DE19533643A1 - New N-hetero-aryl alkane-sulphonamide derivs. - Google Patents
New N-hetero-aryl alkane-sulphonamide derivs.Info
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden mit anti inflammatorischer Wirkung.The invention relates to new cyclic derivatives of benzenesulfonamides with anti inflammatory effect.
Prostaglandine spielen eine entscheidende Rolle in Entzündungsprozessen und die Hemmung der Prostaglandinbildung, speziell der Bildung von PGG₂, PGH₂ und PGE₂ ist die gemeinsame Eigenschaft von antiinflammatorisch wir kenden Verbindungen. Die bekannten nicht steriodalen anitinflammatorischen Wirkstoffe (NSAIDs), die bei Entzündungsprozessen Prostaglandin-induzierten Schmerz und Schwellungen reduzieren, beeinflussen auch Prostaglandin regulierte Prozesse, die nicht mit Entzündungsprozessen einhergehen. Daher verursachen die meisten bekannten NSAIDs in höheren Dosen unerwünschte Nebenwirkungen, oft sogar lebensbedrohende Geschwüre, insbesondere Ma gengeschwüre, Magenblutungen und dergleichen. Dadurch wird das therapeu tische Potential dieser Verbindungen entscheidend eingeschränkt.Prostaglandins play a crucial role in inflammatory processes and the inhibition of prostaglandin formation, especially the formation of PGG₂, PGH₂ and PGE₂ is the common property of anti-inflammatory we kenden connections. The well-known non-steroidal anti-inflammatory Active substances (NSAIDs) that induced prostaglandin in inflammatory processes Reducing pain and swelling also affects prostaglandin regulated processes that are not associated with inflammatory processes. Therefore Most known NSAIDs in higher doses cause undesirable effects Side effects, often even life-threatening ulcers, especially Ma ulcers, bleeding from the stomach and the like. This makes it therapeu tical potential of these connections significantly limited.
Die meisten bekannten NSAIDs hemmen die Bildung von Prostaglandinen durch Hemmung von Enzymen im menschlichen Arachidonsäure-Stoffwechsel, insbesondere durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Ein erst vor kurzem entdecktes Enzym des menschlichen Arachidonsäure-Stoffwechsels ist das Enzym Cyclooxygenase II (COX2). (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7384, 1992). COX2 wird durch Cytokine oder Endotoxine induziert. Die Entdeckung dieses induzierbaren Enzyms, das in Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt, eröffnet die Möglichkeit selektiv wirksame Verbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung zu suchen, die den Entzün dungsprozeß wirksamer hemmen ohne andere Prostaglandin-regulierte Pro zesse zu beeinflussen und dabei weniger und weniger schwere Nebenwirkun gen aufweisen. Most known NSAIDs inhibit the formation of prostaglandins by inhibiting enzymes in human arachidonic acid metabolism, in particular by inhibiting the enzyme cyclooxygenase (COX). A first recently discovered enzyme of human arachidonic acid metabolism is the enzyme cyclooxygenase II (COX2). (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7384, 1992). COX2 is induced by cytokines or endotoxins. The discovery of this inducible enzyme used in inflammatory processes plays a crucial role, opens up the possibility of selectively effective To look for compounds with an anti-inflammatory effect that reduce inflammation inhibit the development process more effectively without other prostaglandin-regulated pro processes and thereby less and less serious side effects gene.
