DE19542761C2

DE19542761C2 - Histamine-immunoglobulin complexes for the treatment of rheumatoid diseases

Info

Publication number: DE19542761C2
Application number: DE1995142761
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Rer Nat Loh
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-11-16
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 1997-12-04
Anticipated expiration: 2015-11-17
Also published as: DE19542761A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Wirkkomplexen aus humanem Immunglobulin und Histamin zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen.The invention relates to the use of active complexes from human immunoglobulin and histamine for Treatment of rheumatic diseases.

Ein Arzneimittel, das als wirksamen Bestandteil einen Komplex aus Immunglobulin vom Menschen und Histamindihydrochlorid enthält, ist bereits bekannt und wird als Histaglobin in vielen Ländern verordnet und therapeutisch verwendet. Es dient zur Behandlung aller Allergieformen atopischer Genese, insbesondere beiA drug that is an effective ingredient of a complex from human immunoglobulin and histamine dihydrochloride contains, is already known and is used as a histaglobin in prescribed and used therapeutically in many countries. It serves for the treatment of all forms of allergy atopic genesis, especially at

- pollinosis, allergic rhinitis,
- allergic dermatoses, such as chronic Urticaria, atopic eczema, chronic eczema and
- Exogenous allergic bronchial asthma.

Allergieformen atopischer Genese sind dadurch ausgezeichnet, daß beim Patienten die Überempfindlichkeit beim ersten Kontakt mit dem Allergen vorgeprägt wird und beim zweiten Kontakt voll ausbricht. Erklärt wird diese Reaktion mit einer genetisch bedingten Prädisposition des Allergikers, dessen Serum nur sehr wenig Histamin binden kann. Während normale Patienten ein experimentell nachweisbares Histamin-Bindungsvermögen im Serum besitzen, eine Eigenschaft, die durch ein kleines, dem IgE in der Molekülgröße ähnliches Protein vermittelt wird, fehlt der Mehrzahl der Atopiker diese Eigenschaft. Allergy forms of atopic genesis are distinguished by that the patient's hypersensitivity on first contact is pre-embossed with the allergen and fully at the second contact breaks out. This reaction is explained with a genetic conditional predisposition of the allergy sufferer, whose serum only can bind very little histamine. During normal patients experimentally detectable histamine binding capacity in serum have a property that is characterized by a small, the IgE in protein similar to the size of the molecule is mediated, the Most of the atopics have this property.

Trotz der klinisch belegten Wirksamkeit von Histaglobin sind die zugrundeliegenden antiallergischen Mechanismen in ihrer Komplexität bisher noch nicht vollständig geklärt.Despite the clinically proven effectiveness of histaglobin the underlying antiallergic mechanisms in their Complexity has not yet been fully clarified.

Neuere Forschungsergebnisse der Grundlagenimmunologie lassen immer weitere Einblicke in das komplizierte Netzwerk der allergischen Reaktionen zu. So konnte mittlerweile gezeigt werden, daß den sogenannten CD4+ T-Zellen eine entscheidende Rolle bei der allergischen Sensibilisierung (1. Stadium der allergischen Reaktion) zukommt. Diese Zellen werden durch direkte Interaktion mit antigenpräsentierenden Zellen zu T-Helferzellen aktiviert und unterscheiden sich dann hinsicht lich ihrer unterschiedlichen Produktion an Zellbotenstoffen, den sogenannten Zytokinen. So sezernieren T-Helfer-1-Zellen (THI) u. a. die Zytokine Interleukin-2 (IL-2) und Interferon gamma (IFN-γ), T-Helfer-2-Zellen die Zytokine IL-3, IL-4, IL- 5, IL-6 und IL-13.Let recent research results of basic immunology more and more insights into the complicated network of allergic reactions too. So meanwhile was shown be that the so-called CD4 + T cells a crucial Role in allergic sensitization (1st stage of allergic reaction). These cells are made by direct interaction with antigen presenting cells T helper cells activated and then differ in terms of their different production of cell messengers, the so-called cytokines. This is how T-helper-1 cells secrete (THI) u. a. the cytokines interleukin-2 (IL-2) and interferon gamma (IFN-γ), T helper 2 cells the cytokines IL-3, IL-4, IL- 5, IL-6 and IL-13.

