonyl) ethyl, 2- (ethoxycarbonyl) ethyl, 2- (propoxycarbonyl) ethyl, 3- (methoxycarbonyl) propyl, 2-oxopropyl, 2-oxobutyl, 2-oxopentyl, 3-oxo butyl, 3-oxopentyl, 3-oxohexyl, 4-oxopentyl, 4-oxohexyl, 4-oxoheptyl, Carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, (N-methyl carbamoyl) methyl, (N-ethylcarbamoyl) methyl, (N-propylcarbamoyl) methyl, 2- (N-methylcarbamoyl) ethyl, 2- (N-ethylcarbamoyl) ethyl, 2- (N-propylcarba moyl) ethyl, 3- (N-methylcarbamoyl) propyl, 3- (N-ethylcarbamoyl) propyl, 3- (N-propylcarbamoyl) propyl, (N, N-dimethylcarbamoyl) methyl, 2- (N, N-Di methylcarbamoyl) ethyl, 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) propyl, (N-ethyl-N- methylcarbamoyl) methyl, 2- (N-ethyl -N-methylcarbamoyl) ethyl, 3- (N-ethyl- N-methylcarbamoyl) propyl, (N, N-diethylcarbamoyl) methyl, 2- (N, N-diethyl carbamoyl) ethyl, 2-thienylmethyl, 2- (2-thienyl) ethyl, 3-thienylmethyl, 2- (3-thienyl) ethyl, 3- (2-thienyl) propyl, 3- (3-thienyl) propyl, (3-hydroxy phenyl) methyl, 2- (3-hydroxyphenyl) ethyl, 3- (3-hydroxyphenyl) propyl, 2-pyridylmethyl, (4-nitrophenyl) methyl, (2-nitro-4,5-dimethoxyphenyl) methyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 3- (2- Pyridyl) propyl and 2- (1-pyridyl) ethyl.

Als beispielhafte durch R15 substituierte 2-4C-Alkylreste seien genannt 2-(Phthalimidyl)ethyl, 3-(Phthalimidyl)propyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2- (Ethylthio)ethyl, 2-(Propylthio)ethyl, 3-(Methylthio)propyl, 3-(Ethyl­ thio)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2-(Pro­ pylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(Ethylsulfonyl)ethyl und 2-(Propylsulfonyl)ethyl.Exemplary 2-4C-alkyl radicals substituted by R15 may be mentioned 2- (phthalimidyl) ethyl, 3- (phthalimidyl) propyl, 2- (methylthio) ethyl, 2- (Ethylthio) ethyl, 2- (propylthio) ethyl, 3- (methylthio) propyl, 3- (ethyl thio) propyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (ethylsulfinyl) ethyl, 2- (Pro pylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2- (ethylsulfonyl) ethyl and 2- (propylsulfonyl) ethyl.

Als beispielhafte Reste -SO₂-R6 seien genannt, Naphthyl-1-, 5-(Dimethyl­ amino)naphthyl-1-, Naphthyl-2-, Phenyl-1-, 2,5-Dichlorphenyl-1-, 2-Nitro­ phenyl-1-, 3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl-1-, 3-Nitrophenyl-1-, 4-Brom­ phenyl-1-, 4-Fluorphenyl-1-, 4-Chlorphenyl-1-, 4-Chlor-3-nitrophenyl-1-, 4-Acetamidophenyl-1-, 4-Nitrophenyl-1-, 4-Methoxyphenyl-1-, 4-Carboxy­ phenyl-1-, 4-Methylphenyl-1-, 2-(Methoxycarbonyl)phenyl-1-, 3-Trifluor­ methylphenyl-1, 2,5 Dimethoxyphenyl-1-, 2-Methylphenyl-1, 2,5 Dimethyl­ phenyl-1-, 4-(Dimethylamino)-3-nitrophenyl-1-, 3 Carboxyphenyl-1-, 5-Carb­ oxy-2-methoxyphenyl-1-, 5-Carboxy-2-chlor-3-nitrophenyl-1-, 3,4-Dichlor­ phenyl-1-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-1-, 4-Ethylphenyl-1-, 4-Propylphenyl-1-, 4-Isopropylphenyl-1-, 2-Fluorphenyl-1-, 3-Fluorphenyl-1-, 4-Trifluor­ methoxyphenyl-1-, 4-Trifluormethylphenyl-1-, 2,4-Difluorphenyl-1-, 5-(Diethylamino)naphthyl-1-, 2-Chlorphenyl-1-, 2-Methyl-5-nitrophenyl-1-, 2-Trifluormethylphenyl-1-, 3-Chlorphenyl-1-, 3,5-Dichlorphenyl-1-, 3-Methylphenyl-1-, 2-Chlor-6-methylphenyl-1-, 5-Brom-2-methoxyphenyl-1-, 3,4-Dimethoxyphenyl-1-, 2,3-Dichlorphenyl-1-, 2-Bromphenyl-1-, 3-Chlor- 2-methylphenyl-1-, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl-1-, 2,6-Dichlorphenyl-1-, 3-Bromphenyl-1-, 2-Trifluormethoxyphenyl-1-, 4-Cyanphenyl-1-, 2-Cyan­ phenyl-1-, 4-Butoxyphenyl-1-, 4-Acetamido-3-chlorphenyl-1-, 2,4-Dichlor­ phenyl-1-, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl-1-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-1-, 5-Fluor-2-methylphenyl-1-, 5-Chlor-2-methoxyphenyl-1-, 3-Carboxy-4-hydroxy­ phenyl-1-, 2-Methoxy-5-methylphenyl-1-, 2,5-Dibromphenyl-1-, Biphenyl-4-, 2,6-Difluorphenyl-1-, 2-Methyl-5-(methylsulfonyl)phenyl-1-, 3,5-Dicarb­ oxyphenyl-1-, 3-Nitro-4-methylphenyl-1-, 2-Nitro-4-methoxyphenyl-1-, 3,4-Difluorphenyl-1-, 4-Butylphenyl-1-, 2-Chlor-4-cyanophenyl-1-, 2,3-Di­ methylphenyl-1-, 4-Brom-2-trifluormethoxyphenyl-1-, 3-Cyanophenyl-1-, 3-Chlor-4-methylphenyl-1-, 4-Brom-2-ethylphenyl-1-, 4-(Methylsulfonyl)­ phenyl-1-, 2-(Methylsulfonyl)phenyl-1-, Isopropyl-, Methyl-, Benzyl-, Propyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Butyl, Methylsulfonylmethyl-, (2-Nitrophenyl)methyl-, 2-(Naphthyl-1-)ethyl-, 2-Phenylvinyl-, (Thiolan­ dioxid)-3-yl- und (4-Hydroxythiolandioxid)-3-yl-sulfonyl.Exemplary radicals -SO₂-R6 are naphthyl-1-, 5- (dimethyl amino) naphthyl-1, naphthyl-2, phenyl-1, 2,5-dichlorophenyl-1-, 2-nitro phenyl-1-, 3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl-1-, 3-nitrophenyl-1-, 4-bromo phenyl-1-, 4-fluorophenyl-1-, 4-chlorophenyl-1-, 4-chloro-3-nitrophenyl-1-, 4-acetamidophenyl-1-, 4-nitrophenyl-1-, 4-methoxyphenyl-1-, 4-carboxy phenyl-1-, 4-methylphenyl-1-, 2- (methoxycarbonyl) phenyl-1-, 3-trifluoro methylphenyl-1, 2.5 dimethoxyphenyl-1-, 2-methylphenyl-1, 2.5 dimethyl phenyl-1-, 4- (dimethylamino) -3-nitrophenyl-1-, 3 carboxyphenyl-1-, 5-carb oxy-2-methoxyphenyl-1-, 5-carboxy-2-chloro-3-nitrophenyl-1-, 3,4-dichlor phenyl-1-, 3-chloro-4-fluorophenyl-1-, 4-ethylphenyl-1-, 4-propylphenyl-1-,  4-isopropylphenyl-1-, 2-fluorophenyl-1-, 3-fluorophenyl-1-, 4-trifluoro methoxyphenyl-1-, 4-trifluoromethylphenyl-1-, 2,4-difluorophenyl-1-, 5- (diethylamino) naphthyl-1-, 2-chlorophenyl-1-, 2-methyl-5-nitrophenyl-1-, 2-trifluoromethylphenyl-1-, 3-chlorophenyl-1-, 3,5-dichlorophenyl-1-, 3-methylphenyl-1-, 2-chloro-6-methylphenyl-1-, 5-bromo-2-methoxyphenyl-1-, 3,4-dimethoxyphenyl-1-, 2,3-dichlorophenyl-1-, 2-bromophenyl-1-, 3-chloro 2-methylphenyl-1-, 2-chloro-5-trifluoromethylphenyl-1-, 2,6-dichlorophenyl-1-, 3-bromophenyl-1-, 2-trifluoromethoxyphenyl-1-, 4-cyanophenyl-1-, 2-cyan phenyl-1-, 4-butoxyphenyl-1-, 4-acetamido-3-chlorophenyl-1-, 2,4-dichloro phenyl-1-, 2-chloro-4-trifluoromethylphenyl-1-, 2-chloro-4-fluorophenyl-1-, 5-fluoro-2-methylphenyl-1-, 5-chloro-2-methoxyphenyl-1-, 3-carboxy-4-hydroxy phenyl-1-, 2-methoxy-5-methylphenyl-1-, 2,5-dibromophenyl-1, biphenyl-4-, 2,6-difluorophenyl-1-, 2-methyl-5- (methylsulfonyl) phenyl-1-, 3,5-dicarb oxyphenyl-1-, 3-nitro-4-methylphenyl-1-, 2-nitro-4-methoxyphenyl-1-, 3,4-difluorophenyl-1-, 4-butylphenyl-1-, 2-chloro-4-cyanophenyl-1-, 2,3-di methylphenyl-1-, 4-bromo-2-trifluoromethoxyphenyl-1-, 3-cyanophenyl-1-, 3-chloro-4-methylphenyl-1-, 4-bromo-2-ethylphenyl-1-, 4- (methylsulfonyl) phenyl-1-, 2- (methylsulfonyl) phenyl-1, isopropyl, methyl, benzyl, Propyl, ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, butyl, methylsulfonylmethyl, (2-nitrophenyl) methyl-, 2- (naphthyl-1-) ethyl-, 2-phenylvinyl-, (thiolan dioxide) -3-yl- and (4-hydroxythiolane dioxide) -3-yl-sulfonyl.