Aus WO 94/13635 sind 5-Methylsulfonamid-1-indanone bekannt, die das En zym Cyclooxygenase II hemmen und daher bei der Behandlung von Entzün dungsprozessen eingesetzt werden können. Das Potential und die Nebenwir kungen dieser Verbindungen sind bisher noch nicht zur Gänze abgeklärt. Fer ner sind diese bekannten Verbindungen schlecht löslich und weisen daher ent scheidende Nachteile bei der Formulierung und Anwendung auf. Es besteht daher nach wie vor der Bedarf an neuen Cyclooxygenase II-selektiven Verbin dungen, die einerseits durch verbesserte Löslichkeit und andererseits durch ihr Wirk- und Nebenwirkungsprofil sicher und effizient in der Anwendung bei der Behandlung von entzündlichen Prozessen sind.From WO 94/13635 5-methylsulfonamid-1-indanones are known, which the En Inhibit zym cyclooxygenase II and therefore in the treatment of inflammation processes can be used. The potential and the side effects The effects of these compounds have not yet been fully clarified. Fer ner these known compounds are poorly soluble and therefore ent ent outright disadvantages in the formulation and application. It exists hence the need for new cyclooxygenase II selective verbin solutions, on the one hand through improved solubility and on the other hand through their Action and side effect profile safe and efficient to use in the Are treating inflammatory processes.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung neuer nichtsteroidaler Entzündungshemmer (NSAIDs), die gut löslich sind, selektiv Cyclooxygenase II (COX2) hemmen, und daher weniger und weniger schwere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen.The object of the present invention was therefore to provide new ones Selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Inhibit cyclooxygenase II (COX2), and therefore less and less severe have undesirable side effects.
Diese Aufgabe konnte unerwarteterweise durch die Bereitstellung von neuen cyclischen Derivaten von Benzolsulfonamiden gelöst werden. Diese neuen Verbindungen sind gut löslich und weisen durch ihre selektive Wirkung auf das Enzym Cyclooxygenase II ausgezeichnete antiinflammatorische, analgetische, antipyretrische und antiallergische Wirkung auf, ohne jedoch die äußerst uner wünschten Nebenwirkungen bekannter Antiinflammatorika aufzuweisen.This task could be unexpectedly provided by new ones Cyclic derivatives of benzenesulfonamides are solved. These new ones Compounds are readily soluble and have a selective effect on that Enzyme Cyclooxygenase II excellent anti-inflammatory, analgesic, antipyretric and antiallergic effect without, however, the extremely un wish to have side effects of known anti-inflammatory drugs.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel IThe invention therefore relates to compounds of the formula I.
in der
A Sauerstoff, Schwefel oder NH,
R₁ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Al
koxy substituierter Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest
R₂ Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest, einen Aral
kyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Rest (CH₂)n-X,
Z -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-,
-CH₂-CO-, -CO-CH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH2-, -CH₂NH-, -N=CH-₁ -NHCH-,
-CH₂-CH₂-NH-, -CH=CH-, <N-R₃, <C=O, <S(O)m,
m eine ganze Zahl von 0 bis 2
R₃ Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest, einen Aral
kyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Rest (CH₂)n-X,
wobei
X Halogen, NO₂, -OR₄, -COR₄, -CO₂R₄, -OCO₂R₄, -CN, -CONR₄OR₅,
-CONR₄R₅, -SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R₄, -NR₄R₅, -NHC(O)R₄,-NHS(O)₂R₄
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl,
n eine ganze Zahl von 0 bis 6, und
R₆ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der
gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein
kann
bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.in the
A oxygen, sulfur or NH,
R₁ is a cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical optionally substituted one or more times by halogen, alkyl or alkoxy
R₂ is hydrogen, an optionally polyfluorinated alkyl radical, an aralkyl, aryl or heteroaryl radical or a (CH₂) n -X radical,
Z -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH₂-, -CH₂-CO-, -CO-CH 2- , -NHCO -, -CONH-, -NHCH 2- , -CH₂NH-, -N = CH-₁ -NHCH-, -CH₂-CH₂-NH-, -CH = CH-, <N-R₃, <C = O, < S (O) m ,
m is an integer from 0 to 2
R₃ is hydrogen, an optionally polyfluorinated alkyl radical, an aralkyl, aryl or heteroaryl radical or a (CH₂) n -X radical,
in which
X halogen, NO₂, -OR₄, -COR₄, -CO₂R₄, -OCO₂R₄, -CN, -CONR₄OR₅, -CONR₄R₅, -SR₄, -S (O) R₄, -S (O) ₂R₄, -NR₄R₅, -NHC (O ) R₄, -NHS (O) ₂R₄
R₄ and R₅ independently of one another are hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl,
n is an integer from 0 to 6, and
R₆ is a straight-chain or branched alkyl radical having 1-4 carbon atoms, which can be substituted by halogen or alkoxy, one or more times, and their pharmaceutically acceptable salts.
