DE1956557A1

DE1956557A1 - Erythromycin production

Info

Publication number: DE1956557A1
Application number: DE19691956557
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Forberg; Dietrich Dr Strauss
Original assignee: VEB Jenapharm
Current assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date: 1969-11-11
Filing date: 1969-11-11
Publication date: 1971-05-19

Abstract

The losses in erthromycin (1) production arises from de-activation due to the fact that the most favourable pH for extraction lies within the range of pH for low stability and deactivation of the antibiotic. This is avoided by pptg. I from the clarified culture fluid as a salt with a polybasic organic acid viz. oxalic acid in MeOH soln. The salt has unlimited stability to storage, is transportable and re-convertible to the base with alkali.

Description

Verfahren zur Gewinnung von Erythromycin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung eines akrolidantibiotikums mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, das als Erythromycin bezeichnet wird. Method for Obtaining Erythromycin The invention relates to a Process for obtaining an acrolid antibiotic with valuable therapeutic Property called erythromycin.

Es ist bekannt, daß Erythromycinbase bisher im Extraktionsve fahren aus dem Kulturfiltrat erythromycinproduzierender Streptom cetenstämme gewonnen wurde, dabei traten unvermeidbare hohe Verluste durch Desaktivierung auf, weil, wie gezeigt wurde (1), der günstigste pH-Bereich zur Reextraktion bereits im pH-Gebiet verringerter Stabilität und Desaktivierung des Antibiotikums liegt.It is known that erythromycin base drive so far in Extraktionsve erythromycin-producing streptomycete strains were obtained from the culture filtrate, there were unavoidable high losses due to deactivation, because, as shown (1), the most favorable pH range for re-extraction is already reduced in the pH range Stability and deactivation of the antibiotic lies.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verlustquellen des Extraktionverfahrens zu vermeiden und einen verlustfähren weg zur Isolierung der biologisch aktiven Substanzzu finden.The invention is based on the problem of the sources of loss in the extraction process and avoid a loss route to isolate the biologically active substance Find.

Es wurde gefunden, daß die Erythromycinbase aus in geeigneter Weise vorbelandelter Extrakten eines Kulturfiltrats mit hilfe organischer mehrbasiger Säuren gefällt und als @@@schränkt haltbares, lagerungs- und transportfähiges Salz erhalten, sowie dessen Rückwandlung in die Erythromycinbase durchgeführt verden kann.It was found that the erythromycin base from appropriately Pre-treated extracts of a culture filtrate with the help of organic polybasic Acids like and as @@@ limits durable, storable and transportable salt obtained, as well as its conversion back into the erythromycin base verden carried out can.

Das Verfahren zur Gewinnung von Erythromycin wird im weiteren als "Salzverfahren" bezeichnet und ist dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt eines kulturfiltrats mit einer mehrbasigen organischen Säure, bevorzugt Oxalsäure, welche in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst ist, unter Rühren versetzt wird, das abgeschiedene Salz wird abfiltriert und durch Lösen in Wasser und Versetzen mit Sodalösung in die Base überführt. In besonderen Ausbau des Verfahrens wird als mehrbasige organische Säure Oxalsäure, vorzugsweise im Überschuß, in methanolischer Lösung vervondet.The process for obtaining erythromycin is hereinafter referred to as "Salt process" means and is characterized in that the extract is one culture filtrate with a polybasic organic acid, preferably oxalic acid, which in one suitable organic solvent is dissolved under Stirring is added, the deposited salt is filtered off and by dissolving in Water and addition of soda solution converted into the base. In special expansion of the process, oxalic acid is used as the polybasic organic acid, preferably in excess, vervondet in methanolic solution.