Beispielhafte Reste COO-R8 sind der Propenyl-2-oxycarbonyl-, (4-Nitro­ phenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Nitrophenyl-1-)methoxycarbonyl-, (4-Methyl­ phenyl)oxycarbonyl-, (4-Bromphenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Fluorphenyl-1-)­ oxycarbonyl-, (4-Methoxyphenyl-1-)oxycarbonyl, (2-Nitrophenyl-1-)oxy­ carbonyl-, (4-Methoxycarbonylphenyl-1-)oxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, (4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl-1-)methoxycarbonyl-, 2-Methoxyethoxycarbonyl-, 2-(Methylthio)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylthio)ethoxycarbonyl-, 2-(Methyl­ sulfinyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylsulfinyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Methyl­ sulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylsulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Phthali­ midyl)ethoxycarbonyl- und der 1-Methylpropoxycarbonylrest.Exemplary residues COO-R8 are propenyl-2-oxycarbonyl-, (4-nitro phenyl-1-) oxycarbonyl-, (4-nitrophenyl-1-) methoxycarbonyl-, (4-methyl phenyl) oxycarbonyl-, (4-bromophenyl-1-) oxycarbonyl-, (4-fluorophenyl-1-) oxycarbonyl-, (4-methoxyphenyl-1-) oxycarbonyl, (2-nitrophenyl-1-) oxy carbonyl-, (4-methoxycarbonylphenyl-1-) oxycarbonyl-, isopropyloxycarbonyl-, (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl-1-) methoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2- (methylthio) ethoxycarbonyl-, 2- (ethylthio) ethoxycarbonyl-, 2- (methyl sulfinyl) ethoxycarbonyl-, 2- (ethylsulfinyl) ethoxycarbonyl-, 2- (methyl sulfonyl) ethoxycarbonyl-, 2- (ethylsulfonyl) ethoxycarbonyl-, 2- (phthali midyl) ethoxycarbonyl and the 1-methylpropoxycarbonyl radical.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder insbesondere alle Salze mit Basen in Be­ tracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säu­ ren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salz­ säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxyben­ zoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin­ säure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon­ säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy- 2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengen­ verhältnis eingesetzt werden.The salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - all acid addition salts or in particular all salts with bases in Be dress. The pharmacologically acceptable salts of Inorganic and organic acid commonly used in galenics  bases and bases. On the one hand, water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as salt acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, Acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxyben zoyl) -benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, laurin acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embon acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy 2-naphthoic acid, the acids used in salt production - depending on whether it is a single or polybasic acid and whichever Salt is desired - in an equimolar or a different amount ratio can be used.

Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Bei­ spiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guani­ diniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt wer­ den.On the other hand, salts with bases are also particularly suitable. As with games for salts with bases are alkali (lithium, sodium, potassium) or Calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumin or guani dinium salts mentioned, the bases in salt production also here equimolar or a divergent ratio used the.

Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel­ lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver­ fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekann­ te Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.Pharmacologically incompatible salts, which are used, for example, in the manufacture development of the compounds of the invention on an industrial scale as Ver Driving products that may initially arise are known to the person skilled in the art Process converted into pharmacologically acceptable salts.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl oder durch -S(O)n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 substituiertes Aryl oder durch R16 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder S(O)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)n-R19 bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.Preferred compounds of formula I are those in which
R0 denotes 1-4C-alkyl, hydroxymethyl or trifluoromethyl,
R1 is 1-4C-alkyl,
R2 is 1-4C-alkyl or halogen,
R3 is SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 or CON (R9) R10,
R4 means hydrogen,
R5 means hydrogen
AO (oxygen) or NH means
R6 1-4C-alkyl, aryl, aryl substituted by R16, aryl-1-4C-alkyl, aryl-1-4C-alkyl substituted by R16 in the aryl part or 1-4C-alkyl substituted by -S (O) n -R19 means
R7 denotes aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl substituted by R16 or aryl-1-4C-alkyl substituted by R16 in the aryl radical,
R8 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11, 1-4C-alkyl substituted by R12, -N = C (R13) R14 or 2-4C-alkyl substituted by R15, aryl or aryl substituted by R16,
R9 means hydrogen,
R10 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11 or 1-4C-alkyl substituted by R12,
R11 denotes 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, hydroxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
R12 denotes 1-4C-alkoxycarbonyl, carboxy, mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, di-1-4C-alkylaminocarbonyl, thienyl, pyridyl, aryl or aryl substituted by R16,
R13 1-4C alkyl and
R14 is 1-4C-alkyl,
R15 means phthalimidyl or S (O) n -R19, where
Aryl means phenyl and
R16 is hydrogen, halogen, nitro, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, benzoyl, mono- and di-1-4C-alkylamino, amino, 1-4C-alkylcarbonylamino or S (O) n -R19 means
R19 denotes 1-4C-alkyl,
n denotes the numbers 0, 1 or 2,
and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R0 1-4C-Alkyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7 oder COO-R8 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy oder Benzoyl bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.Particularly preferred compounds of the formula I are those in which
R0 denotes 1-4C-alkyl,
R1 is 1-4C-alkyl,
R2 is 1-4C-alkyl,
R3 is SO₂-R6, CO-R7 or COO-R8,
R4 means hydrogen,
R5 means hydrogen
A NH means
R6 means 1-4C-alkyl,
R7 denotes aryl substituted by R16,
R8 is 2-4C-alkyl substituted by R11, 1-4C-alkyl substituted by R12, -N = C (R13) R14 or 2-4C-alkyl substituted by R15,
R11 denotes 1-4C-alkoxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
R12 denotes 1-4C-alkoxycarbonyl, carboxy, thienyl, pyridyl or aryl substituted by R16,
R13 1-4C alkyl and
R14 is 1-4C-alkyl,
R15 represents phthalimidyl or -S (O) n -R19, where
Aryl means phenyl and
R16 means hydroxy or benzoyl,
R19 denotes 1-4C-alkyl,
n represents the numbers 0, 1 or 2,
and their salts.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch ge­ kennzeichnet, daß manAnother object of the invention is a method for producing the Compounds of formula I and their salts. The procedure is ge indicates that one

  • a) Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ver­ bindungen der Formel R3-X, worin R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß mana) compounds of the formula II (see attached formula sheet), in which R0, R1, R2, R4, R5 and A have the meanings given above, with Ver bonds of the formula R3-X, wherein R3 has the meaning given above and X represents a suitable leaving group, or that
  • b) Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R0, R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß manb) compounds of the formula III (see attached formula sheet), in which R0, R1 and A have the meanings given above, with compounds of Formula IV (see attached formula sheet), wherein R2, R3, R4 and R5 the have the meanings given above and X is a suitable leaving group represents, implements, or that one
  • c) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Sulfid-Gruppe (-S-) enthält, oxidiert, oder daß manc) Compounds of formula I, wherein R0, R1, R2, R4, R5 and A the above have the meanings given and the radical R3 is a sulfide group (-S-) contains, oxidized, or that one
  • d) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Ether-Gruppe (-O-) enthält, an der Ether-Gruppe zum entsprechenden terminalen Hydroxid (-OH) spaltet,d) Compounds of formula I, wherein R0, R1, R2, R4, R5 and A the above have the meanings given and the radical R3 is an ether group (-O-) contains, on the ether group to the corresponding terminal hydroxide (-OH) splits,

und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c) oder d) er­ haltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünsch­ tenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Ver­ bindungen I frei setzt.and that, if desired, then after a), b), c) or d) he holding compounds I converted into their salts, or that one desired  if necessary, the ver. from the salts of the compounds I obtained bonds I releases.

Die Einführung des Restes R3 in die Verbindungen II nach Verfahrensvariante a) erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise, beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Beispielhafte erfindungs­ gemäße Verbindungen der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, sind entsprechende Sulfonsäurechloride, Chlorameisensäureester oder Säurechloride.The introduction of the rest R3 into the compounds II according to the process variant a) takes place in a manner familiar to the person skilled in the art, for example in this way as described in the examples below. Exemplary fiction corresponding compounds of formula R3-X, wherein X is a suitable leaving group means are corresponding sulfonic acid chlorides, chloroformic acid esters or acid chlorides.

Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzel­ nen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens ge­ läufig.Which reaction conditions for carrying out the process in detail NEN are necessary to the expert due to his specialist knowledge common.

Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Verbindungen IV nach Ver­ fahrensvariante b) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann an sich ver­ traute Weise, beispielsweise unter analoger Anwendung solcher Verfahren, wie sie in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 268 989 oder EP-A-0 308 917 beschrieben sind.The reaction of the compounds III with the compounds IV according to Ver driving variant b) is also carried out on a ver the expert familiar way, for example using such methods, as in the European patent applications EP-A-0 268 989 or EP-A-0 308 917.

