DE19600707B4

DE19600707B4 - Biyclic anhydride drug compounds, methods of making and using the same

Info

Publication number: DE19600707B4
Application number: DE1996100707
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Gluesenkamp
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1996-01-11
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2016-01-12
Also published as: DE19600707A1

Abstract

Bicyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I)

worin W für eine Methylengruppe steht,
t für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht,
g für 0 oder l steht,
X für S, S-S, NR, O steht, wobei
R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen,
welche mit einer Arylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe, eine Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe ist,
Z für O oder NR steht, worin R die oben genannten Bedeutungen hat,
A für einen Wirkstoff oder Wirkstoffrest mit mindestens einer hydrophoben heterocyclischen elektronenliefernden Gruppe als Dien steht, wobei der Wirkstoff oder Wirkstoffrest ein Herbizid, Chemotherapeutikum, Antibiotikum, Antimycotikum und/oder Pestizid ist.Bicyclic anhydride active ingredient compound of the formula (I)

where W represents a methylene group,
t represents 0 or an integer from 1 to 10,
g represents 0 or l,
X stands for S, SS, NR, O, where
R is hydrogen or a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group with up to 6 C atoms,
which is substituted with an aryl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group,
is an aryl group, a nitro group, halogen or cyano group,
Z represents O or NR, where R has the meanings given above,
A represents an active ingredient or active ingredient residue with at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene, the active ingredient or active ingredient residue being a herbicide, chemotherapeutic agent, antibiotic, antimycotic and / or pesticide.

Description

Tandem-organische Reaktionen sind solche, die aufeinander folgen, wobei die strukturelle Vorbedingung für den Ablauf der Folgereaktion erst durch die zeitlich vorher stattfindende Reaktion eingeleitet werden kann (Tse-Lok Ho; Tandem Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc., New York, 1992). Die zeitlich vorher ablaufende Reaktion stellt eine Deblockierungsreaktion dar, bei der eine funktionelle Gruppe erzeugt wird, die erst eine zweite, entscheidende Demaskierungsreaktion ermöglicht.There are tandem organic reactions those that follow one another, with the structural precondition for the Sequence of the subsequent reaction only through the one that took place earlier Reaction can be initiated (Tse-Lok Ho; Tandem Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc., New York, 1992). The reaction that precedes this occurs represents a deblocking reaction in which a functional group is generated, which is only a second, decisive unmasking reaction allows.

Erwünscht ist es, ein Verfahren zur Maskierung von Verbindungen mit biologisch wirksamen Wirkstoffen bzw. -reste, wobei die biologisch wirksamen Wirkstoffe bzw. -reste nicht nur unter physiologischen Bedingungen aus den Maskierungsverbindungen freigesetzt sondern auch auf eine für den Organismus schonende Weise aus der Maskierungsverbindung abgespalten werden, deren Verlauf mit den enzymatisch katalysierten Reaktionen in einem Organismus weitgehend übereinstimmt. Zudem ist es erwünscht, Wirkstoffe bzw. -reste derart zu applizieren, daß ihre Wirkung in der Zelle des Organismusses verstärkt und z.B. zelluläre Abbauvorgänge, welche den Wirkstoffzumindest inaktivieren, zu verhindern.It is desirable to have a procedure for masking compounds with biologically active substances or residues, the biologically active substances or residues not only under physiological conditions from the masking compounds released but also in a way that is gentle on the organism split off from the masking connection, its course with the enzymatically catalyzed reactions in an organism largely agrees. It is also desirable To apply active ingredients or residues in such a way that their action in the cell of the organism and e.g. cellular Degradation processes, which at least inactivate the active ingredient.

So beschreibt zwar DE-OS 43 26 273 ein Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindungen, deren Amidbindung durch eine hydrolytische Spaltung unter Freisetzung des biologisch wirksamen Wirkstoffs gespalten werden. Auch die DE-OS 42 05 306 offenbart ebenso bicyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindungen, deren säurelabile Amidverbindung in einem sauren Milieu der Zelle hydrolytisch den z.B. den pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff abspalten. Dieser Stand der Technik zeigt den Nachteil, daß die Freisetzung des Wirkstoffes auf eine für den Organismus schonende Weise, die vorzugsweise also dem Reaktionsprofil der in dem Organismus stattfindenden enzymatisch katalysierten Reaktionen weitgehend entspricht, nicht erfolgt.So describes DE-OS 43 26 273 a process for the preparation of bicyclic anhydride active ingredient compounds whose amide bond is cleaved by hydrolytic cleavage with the release of the biologically active ingredient. Also the DE-OS 42 05 306 also discloses bicyclic anhydride active ingredient compounds whose acid-labile amide compound hydrolytically cleaves, for example, the pharmaceutically active ingredient in an acidic environment of the cell. This prior art shows the disadvantage that the active ingredient is not released in a manner which is gentle on the organism and therefore preferably corresponds largely to the reaction profile of the enzymatically catalyzed reactions taking place in the organism.

Aufgabe der Erfindung ist es, die o.g. Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen. Die Aufgabe wird gelöst durch den Hauptanspruch. Die Unteransprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen und Weiterentwicklungen des Erfindungsgegenstandes.The object of the invention is that above-mentioned Eliminate disadvantages of the prior art. The task is solved through the main claim. The subclaims relate to preferred embodiments and further developments of the subject matter of the invention.

Die Erfindung betrifft eine bicyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I)

worin W für eine Methylengruppe, welche vorzugsweise mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen,
welche mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert ist,
mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe substituiert ist, steht,
t für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6, steht,
g für 0 oder 1 steht,
X für S, S-S, NR, O steht, wobei
R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen,
welche mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert ist,
eine Arylguppe, eine Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe ist,
Z für O oder NR steht, worin R die oben genannten Bedeutungen hat,
A für einen Wirkstoff oder Wirkstoffrest mit mindestens einer hydrophoben heterocyclischen elektronenliefernden Gruppe als Dien steht, wobei der Wirkstoff oder Wirkstoffrest ein Herbizid, Chemotherapeutikum, Antibiotikum, Antimycotikum und/oder Pestizid ist.The invention relates to a bicyclic anhydride active compound of the formula (I)

in which W is a methylene group which preferably has a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group having up to 6 C atoms,
which is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group,
is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen or cyano group,
t stands for 0 or an integer from 1 to 10, preferably 2 to 6,
g represents 0 or 1,
X stands for S, SS, NR, O, where
R is hydrogen or a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group with up to 6 C atoms,
which is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group,
is an aryl group, a nitro group, halogen or cyano group,
Z represents O or NR, where R has the meanings given above,
A represents an active ingredient or active ingredient residue with at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene, the active ingredient or active ingredient residue being a herbicide, chemotherapeutic agent, antibiotic, antimycotic and / or pesticide.