In der Formel I bedeutet A Sauerstoff, Schwefel oder NH.In formula I, A means oxygen, sulfur or NH.
R₁ bedeutet einen Cycloalkylrest, beispielsweise einen Cyclohexyl- oder einen Cyclopentylrest, einen Arylrest, beispielsweise einen Phenylrest, oder Hetero arylrest, beispielsweise einen Furyl-, Thiophenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-, Pyrazolylrest. R₁ represents a cycloalkyl radical, for example a cyclohexyl or a Cyclopentyl radical, an aryl radical, for example a phenyl radical, or hetero aryl radical, for example a furyl, thiophenyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, Pyridinyl, pyrazolyl.
Bevorzugt sind der Cyclopentyl-, der Cyclohexyl-, der Phenyl-, der Pyridyl-, der Thienyl- und der Thiazolylrest.The cyclopentyl, the cyclohexyl, the phenyl, the pyridyl, the Thienyl and the thiazolyl radical.
Diese Reste können gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen, bei spielsweise Cl, F, Br, oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl oder tertiär-Butyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert sein.These radicals can optionally be added one or more times by halogen for example Cl, F, Br, or alkyl with 1-4 C atoms, for example methyl, Ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl or tertiary-butyl or alkoxy with 1-4 C atoms, for example methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy substituted be.
Bevorzugte Substituenten sind Halogen, wie Cl oder F, Methoxy, Methyl oder Ethyl.Preferred substituents are halogen, such as Cl or F, methoxy, methyl or Ethyl.
Besonders bevorzugt bedeutet R₁ einen Cyclohexylrest, einen Phenylrest, ei nen 2,4-Dichlorphenylrest oder einen 2,4-Difluorphenylrest.R 1 particularly preferably denotes a cyclohexyl radical, a phenyl radical, egg NEN 2,4-dichlorophenyl radical or a 2,4-difluorophenyl radical.
R₂ bedeutet Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, beispielsweise Methyl-, einen Ethyl-, einen Propyl-, einen iso- Propyl-, einen Butyl-, einen iso-Butyl-, einen tertiär-Butyl-, einen Pentyl- einen iso-Pentyl, einen Hexyl- oder einen iso-Hexylrest, einen Rest CF₃ oder 0₂F₅, einen Aralkylrest mit 1-4 C-Atomen in der Alkylkette, beispielsweise einen Benzylrest, einen Ethylphenylrest, einen Arylrest, beispielsweise einen Phenyl rest oder einen Heteroarylrest, beispielsweise einen Pyridylrest, einen Pyrida zinylrest, einen Thienylrest, einen Thiazoylrest oder einen Isothiazolylrest.R₂ is hydrogen, an optionally polyfluorinated alkyl radical with 1-6 C atoms, for example methyl, an ethyl, a propyl, an iso- Propyl, a butyl, an iso-butyl, a tertiary butyl, a pentyl one iso-pentyl, a hexyl or an iso-hexyl radical, a radical CF₃ or 0₂F₅, an aralkyl radical with 1-4 C atoms in the alkyl chain, for example one Benzyl radical, an ethylphenyl radical, an aryl radical, for example a phenyl residue or a heteroaryl residue, for example a pyridyl residue, a pyrida zinyl radical, a thienyl radical, a thiazoyl radical or an isothiazolyl radical.