Eine geeignete Abgangsgruppe X in Verbindungen der Formel IV, ist bei­ spielsweise ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) oder eine Methan­ sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base (z. B. eines anorganischen Hydroxids, wie Natriumhydroxid, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat, oder einer organischen Stickstoffbase, wie Triethylamin, Pyridin, Kollidin oder 4-Dimethylaminopy­ ridin), wobei durch Zusatz von Katalysatoren, wie Alkalÿodid oder Tetrabu­ tylammoniumbromid, die Reaktionsführung begünstigt werden kann.A suitable leaving group X in compounds of the formula IV is in for example a halogen atom (preferably chlorine or bromine) or a methane sulfonyloxy group. The reaction is advantageously carried out in the presence a base (e.g. an inorganic hydroxide such as sodium hydroxide, or an inorganic carbonate, such as sodium carbonate, or an organic Nitrogen base, such as triethylamine, pyridine, collidine or 4-dimethylaminopy ridin), with the addition of catalysts such as alkali metal or tetrabu tylammonium bromide, the reaction can be favored.

Die Oxidation der Sulfide zu den Sulfoxiden bzw. Sulfonen analog Ver­ fahrensvariante c) erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden und Sulfonen geläufig sind [siehe hierzu z. B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Als Oxidationsmittel kom­ men alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden und Sulfonen üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z. B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxy­ benzoesäure, Peroxymaleinsäure, Magnesiummonoperoxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesäure.The oxidation of the sulfides to the sulfoxides or sulfones analogously to Ver driving variant c) is carried out under the conditions as the specialist for oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones is common [see this z. B. J. Drabowicz and M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) or E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, pp. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Com. As an oxidizing agent  all for the oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones commonly used reagents in question, especially peroxy acids, such as B. peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxy benzoic acid, peroxymaleic acid, magnesium monoperoxiphthalate or preferred m-chloroperoxybenzoic acid.

Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30° und +20°C. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z. B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C durchgeführt wird. Die Reaktion wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln, z. B. aromatischen oder chlo­ rierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chlo­ roform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Es­ sigsäureisopropylester oder Dioxan, oder in Alkoholen, vorzugsweise Isopro­ panol, durchgeführt.The reaction temperature is (depending on the reactivity of the oxidizing agent and degree of dilution) between -70 ° C and the boiling point of the used Solvent, but preferably between -30 ° and + 20 ° C. As beneficial has the oxidation with halogens or with hypohalites (e.g. with aqueous sodium hypochlorite solution), which conveniently at Temperatures between 0 ° and 50 ° C is carried out. The reaction will for example in inert solvents, e.g. B. aromatic or chlo hydrocarbons such as benzene, toluene, dichloromethane or chloro roform, preferably in esters or ethers, such as ethyl acetate, Es isopropyl acetate or dioxane, or in alcohols, preferably Isopro panol, carried out.

Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entspre­ chender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden (siehe z. B. WO92/08716).The sulfoxides according to the invention are optically active compounds. Depending on The type of substituent can also have other chiral centers in the molecule be. The invention therefore encompasses both the enantiomers and diastereomers as well as their mixtures and racemates. The enantiomers can in themselves known way (for example, by production and separation corresponding diastereoisomeric compounds) can be separated (see e.g. WO92 / 08716).

Die Etherspaltung bei Verbindungen der Formel I nach Variante d) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann bekannte Weise.The ether cleavage in the case of compounds of the formula I according to variant d) takes place also in a manner known to the person skilled in the art.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab­ destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels­ weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.The substances according to the invention are isolated and purified in known way z. B. such that the solvent is removed in vacuo distilled and the residue obtained from a suitable solvent recrystallized or one of the usual cleaning methods, such as as the column chromatography on a suitable support, subject.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem ge­ eigneten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem chlorierten Kohlenwasser­ stoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niederen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Keton, wie Aceton, oder einem Ether, wie THF oder Diisopropylether, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a ge suitable solvents, e.g. B. in water, in a chlorinated hydrocarbon  substance such as methylene chloride or chloroform, a lower aliphatic Alcohol (ethanol, isopropanol), a ketone, such as acetone, or an ether, such as THF or diisopropyl ether, which contains the desired acid, or the the desired acid is then added.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlö­ sungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmit­ tels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z. B. mit wäßri­ ger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakolo­ gisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.The salts are removed by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solution solvent for the addition salt or by evaporating the solvent won. Salts obtained can by alkalization, e.g. B. with aq ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn can be converted into acid addition salts. Let it this way pharmacologically unacceptable acid addition salts in pharmacolo Convert compatible acid addition salts.

Die Verbindungen der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe, be­ vorzugt Chlor bedeutet, sind entweder bekannt, oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Beispielsweise können benötigte Chlorameisen­ säureester aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung mit Phosgen erhalten werden.The compounds of formula R3-X, wherein X is a suitable leaving group, be preferably chlorine means are either known or can be known Way. For example, required chlor ants acid esters from the corresponding alcohols by reaction with phosgene be preserved.

Die Ausgangsverbindungen III sind aus der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 299 470 bekannt oder können auf analoge Weise hergestellt werden.The starting compounds III are from the European patent application EP-A-0 299 470 known or can be prepared in an analogous manner.

Die Ausgangsverbindungen IV können auf analoge Weise wie in der euro­ päischen Patentanmeldung EP-A-0 308 917 beschrieben hergestellt werden. Alternativ kann die Herstellung auch ausgehend von Verbindungen der Formel IV, worin R3 die Bedeutung Wasserstoff hat, erfolgen. Dazu werden diese Verbindungen zuerst in das entsprechende Isocyanat übergeführt und durch anschließende Reaktion mit einem entsprechenden Amin, Oxim oder Alkohol zur gewünschten Verbindung der Formel IV umgesetzt.The starting compounds IV can be used in a manner analogous to that in the euro European patent application EP-A-0 308 917. Alternatively, the preparation can also start from compounds of the formula IV, in which R3 is hydrogen. To do this Compounds first converted into the corresponding isocyanate and through subsequent reaction with an appropriate amine, oxime or alcohol desired compound of formula IV implemented.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere dienen die Beispiele auch da­ zu, die Umsetzungen gemäß den Verfahrensvarianten a), b), c) und d), sowie die Herstellung ausgewählter Ausgangsverbindungen exemplarisch zu be­ schreiben. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I sowie weitere Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwen­ dung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung und Sdp. für Siedepunkt. The following examples serve to explain the preparation of the compounds of the invention. In particular, the examples also serve there to, the implementations according to process variants a), b), c) and d), and the example of the preparation of selected starting compounds write. Likewise, other compounds of formula I and others Starting compounds, the production of which is not explicitly described, in  analogously or in a manner familiar to the person skilled in the art under applications be made using conventional process technologies. The abbreviation RT stands for room temperature, h stands for hour (s), min for minute (s), mp. for melting point, dec. for decomposition and bp for boiling point.  

BeispieleExamples AusgangsverbindungenOutput connections A1. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(N-phthalimido-2-ethy-l)­ esterA1. (2-chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid 2- (N-phthalimido-2-ethyl-l) ester

Eine Suspension von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (1 g) und N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid (1,07 g) in Petrolether (Sdp. 100-140°C) (100 ml) wird 8 h am Rückfluß erhitzt und anschließend noch 16 h bei RT nachge­ rührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig Dichlormethan und Diethylether nachgewaschen. Man erhält 1,06 g (52%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 176-178°C.A suspension of 2-chloromethyl-1-isocyanato-3-methylbenzene (1 g) and N- (2-Hydroxyethyl) phthalimide (1.07 g) in petroleum ether (b.p. 100-140 ° C) (100 ml) is heated under reflux for 8 h and then nachge for a further 16 h at RT stirs. The precipitate is filtered off and with a little dichloromethane and Washed diethyl ether. 1.06 g (52%) of the title compound are obtained as a solid of mp. 176-178 ° C.

A2. 8-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl­ imidazo[1,2-a]pyridinA2. 8- (2-tert-Butoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino) -2,3-dimethyl imidazo [1,2-a] pyridine

Zu einer Lösung von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine (4,8 g) und 2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid (9,2 g) in Aceton (250 ml) gibt man bei RT 5,5 g Natriumjodid und 8,0 g Natriumcarbonat und erhitzt anschließend für 6 h unter Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen der Lösung auf RT und Einengen wird der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser gelöst und die organische Phase wird abge­ trennt. Nach drei weiteren Extraktionen mit jeweils 100 ml Ethylacetat wer­ den die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Die Titelverbindung kristallisiert als schwach gelber Feststoff. Nach chromatografischer Reinigung an Kieselgel (Fließmit­ tel: Toluol/Dioxan = 20 : 1) und Umkristallisation aus Diisopropylether er­ hält man 7,1 g (62%) der Titelverbindung vom Schmp. 149-152°C.To a solution of 8-amino-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine (4.8 g) and 2-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyl chloride (9.2 g) in acetone (250 ml) 5.5 g of sodium iodide and 8.0 g of sodium carbonate are added at RT then heated to boiling under reflux for 6 h. After cooling the Solution to RT and concentration, the residue in a mixture of 200 ml Ethyl acetate and 200 ml of water dissolved and the organic phase is removed separates. After three further extractions, each with 100 ml of ethyl acetate which the combined organic phases dried over magnesium sulfate and then concentrated. The title compound crystallizes as weak yellow solid. After chromatographic purification on silica gel (flow with tel: toluene / dioxane = 20: 1) and recrystallization from diisopropyl ether hold 7.1 g (62%) of the title compound of mp. 149-152 ° C.

