DE19540132A1 - Stable lyophilisate of ifosfamide containing lactose as auxiliary material - Google Patents
Stable lyophilisate of ifosfamide containing lactose as auxiliary materialInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Ifosfamid-Lyophilisat, eine Ifosfa mid-Lösung und ein Verfahren zur Herstellung eines Ifosfamid- Lyophilisats.The invention relates to an ifosfamide lyophilisate, an ifosfa mid solution and a method of making an ifosfamide Lyophilisates.
Ifosfamid ist die freie, internationale Kurzbezeichnung für das gelegentlich auch Isophosphamid genannte Zytostatikum und Im munsuppressivum 3-(2-Chlorethyl)-2-[(2-chlorethyl)amino-2H- 1,3,2-oxazaphosphinan-2-oxid (C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P, MG. 261,07) der Formel:Ifosfamid is the free, international short name for the occasionally also called isophosphamide and Im mun suppressant 3- (2-chloroethyl) -2 - [(2-chloroethyl) amino-2H- 1,3,2-oxazaphosphinan-2-oxide (C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P, MG. 261.07) the Formula:
Ifosfamid ist ein Stickstoff-Lost-Derivat und Isomer mit Cyclo phosphamid. Es ist ein weißes, kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 39 bis 41°C und stark hygroskopischen Eigen schaften. Aufgrund dieses relativ niedrigen Schmelzpunktes und der hohen Hygroskopizität muß Ifosfamid bei möglichst niedrigen Temperaturen und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gelagert werden. Ifosfamid unterliegt einer Enol-Tautomerie und bildet im Wasser eine mittelstarke, schwach dissoziierte Säure. Eine 10%ige wäßrige Ifosfamidlösung hat einen pH von 4 bis 5. In wäßriger Lösung ist Ifosfamid nur begrenzt haltbar (maximal 3 bis 4 Stunden bei 20 bis 22°C, bzw. 36 Stunden bei 4 bis 6°C).Ifosfamide is a nitrogen mustard derivative and isomer with cyclo phosphamide. It is a white, crystalline powder with one Melting point from 39 to 41 ° C and very hygroscopic create. Because of this relatively low melting point and The high hygroscopicity must ifosfamide at the lowest possible Temperatures and stored in the absence of humidity will. Ifosfamid undergoes an enol tautomerism and forms a medium strong, weakly dissociated acid in water. A 10% aqueous ifosfamide solution has a pH of 4 to 5. In aqueous solution has a limited shelf life (maximum 3 up to 4 hours at 20 to 22 ° C, or 36 hours at 4 to 6 ° C).
DE-A-37 35 614 beschreibt die Schwierigkeiten, die bei der Ver arbeitung von Ifosfamid auftreten. Ein Sterilkristallisat von Ifosfamid sintert bei längerer Lagerung, wodurch sich die Lö sungsgeschwindigkeit vermindert. Mit beginnender Sinterung des Ifosfamids nimmt auch die Klarlöslichkeit und der pH-Wert der Lösung bei gleichzeitiger Gelbfärbung ab; eine therapeutische Verwendung ist dann im allgemeinen nicht mehr möglich. Trocken abfüllungen mit Ifosfamid sind bei 40°C bereits nach einer La gerzeit von einem Monat nachgedunkelt, nach zwei Monaten ist der Flascheninhalt gesintert und gelbgefärbt. Bei einer Lage rungstemperatur von 55°C ist das trocken abgefüllte Ifosfamid bereits innerhalb von 4 Tagen geschmolzen. Zur Überwindung ei niger dieser Nachteile und Schwierigkeiten bei der Handhabung und Lagerung von Ifosfamid schlägt die vorgenannte deutsche Of fenlegungsschrift die Verwendung eines Ifosfamid-Hexit-Lyophi lisats, insbesondere eines Ifosfamid-Mannit-Lyophilisats, vor.DE-A-37 35 614 describes the difficulties encountered in ver Ifosfamid work. A sterile crystal from Ifosfamide sinters after long storage, which causes the sol speed reduced. With the beginning of sintering of the Ifosfamids also decreases the clear solubility and pH of the Solution with simultaneous yellowing; a therapeutic Use is then generally no longer possible. Dry Bottles with ifosfamide are already at 40 ° C after a La darkened after one month, after two months the bottle contents sintered and colored yellow. With a location The dry temperature of 55 ° C is the dry filled ifosfamide already melted within 4 days. To overcome ei less of these disadvantages and handling difficulties and storage of Ifosfamid suggests the aforementioned German Of filed the use of an Ifosfamid-Hexit-Lyophi lisats, in particular an ifosfamide-mannitol lyophilisate.