R₂ kann ferner einen Rest -(CH₂)n-X, bedeuten, wobei X Halogen, -NO₂, -OR₄, -COR₄, -CO₂R₄ -OCO₂R₄ -CN, -CONR₄OR₅, -CONR₄R₅, -SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R₄, -NR₄R₅, -NHC(O)R₄, -NHS(O)₂R₄, und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, und R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten. R₂ can also be a radical - (CH₂) n -X, where X is halogen, -NO₂, -OR₄, -COR₄, -CO₂R₄ -OCO₂R₄ -CN, -CONR₄OR₅, -CONR₄R₅, -SR₄, -S (O) R₄ , -S (O) ₂R₄, -NR₄R₅, -NHC (O) R₄, -NHS (O) ₂R₄, and n is an integer from 0 to 6, and R₄ and R₅ are independently hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl .
Beispiele für solche Reste sind Halogenalkylreste, beispielsweise Chlormethyl, Chlorethyl, der Rest -CN, Nitroalkylreste, beispielsweise Nitromethyl-, Nitro ethyl, oder Cyanoalkylreste, beispielsweise Cyanomethyl, Cyanopropyl, Cyanohexyl, einen Hydroxyrest oder Hydroxyalkylreste beispielsweise Hydroxmethyl, Hydroxethyl, Hydroxypropyl. Weitere Beispiele sind Alkoxyreste wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, die Reste Methyloxy-ethyl, Ethyloxy-methyl, Carbonsäurereste wie Ethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyrylreste und deren Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-ester, Carbamoylreste, Oxycarbonyloxyreste, beispielsweise der Ethoxy carbonyloxyrest, Carboximidsäurereste, Thiocarboxyreste und dergleichen.Examples of such radicals are haloalkyl radicals, for example chloromethyl, Chloroethyl, the rest -CN, nitroalkyl radicals, for example nitromethyl, nitro ethyl or cyanoalkyl radicals, for example cyanomethyl, cyanopropyl, Cyanohexyl, a hydroxy group or hydroxyalkyl groups, for example Hydroxmethyl, hydroxethyl, hydroxypropyl. Other examples are alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, the residues methyloxy-ethyl, Ethyloxy-methyl, carboxylic acid residues such as ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and their alkyl, aralkyl or Aryl esters, carbamoyl radicals, oxycarbonyloxy radicals, for example ethoxy carbonyloxy, carboximide, thiocarboxy and the like.
R₃ bedeutet Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, beispielsweise Methyl-, einen Ethyl-, einen Propyl-, einen iso- Propyl, einen Butyl,- einen iso-Butyl-, einen tertiär-Butyl- einen Pentyl- einen iso-Pentyl, einen Hexyl- oder einen iso-Hexylrest, einen Rest CF₃ oder C₂F₅, einen Aralkylrest mit 1-4 C-Atomen in der Alkylkette, beispielsweise einen Benzylrest, einen Ethylphenylrest, einen Arylrest, beispielsweise einen Phenyl rest oder einen Heteroarylrest, beispielsweise einen Pyridylrest, einen Pyrida zinylrest, einen Thienylrest, einen Thiazoylrest oder einen Isothiazolylrest.R₃ is hydrogen, an optionally polyfluorinated alkyl radical with 1-6 C atoms, for example methyl, an ethyl, a propyl, an iso- Propyl, a butyl, an iso-butyl, a tertiary butyl, a pentyl, one iso-pentyl, a hexyl or an iso-hexyl radical, a radical CF₃ or C₂F₅, an aralkyl radical with 1-4 C atoms in the alkyl chain, for example one Benzyl radical, an ethylphenyl radical, an aryl radical, for example a phenyl residue or a heteroaryl residue, for example a pyridyl residue, a pyrida zinyl radical, a thienyl radical, a thiazoyl radical or an isothiazolyl radical.
R₃ kann ferner einen Rest -(CH₂)n-X, bedeuten, wobei X Halogen, -NO₂, -OR₄, -COR₄, -CO₂R₄, -OCO₂R4,-CN, -CONR₄OR₅, -CONR₄R₅, -SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R₄, -NR₄R₅, -NHO(O)R₄, -NHS(O)₂R₄, und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, und R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten.R₃ can also be a radical - (CH₂) n -X, where X is halogen, -NO₂, -OR₄, -COR₄, -CO₂R₄, -OCO₂R 4, -CN, -CONR₄OR₅, -CONR₄R₅, -SR₄, -S ( O) R₄, -S (O) ₂R₄, -NR₄R₅, -NHO (O) R₄, -NHS (O) ₂R₄, and n is an integer from 0 to 6, and R₄ and R₅ are independently hydrogen, alkyl, aralkyl or mean aryl.