A3. 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridinA3. 8- (2-Amino-6-methyl-benzylamino) -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine Methode AMethod A

Eine Lösung von 8-(6-Methyl-2-nitrobenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]­ pyridin (61 g) in Methanol (5,5 l) wird in Gegenwart von 15 g Palladium auf Aktivkohle (5%) als Katalysator bei RT und unter Atmosphärendruck für 1,5 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen wird der Rückstand in siedendem Ethylacetat gelöst (2,7 l). Nach dem Abkühlen auf RT werden 51 g (82%) der Titelverbindung vom Schmp. 206-208°C isoliert.A solution of 8- (6-methyl-2-nitrobenzylamino) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a]  pyridine (61 g) in methanol (5.5 l) is dissolved in the presence of 15 g palladium Activated carbon (5%) as a catalyst at RT and under atmospheric pressure for Hydrogenated for 1.5 h. After filtering off the catalyst and concentrating the Residue dissolved in boiling ethyl acetate (2.7 l). After cooling to RT 51 g (82%) of the title compound of mp. 206-208 ° C. are isolated.

Methode BMethod B

6,7 g 8-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimi­ dazo[1,2-a]pyridin werden bei 25-30°C portionsweise zu einer Mischung aus Trifluoressigsäure (30 ml) und Anisol (3 ml) zugefügt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird die Lösung in 100 ml Eiswasser gegossen und anschließend mit 75 ml 6 N Natronlauge versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und an Kieselgel chromatografisch gereinigt (Lösungsmittel: Toluol/Dioxan = 8 : 1). Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat erhält man 3,1 g (62%) der Titelverbindung vom Schmp. 206-208°C.6.7 g of 8- (2-tert-butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimi dazo [1,2-a] pyridine are added in portions at 25-30 ° C to a mixture Trifluoroacetic acid (30 ml) and anisole (3 ml) added. After 30 minutes Stirring at RT, the solution is poured into 100 ml of ice water and then mixed with 75 ml of 6 N sodium hydroxide solution. The precipitate is filtered off and purified chromatographically on silica gel (solvent: toluene / dioxane 8: 1). After recrystallization from ethyl acetate, 3.1 g (62%) are obtained. the title compound of mp. 206-208 ° C.

B1. (2-Hydroxymethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylmethyl-)­ esterB1. (2-hydroxymethyl-3-methylphenyl) carbamic acid (methoxycarbonylmethyl-) ester

Ausgehend von Methoxycarbonylmethyl-chloroformat (11,7 g), 2-Amino-6-me­ thyl-benzylalkohol (10,5 g) und Pyridin (6,2 ml) in Dichlormethan (230 ml) erhält man nach der in Beispiel C1 angegebenen Arbeitsweise, nach Chroma­ tographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Petrolether 50/70 = 1 : 1) und Kristallisation aus Diisopropylether 6,8 g (20%) der Titelverbindung, Schmp. 70-74°C.Starting from methoxycarbonylmethyl chloroformate (11.7 g), 2-amino-6-me ethyl benzyl alcohol (10.5 g) and pyridine (6.2 ml) in dichloromethane (230 ml) is obtained according to the procedure given in Example C1, according to Chroma topography on silica gel (eluent: ethyl acetate / petroleum ether 50/70 = 1: 1) and crystallization from diisopropyl ether 6.8 g (20%) of the title compound, 70-74 ° C.

B2. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylme­ thyl)esterB2. (2-chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid (methoxycarbonylme thyl) ester

(2-Hydroxymethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylmethyl-)ester (6,8 g) wird in Dichlormethan (60 ml) vorgelegt und tropfenweise mit Thio­ nylchlorid (3,4 ml) versetzt. Danach wird noch 1h bei RT gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand 2mal mit Dichlorme­ than (je 50 ml) versetzt und am Rotationsverdampfer jeweils wieder einge­ engt. Man erhält 7 g (96%) der Titelverbindung vom Schmp. 114-116°C. (2-hydroxymethyl-3-methylphenyl) carbamic acid (methoxycarbonylmethyl) ester (6.8 g) is placed in dichloromethane (60 ml) and added dropwise with thio nyl chloride (3.4 ml) was added. The mixture is then stirred at RT for 1 h. Then the solvent is distilled off and the residue twice with dichlorme than (50 ml each) and turned on again on the rotary evaporator tight. 7 g (96%) of the title compound of mp 114-116 ° C. are obtained.  

C1. 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzolC1. 2-chloromethyl-1-isocyanato-3-methylbenzene

2-Amino-6-methyl-benzylalkohol (10,0 g) wird in abs. Toluol (200 ml) bei 50°C gelöst. Bei dieser Temperatur tropft man 45 ml ca. 3,5 M etherische Salzsäure während 0,5 h zu. Die entstandene Suspension wird 2 h bei RT nachgerührt. Dann werden 5,3 ml Thionylchlorid bei dieser Temperatur zuge­ tropft (Gasentwicklung). Die Suspension wird noch 16 h gerührt und an­ schließend am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 40°C) eingeengt. Der Rück­ stand wird 3mal in jeweils 200 ml Toluol aufgenommen und immer wieder ein­ geengt. Der kristalline Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Toluol sus­ pendiert und im Ölbad auf 50°C erwärmt. Dann wird Trichlormethylchlorofor­ mat (11,3 ml) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird 5 h am Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend wird das Toluol im Vakuum abgezogen und Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 6,55 g (49%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit Kp 0,25 mbar 92-93°C.2-Amino-6-methyl-benzyl alcohol (10.0 g) is abs. Toluene (200 ml) 50 ° C solved. At this temperature, 45 ml of approximately 3.5 M ethereal are added dropwise Hydrochloric acid for 0.5 h. The resulting suspension is 2 h at RT stirred. Then 5.3 ml of thionyl chloride are added at this temperature drips (gas evolution). The suspension is stirred for a further 16 h and then then concentrated on a rotary evaporator (bath temperature 40 ° C). The back is taken up 3 times in 200 ml of toluene and turned on again and again narrowed. The crystalline residue is suspended in 400 ml of anhydrous toluene pendulum and heated to 50 ° C in an oil bath. Then Trichloromethylchlorofor mat (11.3 ml) was added dropwise. After the addition is complete, the mixture is refluxed for 5 hours heated until gas evolution ceases. Then the toluene stripped off in vacuo and the residue distilled under high vacuum. You get 6.55 g (49%) of the title compound as a colorless liquid bp 0.25 mbar 92-93 ° C.

C2. O-(2-Chlormethyl-3-methyl-phenylaminocarbonyl)-acetonoximC2. O- (2-chloromethyl-3-methylphenylaminocarbonyl) acetone oxime

Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und Aceto­ noxim (0,85 g) in n-Hexan (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt, dabei fällt ein Niederschlag aus. Nach Filtration und Nachwaschen mit n-Hexan und Diethyl­ ether erhält man 2,4 g (86%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 76-78°C.A solution of 2-chloromethyl-1-isocyanato-3-methylbenzene (2 g) and aceto noxime (0.85 g) in n-hexane (20 ml) is stirred at RT for 16 h, during which time an incidence occurs Precipitation from. After filtration and washing with n-hexane and diethyl ether 2.4 g (86%) of the title compound are obtained as a solid of mp. 76-78 ° C.

C3. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-methoxy-ethoxy)eth-yl­ esterC3. (2-Chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid 2- (2-methoxyethoxy) eth-yl ester

Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und Di­ ethylenglykol-monomethylether (1,32 g) in n-Hexan (50 ml) wird 5 h am Rück­ fluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT erhält man eine Suspension. Durch Fil­ tration und Nachwaschen mit n-Hexan und Diethylether isoliert man 1,3 g (39%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 78-83°C.A solution of 2-chloromethyl-1-isocyanato-3-methylbenzene (2 g) and Di ethylene glycol monomethyl ether (1.32 g) in n-hexane (50 ml) on the back for 5 h river heated. After cooling to RT, a suspension is obtained. By fil tration and washing with n-hexane and diethyl ether is isolated 1.3 g (39%) of the title compound as a solid, mp. 78-83 ° C.

C4. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(2-thienylmethyl)esterC4. (2-chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid (2-thienylmethyl) ester

2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2,5 g) und Thiophenmethanol (1,57 g) werden vereint und bei RT gerührt. Bei einsetzender Kristallisa­ tion gibt man Petrolether 50/70 (20 ml) zu und rührt die Suspension 16 h bei RT. Nach Filtration und Nachwaschen mit Diethylether erhält man 2,57 g (63%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 111-114°C.2-chloromethyl-1-isocyanato-3-methylbenzene (2.5 g) and thiophene methanol  (1.57 g) are combined and stirred at RT. When crystallisa begins tion, petroleum ether 50/70 (20 ml) is added and the suspension is stirred for 16 h at RT. After filtration and washing with diethyl ether, 2.57 g are obtained (63%) of the title compound as a solid, mp. 111-114 ° C.