Zudem bezieht sich die Erfindung auf eine bicyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II}

worin W für eine Methylengruppe, welche vorzugsweise mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen,
welche mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert ist,
mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe substituiert ist, steht,
t für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6, steht,
g für 0 oder 1 steht,
X für S, S-S, NR, O steht, wobei
R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen,
welche mit einer Arylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen und/ oder Cyanogruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe, eine Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe ist,
A für einen Wirkstoff oder Wirkstoffrest mit mindestens einer hydrophoben heterocyclischen elektronenliefernden Gruppe als Dien steht, wobei der Wirkstoff oder Wirkstoffrest ein Herbizid, Chemotherapeutikum, Antibiotikum, Antimycotikum und/ oder Pestizid ist,
Y für eine Hydroxylgruppe, eine Aminverbindung, eine über eine primäre oder sekundäre Aminfunktion gebundene Aminosäure, deren monomere oder polymere Derivate, und für eine Aminogruppe steht, die an einen Wirkstoff oder Wirkstoffrest gebunden ist.The invention also relates to a bicyclic anhydride active compound of the formula (II}

in which W is a methylene group which preferably has a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group having up to 6 C atoms,
which is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group,
is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen or cyano group,
t stands for 0 or an integer from 1 to 10, preferably 2 to 6,
g represents 0 or 1,
X stands for S, SS, NR, O, where
R is hydrogen or a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group with up to 6 C atoms,
which is substituted with an aryl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group,
is an aryl group, a nitro group, halogen or cyano group,
A represents an active ingredient or active ingredient residue with at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene, the active ingredient or active ingredient residue being a herbicide, chemotherapeutic agent, antibiotic, antimycotic and / or pesticide,
Y stands for a hydroxyl group, an amine compound, an amino acid bonded via a primary or secondary amine function, its monomeric or polymeric derivatives, and for an amino group which is bonded to an active ingredient or active ingredient residue.

Die Erfindung betrifft hinzutretend die Verwendung der erfindungsgemäßen bicyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindungen der Formel (I) und der der Formel (II) zur Herstellung von Arzneimitteln.The invention relates the use of the bicyclic according to the invention Anhydride active ingredient Compounds of the formula (I) and of the formula (II) for the manufacture of pharmaceuticals.

Unter Wirkstoffrest wird eine biologisch wirksame Verbindung verstanden, welche die in der Zelle, Gewebe und/oder Organ von Organismen wie Mensch, Tier oder Pflanze stattfindenden enzymatischen Stoffwechselvorgänge beeinflußt, wie hemmt, fördert, induziert und/oder vermindert, welche wie Kinetin bereits als Wirkstoff über eine z.B. Furangruppe verfügt, die über die Diels-Alder-Reaktion mit z.B. Maleinsäureanhydrid zu einem bicyclischen Anhydrid umgesetzt ist. Unter Wirkstoffrest kann auch ein solcher verstanden werden, welcher bereits eine Thiophen-, und/oder Pyrrolgruppe und/oder mehrere derselben umfaßt.Under active ingredient residue is a biological effective compound understood which in the cell, tissue and / or organ of organisms such as humans, animals or plants enzymatic metabolic processes affected how inhibits, promotes, induces and / or diminishes which, like kinetin, already has an active ingredient e.g. Furan group, the above the Diels-Alder reaction with e.g. Maleic anhydride to a bicyclic Anhydride is implemented. An active substance residue can also contain one be understood, which already has a thiophene and / or pyrrole group and / or more of them.

Unter Wirkstoff wird im Sinne der Erfindung eine biologisch wirksame Verbindung verstanden, welche die in der Zelle, Gewebe und/oder Organ von Organismen wie Mensch, Tier oder Pflanze stattfindenden enzymatischen Stoffwechselvorgänge beeinflußt, wie hemmt, fördert, induziert und/oder vermindert, an welche zusätzlich mindestens eine Furangruppe, Thiophengruppe und/oder Pyrrolgruppe nach herkömmlichen Verfahren kovalent gekoppelt ist.Active substance is in the sense of Invention understood a biologically active compound which the in the cell, tissue and / or organ of organisms such as humans, animals or plant enzymatic metabolic processes taking place, such as inhibits, promotes, induced and / or reduced, to which additionally at least one furan group, Thiophene group and / or pyrrole group covalently by conventional methods is coupled.

Bei der Retro-Diels-Alder-Reaktion der erfindungsgemäßen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung wird der Wirkstoffrest mit seiner Furan-, Thiophen- oder Pyrrolgruppe bzw. der Wirkstoff mit seiner Furan-, Pyrrol- oder Thiophengruppe unter Bildung der Ausgangsverbindungen der Diels-Alder-Reaktion freigesetzt.In the Retro-Diels-Alder reaction the anhydride active ingredient according to the invention Compound is the drug residue with its furan, thiophene or Pyrrole group or the active ingredient with its furan, pyrrole or thiophene group to form the starting compounds of the Diels-Alder reaction released.

Als Wirkstoff bzw. Wirkstoffrest können die in der DE-OS 42 05 306 oder DE-OS 43 26 273 , auf die ausdrücklich Bezug genommen wird, genannten Wirkstoffe oder Wirkstoffreste verwendet werden wie Herbizide, Chemotherapeutika, Antibiotika, Antimycotika, Pestizid.As an active ingredient or active ingredient residue, those in DE-OS 42 05 306 or DE-OS 43 26 273 , to which express reference is made, the active substances mentioned or active substance residues are used, such as herbicides, chemotherapeutic agents, antibiotics, antimycotics, pesticides.

Als Wirkstoffe bzw. Wirkstoffreste können verwendet werden cytostatische, beispielsweise Cisplatin, Carboplatin, Procarbazin, Mitoxanthron, Doxorubicin, Zorubicin, Epirubicin, Melphalan, Nor-N-Lost, Mitomycin C, Bleomycin, oder analgetische antiphlogistische, beispielsweise Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure, Diclofenac, D-Penicillamin, oder Lokalanestetika, wie Procain, Ethoform, Tetracain, Prilocain, Butanilicain, Articain, oder Narkosemittel, z. B. Ketamin oder Antibiotika (Antiinfektiva), wie Ampicillin, Amoxicillin, Epicillin, Cephalosporin C, Cefalexin, Cefaclor, Cefradin, Cefadroxil, Cilastatin, Streptomycin, Dihydrosteptomycin, Neomycin B, Kanamycin A, Spectinomycin, Norfloxacin, Sulfachrysoidin, Sufanilamid, p-Aminobenzoesäure, Euvernil, Aristamid, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Fulfalen, Trimethoprim, Tetroxoprim, Vancomycin, Ethambutol, Diaphenylsulfon, Mefloquin, Primaquin oder Antimycotika wie Amphotericin B, oder antivirale Mittel, wie Amantadin oder Anthelmintika, wie z. B. Piperazin, Oxamniquin, oder die Psyche beeinflussende Pharmaka, z. B. Desipramin, Nortryptylin, Maprotilin, Fluvoxamin, Viloxazin, Tranylcypromin, Methamphetamin, Amphetamin, Amphetaminil, Fenetyllin, Methylphenidat, Nor-pseudoephedrin, Mefenorex, Propylhexedrin, Fenfluramin, Mescalin, oder am Sympatikus angreifende Substanzen, wie Dopa, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Normetanephrin, Norfenefrin, Octopamin, Oxedrin, Midodrin, Phenylephrin, Etilefrin, Oxsilofrin, Isoprenalin, Orciprenalin, Salbutamol, Pirbuterol, Carbuterol, Terbutalin, Fenoterol, Tulobuterol, Clenbuterol, Reproterol, Hexoprenalin, Bamethan, Isoxuprin, Tyramin, Ephedrin, Dichloroisoprenalin, Methyldopa, Methylnoradrenalin.Active substances or active substance residues that can be used are cytostatic, for example cisplatin, carboplatin, procarbazine, mitoxanthron, doxorubicin, zorubicin, epirubicin, melphalan, Nor-N-mustard, mitomycin C, bleomycin, or analgesic antiphlogistic, for example mefenamic acid, flufenamic acid, nifluaminic acid, nifluoramic acid minic acid, diclofenac, D-penicillamine, or local anesthetics, such as procain, ethoform, tetracaine, prilocaine, butanilicain, articaine, or anesthetics, e.g. B. ketamine or antibiotics (antiinfectives), such as ampicillin, amoxicillin, epicillin, cephalosporin C, cephalexin, cefaclor, cephradine, cefadroxil, cilastatin, streptomycin, Dihydrosteptomycin, neomycin B, kanamycin A, spectinomycin, norfloxacin, Sulfachrysoidin, Sufanilamid, p-aminobenzoic acid , Euvernil, Aristamid, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Fulfalen, Trimethoprim, Tetroxoprim, Vancomycin, Ethambutol, Diaphenylsulfon, Mefloquin, Primaquin or Antimycotika like Amphotericin B, or antiviral means like Amantadin or Anthelmintika like z. As piperazine, oxamniquin, or drugs influencing the psyche, e.g. B. desipramine, nortryptylin, maprotilin, fluvoxamine, viloxazine, tranylcypromine, methamphetamine, amphetamine, amphetaminil, fenetylline, methylphenidate, nor-pseudoephedrine, mefenorex, propylhexedrine, fenfluramine, mescaline, or on the sympatikus, adrenaline, attacking substances , Normetanephrine, norfenefrin, octopamine, oxedrine, midodrin, phenylephrine, etilefrin, oxsilofrin, isoprenaline, orciprenaline, salbutamol, pirbuterol, carbuterol, terbutaline, fenoterol, tulobuterol, clenbuterol, reproterol, hexoprenaline, typhenophenaline, pirinophenaline, tiroprenaline, tiroprenaline, tiroprenaline, tirophenalin, typhene, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, dichloro, iso , Methylnoradrenaline.