Beispiele für solche Reste sind Halogenalkylreste, beispielsweise Chlormethyl, Chlorethyl, der Rest -CN, Nitroalkylreste, beispielsweise Nitromethyl-, Nitro ethyl, oder Cyanoalkylreste, beispielsweise Cyanomethyl, Cyanopropyl, Cyanohexyl, einen Hydroxyrest oder Hydroxyalkylreste beispielsweise Hydroxmethyl, Hydroxethyl, Hydroxypropyl. Weitere Beispiele sind Alkoxyreste wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, die Reste Methyloxy-ethyl, Ethyloxy-methyl, Carbonsäurereste wie Ethoxycarbonyl, -Methoxycarbonyl, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyrylreste und deren Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-ester, Carbamoylreste, Oxycarbonyloxyreste, beispielsweise der Ethoxy carbonyloxyrest, Carboximidsäurereste, Thiocarboxyreste und dergleichen.Examples of such radicals are haloalkyl radicals, for example chloromethyl, Chloroethyl, the rest -CN, nitroalkyl radicals, for example nitromethyl, nitro ethyl or cyanoalkyl radicals, for example cyanomethyl, cyanopropyl, Cyanohexyl, a hydroxy group or hydroxyalkyl groups, for example Hydroxmethyl, hydroxethyl, hydroxypropyl. Other examples are alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, the residues methyloxy-ethyl, Ethyloxy-methyl, carboxylic acid residues such as ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and their alkyl, aralkyl or Aryl esters, carbamoyl radicals, oxycarbonyloxy radicals, for example ethoxy carbonyloxy, carboximide, thiocarboxy and the like.
R₄ und R₅ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Aralkyl mit 1-4 C-Atomen in der Alkylkette, beispielsweise Benzyl, Ethylphenyl oder Aryl, beispielsweise Phenyl.R₄ and R₅ are independently hydrogen, alkyl with 1-6 C atoms, aralkyl with 1-4 C atoms in the alkyl chain, for example benzyl, Ethylphenyl or aryl, for example phenyl.
n bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 6.n means an integer from 0 to 6.
R₆ bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl. Butyl, iso-Butyl oder tertiär-Butyl. Diese Reste können gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen, beispielsweise Cl, F, oder Br, oder Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy und dergleichen substituiert sein.R₆ denotes a straight-chain or branched alkyl radical with 1-4 C atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl. Butyl, iso-butyl or tertiary butyl. These radicals can optionally be replaced one or more times by halogen, for example Cl, F, or Br, or alkoxy, for example methoxy, ethoxy and the like may be substituted.
Z bedeutet CH₂, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CO-, -CO-CH₂-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH₂-CH₂-NH-, -CH=CH-, <N-R₃, <C=O, <S(O)m, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.Z means CH₂, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH₂-, -CH₂-CO-, -CO-CH₂-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -N = CH-, -NHCH-, -CH₂-CH₂-NH-, -CH = CH-, <N-R₃, <C = O, <S (O ) m , where m is an integer from 0 to 2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IIThe compounds of the invention can be prepared by a compound of formula II
mit einem Säurehalogenid des Schwefels, beispielsweise Sulfurylchlorid umsetzt. with an acid halide of sulfur, for example sulfuryl chloride.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines unter Reaktionsbe dingungen inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysa tors, beispielsweise Aluminiumchlorid. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -10°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungs- oder Verdünnungsmittels, vor zugsweise -10°C bis Raumtemperatur.The reaction is preferably carried out in the presence of an under reaction conditions inert diluent or solvent, for example dioxane, Tetrahydrofuran or the like, preferably in the presence of a catalyst tors, for example aluminum chloride. The reaction temperature is approximately -10 ° C to the reflux temperature of the solvent or diluent preferably -10 ° C to room temperature.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II kann beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema oder durch andere dem Fachmann geläufige Methoden her gestellt werden.The starting compounds of formula II can be, for example, as follows Reaction scheme or by other methods familiar to those skilled in the art be put.