C5. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(2-pyridinylmethyl)este-rC5. (2-chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid (2-pyridinylmethyl) ester

Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2,5 g) und 2-Hy­ droxymethylpyridin (1,5 g) in Dichlormethan (25 ml) wird 16 h bei RT ge­ rührt. Durch Aufkonzentration am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 22°C) und anschließender Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlorme­ than/Methanol 13 : 1) erhält man eine Lösung der Titelverbindung, welche am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 22°C) aufkonzentriert wird, (nicht Kristallisieren, sonst Zersetzung). Das erhaltene Rohprodukt der Titel­ verbindung wird sofort weiter umgesetzt.A solution of 2-chloromethyl-1-isocyanato-3-methylbenzene (2.5 g) and 2-Hy Droxymethylpyridine (1.5 g) in dichloromethane (25 ml) is ge for 16 h at RT stirs. By concentration on the rotary evaporator (bath temperature 22 ° C) and subsequent chromatography on silica gel (eluent: dichlorme than / methanol 13: 1), a solution of the title compound is obtained, which on Rotary evaporator (bath temperature 22 ° C) is concentrated (not Crystallize, otherwise decomposition). The crude product obtained the title connection will be implemented immediately.

C6. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(3-hydroxybenzyl)-ester-C6. (2-chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid (3-hydroxybenzyl) ester -

Eine Mischung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und 3-Hydroxybenzylalkohol (1,6 g) wird 1 h im Ölbad auf 75°C erwärmt und anschließend durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlorme­ than/Methanol 19 : 1) gereinigt. Man erhält 1 g (30%) der Titelverbindung als Rohprodukt in Form eines amorphen Feststoffs.A mixture of 2-chloromethyl-1-isocyanato-3-methylbenzene (2 g) and 3-hydroxybenzyl alcohol (1.6 g) is heated in an oil bath at 75 ° C and then by chromatography on silica gel (eluent: dichlorme than / methanol 19: 1). 1 g (30%) of the title compound is obtained as a crude product in the form of an amorphous solid.

C7. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-carbamidsäure-(2-N-phthalimidoethyl)-­ esterC7. (2-chloromethyl-3-methyl-phenyl) -carbamic acid- (2-N-phthalimidoethyl) - ester

Eine Suspension von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (1,0 g) und 2-Hydroxyethyl-N-phthalimid (1,07 g) in Petrolether 100/140 (100 ml) wird 8 h am Rückfluß erhitzt. Danach wird noch 16 h bei RT nachgerührt. Der Nie­ derschlag wird abfiltriert, mit wenig Dichlormethan und mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 1,06 g (52%) der Titelverbin­ dung werden als hellbeiger Feststoff isoliert. Schmp. 176-178°C. A suspension of 2-chloromethyl-1-isocyanato-3-methylbenzene (1.0 g) and 2-Hydroxyethyl-N-phthalimide (1.07 g) in petroleum ether 100/140 (100 ml) becomes 8 h heated at reflux. The mixture is then stirred at RT for a further 16 h. The never the mixture is filtered off, with a little dichloromethane and with diethyl ether washed and dried in a high vacuum. 1.06 g (52%) of the title compound are isolated as a light beige solid. Mp 176-178 ° C.  

EndprodukteEnd products 1. Ethansulfonsäure-[2-(2,3-dimethyl-imidazo[1,2-alpyridin-8yl-amino­ methyl)-3-methyl-phenyl]-amid1. Ethanesulfonic acid- [2- (2,3-dimethyl-imidazo [1,2-alpyridin-8yl-amino methyl) -3-methylphenyl] amide

Eine Lösung von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a]pyridin (1,86 g), Pyridin (1,1 ml) und Ethansulfonsäure-chlorid (1,18 ml) in Dichlormethan (40 ml) wird 48 h bei RT gerührt. Danach wird die Reaktionmischung mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt, auf Wasser (100 ml) gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogen­ carbonat-Lösung (60 ml) und mit Wasser (60 ml) gewaschen, über Natriumsul­ fat getrocknet und eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Aceton und anschließende Filtration erhält man 0,8 g (32%) der Titelver­ bindung vom Schmp. 240-242°C.A solution of 8- (2-amino-6-methyl-benzylamino) -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.86 g), pyridine (1.1 ml) and ethanesulfonic acid chloride (1.18 ml) in dichloromethane (40 ml) is stirred at RT for 48 h. After that dilute the reaction mixture with dichloromethane (60 ml) on water (100 ml) added and extracted. The organic phase is made with sodium hydrogen carbonate solution (60 ml) and washed with water (60 ml), over sodium sul fat dried and concentrated. By crystallizing the residue Acetone and subsequent filtration give 0.8 g (32%) of the title compound binding of mp. 240-242 ° C.

2. n-Propansulfonsäure-[2-(2,3-dimethyl-imidazo[1,2-alpyridin-8ylamino­ methyl)-3-methyl-phenyl]-amid2. n-Propanesulfonic acid- [2- (2,3-dimethyl-imidazo [1,2-alpyridin-8ylamino methyl) -3-methylphenyl] amide

Eine Lösung von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a]pyridin (2,5 g), Pyridin (1,4 ml) und n-Propansulfonsäurechlorid (2 ml) in Dichlormethan (50 ml) wird 5 Tage bei RT gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, auf Wasser gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung (50 ml) und mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Aceton und anschließende Filtration erhält man 1,8 g (52%) der Titelverbindung vom Schmp. 245-248°C.A solution of 8- (2-amino-6-methyl-benzylamino) -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.5 g), pyridine (1.4 ml) and n-propanesulfonic acid chloride (2nd ml) in dichloromethane (50 ml) is stirred at RT for 5 days. After that the Reaction mixture diluted with dichloromethane (50 ml), added to water and extracted. The organic phase is treated with sodium hydrogen carbonate Solution (50 ml) and washed with water (50 ml), over sodium sulfate dries and evaporates. By crystallizing the residue from acetone and subsequent filtration gives 1.8 g (52%) of the title compound of Mp 245-248 ° C.

3. 8-{2-[(2-Methoxyethoxy-2-ethoxy)carbonylamino]-6-methyl­ benzylamino}-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-Hydrochlorid3. 8- {2 - [(2-methoxyethoxy-2-ethoxy) carbonylamino] -6-methyl benzylamino} -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,48 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-methoxyethoxy)ethy-lester (0,9 g), Natriumcarbonat (0,8 g) und Natriumjodid (0,15 g) in Aceton (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Danach wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Ex­ trakte werden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Dichlormethan/Methanol 13 : 1, Fließmittel B: Essigester) gereinigt. Die Hauptfraktion wird mit etherischer Salzsäure versetzt und eingeengt. Man erhält 0.7 g (50%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff, der bei 70-80°C sintert.A suspension of 8-amino-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (0.48 g), (2-Chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid 2- (2-methoxyethoxy) ethyl ester (0.9 g), sodium carbonate (0.8 g) and sodium iodide (0.15 g) in acetone (20 ml) is stirred at RT for 16 h. Then the precipitate is filtered off with Washed acetone and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. Of the  Residue is taken up in sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and extracted with dichloromethane (3 × 50 ml). The united organic ex tracts are washed with water (100 ml), dried over sodium sulfate and constricted. The residue is purified by chromatography twice Silica gel (eluent A: dichloromethane / methanol 13: 1, eluent B: Ethyl acetate) cleaned. The main fraction is with ethereal hydrochloric acid spiked and concentrated. 0.7 g (50%) of the title compound are obtained as amorphous solid that sinters at 70-80 ° C.

4. 8-{2-[O-(Carbamoyl)acetonoxim]-6-methyl-benzylamino}-2,3-dimethyl­ imidazo[1,2-a]pyridin4. 8- {2- [O- (carbamoyl) acetone oxime] -6-methyl-benzylamino} -2,3-dimethyl imidazo [1,2-a] pyridine

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,63 g), O-(2-Chlormethyl-3-methyl-phenylcarbonyl)acetonoxim (1 g), Natriumcarbonat (1,04 g) und Natriumjodid (0,2 g) in Aceton (20 ml) wird 16 h bei RT ge­ rührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natrium­ hydrogencarbonat-Lösung (50 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol 13 : 1) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristal­ lisation aus Diethylether erhält man 0,92 g (62%) der Titelverbindung vom Schmp. 138°C.A suspension of 8-amino-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (0.63 g), O- (2-chloromethyl-3-methylphenylcarbonyl) acetone oxime (1 g), sodium carbonate (1.04 g) and sodium iodide (0.2 g) in acetone (20 ml) is ge for 16 h at RT stirs. The precipitate is filtered off, washed with acetone and that The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The residue is in sodium Hydrogen carbonate solution (50 ml) was taken up and dichloromethane (3 × 50 ml) extracted. The combined organic extracts are washed with water (50 ml) washed, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / Methanol 13: 1) cleaned. After concentration of the main fraction and crystal lization from diethyl ether gives 0.92 g (62%) of the title compound of Mp 138 ° C.

5. 8-{2-[(2-Pyridinyl-methoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyloxy}- 2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin5. 8- {2 - [(2-pyridinyl-methoxy) carbonylamino] -6-methyl-benzyloxy} - 2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,58 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-carbamidsäure-(2-pyridinylmethyl)est-er (1.04 g), Natriumcarbonat (0,95 g) und Natriumjodid (0,2 g) in Aceton (25 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Extrakte werden mit Wasser (70 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Aceton erhält man 0,4 g (27%) der Titelverbindung vom Schmp. 163-165°C.A suspension of 8-amino-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (0.58 g), (2-chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid (2-pyridinylmethyl) est-er (1.04 g), sodium carbonate (0.95 g) and sodium iodide (0.2 g) in acetone (25 ml) is stirred at RT for 16 h. The precipitate is filtered off with acetone washed and the filtrate concentrated on a rotary evaporator. Of the Residue is taken up in sodium hydrogen carbonate solution (40 ml) and extracted with dichloromethane (3 × 40 ml). The united organic Extracts are washed with water (70 ml), dried over sodium sulfate and constricted. The residue is purified by chromatography on silica gel  (Eluent: ethyl acetate) cleaned. After concentration of the main fraction and Crystallization from acetone gives 0.4 g (27%) of the title compound of 163-165 ° C.