Außerdem seien beispielsweise die im Lehrbuch "Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie", Forth-Henschler, 5. Auflage, 1990, aufgeführten antibiotischen und chemotherapeutischen (s. S. 580–715), analgetischen (antiphlogistischen) (s.S. 523–543), antidepressiven (s.S. 547–568), anästhetischen (s.S. 490–497), antiviralen (s.S. 677–680); antimykotischen (s. S. 681–692) und antiseptischen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffreste (s.S.613) genannt. Bevorzugt sind die oben aufgeführten cytostatischen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffreste.In addition, for example those in the textbook "General and Special Pharmacology and Toxicology", Forth-Henschler, 5th edition, 1990, listed antibiotic and chemotherapeutic (see p. 580-715), analgesic (anti-inflammatory) (see 523-543), anti-depressive (see 547-568) anesthetic (s.S. 490-497) antiviral (see p. 677-680); antifungal (see p. 681–692) and antiseptic agents or drug residues (see p. 613). Those listed above are preferred cytostatic agents or drug residues.

Die erfindungsgemäße bicyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I),

worin W für eine Methylengruppe, welche vorzugsweise mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen,
welche mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert ist,
mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe substituiert ist, steht,.
t für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6, steht,
g für 0 oder 1 steht,
X für S, S-S, NR, O steht, wobei
R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen, welche mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert ist, eine. Arylgruppe, eine Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe ist,
Z für O oder NR steht, worin R die oben genannten Bedeutungen hat,
A für einen Wirkstoff oder Wirkstoffrest mit mindestens einer hydrophoben heterocyclischen elektronenliefernden Gruppe als Dien steht, wobei der Wirkstoff oder Wirkstoffrest ein Herbizid, Chemotherapeutikum, Antibiotikum, Antimycotikum und/oder Pestizid ist,
ist beispielsweise herstellbar durch eine Umsetzung des Wirkstoffs bzw. Wirkstoffrests, welcher mindestens eine hydrophobe heterocyclische elektronenliefernde Gruppe als Dien wie eine Furangruppe umfaßt, in einer Diels-Alder-Reaktion in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel mit einer Maleinsäureanhydridverbindung zu einer bicyclischen Anhydrid-Wirkstoffverbindung in einem Maskierungsschritt.The bicyclic anhydride active compound according to the invention of the formula (I),

in which W is a methylene group which preferably has a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group having up to 6 C atoms,
which is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group,
is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen or cyano group.
t stands for 0 or an integer from 1 to 10, preferably 2 to 6,
g represents 0 or 1,
X stands for S, SS, NR, O, where
R is hydrogen or a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group having up to 6 C atoms which is substituted by an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, by a nitro group, halogen and / or cyano group. Aryl group, a nitro group, halogen or cyano group,
Z represents O or NR, where R has the meanings given above,
A represents an active ingredient or active ingredient residue with at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene, the active ingredient or active ingredient residue being a herbicide, chemotherapeutic agent, antibiotic, antimycotic and / or pesticide,
can be produced, for example, by reacting the active ingredient or active ingredient residue, which comprises at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene as a furan group, in a Diels-Alder reaction in a non-aqueous solvent with a maleic anhydride compound to give a bicyclic anhydride active ingredient compound in one masking step.

Die erfindungsgemäße bicyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II),

worin W für eine Methylengruppe, welche vorzugsweise mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen,
welche mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert ist,
mit einer Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe, mit einer Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe substituiert ist, steht,
t für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6, steht,
g für 0 oder 1 steht,
X für S, S-S, NR, O steht, wobei
R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen, welche mit einer Arylgruppe, mit einer Nitrogruppe. Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert ist, eine Arylgruppe, eine Nitrogruppe Halogen oder Cyanogruppe ist,
A für einen Wirkstoff oder Wirkstoffrest mit mindestens einer hydrophoben heterocyclischen elektronenliefernden Gruppe als Dien steht, wobei der Wirkstoff oder Wirkstoffrest ein Herbizid, Chemotherapeutikum, Antibiotikum, Antimycotikum und/oder Pestizid ist,
Y für eine Hydroxylgruppe, eine Aminverbindung, eine über eine primäre oder sekundäre Aminfunktion gebundene Aminosäure, deren monomere oder polymere Derivate, und für eine Aminogruppe steht, die an den Wirkstoff oder Wirkstoffrest gebunden ist, ist z.B. herstellbar durch Umsetzung des Wirkstoffs bzw. Wirkstoffrestes, welcher mindestens eine hydrophobe heterocyclische elektronenliefernde Gruppe als Dien wie eine Furangruppe umfaßt, in einer Diels-Alder-Reaktion in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel mit einer Maleinsäureanhydridverbindung zu einer bicyclischen Anhydrid-Wirkstoffverbindung in einem Maskierungsschritt, und
durch anschließende Reaktion der bicyclischen Anhydrid-Wirkstoffverbindung in Gegenwart von einer Aminverbindung, vorzugsweise einer eine primäre oder sekundäre Aminfunktion gebundenen Aminosäure, deren monomeren oder polymeren Derivate zu einer säurelabilen Amidverbindung in einem organischen Lösungsmittel und einem Kondensationsmittel in einem Blockierungsschritt.The bicyclic anhydride active ingredient compound of the formula (II),

in which W is a methylene group which preferably has a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group having up to 6 C atoms,
which is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group,
is substituted with an aryl group, preferably phenyl or benzyl group, with a nitro group, halogen or cyano group,
t stands for 0 or an integer from 1 to 10, preferably 2 to 6,
g represents 0 or 1,
X stands for S, SS, NR, O, where
R is hydrogen or a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group having up to 6 carbon atoms, which has an aryl group, a nitro group. Halogen and / or cyano group is substituted, an aryl group, a nitro group is halogen or cyano group,
A represents an active ingredient or active ingredient residue with at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene, the active ingredient or active ingredient residue being a herbicide, chemotherapeutic agent, antibiotic, antimycotic and / or pesticide,
Y represents a hydroxyl group, an amine compound, an amino acid bound via a primary or secondary amine function, its monomeric or polymeric derivatives, and an amino group bound to the active substance or active substance residue, can be prepared, for example, by reacting the active substance or active substance residue, which comprises at least one hydrophobic heterocyclic electron donating group as a diene such as a furan group, in a Diels-Alder reaction in a non-aqueous solvent with a maleic anhydride compound to a bicyclic anhydride active compound in a masking step, and
by subsequent reaction of the bicyclic anhydride active compound in the presence of an amine compound, preferably an amino acid bound to a primary or secondary amine function, its monomeric or polymeric derivatives to form an acid-labile amide compound in an organic solvent and a condensing agent in a blocking step.