Die auf die oben beschriebene Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I sind saure oder basische Verbindungen und können auf übliche Weise mit an organischen oder organischen Basen bzw. Säuren in ihre pharmazeutisch ver träglichen Salze überführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch geführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton, Acetonitril, Benzol, Dime thylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dioxan, Methanol, Ethanol, Hexa nol, Ethylacetat oder in einem aliphatischen Ether, beispielsweise Diethylether, oder Mischungen solcher Lösungsmittel löst, eine zumindest äquivalente Men ge der gewünschten Base oder Säure zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das ausgefallene Salz abfiltriert, lyophi lisiert oder das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden.The compounds of formula I obtained in the manner described above are acidic or basic compounds and can in the usual way organic or organic bases or acids in their pharmaceutically ver inert salts are transferred. Salt formation can be caused, for example, by be performed by using a compound of formula I in a suitable Solvents such as water, acetone, acetonitrile, benzene, dime thylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dioxane, methanol, ethanol, hexa nol, ethyl acetate or in an aliphatic ether, for example diethyl ether, or mixtures of such solvents dissolves an at least equivalent menu of the desired base or acid, for thorough mixing ensures and after the salt formation has ended, the precipitated salt is filtered off, lyophi lized or the solvent distilled off in vacuo. If necessary, you can the salts are recrystallized after isolation.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind solche mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure oder Salpetersäure, oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansul fonsäure, Aminosulfonsäure, Essigsäure, Benzoesäure und dgl.Pharmaceutically acceptable salts are those with inorganic acids, such as for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphorus acid or nitric acid, or with organic acids such as citric acid, Tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, methansul fonic acid, aminosulfonic acid, acetic acid, benzoic acid and the like.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind z. B. Metallsalze, insbesondere Alkali metall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Andere pharmazeutische Salze sind beispielsweise leicht kri stallisierende Ammoniumsalze. Diese leiten sich von Ammoniak oder organi schen Aminen, wie Mono-, Di- oder Tri-nieder-(alkyl, cykloalkyl oder hydroxyal kyl)-aminen, Niederalkylendiaminen oder Hydroxy- oder Aryl niederalkylammoniumbasen, z. B. Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethy lendiamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Benzyltrimethylammonium hydroxid und dergleichen ab.Pharmaceutically acceptable salts are e.g. B. metal salts, especially alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or Calcium salts. Other pharmaceutical salts are, for example, slightly kri stalling ammonium salts. These are derived from ammonia or organi amines such as mono-, di- or tri-lower (alkyl, cycloalkyl or hydroxyal kyl) amines, lower alkylenediamines or hydroxy or aryl lower alkyl ammonium bases, e.g. B. methylamine, diethylamine, triethylamine, ethyl lendiamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, benzyltrimethylammonium hydroxide and the like.
Die neuen Verbindungen sind gut löslich und weisen durch ihre selektive Wir kung auf das Enzym Cyclooxygenase II ausgezeichnete antiinflammatorische, analgetische, antipyretrische und antiallergische Wirkung auf, ohne jedoch die äußerst unerwünschten Nebenwirkungen bekannter Antiinflammatorika aufzu weisen. The new compounds are readily soluble and show through their selective we kung on the enzyme Cyclooxygenase II excellent anti-inflammatory, analgesic, antipyretric and antiallergic effect without, however extremely undesirable side effects of known anti-inflammatory drugs point.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaft können die neuen Verbindun gen allein oder in Verbindung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitung als Heilmittel zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die durch Inhibierung der Cyclooxygenase II verhindert, behandelt oder geheilt werden können, eingesetzt werden.Because of this pharmacological property, the new compounds gene alone or in combination with other active substances in the form of more common pharmaceutical preparation as a remedy for the treatment of disorders or Diseases prevented by inhibiting cyclooxygenase II or can be cured.