Es hat sich herausgestellt, daß ein Ifosfamid-Mannit- Lyophilisat mindestens 1 Minute mit dem Lösungsmittel geschüt telt werden muß, bis Ifosfamid vollständig gelöst ist. Weiter hin zeigte sich, daß Ifosfamid in einer neutralen bis schwach sauren, wäßrigen Ifosfamid-Mannit-Lösung mit einem pH von 4 bis 7 immer noch einem wesentlichen Abbau unterworfen ist (4%ige Ifosfamidlösung, pH 5,5 : 0,61% Abbau nach 4 Tagen, 3,55% Abbau nach 23 Tagen).It has been found that an ifosfamide mannitol Lyophilisate poured with the solvent for at least 1 minute must be telt until ifosfamide is completely dissolved. Next there was evidence that ifosfamide in a neutral to weak acidic, aqueous ifosfamide-mannitol solution with a pH of 4 to 7 is still subject to significant degradation (4% Ifosfamide solution, pH 5.5: 0.61% degradation after 4 days, 3.55% degradation after 23 days).
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Ifos famid-Lyophilisat mit verbesserten Lösungseigenschaften bereit zustellen.It is therefore an object of the present invention, an Ifos famid lyophilisate ready with improved solution properties to deliver.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wäßrige Ifosfamid-Lösung bereitzustellen, worin Ifosfamid eine verbesserte Stabilität aufweist.It is another object of the present invention, one provide aqueous ifosfamide solution, wherein ifosfamide a has improved stability.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, durch welches ein Ifosfamid- Lyophilisat hergestellt werden kann, das nach Auflösung in Was ser zu einer verbesserten Stabilität des Ifosfamids führt.It is another object of the present invention To provide methods by which an ifosfamide Lyophilisate can be prepared, which after dissolution in What leads to improved stability of the ifosfamide.
Die erste Aufgabe wird durch ein Ifosfamid-Lyophilisat gelöst, das Lactose als einzigen gerüstbildenden Hilfsstoff enthält. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich Ifosfamid nach dem Benetzen des erfindungsgemäßen Ifosfamid-Lactose-Lyophilisats mit Wasser bereits nach 2 bis 40 Sekunden vollständig löst (Tabelle 1 und Figur 1).The first task is solved by an ifosfamide lyophilisate, which contains lactose as the only scaffolding auxiliary. It was surprisingly found that ifosfamide after the Wetting of the ifosfamide lactose lyophilisate according to the invention dissolves completely with water after only 2 to 40 seconds (Table 1 and Figure 1).
Da eine Ifosfamid-Lösung nur eine begrenzte Lagerfähigkeit be sitzt und deshalb öfters neu hergestellt werden muß, bietet die erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Lyophi lisats im Vergleich zu dem bekannten Ifosfamid-Mannit- Lyophilisat einen wesentlichen Vorteil für das betreffende Krankenhauspersonal.Because an ifosfamide solution only has a limited shelf life sits and therefore has to be manufactured more often, offers the increased dissolution rate of the Lyophi according to the invention lisats compared to the well-known ifosfamide mannitol Lyophilisate an essential advantage for the concerned Hospital staff.
Die gerüstbildende Lactose (Lactose-Monohydrat) ist ein Zwei fach-Zucker (Disaccharid aus Glucose und Galactose (C₁₂H₂₂O₁₁ · H₂O (Monohydrat), MG. 360,32 (Monohydrat), Schmelz punkt: 201 bis 202°C (α-Lactose-Monohydrat)) und kristallisiert als ein rein weißes, kristallines oder körniges Pulver.The framework-forming lactose (lactose monohydrate) is a two fold sugar (disaccharide from glucose and galactose (C₁₂H₂₂O₁₁ · H₂O (monohydrate), MG. 360.32 (monohydrate), enamel point: 201 to 202 ° C (α-lactose monohydrate)) and crystallized as a pure white, crystalline or granular powder.