Die erfindungsgemäße bicyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I) zeigt unter physiologischen Bedingungen wie 150 mM NaCl , pH 5 bis 7, vorzugsweise pH 6 bis 7, eine Retro-Diels-Alder-Reaktion unter Freisetzung der Ausgangsverbindungen der Diets-Alder-Hinreaktion. Hierbei ist zu beobachten, daß der Wirkstoff bzw. Wirkstoffrest der erfindungsgemäßen biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I) auf eine Weise freigesetzt wird, deren Verlauf einer enzymatisch katalysierten Reaktion weitgehend entspricht. Die Wirkstoffreisetzung bzw. Wirkstoffrestfreisetzung aus der applizierten erfindungsgemäßen biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I) erfolgt also auf eine der Zelle gemeinen bzw. den in den der Zelle in typischer Weise ablaufenden entspre chenden Umsetzungen, so daß der Wirkstoff z.B. die zusätzlich mit einer Furangruppe versehene biologisch wirksame Verbindung oder Wirkstoffrest z.B. Kinetin in den zellulären Stoffwechsel schonend eingreifen und wirken kann. Hierbei ist die Anwendung der erfindungsgemäßen biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I) nicht auf einen bestimmten Organismus beschränkt, sondern kann bei Mensch, Tier, Pflanze oder Mikroorganismus angewendet werden; die Anwendung ist lediglich abhängig von dem in der erfindungsgemäßen biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I) kovalent gekoppelten Wirkstoff bzw. Wirkstoffrest.The bicyclic anhydride active ingredient according to the invention Compound of formula (I) shows under physiological conditions such as 150 mM NaCl, pH 5 to 7, preferably pH 6 to 7, a retro-Diels-Alder reaction Release of the starting compounds of the Diets-Alder reaction. It can be observed here that the active ingredient or drug residue of the biyclic anhydride drug according to the invention Compound of formula (I) is released in a manner whose Largely corresponds to the course of an enzymatically catalyzed reaction. The Drug release or drug release from the applied biyclic according to the invention Anhydride active ingredient compound of the formula (I) thus takes place on a of the cell or that of the cell in a typical manner ongoing corresponding reactions, so that the active ingredient e.g. who also with a biologically active compound provided with a furan group or Drug residue e.g. Intervene gently in the cellular metabolism and can work. Here is the application of the biyclic according to the invention Anhydride drug compound of formula (I) is not specific Limited organism, but can be used on humans, animals, plants or microorganisms become; the application is only dependent on that in the biyclic according to the invention Anhydride drug compound of formula (I) covalently coupled Active substance or active substance residue.

Die erfindungsgemäße biyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II) zeigt eine Kombinationswirkung. Hierbei können die o.g. Vorteile der biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I) kombiniert werden mit der Wirkung eines mittels einer säurelabilen Amidbindung an das bicyclische Anhydrid kovalent gekoppelten Wirkstoffs bzw. Wirkstoffrests. Dieser Wirkstoff bzw. Wirkstoffrest wird bei saurem pH-Wert in der Zelle bei Applikation der erfindungsgemäßen biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II) in einem Deblockierungsschritt rasch freigesetzt, jedoch nicht in einer Weise, die mit den in der Zelle stattfindenden enzymatischen Reaktionsverläufen übereinstimmt.The biyclic anhydride active ingredient according to the invention Compound of formula (II) shows a combination effect. in this connection can the above Advantages of the Biyclic Anhydride Active Compound of Formula (I) can be combined with the effect of an acid labile Amide bond to the bicyclic anhydride covalently coupled drug or drug residues. This drug or drug residue is at acidic pH in the cell when applying the biyclic according to the invention Anhydride active compound of formula (II) in a deblocking step released quickly, but not in a way that matches those in the Cell enzymatic reaction courses takes place.

Die Wirkung dieses in dem Deblockierungsschritt freigesetzten Wirkstoffes kann nunmehr durch die über die Retro-Diels-Alder-Reaktion erfolgte Abspaltung des zusätzlichen an der biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II) gekoppelten z.B., gleichen Wirkstoffes bzw. -restes verlängert werden. Ebenfalls ist es möglich, daß statt des gleichen Wirkstoffes ein den enzymatischen Abbauvorgang des betreffenden Wirkstoffes hemmender Wirkstoff oder Wirkstoffrest an der biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II) abgespalten wird, so daß die biologische Wirkung des Wirkstoffes bzw. -restes anhält und, nicht eine weitere Verabreichung von biologisch wirksamen Wirkstoffen in Form z.B. von Arzneimitteln erforderlich ist. Das bedeutet, daß der Orga nismus durch geringere Mengen an Arzneimitteln entlastet wird, ganz abgesehen von der Senkung der Behandlungskosten durch die geringere Applikationsmenge an Arzneimitteln:
Hinzukommend ist die Anwendung der erfindungsgemäßen biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II) nicht auf einen bestimmten Organismus beschränkt, sondern kann bei Mensch, Tier, Pflanze oder Mikroorganismus angewendet werden; die Benutzung ist lediglich abhängig von dem in der erfindungsgemäßen biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II) kovalent gekoppelten Wirkstoff bzw. Wirkstoffrest.The effect of this active ingredient released in the deblocking step can now be Via the Retro-Diels-Alder reaction, the splitting off of the additional, for example, the same active ingredient or residue coupled to the biyclic anhydride active ingredient compound of the formula (II) can be extended. It is also possible that, instead of the same active ingredient, an active ingredient or active ingredient residue which inhibits the enzymatic degradation process of the active ingredient in question is split off at the biyclic anhydride active ingredient compound of the formula (II), so that the biological action of the active ingredient or residue persists and, no further administration of biologically active substances in the form of, for example, medicinal products is required. This means that the organism is relieved by lower amounts of drugs, not to mention the reduction in treatment costs due to the lower amount of drugs being administered:
In addition, the use of the biyclic anhydride active compound according to the invention of the formula (II) is not restricted to a specific organism, but can be used in humans, animals, plants or microorganisms; the use is only dependent on the active ingredient or active ingredient residue covalently coupled in the biyclic anhydride active ingredient compound of formula (II) according to the invention.