Als Vorteil bei diesem Verfahren erwies sich die bessere Klärung des Filtrats bei sauerer Mycelabscheidung, das Auftreten geringerer Verluste, die Bildung eines stabilen und lagerungsfähigen Zwischenproduktes, die Gewinnung der Rohbase aus wäßrigem Milieu, die Einsparung von Chemikalien, die Steigerung der Ausbeute und die Anwendbarkeit dieses Verfahrens selbst bei geringer Erythromycinkonzentration in den Extrakten.The better clarification of the proved to be an advantage of this procedure Filtrate with acidic mycelial deposition, the occurrence of lower losses, the formation of a stable and storable intermediate product, the extraction of the raw base from an aqueous medium, the saving of chemicals, the increase in the yield and the applicability of this method even with low erythromycin concentrations in the extracts.

Die Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele erläutert, aber nicht begrenzt: Beispiel: 500 l Kulturlösung mit 700 mg/l Erythromycin werden auf 5°C abgekühlt und mit Schwefelsäure auf pH 4,2 angesauert und separiert. Das klare kulturfiltrat wird fortlaufrend mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 9,8 gebracht, die biologische Aktivität beträgt 660 mg/l. 150 l Butylacetat werden mit dem Filtrat vermischt und die organische Phase im Trennseparator von der wäßrigen getrennt. 140 l Extrakt mit 1720 mg/l werden mit 90 g wasserfreier Oxalsäure, gelöst in 500 ml Methanol, unter Rühren versetzt. Der grauweiße Niederschlag wird abgetrennt, mit 300 ml Petroläther gewaschen und lufttrocken gesaugt. Ausbeute 320 g Rohsalz, 80 bis 85 %ig.The invention is illustrated, but not, by the following examples limited: Example: 500 l culture solution with 700 mg / l erythromycin are brought to 5 ° C cooled and acidified to pH 4.2 with sulfuric acid and separated. The clear culture filtrate is continuously brought to a pH of 9.8 with caustic soda, the biological one Activity is 660 mg / l. 150 l of butyl acetate are mixed with the filtrate and the organic phase is separated from the aqueous phase in the separator. 140 l extract with 1720 mg / l with 90 g of anhydrous oxalic acid dissolved in 500 ml of methanol, added with stirring. The gray-white precipitate is separated off with 300 ml of petroleum ether washed and air-dry vacuumed. Yield 320 g of crude salt, 80 to 85%.

1 kg Rohsalz wird in 10 l wäßriger Sodalösung vom pH-Wert 9,6 unter Rühren eingetragen. Es erfolgt unter Absinken des pH-Wertes praktisch vollständige Lösung. Mit kalt gesättigter Sodalösung wird bis zum pH-Wert 9,8 alkalisiert, wobei die Base ausfällt. Nach einigem Stehen ist die Fällung vollständig. Die Rohbase wird abgetrennt und im Vakuum bei 0,5 torr und 60 °C getrocknet. Ausbeute 900 g Rohbase mit 750 mg/g.1 kg of crude salt is reduced to a pH of 9.6 in 10 l of aqueous soda solution Stirring entered. It takes place almost completely with a drop in the pH value Solution. With cold saturated soda solution is made alkaline to pH 9.8, whereby the base fails. After standing for a while, the precipitation is complete. The raw base is separated and in vacuo at 0.5 torr and dried at 60 ° C. Yield 900 g crude base with 750 mg / g.

1 kg Rohbase wird in 2,5 l Chloroform heiß gelöst, vom unlöslichen wird filtriert, das Filtrat gekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit wenig Petroläther nachgewaschen und getrocknet.1 kg of crude base is dissolved in 2.5 l of hot chloroform, from the insoluble is filtered, the filtrate is cooled and the precipitated crystals are suctioned off, washed with a little petroleum ether and dried.

Ausbeute 660 g @einbase mit 995 mg/g.Yield 660 g @ single base with 995 mg / g.

Claims

Claim

Process for obtaining erythromycin from culture filtrates, thereby characterized in that the culture broth is clarified at a pH of 3 to 6, then the erythromycin base extracted in a known manner and with a polybasic Acid, preferably oxalic acid, precipitated as a salt, this isolated and with alkalis is converted back into the free base.