Lactose-Monohydrat enthält ca. 5% Wasser, entsprechend 1 Mol Kristallwasser, und wird in geringem Maße bei Raumtemperatur von der relativen Luftfeuchtigkeit beeinflußt. Durch Trocknung bei 80°C wird aus dem Monohydrat nur das adsorptiv gebundene Wasser (ca. 0,1%) entfernt. Bei höheren relativen Luftfeuchtig keiten, vor allem über 80% relative Luftfeuchtigkeit bildet sich aus wasserfreier Lactose das Monohydrat. Zusätzlich werden größere Mengen Wasser adsorptiv gebunden. Dies bedeutet insbe sondere, daß das Ifosfamid-Lactose-Lyophilisat bei über 80% re lative Luftfeuchtigkeit zwar feucht wird, jedoch seine äußere Form behält. Es hat weder einen analytisch nachweisbaren Anteil an Restfeuchte im gefriergetrockneten Produkt (bestimmt nach K. Fischer), noch führt es zu einer Einbuße aller mit dem Ifosfa mid-Mannit-Lyophilisat vergleichbaren Eigenschaften und Pro duktqualitäten. Lactose-Monohydrat ist kompatibel mit der Wirksubstanz Ifosfamid; Lactose-typische Inkompatibilitäten, wie die Reaktionsfähigkeit mit primären Aminogruppen (Amine, Aminosäuren, Peptide, Proteine) - unter Bildung einer Schiff′schen Base (Braunfärbung) - oder zwischen reduzierenden Zuckern und Aminosäuren unter Bildung von CO₂ und komplizierten braungefärbten Verbindungen (Maillard-Reaktion), bestehen nicht. Neben dem verwendeten gerüstbildenden Hilfsstoff Lactose (Lactose-Monohydrat) werden erfindungsgemäß keine weiteren an deren pharmazeutischen Hilfsstoffe (wie z. B. Glucose, Fructose und Albumin) als gerüstbildende Stoffe verwendet.Lactose monohydrate contains approx. 5% water, corresponding to 1 mol Water of crystallization, and is to a small extent at room temperature influenced by the relative humidity. By drying at 80 ° C, only the adsorptively bound is converted from the monohydrate Water (approx. 0.1%) removed. At higher relative humidity especially above 80% relative humidity the monohydrate is made from anhydrous lactose. In addition larger amounts of water bound by adsorption. This means in particular special that the ifosfamide lactose lyophilisate at over 80% re relative humidity gets damp, but its external Keeps its shape. It has neither an analytically detectable part of residual moisture in the freeze-dried product (determined according to K. Fischer), it still leads to a loss of everyone with the Ifosfa mid-mannitol lyophilisate comparable properties and pro product qualities. Lactose monohydrate is compatible with the Active substance ifosfamide; Lactose-typical incompatibilities, like the reactivity with primary amino groups (amines, Amino acids, peptides, proteins) - forming a Schiff base (brown color) - or between reducing Sugars and amino acids to form CO₂ and complex brown colored compounds (Maillard reaction) Not. In addition to the scaffolding auxiliary used, lactose (Lactose monohydrate) according to the invention, no other their pharmaceutical auxiliaries (such as glucose, fructose and albumin) are used as scaffolding substances.
Die Lactose bildet mit dem Ifosfamid bei der Gefriertrocknung ein poröses Gerüst, das sich leicht durch Zugabe von Wasser auflösen läßt.The lactose forms with the ifosfamide during freeze drying a porous scaffold that is easy to add by adding water can dissolve.
Das erfindungsgemäße Ifosfamid-Lyophilisat enthält vorzugsweise 0,1 bis 10 Gewichtsteile, am meisten bevorzugt 0,5 bis 2 Ge wichtsteile, Lactose (Lactose-Monohydrat) auf 1 Gewichtsteil Ifosfamid.The ifosfamide lyophilisate according to the invention preferably contains 0.1 to 10 parts by weight, most preferably 0.5 to 2 Ge parts by weight, lactose (lactose monohydrate) to 1 part by weight Ifosfamide.
Es ist bevorzugt, daß das Ifosfamid-Lyophilisat eine Restfeuch te unter 1%, vorzugsweise unter 0,75%, hat.It is preferred that the ifosfamide lyophilisate have a residual moisture te less than 1%, preferably less than 0.75%.