Die erfindungsgemäße biyclische Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (I) kann dadurch hergestellt werden, daß in einem Maskierungsschritt der Wirkstoff oder Wirkstoffrest, welche eine hydrophobe heterocyclische elektronenliefernde Gruppe als Dien wie eine Furangruppe umfaßt, in einer Diels-Alder-Reaktion in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel mit einer Maleinsäureanhydridverbindung zu einer bicyclischen Anhydrid-Wirkstoffverbindung umgesetzt wird.The biyclic anhydride active ingredient according to the invention Compound of formula (I) can be prepared in that in a Masking step of the drug or drug residue, which a hydrophobic heterocyclic electron donating group as diene like comprises a furan group, in a Diels-Alder reaction in a non-aqueous solvent with a maleic anhydride compound to a bicyclic anhydride drug compound is implemented.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen biyclischen Anhydrid-Wirkstoff Verbindung der Formel (II) wird in einem Maskierungsschritt der Wirkstoff bzw. -rest , welcher mindestens eine hydrophobe heterocyclische elektronenliefernde Gruppe als Dien wie eine Furangruppe umfaßt, in einer Diels-Alder-Reaktion in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel mit einer Maleinsäureanhydridverbindung zu einer bicyclischen Anhydrid-Wirkstoffverbindung umgesetzt und anschließend in einem Blockierungsschritt die bicyclische Anhydrid-Wirkstoffverbindung in Gegenwart von einer Aminverbindung, vorzugsweise einer eine primäre oder sekundäre Aminfunktion gebundenen Aminosäure, deren monomeren oder polymeren Derivate zu einer säurelabilen Amidverbindung der Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel und einem Kondensationsmittel umgesetzt.For the production of the biyclic according to the invention Anhydride drug compound of formula (II) is in a masking step the active ingredient or residue, which is at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene like a furan group, in one Diels-Alder reaction in a non-aqueous solvent with a maleic anhydride compound converted to a bicyclic anhydride drug compound and subsequently the bicyclic anhydride drug compound in a blocking step in the presence of an amine compound, preferably a primary or secondary Amine function bound amino acid, their monomeric or polymeric derivatives to an acid labile Amide compound of formula (II) in an organic solvent and implemented a condensing agent.

In einer Ausführungsform ist die hydrophobe Gruppe eine heterocyclische Verbindung, welche aus der Furan, Pyrrol, Thiophen oder Derivaten derselben umfassenden Gruppe ausgewählt wird. Darunter sind im Sinne der Erfindung auch solche Verbindungen zu,, verstehen, die hydrophobe Wirkstoffe sind. Der Wirkstoff bereits kann wie Kinetin hydrophobe Reste wie Furanylgruppen aufweisen. Ebenso ist es möglich, daß der Wirkstoff zusätzlich z.B. über Amidbrücken mit einem oder mehreren substituierten Furan-Resten verbunden ist.In one embodiment, the is hydrophobic Group a heterocyclic compound which consists of the furan, pyrrole, Thiophene or derivatives of the same comprehensive group is selected. For the purposes of the invention, these also include compounds to understand which are hydrophobic agents. The active ingredient already like kinetin, can have hydrophobic residues such as furanyl groups. It is also possible that the active ingredient additionally e.g. about amide bridges is linked to one or more substituted furan residues.

Als Wirkstoff oder Wirkstoffreste können sich Herbizide, Chemotherapeutika und/oder Pestizide eignen, wobei auf die bereits vorhergehend erwähnten Bezug genommen wird. Zum Beispiel können als Wirkstoffe Taxol, Mitomycin, Kinetin, Daunomycin, welche Furansubstituenten haben, verwendet werden. Der Wirkstoff kann über eine Amidbrücke mit dem bicyclischen Anhydrid verbunden sein.As an active ingredient or drug residue can herbicides, chemotherapeutic agents and / or pesticides are suitable, wherein to those already mentioned above Reference is made. For example, taxol, Mitomycin, kinetin, daunomycin, which have furan substituents, be used. The active ingredient can be linked via an amide bridge be linked to the bicyclic anhydride.

Als Aminverbindung können niedermolekulare und/oder substituierte wie n-Methyl-Tryptamin in dem Blockierungsschritt und als Maleinsäueanhydridverbindung Maleinsäureanhydrid und/oder Maleinsäureimid in dem Maskierungsschritt verwendet werden. Als nichtwäßriges Lösungsmittel benutzt man z.B. ein organisches Lösungsmittel, welches vorzugsweise mindestens ein Vertreter der aus der Diethylether, Butylmethylether, Dimethylformamid, Toluol und Mischungen derselben umfassenden Gruppe ist.Low molecular weight can be used as the amine compound and / or substituted such as n-methyl tryptamine in the blocking step and as a maleic anhydride compound maleic anhydride and / or maleimide be used in the masking step. As a non-aqueous solvent you use e.g. an organic solvent, which is preferred at least one representative of the from the diethyl ether, butyl methyl ether, Dimethylformamide, toluene and mixtures of the same comprehensive group is.

Der z.B. eine Aminogruppe aufweisende Wirkstoff kann mittels Mannich Reaktion an heterocyclische hydrophobe Verbindungen gekoppelt werden. Als Kondensationsmittel wird vorzugsweise eine Base verwendet. Die Reaktionen sind dem Fachmann bekannt.The e.g. an amino group Active ingredient can by means of Mannich reaction to heterocyclic hydrophobic Connections are coupled. As a condensing agent is preferred used a base. The reactions are known to the person skilled in the art.

Das Arzneimittel weist einen Gehalt an mindestens einer der bicyclischen Anhydrid-Verbindungen der Formel (I) und/oder (II) mit einem pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff bzw. -rest und herkömmlichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen auf.The drug has a content on at least one of the bicyclic anhydride compounds of the formula (I) and / or (II) with a pharmaceutically active substance or residue and usual Carriers, Aids and / or additives.

Weiterhin umfaßt die pestizide Formulierung mindestens eine der erfindungsgemäßen bicyclischen Anhydrid-Verbindungen der Formel (I) und/oder (II), worin der Wirkstoff bzw. -rest ein Pestizid ist, mit Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen. Die herbizide Formulierung enthält mindestens eine der bicyclischen Anhydrid-Verbindungen der Formel (I) und/oder (II), worin der Wirkstoff bzw. -rest ein Herbizid ist, mit Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, herbizide und pestizide Formulierungen können z.B. auch als Depotmittel unter zeitlich verzögerter Freisetzung der mittels der Retro-Diels-Alder-Reaktion abgespaltenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffreste unter physiologischen Bedingungen und vorzugsweise zusätzlich unter Freisetzung der Wirkstoffe bzw. Wirkstoffreste über den Deblockierungsschritt bei saurem pH-Wert dienen. In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann ein pharmazeutisch wirksames Mittel verwendet werden, welches einen aus der Verbindung der Formel (14) gemäß 4b über Retro-Diels-Alder-Reaktion gewonnene pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff mit Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen enthält.The pesticidal formulation further comprises at least one of the bicyclic anhydride compounds of the formula (I) and / or (II) according to the invention, in which the active ingredient or residue is a pesticide, with carriers, auxiliaries and / or additives. The herbicidal formulation contains at least one of the bicyclic anhydride compounds of the formula (I) and / or (II), in which the active ingredient or residue is a herbicide, with carriers, auxiliaries and / or additives. The pharmaceuticals, herbicidal and pesticidal formulations according to the invention can, for example, also be used as depot agents with a time-delayed release of the active substances or active substance residues split off by means of the Retro-Diels-Alder reaction under physiological conditions and preferably additionally with the release of the active substances or active substance residues via the deblocking step in acidic serve pH value. In a particular embodiment of the invention, a pharmaceutically active agent can be used which comprises one of the compounds of the formula (14) 4b contains a pharmaceutically active substance obtained with a retro-Diels-Alder reaction with carriers, auxiliaries and / or additives.