6. 8-{2-[(2-Thienyl-methoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyloxy}-2,3- dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin6. 8- {2 - [(2-thienyl-methoxy) carbonylamino] -6-methyl-benzyloxy} -2,3- dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,68 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-thienyl-methyl)est-er (1,25 g), Natriumcarbonat (1,12 g) und Natriumjodid (0,16 g) in Aceton (40 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rück­ stand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und mit Dichlor­ methan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essig­ ester) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Essigester/Diisopropylether erhält man 0,61 g (34%) der Titelverbindung vom Schmp. 146-147°C.A suspension of 8-amino-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (0.68 g), (2-chloromethyl-3-methyl-phenyl) carbamic acid 2- (2-thienyl-methyl) ester (1.25 g), sodium carbonate (1.12 g) and sodium iodide (0.16 g) in acetone (40 ml) is stirred at RT for 16 h. The precipitate is filtered off with acetone washed and the filtrate concentrated on a rotary evaporator. The back Stand is taken up in sodium bicarbonate solution and with dichlor extracted methane (3 x 50 ml). The combined organic extracts are washed with water (50 ml), dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: vinegar ester) cleaned. After concentration of the main fraction and crystallization Ethyl acetate / diisopropyl ether gives 0.61 g (34%) of the title compound from mp. 146-147 ° C.

7. 8-{2-[(3-Hydroxybenzyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyloxy}-2,3-di­ methyl-imidazo[1,2-a]pyridin7. 8- {2 - [(3-hydroxybenzyloxy) carbonylamino] -6-methyl-benzyloxy} -2,3-di methyl imidazo [1,2-a] pyridine

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,63 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-3-hydroxybenzylester (1,2 g), Natriumcarbonat (1 g) und Natriumjodid (0,14 g) in Aceton (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel : Dichlormethan/Methanol 13 : 1) gereinigt. Nach Ein­ engen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Aceton erhält man 0,4 g (22 %) der Titelverbindung vom Schmp. 190-193°C. A suspension of 8-amino-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (0.63 g), (2-chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid 3-hydroxybenzyl ester (1.2 g), Sodium carbonate (1 g) and sodium iodide (0.14 g) in acetone (20 ml) are stirred for 16 h stirred at RT. The precipitate is filtered off and washed with acetone and constricted. The residue is dissolved in sodium bicarbonate solution (40 ml) was added and extracted with dichloromethane (3 × 40 ml). The United organic extracts are washed with water, over sodium sulfate dries and evaporates. The residue is indicated by flash chromatography Silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 13: 1) cleaned. After one The main fraction and crystallization from acetone give 0.4 g (22 %) of the title compound of mp. 190-193 ° C.  

8. 8-{2-[(Hydroxycarbonylmethyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyl­ amino}-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-Hydrochlorid8. 8- {2 - [(Hydroxycarbonylmethyloxy) carbonylamino] -6-methyl-benzyl amino} -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride A) 8-{2-[(Methoxycarbonyl-methoxycarbonylamino]-6-methyl-benzyl­ amino}-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridinA) 8- {2 - [(Methoxycarbonyl-methoxycarbonylamino] -6-methyl-benzyl amino} -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (2,05 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-carbamidsäure-(methoxycarbonyl-methy-l)ester (3,45 g), Natriumcarbonat (3,42 g) und Natriumjodid (0,59 g) in Aceton (60 ml) wird 20 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rück­ stand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und mit Dichlor­ methan (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel : Di­ chlormethan/Methanol 13 : 1) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion erhält man 1 g eines schaumigen Produkts. Dieses Rohprodukt ist ein ca. 1 : 1 Substanzgemisch aus 3-[2-(2,3-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylami­ no-methyl)-3-methylphenyl]-oxazolidin-2,4-dione und der Titelverbindung A, (Fließmittel zur Qualitätsüberprüfung : Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 13 : 1 : 0,5). Dieses Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.A suspension of 8-amino-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.05 g), (2-chloromethyl-3-methylphenyl) carbamic acid (methoxycarbonyl methyl) ester (3.45 g), sodium carbonate (3.42 g) and sodium iodide (0.59 g) in acetone (60 ml) is stirred at RT for 20 h. The precipitate is filtered off with acetone washed and the filtrate concentrated on a rotary evaporator. The back Stand is taken up in sodium bicarbonate solution and with dichlor extracted methane (3 x 70 ml). The combined organic extracts are washed with water (100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: Di chloromethane / methanol 13: 1). After concentration of the main fraction 1 g of a foamy product is obtained. This raw product is an approx. 1: 1 Mixture of substances from 3- [2- (2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridin-8-ylami no-methyl) -3-methylphenyl] -oxazolidin-2,4-dione and the title compound A, (Plasticizer for quality control: dichloromethane / methanol / ammonia 13: 1: 0.5). This raw product was directly implemented further.

B) 8-{(2-[(Hydroxycarbonylmethyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyl­ amino}-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-HydrochloridB) 8 - {(2 - [(Hydroxycarbonylmethyloxy) carbonylamino] -6-methyl-benzyl amino} -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride

Das ca. 50%ige Rohprodukt aus A) (0,9 g) wird in Ethanol (10 ml) gelöst, mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd (0,15 g) in Ethanol (10 ml) versetzt und 21h bei RT gerührt. Danach wird die Reaktionslösung eingeengt. Der Rückstand wird in 1 N Salzsäure (25 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (7 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ein­ geengt und an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel : Dichlormethan/ Methanol 13 : 1 als Gradient bis 1 : 1). Die Fraktion mit Rf=0,05-0,1 (Fließ­ mittel: Dichlormethan/Methanol = 13 : 1) wird eingeengt und im Hochvakuum bei 60°C 16 h getrocknet. Man erhält 0,2 g (21%) der Titelverbindung vom Schmp. 114°C (sintert). The approx. 50% crude product from A) (0.9 g) is dissolved in ethanol (10 ml), a solution of potassium hydroxide (0.15 g) in ethanol (10 ml) was added and stirred at RT for 21h. The reaction solution is then concentrated. Of the The residue is taken up in 1 N hydrochloric acid (25 ml) and with dichloromethane (7 x 20 ml) extracted. The combined organic extracts become one concentrated and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / Methanol 13: 1 as a gradient up to 1: 1). The fraction with Rf = 0.05-0.1 (flow medium: dichloromethane / methanol = 13: 1) is concentrated and in a high vacuum 60 ° C dried 16 h. 0.2 g (21%) of the title compound of Mp 114 ° C (sinters).  

9. 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)carbonylamino]-6-methyl-ben­ zylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin hemifumarat9. 2,3-Dimethyl-8- {2 - [(2-methylsulfanylethoxy) carbonylamino] -6-methyl-ben zylamino} imidazo [1,2-a] pyridine hemifumarate

Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (2,8 ml) wird mit wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 2-Methylsulfanylethanol (0,46 ml) und N-Methylmorpholin (0,59 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) zugetropft. Die Mischung wird noch 15 min bei 0°C gehalten, anschließend auf RT erwärmt und weitere 30 Min ge­ rührt. Anschließend wird zu der Lösung eine Suspension von 8-(2-Amino-6- methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin (1,0 g) und Tri­ ethylamin (0,49 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) zugetropft und noch 1 h bei RT gerührt. Danach wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (70 ml) zugegeben und noch 30 min gerührt. Die organische Phase wird ab­ getrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure (400 mg) in Aceton (30 ml) aufgenommen und auf 4°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und noch aus wenig heißem Aceton ausgerührt. Nach Trocknung im Hochvakuum werden 0,65 g (47%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat isoliert. Schmp. 174-176°C.A 20% solution of phosgene in toluene (2.8 ml) is washed with anhydrous Diluted dichloromethane (15 ml) and cooled to 0 ° C. Then there will be a solution of 2-methylsulfanylethanol (0.46 ml) and N-methylmorpholine (0.59 ml) in anhydrous dichloromethane (10 ml) was added dropwise. The mix turns 15 min at 0 ° C, then warmed to RT and ge for another 30 min stirs. A suspension of 8- (2-amino-6- methyl-benzylamino) -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.0 g) and tri added ethylamine (0.49 ml) in anhydrous dichloromethane (30 ml) and stirred for 1 h at RT. Then aqueous sodium bicarbonate solution (70 ml) was added and the mixture was stirred for a further 30 min. The organic phase is off separated and the aqueous phase extracted with dichloromethane (3 × 50 ml). The combined organic phases are washed with water (50 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated. The backlog is in a hot solution of fumaric acid (400 mg) in acetone (30 ml) and added Cooled to 4 ° C. The precipitate is filtered off and from little hot Acetone stirred. After drying in a high vacuum, 0.65 g (47%) of the Title compound isolated as light beige crystals. Mp 174-176 ° C.