Die zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch eine Ifosfamid-Lösung gelöst, die durch Auflösen des vorstehend be schriebenen Lyophilisats in Wasser erhalten wird und einen pH-Wert im Bereich von 7 bis 9, vorzugsweise im Bereich von 7,5 bis 8,5, am meisten bevorzugt im Bereich von 7,8 bis 8,2, hat.The second object of the present invention is achieved by a Ifosfamid solution solved, which by dissolving the above be written lyophilisate is obtained in water and one pH in the range of 7 to 9, preferably in the range of 7.5 to 8.5, most preferably in the range of 7.8 to 8.2.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Ifosfamid in einer wäßrigen Lösung bei den vorstehenden pH-Werten eine höhere Sta bilität aufweist als bei pH-Werten unter pH 7.It has surprisingly been found that ifosfamide in one aqueous solution at the above pH values a higher Sta is more stable than at pH values below pH 7.
Die Ifosfamid-Konzentration in der Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 6 Gew.-% und beträgt am meisten bevorzugt 4 Gew.-%.The ifosfamide concentration in the solution is preferably in the Range from 2 to 6% by weight and is most preferred 4% by weight.
Die dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch ein Verfahren gelöst, bei dem Ifosfamid und Lactose in Wasser ge löst werden, der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf 7 bis 9 ein gestellt wird und die so erhaltene Lösung lyophilisiert wird. The third object of the present invention is achieved by a Process solved in which ifosfamide and lactose in water are dissolved, the pH of the solution obtained to 7 to 9 is placed and the solution thus obtained is lyophilized.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Ifosfamid in einer Ifosfamid-Lactose-Lösung, die ausgehend von einem nach dem er findungsgemäßen Verfahren hergestellten Ifosfamid-Lyophilisat erhalten wird, eine deutlich verbesserte Stabilität aufweist (4%ige Ifosfamidlösung, pH 7,95 : 0,125% Abbau nach 4 Tagen, 3,31% Abbau nach 23 Tagen).It has surprisingly been found that ifosfamide in one Ifosfamide lactose solution starting from one after which he Ifosfamide lyophilisate prepared according to the method is obtained, has a significantly improved stability (4% ifosfamide solution, pH 7.95: 0.125% degradation after 4 days, 3.31% degradation after 23 days).
Zur Herstellung der für die Gefriertrocknung einzusetzenden Lö sung werden vorzugsweise 80% der erforderlichen Wassermenge vorgelegt und zuerst die entsprechende Menge Lactose (Lactose- Monohydrat) und anschließend die entsprechende Menge Ifosfamid unterem Rühren gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird das Volumen aufgefüllt und der pH-Wert gemessen.To produce the solution to be used for freeze drying solution are preferably 80% of the amount of water required submitted and first the appropriate amount of lactose (lactose Monohydrate) and then the corresponding amount of ifosfamide dissolved with stirring. After complete dissolution the volume is filled and the pH is measured.
Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 7 bis 9, vorzugsweise auf 7,5 bis 8,5, am meisten bevorzugt auf 7,8 bis 8,2 eingestellt.The pH of this solution is preferably from 7 to 9 7.5 to 8.5, most preferably set to 7.8 to 8.2.
Das Einstellen des pH-Werts erfolgt vorzugsweise mittels eines Alkalimetallhydroxids, am meisten bevorzugt mit NaOH.The pH is preferably set by means of a Alkali metal hydroxide, most preferably with NaOH.
Die so erhaltene Ifosfamid-Lactose-Lösung kann vorzugsweise sterilfiltriert und dann in entsprechende Behältnisse (Injektionsflaschen oder Durchstechkappenflaschen), insbesonde re in einer Menge von 200 mg bis 5 g Ifosfamid je Behältnis, abgefüllt werden.The ifosfamide lactose solution thus obtained can preferably sterile filtered and then in appropriate containers (Injection bottles or vial bottles), in particular re in an amount of 200 mg to 5 g ifosfamide per container, be filled.