Die vorliegende Erfindung beinhaltet neuartige tandem-organische Reaktionen, die überraschenderweise unter physiologischen Bedingungen ablaufen. Einige Aspekte von Deblockierungsreaktionen sind bereits in den Patentanmeldungen DE 42 05 3,06 A1 und DE 43 26 273 A1 , beschrieben. Völlig unerwartet hat sich jetzt herausgestellt, daß die durch eine I. Deblockierungsreaktion (Spaltung einer labilen Amidbindung; s. Patentanmeldungen) hergestellten bicyclischen Anhydride in wäßrigen Lösungen unter physiologischen Bedingungen rasch nach einer Retro-Diels-Alder-Reaktion weiter zerfallen und dabei wieder Furan-Derivate quantitiativ freigesetzt werden.The present invention involves novel tandem organic reactions that are more surprising run wisely under physiological conditions. Some aspects of deblocking reactions are already in the patent applications DE 42 05 3.06 A1 and DE 43 26 273 A1 , described. Completely unexpectedly, it has now been found that the bicyclic anhydrides produced by an I. deblocking reaction (cleavage of an unstable amide bond; see patent applications) rapidly decompose in aqueous solutions under physiological conditions after a Retro-Diels-Alder reaction and furan again Derivatives are released quantitatively.

Dieser Zerfall tritt überraschenderweise erst dann auf, wenn eine Anhydridfunktion vorliegt, d.h. z.B. eine Amidspaltung stattgefunden hat. Darüberhinaus ist es ungewöhnlich, daß in wäßrigen Lösungen diese Anhydride nicht hydrolytisch gespalten werden, sondern eine Retro-Diess-Alder-Reaktion eingehen. Diese Art von labilen Reaktionen, die unter phy siologischen Bedingungen ablaufen, sind bisher nicht bekannt. Normalerweise finden Retro-Diels-Alder-Reaktionen unter hohen Temperaturen und in organischen Lösungsmitteln statt. Dieses ungewöhnliche Reaktionsverhalten, eröffnet eine nicht vorhersehbare Anwendungsbreite für die Maskierung von Wirkstoffen mit Heteroaromaten, vorzugsweise Furane als Substituenten. Auf diese Weise können eine Vielzahl von unterschiedlichen Wirkstoffen maskiert bzw. wieder freigesetzt werden, vorausgesetzt sie enthalten Thipphene, Pyrrole, vorzugsweise aber Furane als funktionelle Gruppen.This decay occurs surprisingly only when there is an anhydride function, i.e. e.g. a Amide fission has taken place. Furthermore, it is unusual that in aqueous solutions these anhydrides are not hydrolytically cleaved, but a retro-diess-alder reaction received. This kind of unstable reactions that occur under physiological Conditions expire are not yet known. Usually find Retro-Diels-Alder reactions under high temperatures and in organic solvents. This unusual Responsiveness, opened an unpredictable application range for masking active ingredients with heteroaromatics, preferably furans as substituents. To this Way can a variety of different active ingredients masked or again are released provided they contain thipphenes, pyrroles, but preferably furans as functional groups.

Viele synthetische, aber auch natürlich vorkommende Wirkstoffe, wie z.B. Chemotherapeutika, Herbizide oder Pestizide tragen Furane als Substituenten, die bekanntermaßen für den Transport durch hydrophobe Bereiche, wie z.B. Zellmembranen verantwortlich sind. Außerdem ist es möglich, bekannte Wirkstoffe, wie z.B. Taxol, Mitomycine, Daunomycine mit Furansubstituenten zu versehen, um diese Verbindungen anschließend als bicyclisches Anhydrid zu maskieren und danach als Amid zu blockieren. Die Maskierungsreaktion kann standardmäßig in organischen Lösungsmitteln mit Maleinsäureanhydrid-Derivaten wie z.B. Maleinsäureanhydrid, substituierten Maleinsäureanhydriden oder verschiedenen Maleinsäureimiden erfolgen (O. Diels und K. Alder, Chem. Ber. 62, 1929, 2337). 1 zeigt beispielhaft dieses Reaktionsverhalten, ohne daß eine Beschränkung ihres Umfanges erfolgen soll.Many synthetic, but also naturally occurring active ingredients, such as chemotherapeutic agents, herbicides or pesticides, carry furans as substituents, which are known to be responsible for transport through hydrophobic areas, such as cell membranes. It is also possible to provide known active ingredients, such as, for example, taxol, mitomycins, daunomycins, with furan substituents, in order to subsequently mask these compounds as bicyclic anhydride and then to block them as an amide. By default, the masking reaction can be carried out in organic solvents with maleic anhydride derivatives such as maleic anhydride, substituted maleic anhydrides or various maleimides (O. Diels and K. Alder, Chem. Ber. 62, 1929, 2337). 1 shows an example of this reaction behavior, without restricting its scope.

Durch die Umsetzung im nichtwäßrigen Medium von Wirkstoffen mit substituierten Furan-Ringsystemen mit Maleinsäureanhydrid wie z.B. Kinetin (1) – ein Pflanzenhormon – mit Maleinsäureanhydrid (2) gelangt man zum bicyclischen Ringsystem (3), das mit einem Amin wie z.B. n-Methyl-Tryptamin (4) zum Amid (5) umgesetzt werden kann.By the reaction in the non-aqueous medium of active substances with substituted furan ring systems with maleic anhydride such as kinetin ( 1 ) - a plant hormone - with maleic anhydride ( 2 ) one arrives at the bicyclic ring system ( 3 ) with an amine such as n-methyl tryptamine ( 4 ) to the amide ( 5 ) can be implemented.

Das so hergestellte bicyclische Amid (5) kann nur zum Kinetin (1) zerfallen, wenn vorher das Amid (5) zum Amin (4) und Anhydrid (3) gespalten wird. Die chemischen Eigenschaften dieser säurelabilen Amidbindungen sind Gegenstand der Patentanmeldungen DE 42 05 306 A1 und DE 43 26 273 A1 . Die bicyclischen Addukte zeigen neben der Spaltbarkeit unter physiologischen Bedingungen auch ein ungewöhnliches pH-Reaktivitätsprofil. Im stark sauren als auch im alkalischen Bereich sind diese Reaktionen dramatisch verlangsamt. Sie weisen ein pH-Optimum im Bereich von pH 4–pH 6 auf. Enzymatisch katalysierte Reaktionen zeigen häufig so ein pH-Reaktivitätsprofil.The bicyclic amide ( 5 ) can only go to the Kinetin ( 1 ) decay if the amide ( 5 ) to amine ( 4 ) and anhydride ( 3 ) is split. The patent applications deal with the chemical properties of these acid-labile amide bonds DE 42 05 306 A1 and DE 43 26 273 A1 , In addition to cleavability under physiological conditions, the bicyclic adducts also show an unusual pH reactivity profile. In the strongly acidic as well as in the alkaline range, these reactions are slowed down dramatically. They have a pH optimum in the range of pH 4 – pH 6. Enzymatically catalyzed reactions often show such a pH reactivity profile.

2 zeigt dieses überraschende Spaltungsverhalten am Beispiel einiger bicyclischer Anhydride (6–10). 2 shows this surprising cleavage behavior using the example of some bicyclic anhydrides ( 6-10 ).

Die Spaltungsreaktionen der bicyclischen Anhydride (6–10) zu den entsprechenden Furanen wurden unter physiologischen Salzbedingungen und bei 37 °C durchgeführt. Mit Hilfe der HPLC wurden die Konzentrationen der Edukte und Produkte zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und nach pseudo-erster Ordnung ausgewertet. Auch das bicyclische Derivat (3) von Kinetin (4) zerfällt z.B bei pH 6.0 mit einer Halbwertszeit von 2.0 h in Kinetin (1) und Maleinsäureanhydrid (2). Die Herstellung der bicyclischen Anhydride und ihre spektroskopische Charakterisierung ist in den oben genannten Patentanmeldungen beschrieben. Es stellte sich heraus, daß unabhängig vom Substiutionsgrad der Furan-Derivate die entsprechenden bicyclischen Addukte in wässrigen Lösungen wieder in die Ausgangsverbindungen zerfallen.The cleavage reactions of the bicyclic anhydrides ( 6-10 ) to the corresponding furans were carried out under physiological salt conditions and at 37 ° C. With the help of HPLC, the concentrations of the starting materials and products were determined at different times and evaluated according to pseudo-first order. The bicyclic derivative ( 3 ) by Kinetin ( 4 ) breaks down into kinetin at pH 6.0 with a half-life of 2.0 h ( 1 ) and maleic anhydride ( 2 ). The preparation of the bicyclic anhydrides and their spectroscopic characterization is described in the above-mentioned patent applications. It was found that regardless of the degree of substitution of the furan derivatives, the corresponding bicyclic adducts disintegrate back into the starting compounds in aqueous solutions.