Diese Störungen oder Krankheiten umfassen Schmerz, Fieber und Entzündun gen verschiedenster Art, beispielsweise, rheumatisches Fieber, Symptome, die mit Grippe, grippalen oder anderen viralen Infekten einhergehen, Kopf- und Gliederschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Distorsionen, Neuralgi en, Muskelentzündungen, Gelenksentzündungen, Gelenkshautentzündungen, Arthritis, rheumatoide Arthritis, sonstige rheumatische Entzündungsformen de generative Erscheinungen, beispielsweise Ostheoarthritis, Gicht, Gelenksver steifung, Spondylitis, Schleimbeutelentzündungen, Verbrennungen und Verlet zungen.These disorders or illnesses include pain, fever, and inflammation various types, for example, rheumatic fever, symptoms that associated with flu, flu or other viral infections, headaches and Body aches, toothache, sprains, distortions, neuralgi s, muscle inflammation, inflammation of the joints, inflammation of the synovium, Arthritis, rheumatoid arthritis, other forms of rheumatic inflammation de generative symptoms, such as osteoarthritis, gout, joint ver stiffness, spondylitis, bursitis, burns and injuries tongues.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder ihre Salze allein oder gemischt mit anderen therapeutisch wertvollen Wirkstoffen, sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which the compounds of formula I according to the invention or their salts alone or mixed with other therapeutically valuable active ingredients, as well as usual contain pharmaceutical auxiliaries and / or carriers or diluents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Kapseln, welche eine Einheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Hilfs stoffen und Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciump hosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talkum ent halten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in herkömmlicher Weise durch Granulieren der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt.The compounds according to the invention can be in the form of tablets or Capsules, which are a unit dose of the compound along with auxiliary substances and diluents such as corn starch, calcium carbonate, dicalciump phosphate, alginic acid, lactose, magnesium stearate, Primogel or talc hold, orally administered. The tablets are made in a conventional manner by granulating the ingredients and pressing the capsules by filling in Hard gelatin capsules made of a suitable size.
Eine weitere Applikationsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Suppositorien, die Hilfsstoffe, wie Bienenwachsderivate, Polyethylenglykol oder Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester, zusammen mit einer Einheitsdosierung der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden können.Another form of application of the compounds according to the invention are Suppositories, the adjuvants, such as beeswax derivatives, polyethylene glycol or Polyethylene glycol derivatives, linoleic or linolenic acid esters, together with one Contain unit dosage of the compound and administered rectally can.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral, beispielsweise durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, appliziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe, wie tonische Mittel, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten können. Die Verbindungen können destilliertem Wasser zugesetzt werden und der pH-Wert kann unter Verwendung von beispielsweise Citronen säure, Milchsäure oder Salzsäure auf 3 bis 6 eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Außerdem können Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoate und Stabilisatoren, wie EDTA, zugesetzt werden um eine ausreichende Haltbarkeit und Stabilität der Lösung sicherzustellen. Die so erhaltene Lösung kann dann sterilisiert werden und in sterile Ampullen geeig neter Größe, so daß sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer wie oben beschriebenen parenteralen Formulierung appliziert werden.The compounds according to the invention can also be administered parenterally, for example by intramuscular, intravenous or subcutaneous injection. For parenteral administration, they are best in the form of a sterile aqueous solution, which uses other solutes, such as tonic agents, PH adjustment agents, preservatives and stabilizers can contain. The compounds can be added to distilled water and the pH can be adjusted using e.g. lemons acid, lactic acid or hydrochloric acid can be set to 3 to 6. Sufficient solutes, such as dextrose or saline, can be added to adjust the solution isotonic. Preservatives, such as p-hydroxybenzoates and stabilizers such as EDTA ensure sufficient durability and stability of the solution. The so The solution obtained can then be sterilized and used in sterile ampoules Neter size, so that they contain the desired volume of solution filled will. The compounds according to the invention can also be obtained by infusion a parenteral formulation as described above can be applied.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die topische oder transdermale Applikation mit geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoffen, Emulga toren, Tensiden und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. Vaseline, Olivenöl. Erd nußöl, Sesamöl, Sojaöl, Wasser, Glykole, Cetylstearylester, Triglyceride, Ce taceum, Miglyol u. dgl. zu Salben, Cremes, Gelen oder Pflastern oder bei spielsweise mit Talkum zu Puder formuliert werden.Furthermore, the compounds of the invention for topical or transdermal application with suitable auxiliaries and / or carriers, emulsions gates, surfactants and / or diluents, e.g. B. Vaseline, olive oil. Earth nut oil, sesame oil, soybean oil, water, glycols, cetylstearyl esters, triglycerides, Ce taceum, Miglyol u. Like. To ointments, creams, gels or plasters or at can be formulated with powder, for example, with talc.