Die Aufbewahrung der Ifosfamid-Lactose-Lösung bis zu Beginn der Gefriertrocknung erfolgt vorzugsweise 3 bis 4 Stunden bei +18°C bis +22°C, vorzugsweise bei +4°C bis +8°C oder bis zu 36 Stun den bei -5°C bis +10°C, vorzugsweise bei +4°C bis +6°C.The storage of the ifosfamide lactose solution until the beginning of Freeze drying is preferably carried out for 3 to 4 hours at + 18 ° C up to + 22 ° C, preferably at + 4 ° C to + 8 ° C or up to 36 hours at -5 ° C to + 10 ° C, preferably at + 4 ° C to + 6 ° C.
Anschließend wird die Lösung in herkömmlicher Weise gefrierge trocknet, bis die Restfeuchte des Lyophilisats, vorzugsweise unter 1% (bestimmt nach K. Fischer), am meisten bevorzugt unter 0,75%, liegt. The solution is then frozen in a conventional manner dries until the residual moisture of the lyophilizate, preferably below 1% (determined according to K. Fischer), most preferably below 0.75%.
Das Gefriertrocknungsverfahren zur Herstellung des Lyophilisats aus der Ifosfamid-Lactose-Lösung gliedert sich im allgemeinen in drei aufeinanderfolgende Schritte: Einfrieren, Haupt trocknung und Nachtrocknung.The freeze-drying process for the production of the lyophilizate the ifosfamide lactose solution is generally structured in three consecutive steps: freeze, main drying and drying.
Die Ifosfamid-Lösung wird sehr rasch auf Temperaturen unterhalb ihrer eutektischen Temperatur eingefroren, so daß alle Beweg lichkeitsfreiheitsgrade der darin gelösten Bestandteile im Eis kristall eingefroren werden. Zu Beginn der daran anschließenden ersten Phase der Haupttrocknung unter Vakuum erfolgt über die Stellplatten durch einen ansteigenden Temperaturgradienten die Erwärmung des Eises auf Eistemperaturen nahe unterhalb der eu tektischen Temperatur der eingefrorenen Lösung. In der darin anschließenden Haupttrocknungsphase wird das nicht-adsorptiv gebundene Wasser (Eis) durch Sublimation, getrieben durch die isotherme Wärmezufuhr über die Stellplatten entfernt und aus der Vakuum-Gasphase an einer Kühlfalle vollständig entfernt (Resublimat). In der anschließenden Nachtrocknung erfolgt unter extremem Vakuum die Entfernung des noch vorhandenen, adsorptiv gebundenen Lösungsmittels bei deutlich höheren Stellplattentem peraturen als während der Haupttrocknung.The ifosfamide solution very quickly reaches temperatures below frozen their eutectic temperature, so that all mov degrees of freedom of the dissolved components in the ice crystal frozen. At the beginning of the following The first phase of the main drying under vacuum takes place over the Shelves by an increasing temperature gradient Warming of the ice to ice temperatures close below the eu tectic temperature of the frozen solution. In the inside Subsequent main drying phase becomes non-adsorptive bound water (ice) by sublimation, driven by the Isothermal heat supply removed via the setting plates the vacuum gas phase completely removed on a cold trap (Resublimate). In the subsequent post-drying takes place under extreme vacuum removal of the remaining, adsorptive bound solvent at significantly higher shelf space temperatures than during the main drying.
Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel wei ter erläutert.The present invention is illustrated by the following example ter explained.
Die Figur 1 zeigt ein Diagramm, das die Auflösungseigenschaften der in der Tabelle 1 genannten Proben graphisch darstellt.Figure 1 shows a diagram showing the resolution properties graphically represents the samples listed in Table 1.
Zur Herstellung von 400 ml der für die Gefriertrocknung einzu setzenden sterilen Ifosfamid-Lactose-Lösung werden 320 ml Was ser für Injektionszwecke (WFI), d. h. 80% des Ansatzgesamtvolu mens in einem 1-Liter-Weithals-Erlenmeyerkolben vorgelegt.To make 400 ml of freeze drying putting sterile ifosfamide lactose solution 320 ml Was water for injections (WFI), d. H. 80% of the total batch volume mens presented in a 1 liter wide neck Erlenmeyer flask.