Insbesondere IL-4 regt nun B-Lymphozyten dazu an, bevorzugt Antikörper vom Typ IgE herzustellen, während IFN-γ die Synthese des Antikörpertyps IgE hemmt. Dem Verhältnis zwischen TH1 und TH2-Zellen kommt daher eine wesentliche Rolle bei der Regulation der IgE-Synthese zu. Darüber hinaus konnten als wichtige Voraussetzungen für die IgE-Synthese komplexe Interaktionsschritte zwischen B- und T-Zellen nachgewiesen werden.IL-4 in particular now stimulates B lymphocytes, preferably To produce antibodies of the IgE type, while IFN-γ the Synthesis of the antibody type IgE inhibits. The relationship between TH1 and TH2 cells therefore plays an essential role in Regulation of IgE synthesis too. In addition, as important prerequisites for complex IgE synthesis Interaction steps between B and T cells demonstrated will.

Das von B-Zellen sezernierte IgE vermittelt nun allergische Reaktionen vom Soforttyp, indem es sich zusammen mit dem Allergen an Rezeptoren von Effektorzellen (Mastzellen, basophile Granulozyten) bindet. In Folge kommt es zur Degranulation dieser Effektorzellen und zur Ausschüttung der in den Granula gespeicherten Zytokine, den Mediatoren (chemische "Vermittler"). Überwiegend handelt es sich hierbei um das Gewebshormon Histamin. Die Mediatoren sind wesentlich an der Ausbildung der klinischen Symptomatik der allergischen Soforttypreaktion beteiligt, die innerhalb weniger Minuten nach Kontakt mit dem Allergen z. T. sehr heftig auftritt.The IgE secreted by B cells now mediates allergic Immediate type reactions, along with the Allergen on receptors of effector cells (mast cells, basophilic granulocytes) binds. As a result it comes to Degranulation of these effector cells and for the distribution of the cytokines, the mediators, stored in the granules (chemical "intermediary"). This is mostly the case around the tissue hormone histamine. The mediators are essential in training the clinical symptoms of allergic Immediate type response involved within minutes after contact with the allergen e.g. T. occurs very violently.

Darüber hinaus veranlassen die Mediatoren die Bildung spezifischer Haftstellen (Adhäsionsmoleküle) auf Endothel zellen, die ihrerseits weitere CD4-T-Zellen und Effek torzellen anlocken. Diese Immunzellen wandern dann sekundär in das Gewebe ein. Die Wanderung speziell der Eosinophilen und ihre Anhäufung in der lokalen Umgebung der allergischen Soforttypreaktion scheint hierbei wesentlich durch IL-5 gesteuert zu sein.In addition, the mediators arrange the education specific points of adhesion (adhesion molecules) on endothelium cells, which in turn have further CD4 T cells and effec attract gate cells. These immune cells then migrate secondarily into the tissue. The hike especially of the eosinophils and their accumulation in the local allergic environment Immediate type reaction seems to be essentially due to IL-5 to be controlled.

Die angelockten Immunzellen kennzeichnen den Beginn der allergischen Spätreaktion: Sie sondern zum einen Substanzen ab, die das Gewebe fortdauernd schädigen und somit die aller gische Symptomatik verstärken. Es treten allergisch-entzündli che Veränderungen auf. Zum anderen sezernieren die einge wanderten Zellen Zytokine, die über verschiedene Mechanismen die Immunaktivität fortdauernd aufrecht halten: So kon trollieren IL-3, IL-4 und IL-5 Ausdifferenzierungsprozesse der Effektorzellen. Das Zytokin IL-4, bekannt vor allem für seine oben beschriebene Fähigkeit zur Induktion des Antikörpertyps IgE, hat jedoch noch eine Reihe weiterer Funktionen im Immunsystem: So stimuliert es in T-Helferzellen seine eigene Synthese sowie die anderer Interleukine und es unterdrückt die Produktion von IFN-γ. Hiermit schließt sich der Kreislauf der allergischen Reaktion und neue Zellpopulationen stehen zur Verfügung, den weiteren Reaktionszyklus einzuleiten.The attracted immune cells mark the beginning of the allergic late reaction: on the one hand they are substances that permanently damage the tissue and thus everyone intensify the symptoms. Allergy and inflammation occur changes. On the other hand, they secrete Cytokine cells migrated through various mechanisms Continuously maintain immune activity: So kon troll IL-3, IL-4 and IL-5 differentiation processes of Effector cells. The cytokine IL-4, known primarily for its Ability to induce the antibody type described above IgE, however, has a number of other functions in the Immune system: This is how it stimulates its own in T helper cells Synthesis as well as that of other interleukins and it suppresses the Production of IFN-γ. This closes the cycle of allergic reaction and new cell populations are available Available to initiate the further reaction cycle.