Ein breites Spektrum von unterschiedlichen Wirkstoffen läßt sich auf diese Weise zu bicyclischen Anhydriden umsetzen. Diese Anhydride können dann bei Bedarf mit einer Vielzahl von unterschiedlichen niedermolekularen Aminen zu Amiden umgesetzt werden, um die Retro-Diess-Alder-Aktivität vorübergehend zu blockieren. Durch Kopplung der Anhydride an Polymere, die Aminofunktionalitäten tragen, ist es außerdem möglich Depot-Wirkstoffe zu schaffen, um sie kontrolliert unter physiologischen Bedingungen freizusetzen.A wide range of different Active substances can convert to bicyclic anhydrides in this way. These anhydrides can then if necessary with a variety of different low molecular weight Amines are converted to amides to temporarily reverse the Retro-Diess-Alder activity to block. By coupling the anhydrides to polymers that carry amino functionalities, it is also possible Depot agents to create controlled under physiological To release conditions.

Synthese des bicyclischen Adduktes (12)Synthesis of the Bicyclic Adduct (12)

10. 000 g (0. 029 Mol) des Pflanzenschutzmittels Bioresmethrin (11) wird in 100 ml Diethylether/THF 1:1 gelöst. Danach wird 2.916 g (0.029 Mol) Maleinsäureanhydrid (2). dazugegeben. Nach 10 h wird die gelbe Reaktionslösung unter vermindertem Druck vorsichtig eingedampft. Man erhält so 12.500 g ( 96.8 % Ausbeute) des Die1s-Alder-Adduktes (12). IR (KBr) = 1890 cm^–1.10,000 g (0.029 mol) of the plant protection product bioresmethrin (11) is dissolved in 100 ml of diethyl ether / THF 1: 1. Then 2,916 g (0.029 mol) of maleic anhydride ( 2 ). added. After 10 h the yellow reaction solution is carefully evaporated under reduced pressure. This gives 12,500 g (96.8% yield) of the Die1s-Alder adduct (12). IR (KBr) = 1890 cm ^-1 .

Synthese des Purinderivates (14)Synthesis of the Purine Derivative (14)

2.000 g (0.0086 Mol) des Wirkstoffes (13), R1=R2=R3 = H; X = O, und 0.84 g (0.0086 Mol) Maleinsäureanhydrid (2) wird unter Schutzgas (Ar) in 50 ml THF gelöst und auf 60°C erhitzt. Danach kühlt man auf Raumtemperatur ab und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 2.6 g (91.5 %) des bicyclischen Adduktes (14). IR (KBr) = 1893 cm^–1.2,000 g (0.0086 mol) of the active ingredient ( 13 ), R1 = R2 = R3 = H; X = O, and 0.84 g (0.0086 mol) maleic anhydride ( 2 ) is dissolved in 50 ml THF under protective gas (Ar) and heated to 60 ° C. The mixture is then cooled to room temperature and the solvent is evaporated off. 2.6 g (91.5%) of the bicyclic adduct ( 14 ). IR (KBr) = 1893 cm ^-1 .

Synthese des Amides (16)Synthesis of the amide ( 16 )

1.000 g (0.003 Mol) des Anhydrides (14), R1=R2=R3 = H; X = 0, und 0.003 Mol (0.987 g) Melphalan (15) wird in 10 ml Dimethylformamid gegeben und 3 Äquivalente 0.909 g (0.009 Mol) Trietylamin dazugetropft. Die Lösung wird so lange vorsichtig unter Argon und bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Danach wird die gelbe Lösung mit 20 ml Diethylether versetzt und so quantitativ das Addukt (16) ausgefällt. Nach waschen mit Diethylether und anschließendem Trocknen erhält man 1.9 g (95.6 %) eines amorphen Pulvers. IR (Kbr) = 1695 cm^–1.1,000 g (0.003 mol) of the anhydride ( 14 ), R1 = R2 = R3 = H; X = 0, and 0.003 mol (0.987 g) melphalan ( 15 ) is added to 10 ml of dimethylformamide and 3 equivalents of 0.909 g (0.009 mol) of trietylamine are added dropwise. The solution is carefully stirred under argon and at room temperature until a clear solution is formed. The yellow solution is then mixed with 20 ml of diethyl ether and the adduct ( 16 ) failed. After washing with diethyl ether and subsequent drying, 1.9 g (95.6%) of an amorphous powder are obtained. IR (Kbr) = 1695 cm ^-1 .

Ein weiteres, breites Anwendungsspektrum ergibt sich durch die Maskierung von Enzyminhibitoren, die z.B. die Reparaturkapazität von wichtigen Reparatursystemen moduliert, die DNS-Schäden beseitigen. Die in der Tumortherapie häufig verwendeten Alkylantien erzeugen DNS-Schäden, die von Reparatursystemen behoben werden. Für zu behandelnde Tumoren ist es allerdings wünschenswert, daß ihr Reparaturvermögen möglichst gering und somit die Sensitivität gegenüber Alkylantien hoch ist. Physiologische pH-Werte sind im allgemeinen zwischen 7.0 und 7.4 anzutreffen. Es ist aber bekannt, daß maligne Tumoren (Zellen), die die spezifische Fähigkeit zur aeroben Glykolyse haben, einen erniedrigten pH-Wert von etwa 6.0 aufweisen können (Jähde, E, Rajewsky, M.F. Cancer Res. 42: 1505–1512, 1982).Another wide range of applications results from the masking of enzyme inhibitors, e.g. the repair capacity modulated by major repair systems that fix DNS damage. Those common in tumor therapy Alkylants used generate DNA damage that is repaired by repair systems become. For tumors to be treated, however, it is desirable that their repair ability as possible low and therefore the sensitivity across from Alkylating agents is high. Physiological pH values are general found between 7.0 and 7.4. But it is known that malignant Tumors (cells) that have the specific ability to aerobic glycolysis have a reduced pH of around 6.0 (Jähde, E, Rajewsky, M.F. Cancer Res. 42: 1505-1512, 1982).

Das Pflanzenschutzmittel Bioresmethrin (11) läßt sich zu einem bicyclischen Anhydrid (12) umsetzen. Es wird auf diese Weise verhindert, daß diese Verbindung in die Zelle eindringen kann (3). Durch eine weitere Umsetzung der Anhydridfunktion mit einer Aminoverbindung lassen sich die physikalischen Eigenschaften so weitgehend verändern, daß dieses Konstrukt so lange z.B. auf einer Blattoberfläche haften bleibt, bis eine feuchte Umgebung eine tandem-organische Reaktion einleitet und der Wirkstoff (11) freigesetzt wird.The plant protection product bioresmethrin ( 11 ) can be converted into a bicyclic anhydride ( 12 ) implement. This prevents this connection from entering the cell ( 3 ). By further implementing the anhydride function with an amino compound, the physical properties can be changed to such an extent that this construct sticks to a leaf surface, for example, until a moist environment initiates a tandem organic reaction and the active ingredient ( 11 ) is released.