Darin wird zuerst unter ständigem Rühren 36,0 g Lactose (Lactose-Monohydrat, pyrogenfrei) gelöst, bis die Lösung klar ist. Die Auflösung erfolgt innerhalb 30 bis 45 Minuten voll ständig.36.0 g of lactose is first added to this, with constant stirring (Lactose monohydrate, pyrogen free) dissolved until the solution is clear is. The resolution is fully within 30 to 45 minutes constantly.
Anschließend wird in dieser Lactose-Lösung 40,0 g Ifosfamid ge löst, bis die Lösung klar ist; die Auflösung erfolgt innerhalb 45 bis 60 Minuten vollständig.Then 40.0 g ifosfamide is ge in this lactose solution solves until the solution is clear; the resolution takes place within 45 to 60 minutes completely.
Nach vollständiger Auflösung und 20 Minuten Ruhenlassen der sauren Ifosfamid-Lactose-Lösung wird der pH-Wert bestimmt. Der pH-Wert der Ifosfamid-Lactose-Lösung liegt bei 4,1 bis 4,9 und wird mit 0,1 normaler Natronlauge auf einen pH von 8,0 einge stellt (Soll: pH -8,0 ± 0,2).After complete dissolution and leave the acidic ifosfamide lactose solution, the pH is determined. Of the The pH of the ifosfamide lactose solution is 4.1 to 4.9 and is brought to pH 8.0 with 0.1 normal sodium hydroxide solution (target: pH -8.0 ± 0.2).
Anschließend wird der Voransatz auf das Ansatz-Endvolumen von 1 Liter mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) aufgefüllt.The preliminary batch is then set to the final batch volume of 1 Liters filled with water for injections (WFI).
Die so erhaltene Ifosfamid-Lösung wird dann in ein dampfsteri lisiertes Vorlagegefäß über hierfür übliche keimdichte Filter mit einem dampfsterilisierten Druckfiltrationsgerät sterilfil triert.The ifosfamide solution thus obtained is then placed in a steam sterile lized receptacle using the usual germ-proof filter with a steam sterilized pressure filtration device trated.
Der sterilfiltrierte Ansatz wird anschließend in gewaschene, dampfsterilisierte Injektionsflaschen abgefüllt.The sterile-filtered batch is then washed, filled with steam-sterilized injection bottles.
- Einfrieren der Ifosfamid-Lactose-Lösung:
so schnell wie möglich auf -40°C,- Freezing the ifosfamide lactose solution:
as soon as possible to -40 ° C,
- Dauer der Haupttrocknung:
10 ml 48 Stunden 1000 mg Ifosfamid
20 ml 48 Stunden 2000 mg Ifosfamid
bei einer Stellplattentemperatur von -10°C,
bei einem Druck von 0,12 mbar- Duration of main drying:
10 ml 48 hours 1000 mg ifosfamide
20 ml 48 hours 2000 mg ifosfamide
at a shelf temperature of -10 ° C, at a pressure of 0.12 mbar
1- Dauer der Nachtrocknung:
12 bis 18 Stunden,
bei einer Stellplattentemperatur von +25°C,
bei einem Druck von 0,0001 mbar.1- duration of drying:
12 to 18 hours,
at a shelf temperature of + 25 ° C, at a pressure of 0.0001 mbar.
Claims (18)
- a) Lösen von Ifosfamid und Lactose in Wasser,
- b) Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 7 bis 9 und
- c) Lyophilisieren der so erhaltenen Lösung.
- a) dissolving ifosfamide and lactose in water,
- b) adjusting the pH of the solution obtained to 7 to 9 and
- c) lyophilizing the solution thus obtained.
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---|---|---|---|
DE1995140132 DE19540132C2 (en) | 1995-10-27 | 1995-10-27 | Ifosfamide lyophilizate |
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WO2005032515A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Baxter International Inc. | New use, pharmaceutical preparations as well as a process for their production |
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- 1995-10-27 DE DE1995140132 patent/DE19540132C2/en not_active Expired - Fee Related
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DE19540132C2 (en) | 2003-04-03 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BEPHA BETEILIGUNGSGESELLSCHAFT FUER PHARMAWERTE MB |
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8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: STADA ARZNEIMITTEL AG, 61118 BAD VILBEL, DE |
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8304 | Grant after examination procedure | ||
8363 | Opposition against the patent | ||
8365 | Fully valid after opposition proceedings | ||
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20110502 |