Basierend auf diesem Konzept sollen die Wirkmechanismen des Histaglobins beschrieben werden.Based on this concept, the mechanisms of action of the Histaglobins are described.

Das Immuntherapeutikum Histaglobin scheint in dem komplexen System der allergischen Reaktionen verschiedene Ansatzpunkte zu haben, um gegen Allergien vorzugehen. Dadurch unterscheidet es sich wesentlich von anderen antiallergischen Substanzen, die in der Regel nur an einer Stelle des Reaktionszyklus in das allergische Geschehen eingreifen. Die bisherigen, zahlreichen Literaturergebnisse zu Histaglobin lassen eine Differenzierung in drei wesentliche antiallergische Wirkmecha nismen des Histaglobin-Komplexes zu.The immunotherapeutic histaglobin appears in the complex System of allergic reactions different starting points to have to deal with allergies. This makes it different it is significantly different from other anti-allergic substances, which are usually only at one point in the reaction cycle intervene in the allergic event. The previous, numerous literature results on histaglobin leave one Differentiation into three essential anti-allergic active mechanisms organisms of the histaglobin complex.

1. Elevation of histamine release from effector cells

Erstmalig wurde 1979 von Ishikawa et al. (1) die Hemmwirkung der allergeninduzierten Histaminfreisetzung durch Histaglobin an Ratten beschrieben. In dieser in vitro Studie wurde nachge wiesen, daß der speziesspezifische Komplex aus Rattenim munglobulin und Histamindihydrochlorid (Ratten-Histaglobin) die Degranulation und die damit einhergehende Histamin freisetzung aus peritonealen Mastzellen der Ratte in einem größeren Maße hemmt als das Rattenimmunglobulin oder das Histamin alleine.Ishikawa et al. (1) the inhibitory effect the allergen-induced histamine release by histaglobin described in rats. In this in vitro study, indicated that the species-specific complex of rats in munglobulin and histamine dihydrochloride (rat histaglobin) degranulation and the associated histamine Release from peritoneal rat mast cells in one inhibits greater dimensions than the rat immunoglobulin or that Histamine alone.

In der Studie von Lallouette et al. (1981) (2) wurde die Histaminfreisetzung aus Mastzellen von Ratten untersucht, die mit Rinderserumalbumin sensibilisiert und anschließend in vivo mit verschiedenen Kontrollösungen, humanem Histaglobin oder Ratten-Histaglobin behandelt wurden. Nur in den Tiergruppen, die entweder humanes Histaglobin oder Ratten-Histaglobin erhalten hatten, konnte eine signifikante Supprimierung der Histaminfreisetzung beobachtet werden.In the study by Lallouette et al. (1981) (2) was the Histamine release from mast cells from rats was investigated sensitized with bovine serum albumin and then in vivo with various control solutions, human histaglobin or Rat histaglobin were treated. Only in the animal groups, which is either human histaglobin or rat histaglobin had received significant suppression of the Histamine release can be observed.

1984 lagen erstmalig auch humanpharmakologische Untersuchungen vor, die diesen in Tierversuchen beschriebenen Wirkmechanismus des Histaglobins bestätigten. So konnten Tanizaki et al. zunächst in einer in vitro Studie (3), dann in vivo (4) nachweisen, daß Histaglobin signifikant die Histaminaus schüttung und Degranulation von menschlichen Basophilen hemmt. In 1984, human pharmacological examinations were also carried out for the first time before the mechanism of action described in animal experiments of histaglobin confirmed. For example, Tanizaki et al. first in an in vitro study (3), then in vivo (4) demonstrate that histaglobin significantly histamines inhibits the pouring and degranulation of human basophils.