10. 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfinylethoxy)carbonylamino]-6-methyl-ben­ zylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin hemifumarat10. 2,3-Dimethyl-8- {2 - [(2-methylsulfinylethoxy) carbonylamino] -6-methyl-ben zylamino} imidazo [1,2-a] pyridine hemifumarate

Eine Lösung von 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)-carbonyl­ amino]-6-methyl-benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Chlor­ peroxibenzoesäure (800 mg) versetzt und dann noch 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) zugegeben, noch 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung des Sulfons wird der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel : Essigester/Methanol/Ammoniak = 19 : 1 : 0,1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,15 werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure (150 mg) in Aceton (20 ml) aufgenommen und anschließend auf 4°C abgekühlt. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 0,54 g (46%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat. Schmp. 137-138°C.A solution of 2,3-dimethyl-8- {2 - [(2-methylsulfanylethoxy) carbonyl amino] -6-methyl-benzylamino} imidazo [1,2-a] pyridine (1.0 g) in anhydrous Dichloromethane (25 ml) is cooled to 0 ° C and in portions with m-chlorine peroxibenzoic acid (800 mg) was added and the mixture was then stirred at 0 ° C. for a further 15 min. Then aqueous sodium bicarbonate solution (25 ml) is added Stirred for 10 min, the organic phase separated and the aqueous phase with Dichloromethane (3 x 20 ml) extracted. The combined organic phases are washed with water (50 ml), dried over magnesium sulfate and constricted. To remove the sulfone, the residue on silica gel (Eluent: ethyl acetate / methanol / ammonia = 19: 1: 0.1) chromatographed. The fractions with Rf = 0.15 are collected and concentrated. The residue in a hot solution of fumaric acid (150 mg) in acetone (20 ml) recorded and then cooled to 4 ° C. After filtration and  Drying under high vacuum isolates 0.54 g (46%) of the title compound as light beige crystals. Mp 137-138 ° C.

11. 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfonylethoxy)carbonylamino]-6-methyl-ben­ zylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin11. 2,3-Dimethyl-8- {2 - [(2-methylsulfonylethoxy) carbonylamino] -6-methyl-ben zylamino} imidazo [1,2-a] pyridine

Eine Lösung von 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)-carbonyl­ amino]-6-methyl-benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin (500 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Chlor­ peroxibenzoesäure (0,87 g) versetzt und dann noch 45 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (15 ml) zugegeben, noch 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird der Rückstand an Kiesel­ gel (Fließmittel : Essigester/Methanol = 10 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,3 werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 250 mg (22%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat. Schmp. 161-162°C. A solution of 2,3-dimethyl-8- {2 - [(2-methylsulfanylethoxy) carbonyl amino] -6-methyl-benzylamino} -imidazo [1,2-a] pyridine (500 mg) in anhydrous Dichloromethane (10 ml) is cooled to 0 ° C and in portions with m-chlorine peroxibenzoic acid (0.87 g) was added and the mixture was then stirred at 0 ° C. for a further 45 min. Then aqueous sodium bicarbonate solution (15 ml) is added Stirred for 10 min, the organic phase separated and the aqueous phase with Dichloromethane (3 x 10 ml) extracted. The combined organic phases are washed with water (25 ml), dried over magnesium sulfate and constricted. To separate by-products, the residue is on silica gel (eluent: ethyl acetate / methanol = 10: 1) chromatographed. The Fractions with Rf = 0.3 are collected and concentrated. The backlog will crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether. After filtration and Drying under high vacuum is isolated as 250 mg (22%) of the title compound light beige crystals. M.p. 161-162 ° C.  

Gewerbliche AnwendbarkeitIndustrial applicability

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakolo­ gische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen ins­ besondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeich­ nete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivi­ tät, eine vergleichsweise lange Wirkungsdauer, eine gute enterale Wirksam­ keit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.The compounds of formula I and their salts have valuable pharmacolo properties that make them commercially viable. They point to in particular a pronounced inhibition of gastric acid secretion and an excellent Protect stomach and intestines in warm-blooded animals. Draw here the compounds of the invention are highly selective activity, a comparatively long duration of action, good enteral activity speed, the lack of significant side effects and a great therapeutic Spread out.

Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) ver­ standen, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z. B. Helicobacter pylo­ ri), Bakterientoxine, Medikamente (z. B. bestimmte Antiphlogistika und Anti­ rheumatika), Chemikalien (z. B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hier­ bei auch eine Eigenwirkung gegen den Keim Helicobacter pylori.In this context, prevention and Treatment of gastrointestinal diseases, especially gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (such as ulcer ventriculi, ulcer duodenum, gastritis, hyperacid or drug-induced irritable stomach) ver stood, for example, by microorganisms (e.g. Helicobacter pylo ri), bacterial toxins, medications (e.g. certain anti-inflammatory drugs and anti rheumatics), chemicals (e.g. ethanol), stomach acid or stressful situations can be caused. The compounds according to the invention have here also an intrinsic effect against the Helicobacter pylori germ.

In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Vete­ rinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.The inventive properties are found to have excellent properties Compounds on different models in which the antiulcerogenic and the antisecretory properties are surprisingly determined clearly superior to the compounds known from the prior art. Because of these properties, the compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts for use in human and vete ideally suited for clinical medicine, especially for treatment and / or prophylaxis of diseases of the stomach and / or intestine will.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorste­ hend genannten Krankheiten. Another object of the invention are therefore the Ver bindings for use in the treatment and / or prophylaxis of the former diseases mentioned.  

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophy­ laxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.The invention also includes the use of the compounds according to the invention gene for the production of medicinal products for the treatment and / or prophy laxe of the aforementioned diseases can be used.

Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krank­ heiten.Furthermore, the invention comprises the use of the verb according to the invention Treatments for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned sick units.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder meh­ rere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.Another object of the invention are drugs that one or more rere compounds of formula I and / or their pharmacologically acceptable Contain salts.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen phar­ makologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pfla­ stern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z. B. eine Retardform oder eine magensaftresi­ stente Form) erzielt werden kann.The pharmaceuticals are made according to the known and known to the expert Process manufactured. The pharmaceuticals according to the invention are phar macologically active compounds (= active ingredients) either as such, or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries or Carriers in the form of tablets, coated tablets, capsules, suppositories, Pfla asterisk (e.g. as TTS), emulsions, suspensions or solutions, the active substance content advantageously being between 0.1 and 95% and one by the appropriate choice of auxiliaries and carriers the active ingredient and / or precisely adapted to the desired onset of action pharmaceutical dosage form (e.g. a slow-release form or an enteric stent form) can be achieved.

Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulie­ rungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu­ fig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten­ hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidan­ tien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per­ meationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet wer­ den.Which auxiliaries or carriers for the desired pharmaceutical formulation are suitable due to his specialist knowledge fig. In addition to solvents, gel formers, suppository bases, tablets Excipients and other active ingredients can, for example, antioxidant tien, dispersing agents, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, Preservatives, solubilizers, dyes or especially per meation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) are used the.

Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.The active ingredients can be administered orally, parenterally or percutaneously.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Kör­ pergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel­ gaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intrave­ nösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Do­ sierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf­ grund seines Fachwissens leicht erfolgen.In general, it has proven advantageous in human medicine  the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of approximately 0.01 up to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg body perweight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4 individual gave to achieve the desired result. At a Parenteral treatment can be similar or (especially with intrave administration of the active substances) usually lower doses Application come. The determination of the optimal Do required Any specialist can determine the type and application of the active ingredients easy to do due to his specialist knowledge.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeuti­ schen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestand­ teile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminium­ hydroxyd, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispiels­ weise Diazepam; Spasmolytika, wie z. B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholi­ nergica, wie z. B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z. B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Amino­ säuren enthalten.Should the compounds and / or salts according to the invention for the treatment of diseases mentioned above can be used, the pharmaceutical preparations also include one or more pharmacologically active stocks parts of other groups of drugs, such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Tranquilizers, such as benzodiazepines, for example wise diazepam; Antispasmodics, such as B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholi nergica, such as B. oxyphencyclimine, phencarbamide; Local anesthetics, such as e.g. B. Tetracaine, Procaine; if necessary, also ferments, vitamins or amino contain acids.

Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H₂-Blockern (z. B. Cimetidin, Ranitidin), H⁺/K⁺-ATPase- Hemmstoffen (z. B. Omeprazol, Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten pe­ ripheren Anticholinergika (z. B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin- Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu ver­ ringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substan­ zen (wie z. B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Nalidixinsäure, Penicillinen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori. In this context, the combination of compounds according to the invention with pharmaceuticals which inhibit acid secretion, such as H₂ blockers (e.g. cimetidine, ranitidine), H⁺ / K⁺ ATPase Inhibitors (e.g. omeprazole, pantoprazole), or further with so-called pe peripheral anticholinergics (e.g. pirenzepin, telenzepin) and with gastrin Antagonists with the aim of the main effect in additive or superadditive Reinforcing meaning and / or eliminating or verifying the side effects wrestle, or further the combination with antibacterial substance zen (such as cephalosporins, tetracyclines, nalidixic acid, penicillins or bismuth salts) to combat Helicobacter pylori.  

Pharmakologiepharmacology

Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tier­ experimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufge­ führten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen ent­ sprechen.The excellent gastric protective effect and the gastric acid secretion inhibiting Effect of the compounds of the invention can be found in studies on animals experimental models can be demonstrated. The one listed below Compounds tested according to the invention are numbered provided that ent the numbers of these compounds in the examples speak.

Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten RattenmagenTesting the secretion-inhibiting effect on the perfused rat stomach

In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säurese­ kretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.Table A below shows the influence of the compounds of the invention after intravenous administration to the acid stimulation stimulated by pentagastrin cretion of the perfused rat stomach shown in vivo.