Eine Hauptaufgabe bei der Entwicklung von neuartigen Wirkstoffen ist es, eine, hohe Wirkungsselektivität anzustreben. Diese neuartigen chemischen Verbindungen sind so konzipiert, daß eine bevorzugte Aktivierung in leicht saurer Umgebung stattfinden kann. Dadurch ergeben sich überraschend neue Ansätze zur Tumorbehandlung.A main task in development of new active substances is to strive for a high degree of selectivity. These novel chemical compounds are designed to be a preferred one Activation can take place in a slightly acidic environment. Thereby arise surprisingly new approaches for tumor treatment.

4a und 4b zeigen beispielhaft so eine Vorgehensweise. Da die Deblockierung und auch die Retro-Diels-Alder Reaktion unter leicht sauren Bedingungen bevorzugt ist, ist es möglich z.B. Melphalan (15), ein bekanntes Anti-Tumormittel, als auch Enzyminhibitoren wie z.B. (13) sukzessive im Tumor freizusetzen. 4a and 4b show an example of such a procedure. Since deblocking and also the Retro-Diels-Alder reaction is preferred under slightly acidic conditions, it is possible to use melphalan ( 15 ), a well-known anti-tumor agent, as well as enzyme inhibitors such as ( 13 ) to be released successively in the tumor.

In 4a und 4b stehen
E für O oder S,
R₁, R₂ und R₃ für H, geradkettiges oder verzweigtkettiges gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis 6 C-Atomen,
Aryl, vorzugsweise Phenyl- oder Benzylgruppe,
O-Alkyl und/oder O-Aryl, welche vorzugsweise mit einer Nitrogruppe, Halogen und/oder Cyanogruppe substituiert sind,
X O, NH, N-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigtkettig gesättigt oder ungesättigt mit bis 6 C-Atomen ist, oder S.In 4a and 4b stand
E for O or S,
R ₁ , R ₂ and R _{3 are} H, straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl having up to 6 C atoms,
Aryl, preferably phenyl or benzyl group,
O-alkyl and / or O-aryl, which are preferably substituted by a nitro group, halogen and / or cyano group,
XO, NH, N-alkyl, which is straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated with up to 6 C atoms, or S.

Claims

Bicyclic anhydride active ingredient compound of the formula (I)

where W is a methylene group, t is 0 or an integer from 1 to 10, g is 0 or 1, X is S, SS, NR, O, where R is hydrogen or a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group with up to 6 carbon atoms which is substituted with an aryl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group, is an aryl group, a nitro group, halogen or cyano group, Z represents O or NR, where R has the meanings given above, A represents an active ingredient or active ingredient residue with at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene, the active ingredient or active ingredient residue being a herbicide, chemotherapeutic agent, antibiotic, antimycotic and / or pesticide.

Biyclic anhydride active compound according to formula (I) Claim 1, wherein W is a methylene group which with a straight chain or branched chain saturated or unsaturated Alkyl group with up to 6 carbon atoms, with an aryl group, with one Nitro group, halogen and / or cyano group is substituted.

Biyclic anhydride active compound according to formula (I) Claim 1 or 2, wherein the alkyl group with an aryl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group.

Biyclic anhydride active compound according to formula (I) one of the claims 1 to 3, wherein the aryl group is a phenyl or benzyl group.

Biyclic anhydride active compound according to formula (I) one of the claims 1 to 4, where t for a is an integer from 2 to 6.

Biyclic anhydride active compound according to formula (I) one of the claims 1 to 5, can be prepared by reacting the active ingredient, which at least a hydrophobic heterocyclic electron-donating group as the diene comprises in a Diels-Alder reaction in a non-aqueous solvent with a maleic anhydride compound to a bicyclic anhydride drug compound in one masking step.

Bicyclic anhydride active ingredient compound of the formula (II)

wherein W represents a methylene group, t represents 0 or an integer from 1 to 10, g represents 0 or 1, X represents S, SS, NR, O, where R is hydrogen or a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkyl group to 6 carbon atoms, which is substituted with an aryl group, with a nitro group, halogen and / or cyano group, is an aryl group, a nitro group, halogen or cyano group, A stands for an active substance or active substance residue with at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene , wherein the active ingredient or active ingredient residue is a herbicide, chemotherapeutic agent, antibiotic, antimycotic and / or pesticide, Y stands for a hydroxyl group, an amine compound, an amino acid bound via a primary or secondary amine function, its monomeric or polymeric derivatives, and for an amino group, which is bound to the drug or drug residue.

Biyclic anhydride active compound according to formula (II) Claim 7, wherein W is a methylene group which with a straight chain or branched chain saturated or unsaturated Alkyl group with up to 6 carbon atoms, with an aryl group, with one Nitro group, halogen and / or cyano group is substituted.

Biyclic anhydride active compound according to formula (II) The claim 7 or 8, wherein the alkyl group has an aryl group a nitro group, halogen and / or cyano group.

Biyclic anhydride active compound according to formula (II) one of the claims 7 to 9, wherein the aryl group is a phenyl or benzyl group is.

Biyclic anhydride active compound according to formula (II) one of the claims 7 to 10, where t is for is an integer from 2 to 6.

Biyclic anhydride active compound according to formula (II) one of the claims 7 to 11; producible by a) implementation of the active ingredient, which at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group included as diene in a Diels-Alder reaction in a non-aqueous solvent with a maleic anhydride compound to a bicyclic anhydride active ingredient compound in a masking step, and b) subsequent Implementation of the bicyclic anhydride active compound in the presence of an amine compound, its monomeric or polymeric derivatives to an acid labile Amide compound in an organic solvent and a condensing agent in a blocking step.

Biyclic anhydride active compound according to formula (II) Claim 12, producible in step b) by the implementation of the bicyclic anhydride drug compound in the presence of a a primary or secondary Amine function bound amino acid.

Process for the preparation of a biyclic anhydride active ingredient A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 6, wherein in one Masking step of the active ingredient which is at least one hydrophobic heterocyclic includes electron-donating group as diene in a Diels-Alder reaction in a non-aqueous solvent with a maleic anhydride compound to a bicyclic anhydride drug compound is implemented.

A process for the preparation of a biyclic anhydride active compound of formula (II) according to any one of claims 7 to 11, wherein, a) in a masking step, the active ingredient, which comprises at least one hydrophobic heterocyclic electron-donating group as diene, in a Diels-Alder reaction in a non-aqueous solvent with a maleic anhydride compound ( 2 ) is converted to a bicyclic anhydride active compound, and b) then in a blocking step the bicyclic anhydride active compound in the presence of an amine compound, the monomeric or polymeric derivatives of which is converted to an acid-labile amide compound in an organic solvent and a condensing agent.

The method of claim 15, wherein in step b) in the blocking step, the bicyclic anhydride drug compound in the presence of an amine linked to a primary or secondary amine function is implemented.

A method according to any one of claims 14 to 16, wherein the hydrophobic heterocyclic group from the furan, pyrrole, thiophene or derivatives same comprehensive group is selected.

Method according to one of claims 14 to 17, wherein as an active ingredient Kinetin, Taxol, Mitomycin or Daunomycin is used.

A method according to any one of claims 14 to 18, wherein the active ingredient is linked to one or more substituted furan residues.

The method of claim 19, wherein the active ingredient is treated with an or several substituted furan residues connected via an amide bridge becomes.

A method according to any one of claims 14 to 20, wherein the amine compound is n-methyltryptamine.

Use of the compounds according to one of claims 1 to 13 for the manufacture of pharmaceuticals.