2. Increase in histamine binding ability

Girard wies 1989 mittels humanpharmakologischer Versuche an Patienten mit Pollenallergien nach, daß Histaglobin u. a. die Histamin-Bindungsfähigkeit im Serum signifikant erhöht und somit dessen klinische Wirkung hemmt (5). Dieser Wirkmecha nismus liegt vermutlich auch den Ergebnissen folgender zweier Studien aus dem Jahre 1961 zugrunde:
In einer in vivo Studie an Ratten zeigte Varonos (6), daß Histaglobin einen Schutz gegen solche Symptome bietet, die nach Verabreichung einer histaminfreisetzenden Substanz norma lerweise zu beobachten sind.In 1989 Girard demonstrated by human pharmacological tests on patients with pollen allergies that histaglobin, among other things, significantly increases the ability of the histamine to bind in serum and thus inhibits its clinical effect (5). This mechanism of action is probably also the basis of the results of the following two studies from 1961:
In an in vivo study in rats, Varonos (6) showed that histaglobin offers protection against symptoms that are normally observed after administration of a histamine-releasing substance.

Eine andere Untersuchung an Meerschweinchen (7) beschreibt, daß Histaglobininjektionen die Inhalationszeit von Histamin- und Serotonin-Aerosolen wesentlich verlängert.Another study on guinea pigs (7) describes that histaglobin injections are the inhalation time of histamine and serotonin aerosols significantly extended.

3. Inhibition of T Lymphocyte-Dependent Immune Responses

Neuere Forschungsergebnisse lassen immer klarer erkennen, daß Histaglobin präferentiell T-Lymphozyten-abhängige Immunant worten hemmt. Hierbei lassen sich insbesondere zwei Wirkungs weisen beschreiben, die beide auf eine Beeinflussung der T-Helferzellen zurückzuführen sind.Recent research results show more and more clearly that Histaglobin preferentially T-lymphocyte-dependent immunant words inhibits. In particular, there are two effects describe, both of which are influencing the T helper cells are due.

Wie oben beschrieben, besteht bei allergischen Patienten ein Ungleichgewicht auf der Ebene der Zytokinproduktion von aktivierten CD4+ T-Zellen, das sich in einer überschießenden IL-4 und z. T. unterdrückten IFN-γ-Produktion ausdrückt. IL-4 führt u. a. zu einer erhöhten Produktion des allergenspezi fischen IgE in B-Lymphozyten. As described above, there is an allergic patient Imbalance at the level of cytokine production by activated CD4 + T cells, which is in an excessive IL-4 and e.g. T. suppressed IFN-γ production expresses. IL-4 leads u. a. to an increased production of the allergen spec fish IgE in B lymphocytes.

Hanashiro et al. (1994) (8) konnten nun bei Ratten nachweisen, daß die Biosynthese von IgE unter dem Einfluß von Histaglobin deutlich gehemmt wird, während der IgG-Spiegel ansteigt. Als Ursache nehmen die Autoren an, daß Histaglobin einen regulie renden Einfluß auf die Zytokinproduktion der T-Helferzellen ausübt. Sie diskutieren eine mögliche Hemmung der IL4-Produk tion als Ursache der erniedrigten IgE-Biosynthese. Hingegen geht der hohe IgG-Gehalt vermutlich auf einen erhöhten Anstieg von IFN-γ zurück.Hanashiro et al. (1994) (8) were now able to demonstrate in rats that the biosynthesis of IgE under the influence of histaglobin is significantly inhibited while the IgG level rises. As The authors assume that histaglobin regulates influence on the cytokine production of the T helper cells exercises. They are discussing a possible inhibition of the IL4 product tion as the cause of the reduced IgE biosynthesis. On the other hand the high IgG content presumably leads to an increased increase back from IFN-γ.

Yoshii et al. (9, 10, 11) beschrieben einen weiteren antial lergischen Mechanismus des Histaglobins, der vermutlich ebenfalls auf einer veränderten Zytokinproduktion von T-Helferzellen basiert. Die Autoren konnten in allergensensibi lisierten BALB/c-Mäusen feststellen, daß Maus-Histaglobin die Eosinophilen-Akkumulation selektiv hemmt. Wie oben erläutert, alarmiert IL-5 der TH2-Helferzellen speziell die Eosinophilen bei der allergischen Spätreaktion und verlängert darüber hinaus deren ansonsten recht kurze Lebenszeit. Die Ergebnisse von Yoshii et al. weisen nun darauf hin, daß Histaglobin in diesen Prozeß interveniert. Die Experimente dieser Studien wurden teilweise auch parallel mit Cyclosporin A als Positiv kontrolle durchgeführt. Die Wirkqualitäten beider Wirksub stanzen, Histaglobin und Cyclosporin A, waren in dem Tiermo dell vergleichbar. Die biochemischen Zusammenhänge zwischen Eosinophilen-Akkumulation einerseits und rheumatoider Arthritis andererseits sind jedoch völlig unübersichtlich geblieben (12).Yoshii et al. (9, 10, 11) described another antial lergic mechanism of histaglobin, which is thought to be also on an altered cytokine production from T helper cells based. The authors could in allergensensi The BALB / c mice found that mouse histaglobin Selectively inhibits eosinophil accumulation. As explained above IL-5 of the TH2 helper cells particularly alarms the eosinophils with the allergic late reaction and prolonged over it beyond their otherwise quite short lifespan. The results by Yoshii et al. now point out that histaglobin in this process intervened. The experiments of these studies were also partially in parallel with cyclosporin A as a positive control carried out. The active qualities of both active sub punches, histaglobin and cyclosporin A, were in the animal mo dell comparable. The biochemical relationships between Eosinophil accumulation on the one hand and rheumatoid Arthritis, on the other hand, has remained completely confusing (12).