Tabelle A Table A

Methodikmethodology

Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. Ure­ than) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauch­ schnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein wei­ terer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen. Anesthetized rats (CD rat, female, 200-250 g; 1.5 g / kg im Ure than) the abdomen became after a tracheotomy through a median upper abdomen opened and a PVC catheter transorally in the esophagus and a white fixed via the pylorus in such a way that the ends of the hose were just in the Gastric lumens protruded. The catheter leading out of the pylorus led over a side opening in the right abdominal wall to the outside.  

Nach gründlicher Spülung (ca. 50-100 ml) wurde der Magen mit 37°C warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ⌀ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.After thorough rinsing (approx. 50-100 ml) the stomach warmed to 37 ° C physiological NaCl solution continuously flowed through (0.5 ml / min, pH 6.8-6.9; Braun Unita I). In each case caught every 15 minutes Effluat was the pH value (pH meter 632, glass electrode EA 147; ⌀ = 5 mm, Metrohm) and by titration with a freshly prepared 0.01 N NaOH up to pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) determines the secreted HCl.

Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 µg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fem. sin.) ca. 30 min nach Operations­ ende (d. h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substan­ zen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.Gastric secretion was stimulated by continuous infusion of 1 µg / kg (= 1.65 ml / h) IV Pentagastrin (V. fem. Sin.) Approx. 30 min after operations end (i.e. after determining 2 pre-fractions). The substances to be checked Zen were administered intravenously in 1 ml / kg liquid volume 60 min after the start of the Pentagastrin continuous infusion administered.

Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heiz­ kissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8-38°C gehalten.The body temperature of the animals was determined by infrared radiation and heating cushion (automatic, stepless regulation via rectal temperature sensor) kept at a constant 37.8-38 ° C.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I, worin
R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, durch -S(O)n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl oder den Rest -CqH2q-2-Aryl bedeutet, oder einen unsubstituierten oder durch Hydroxy substituierten Cyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Thiolan, Thiolanoxid oder Thiolandioxid,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, oder durch R16, R17 und R18 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C- Alkyl, -N=C(R13)R14, durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl, den Rest -CqH2q+1 oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy, Hydroxy-2-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl und
R14 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeuten, oder worin R13 und R14 gemeinsam eine 4-6C-Alkylengruppe darstellen,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl der Naphthyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Phenyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C- alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)n-R19 bedeutet,
R17 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Carboxy, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy und
R18 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
q die Zahlen 2 oder 3 bedeutet,
und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.1. Compounds of the formula I wherein
R0 denotes 1-4C-alkyl, hydroxymethyl or trifluoromethyl,
R1 is 1-4C-alkyl,
R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R3 is SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 or CON (R9) R10,
R4 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R5 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen,
AO (oxygen) or NH means
R6 1-4C-alkyl, aryl, aryl substituted by R16, R17 and R18, aryl-1-4C-alkyl, aryl-1-4C-alkyl substituted by R16, R17 and R18 in the aryl part, completely or partially substituted by fluorine 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituted by -S (O) n -R19 or the radical -C q H 2q-2- aryl, or represents an unsubstituted or hydroxy-substituted cycle which is selected from the group Thiolan, thiolan oxide or thiolan dioxide,
R7 is aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl substituted by R16, R17 and R18, or aryl-1-4C-alkyl substituted by R16, R17 and R18 in the aryl radical,
R8 substituted by R11 2-4C-alkyl, substituted by R12 1-4C-alkyl, -N = C (R13) R14, substituted by R15 2-4C-alkyl, aryl, the radical -C q H 2q + 1 or by R16, R17 and R18 are substituted aryl,
R9 represents hydrogen or 1-4C-alkyl,
R10 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11, 1-4C-alkyl substituted by R12 or 1-4C-alkyl,
R11 denotes 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, hydroxy, hydroxy-2-4C-alkoxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
R12 denotes 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxy, mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, di-1-4C-alkylaminocarbonyl, thienyl, pyridyl, aryl or aryl substituted by R16, R17 and R18,
R13 1-4C-alkyl, phenyl or phenyl-1-4C-alkyl and
R14 is 1-4C-alkyl, phenyl or phenyl-1-4C-alkyl, or in which R13 and R14 together represent a 4-6C-alkylene group,
R15 is phthalimidyl or -S (O) n -R19, where aryl is phenyl or naphthyl and
R16 is hydrogen, halogen, nitro, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, cyano, completely or partially substituted by fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, phenyl, benzoyl, mono - and di-1-4C-alkylamino, amino, 1-4C-alkylcarbonylamino or S (O) n -R19,
R17 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkoxy, nitro, carboxy, 1-4C-alkyl or hydroxy and
R18 represents hydrogen or halogen,
R19 denotes 1-4C-alkyl,
n denotes the numbers 0, 1 or 2,
q means the numbers 2 or 3,
and their salts and the N-oxides of pyridines and their salts. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl oder durch -S(O)n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 substituiertes Aryl oder durch R16 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)n-R19 bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.2. Compounds of formula I according to claim 1, in which
R0 denotes 1-4C-alkyl, hydroxymethyl or trifluoromethyl,
R1 is 1-4C-alkyl,
R2 is 1-4C-alkyl or halogen,
R3 is SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 or CON (R9) R10,
R4 means hydrogen,
R5 means hydrogen
AO (oxygen) or NH means
R6 1-4C-alkyl, aryl, aryl substituted by R16, aryl-1-4C-alkyl, aryl-1-4C-alkyl substituted by R16 in the aryl part or 1-4C-alkyl substituted by -S (O) n -R19 means
R7 denotes aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl substituted by R16 or aryl-1-4C-alkyl substituted by R16 in the aryl radical,
R8 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11, 1-4C-alkyl substituted by R12, -N = C (R13) R14 or 2-4C-alkyl substituted by R15, aryl or aryl substituted by R16,
R9 means hydrogen,
R10 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11 or 1-4C-alkyl substituted by R12,
R11 denotes 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, hydroxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
R12 denotes 1-4C-alkoxycarbonyl, carboxy, mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, di-1-4C-alkylaminocarbonyl, thienyl, pyridyl, aryl or aryl substituted by R16,
R13 1-4C alkyl and
R14 is 1-4C-alkyl,
R15 is phthalimidyl or -S (O) n -R19, where aryl is phenyl and
R16 is hydrogen, halogen, nitro, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, benzoyl, mono- and di-1-4C-alkylamino, amino, 1-4C-alkylcarbonylamino or S (O) n -R19 means
R19 denotes 1-4C-alkyl,
n denotes the numbers 0, 1 or 2,
and their salts. 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R0 1-4C-Alkyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7 oder COO-R8 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy oder Benzoyl bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.3. Compounds of formula I according to claim 1, in which
R0 denotes 1-4C-alkyl,
R1 is 1-4C-alkyl,
R2 is 1-4C-alkyl,
R3 is SO₂-R6, CO-R7 or COO-R8,
R4 means hydrogen,
R5 means hydrogen
A NH means
R6 means 1-4C-alkyl,
R7 denotes aryl substituted by R16,
R8 is 2-4C-alkyl substituted by R11, 1-4C-alkyl substituted by R12, -N = C (R13) R14 or 2-4C-alkyl substituted by R15,
R11 denotes 1-4C-alkoxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
R12 denotes 1-4C-alkoxycarbonyl, carboxy, thienyl, pyridyl or aryl substituted by R16,
R13 1-4C alkyl and
R14 is 1-4C-alkyl,
R15 is phthalimidyl or -S (O) n -R19, where aryl is phenyl and
R16 means hydroxy or benzoyl,
R19 denotes 1-4C-alkyl,
n represents the numbers 0, 1 or 2,
and their salts. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Verbindungen der Formel II, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeu­ tungen haben, mit Verbindungen der Formel R3-X, worin R3 die nach An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
  • b) Verbindungen der Formel III, in denen R0, R1 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV, worin R2, R3, R4 und R5 die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
  • c) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Sulfid- Gruppe (-S-) enthält, oxidiert, oder daß man
  • d) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Ether- Gruppe (-O-) enthält, an der Ether-Gruppe zum entsprechenden terminalen Hydroxid (-OH) spaltet,
4. A process for the preparation of the compounds of formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • a) compounds of the formula II, wherein R0, R1, R2, R4, R5 and A have the meanings given according to claim 1, with compounds of the formula R3-X, wherein R3 has the meanings given according to claim 1 and X represents a suitable leaving group, or that one
  • b) compounds of the formula III, in which R0, R1 and A have the meanings given according to Claim 1, with compounds of the formula IV, wherein R2, R3, R4 and R5 have the meanings given according to claim 1 and X represents a suitable leaving group, or that
  • c) Compounds of formula I, wherein R0, R1, R2, R4, R5 and A have the meanings given according to claim 1 and the radical R3 contains a sulfide group (-S-), or is oxidized
  • d) Compounds of the formula I in which R0, R1, R2, R4, R5 and A have the meanings given according to claim 1 and the radical R3 contains an ether group (-O-) on the ether group to the corresponding terminal hydroxide (-OH) splits,
und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c) oder d) er­ haltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschten­ falls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbin­ dungen I freisetzt.and that, if desired, then after a), b), c) or d) he holding compounds I converted into their salts, or that one desired if the verbin is then obtained from salts of the compounds I obtained releases I releases. 5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharma­ zeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.5. Medicament containing a compound according to claim 1 and / or pharmacologically acceptable salt thereof together with conventional pharma Zeutische auxiliaries and / or carriers. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.6. Compounds according to claim 1 and their pharmacologically acceptable Salts for use in the prevention and treatment of gastrointestinal Diseases. 7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhü­ tung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.7. Use of compounds according to claim 1 and their pharmacological compatible salts for the manufacture of medicines for contraception treatment and treatment of gastrointestinal diseases.
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