Die Erkenntnis, daß Histaglobin T-Lymphotyten abhängige Immunantworten inhibiert, war Veranlassung, seine immunsup pressiven und immunmodulatorischen pharmakologischen Eigen schaften auch auf eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, vor allem bei rheumatoiden Erkrankungen zu überprüfen und sie mit denen anderer Arzneimittel wie Cyclosporin A oder auch den Corticosteroid-Hormonen, die auch zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, zu vergleichen, deren Anwendung jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden ist.The realization that histaglobin is dependent on T-lymphotytes Inhibiting immune responses was the cause of its immunsup pressive and immunomodulatory pharmacological property also have an effectiveness in the treatment of Autoimmune diseases, especially in rheumatoid diseases check and compare them with those of other medicines like Cyclosporin A or the corticosteroid hormones, too used to treat autoimmune diseases, to compare, but their application with considerable Side effects.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß der Wirkkomplex aus humanem Immunglobulin und Histamin zur Behandlung rheumatoider Erkrankungen verwendet werden kann. Der Wirkkomplex aus Immunglobulin und Histamin kann dabei die genannten beiden Komponenten im molekularen Verhältnis von 10.000:1 bis 1 : 1 enthalten. Bevorzugt ist allerdings ein Wirkkomplex, bei dem das molekulare Verhältnis von Immunglobulin zu Histamin im Bereich zwischen 1000:1 bis 10 : 1 liegt. Ganz besonders bevorzugt wird ein Wirkkomplex, der Immunglobulin und Histamin im molekularen Verhältnis von 100 : 1 enthält. Er wird durch Gefriertrocknung in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, bspw. Natriumthiosulfat gewonnen. Hieraus wird mittels eines isotonischen Lösungsmittels unmittelbar vor der Anwendung die vorzugsweise subkutan zu verabreichende Injektionslösung hergestellt.Surprisingly, it has now been found that the active complex from human immunoglobulin and histamine for the treatment of rheumatoid Diseases can be used. The active complex from Immunoglobulin and histamine can do the two mentioned Components in a molecular ratio of 10,000: 1 to 1: 1 contain. However, an active complex is preferred in which the molecular ratio of immunoglobulin to histamine in Range is between 1000: 1 to 10: 1. Most notably an active complex, immunoglobulin and histamine, is preferred contains in a molecular ratio of 100: 1. He is through Freeze drying in the presence of a solubilizer, e.g. Sodium thiosulfate obtained. This is done using a isotonic solvent immediately before using the preferably subcutaneous solution for injection produced.

Der Wirkkomplex kann allerdings auch in an sich bekannten galenischen Zubereitungen sublingual oder intramuskulär appliziert werden. Auch in üblichen intranasalen Spray applikationen entfaltet der Wirkkomplex die gewünschte Wirkung bei rheumatoiden Erkrankungen.The active complex can, however, also be known galenic preparations sublingually or intramuscularly be applied. Also in usual intranasal spray When applied, the active complex develops the desired effect in rheumatoid diseases.

Die Verabreichung des Histaglobins kann wegen seiner außer ordentlich geringen Toxizität über einen Zeitraum von mehreren Monaten erfolgen. Es sollte dem Rheumatiker zunächst dreimal pro Woche subcutan in Form eines Wirkkomplexes bestehend aus 12 mg Immunglobulin und 0,15 µg Histamin verabreicht werden. Falls die rheumatischen Beschwerden sich nur geringfügig bessern, können auch vier bis sechs Injektionen pro Woche gegeben werden. Histaglobin führt bei allen rheumatischen Erkrankungen zu merklichen Verbesserungen des Allgemein zustandes. Insbesondere wurden bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis gute Erfolge beobachtet, wie das nachfolgende Beispiel zeigt.The administration of histaglobin can be because of its except neatly low toxicity over a period of several Months. The rheumatic should initially do it three times per week subcutaneously in the form of an active complex consisting of 12 mg immunoglobulin and 0.15 µg histamine can be administered. If the rheumatic complaints are minor can also improve four to six injections per week are given. Histaglobin leads to all rheumatic Diseases to marked improvements in the general state. In particular, in the treatment of rheumatoid arthritis observed good success like that the following example shows.

example

69 Patienten, die an rheumatoider Arthritis litten, wurde Histaglobin (HG) verabreicht, um die Wirkung der Behandlung und die Veränderungen in entzündlichen Parametern (Eosinophi len-Zahl im Blut, Histaminkonzentration im Blut, Leukotrien B4-Gehalt im Plasma, Gehalt an eosinophilem kationischem Protein im Serum) während der gesamten Behandlungsdauer zu beobachten. Die Behandlungszeit wurde in zwei Perioden unterteilt. In der ersten Periode erhielten die Patienten zwei Injektionen/Woche über vier Wochen Dauer. Die Wirkung der ersten Behandlungsperiode wurde bewertet. Die Patienten, bei denen der Erfolg unbefriedigend, d. h. der Besserungsgrad nur leicht oder geringer war, wurden danach in die zweite Behandlungsperiode eingeschlossen. Während der zweiten Periode von vier bis sechs Wochen Dauer wurde die Dosierung von zwei auf vier Injektionen/Woche erhöht. Die Patienten, bei denen befriedigende Ergebnisse nach der ersten Behandlungsperiode festgestellt werden konnten (Besserungsrate: mäßig oder besser), wurden nicht in die zweite Behandlungsperiode eingeschlossen. Die Bestimmung des generellen Besserungsgrades am Ende der ersten Behandlungsperiode ergab, daß die Symptome bei 22 Patienten (60,9%) als "moderat gebessert" oder darüber hinaus beurteilt werden konnten, während 18 (81,8%) der Patienten am Ende der zweiten Behandlungsperiode ebenso positiv bewertet wurden. Keine einzige Nebenwirkung oder unerwartete Reaktion konnte während der Behandlungsperiode beobachtet werden. Es gab auch keinerlei Probleme mit der Sicherheit der Behandlung. Die klinische Wirksamkeit wurde mit 62,3% am Ende der ersten und mit 72,7% am Ende der zweiten Behandlungsperiode bestimmt. Die Bestimmungen der eosinophilen Granulozyten im Blut, der Bluthistamingehalt und der Leuko triene B4(LTB4)-Gehalte im Plasma zu Beginn und nach der Behandlungsperiode wiesen keine signifikanten Veränderungen auf. Eine signifikante Erhöhung (p<0,05) des eosinophilen kationischen Proteins (ECP) im Serum wurde am Ende der ersten Behandlungsperiode festgestellt. Der ECP-Gehalt im Serum konnte mit der Anzahl der eosinophilen Granulozyten und mit dem Schweregrad der Krankheitssymptome korreliert werden. Es konnte aber keine Relation zu der klinischen Wirkung des HG festgestellt werden. Ein hochsignifikanter Abfall (p<0,01) des Plasmagehaltes an LTB4 bei den Patienten, die diesbezügliche Plasmawerte von 100 pg/ml oder höher zu Beginn der Prüfung aufwiesen, wurde am Ende der ersten Behandlungsperiode bei 18 Patienten gefunden.69 patients suffering from rheumatoid arthritis were diagnosed Histaglobin (HG) administered to the effect of the treatment and the changes in inflammatory parameters (Eosinophi len number in the blood, histamine concentration in the blood, leukotriene B4 content in plasma, content of eosinophilic cationic Protein in the serum) during the entire treatment period observe. The treatment period was divided into two periods divided. In the first period, the patients received two Injections / week over four weeks duration. The effect of first treatment period was evaluated. The patients at those whose success is unsatisfactory, d. H. the degree of improvement only was slight or less, were then in the second Treatment period included. During the second period the dosage of two was four to six weeks in duration increased to four injections / week. The patients with whom satisfactory results after the first treatment period could be determined (improvement rate: moderate or better), were not in the second treatment period locked in. The determination of the general level of improvement at the end of the first treatment period revealed the symptoms in 22 patients (60.9%) as "moderately improved" or above could be assessed, while 18 (81.8%) of the Patients at the end of the second treatment period as well were rated positively. Not a single side effect or unexpected reaction could occur during the treatment period to be observed. There were also no problems with the Treatment security. The clinical efficacy was assessed with 62.3% at the end of the first and 72.7% at the end of the second Treatment period determined. The provisions of eosinophils Granulocytes in the blood, the blood histamine content and the leuko triene B4 (LTB4) levels in plasma at the beginning and after the Treatment period showed no significant changes on. A significant increase (p <0.05) in eosinophil Cationic protein (ECP) was found in the serum at the end of the first Treatment period determined. The ECP content in the serum could with the number of eosinophilic granulocytes and with correlate with the severity of the symptoms. It could not be related to the clinical effect of the HG be determined. A highly significant drop (p <0.01) in the Plasma levels of LTB4 in patients related Plasma values of 100 pg / ml or higher at the start of the test at the end of the first treatment period at 18 Patient found.

Bei allen Patienten, deren Symptome wenigstens als moderat gebessert bezeichnet werden konnten, hatten die rheumatischen Beschwerden merklich nachgelassen. Die Beweglichkeit und Mobilität der Patienten hatte zugenommen, die Schwellungen und Entzündungen an den Gelenken waren vermindert. In all patients whose symptoms are at least moderate the rheumatic had improved Complaints subsided noticeably. The agility and Patient mobility had increased, and the swelling Inflammation on the joints was reduced.

Literature compilation

(1) Ishikawa, T., Shimada, T., Kessoku N., Kiyoi, M.; Inhibition of rat mast cell degranulation and histamine release by histamine-rat gamma globuline conjugate.; Int. Arch. Allergy appl. Immunol. 1979; 59: 403-407.
(2) Lallouette, P. et al.; Histamine release from sensitized rat mastcell. Effect of in vivo treatment with gammaglo bulin-histamine. Poster communic. 1981; 8. Int. Congr. Pharmacol., Tokio
(3) Tanizaki, Y., Komagoe, H., Sudo, M., Kitani, H., Tada, S., Takahashi, K., Kimura, I.; Inhibitory ef fect of histamine-gamma globulin conjugate on IgE-mediated reactivity of human basophils. Jpn. J. Allergol. 1984; 33, 12: 1025-1029.
(4) Tanizaki, Y., Tani, M., Tada, S., Komagoe, H., Nakagawa, S., Takahashi, K., Shuto, M., Otani, A., Kimura, I.; Der Unterdrückungseffekt in vivo von Histamin und γ-Globulin gegen Allergiereaktionen des Soforttyps. Monatszeitschr. Klinik und Forschung 1989; 64, 6: Sonderdruck.
(5) Girard, J.-P.; Double-blind study with Histaglobin- Triplex in the treatment of grass pollinosis. Schweiz, Rundschau f. Med. (Praxis) 1989; 78, 4: 62-65.
(6) Varonos, D.; Wirkung und biologische Neutralisation in vivo freigesetzten Histamins. Arzneim.-Forsch. 1961; II: 591-592.
(7) Scheiffarth, F., Zicha, L., Schott, G., Schmid, E., Alms, U.; Untersuchungen über den Wirkmechanismus eines Histamin-Globulinkomplexes am Meerschweinchen. Arzneim.- Forsch. 1961; II: 595-598.
(8) Hanashiro, K., Sunagawa; M., Saitoh, S., Nakamura, M., Kosugi, T.; The administration of histaglobin conjugate suppress the production of IgE on rats. Persönliche Mitteilung 1994.
(9) Yoshii, H., Fukada, Y., Yamamoto, K., Yajiri, H., Suehiro, S., Yanagibara, Y., Okudaira, H.; A new anti allergic mechanism for histaglobin (1): inhibitory action against T cell-dependent eosinophils. 1993; 21 st. general meeting of Japan association for clinical immunology, Sapporo, 8-10 Sept.
(10) Yoshii, H., Fukada, Y., Yamamoto, K., Nakai, M. Yago, S., Suehiro, S., Yanagibara, Y., Okudaira, H.; Selective inhibition of eosinophil accumulation with histaglobin. Experimental research: Basic mechanisms eosinophils 1994; IV. Int. Congr. Allergology and clinical Immunolo gy, Ann. meet. Europ. Academy of Allergology and Clini cal Immunology, Stockholm, 26.06.-01.07.
(11) Yoshii, H.; Recent findings concerning the suppressive effect of Histaglobin on eosinophil accumulation in mice. Persönliche Mitteilung 1995.
(12) Embase Abstract 77120647: Kay A.B.: Functions of the eosinophil leucozyte. In: Brit. J. Haemat. 1976, Vol. 33, No. 3, Seiten 313-318.(1) Ishikawa, T., Shimada, T., Kessoku N., Kiyoi, M .; Inhibition of rat mast cell degranulation and histamine release by histamine-rat gamma globuline conjugate .; Int. Arch. Allergy appl. Immunol. 1979; 59: 403-407.
(2) Lallouette, P. et al .; Histamine release from sensitized rat mastcell. Effect of in vivo treatment with gammaglo bulin-histamine. Poster communic. 1981; 8. Int. Congr. Pharmacol., Tokyo
(3) Tanizaki, Y., Komagoe, H., Sudo, M., Kitani, H., Tada, S., Takahashi, K., Kimura, I .; Inhibitory ef fect of histamine-gamma globulin conjugate on IgE-mediated reactivity of human basophils. Jpn. J. Allergol. 1984; 33, 12: 1025-1029.
(4) Tanizaki, Y., Tani, M., Tada, S., Komagoe, H., Nakagawa, S., Takahashi, K., Shuto, M., Otani, A., Kimura, I .; The in vivo suppression effect of histamine and γ-globulin against allergy reactions of the immediate type. Monthly Clinic and Research 1989; 64, 6: reprint.
(5) Girard, J.-P .; Double-blind study with histaglobin triplex in the treatment of grass pollinosis. Switzerland, Rundschau f. Med. (Practice) 1989; 78, 4: 62-65.
(6) Varonos, D .; Effect and biological neutralization of histamine released in vivo. Pharmaceutical research 1961; II: 591-592.
(7) Scheiffarth, F., Zicha, L., Schott, G., Schmid, E., Alms, U .; Studies on the mechanism of action of a histamine-globulin complex in guinea pigs. Pharmaceutical Research 1961; II: 595-598.
(8) Hanashiro, K., Sunagawa; M., Saitoh, S., Nakamura, M., Kosugi, T .; The administration of histaglobin conjugate suppress the production of IgE on rats. Personal communication 1994.
(9) Yoshii, H., Fukada, Y., Yamamoto, K., Yajiri, H., Suehiro, S., Yanagibara, Y., Okudaira, H .; A new anti allergic mechanism for histaglobin (1): inhibitory action against T cell-dependent eosinophils. 1993; 21 st. general meeting of Japan association for clinical immunology, Sapporo, 8-10 Sept.
(10) Yoshii, H., Fukada, Y., Yamamoto, K., Nakai, M. Yago, S., Suehiro, S., Yanagibara, Y., Okudaira, H .; Selective inhibition of eosinophil accumulation with histaglobin. Experimental research: Basic mechanisms eosinophils 1994; IV. Int. Congr. Allergology and Clinical Immunology, Ann. meet. Europ. Academy of Allergology and Clini cal Immunology, Stockholm, 26.06.-01.07.
(11) Yoshii, H .; Recent findings concerning the suppressive effect of histaglobin on eosinophil accumulation in mice. Personal communication 1995.
(12) Embase Abstract 77120647: Kay AB: Functions of the eosinophil leucocyte. In: Brit. J. Haemat. 1976, Vol. 33, No. 3, pages 313-318.

Claims

1. Use of an active complex of human immunoglobulin and histamine for the treatment of rheumatoid diseases.

2. Use of an active complex according to claim 1, characterized characterized in that it consists of human immunoglobulin and a Histamine salt in a molecular ratio of 10,000: 1 to 1: 1 consists.

3. Use of an active complex according to claim 1, characterized characterized in that it consists of human immunoglobulin and a Histamine salt in a molecular ratio of 1,000: 1 to 10: 1 consists.

4. Use of an active complex according to claim 1, characterized characterized in that it consists of human immunoglobulin and a Histamine salt in a molecular ratio of 100: 1.