Für die orale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert einer erfindungsgemäßen Verbindung im Bereich von 0,01 bis 1000 mg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten von 70 kg liegt. For oral administration in humans, it is assumed that the daily Dosage value of a compound according to the invention in the range from 0.01 to 1000 mg per day for a typical adult patient of 70 kg.
Daher können Tabletten oder Kapseln üblicherweise 0,003 bis 300 mg an akti ver Verbindung beispielsweise 0,1 bis 50 mg, für die orale Applikation bis zu dreimal am Tag enthalten. Bei parenteraler Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,01 bis 1000 mg pro 70 kg und Tag, zum Beispiel etwa 5 mg, liegen.Therefore, tablets or capsules can usually 0.003 to 300 mg of acti ver compound for example 0.1 to 50 mg, for oral application up to included three times a day. With parenteral administration, the dose can be Range from 0.01 to 1000 mg per 70 kg and day, for example about 5 mg.
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (18.56 g, 100 mmol) wurde in Xylol (200 ml) gelöst und Phenol (13.08 g, 139 mmol) wurde zugegeben. Anschließend wurde Kali umcarbonat (19.2 g, 139.0 mmol) zugesetzt und die resultierende Mischung 10 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der feste Rückstand abfil triert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert.4-Chloro-3-nitrobenzaldehyde (18.56 g, 100 mmol) was dissolved in xylene (200 ml) and phenol (13.08 g, 139 mmol) was added. Then Kali umcarbonate (19.2 g, 139.0 mmol) was added and the resulting mixture 10 h heated under reflux. After cooling, the solid residue was filtered off trated and the solvent evaporated. The residue was made from ethanol recrystallized.
Ausbeute: 17.5 g = 72%Yield: 17.5 g = 72%
4-(Phenoxy)-3-nitrobenzaldehyd (9.75 g, 40.1 mmol) wurde in Dioxan (100 ml) gelöst und eine Suspension von Raney Nickel in Wasser (10.0 g) wurde zuge geben. Die Mischung wurde 6 h bei 3.5 bis 4.0 bar hydriert. Danach wurde fil triert und vom Lösungsmittel befreit. 4- (phenoxy) -3-nitrobenzaldehyde (9.75 g, 40.1 mmol) was in dioxane (100 ml) dissolved and a suspension of Raney nickel in water (10.0 g) was added give. The mixture was hydrogenated at 3.5 to 4.0 bar for 6 h. Then fil trated and freed from the solvent.
Ausbeute: 8.2 g = 95%Yield: 8.2 g = 95%
2-(Phenoxy)-5-hydroxymethylanilin (7.58 g, 35.2 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und Triethylamin (21.3 g, 211.2 mmol) wurde bei 0°C zugege ben. Bei dieser Temperatur wurde Methansulfonsäurechlorid (16.2 g, 140.8 mmol) zugetropft. Nach 1 h bei 0°C wurde noch einmal Methansulfonsäurechlo rid (4.04 g, 35.2 mmol) zugetropft und eine weitere h gerührt. Die Mischung wurde auf gesättigte NaHCO₃ Lösung gegossen und die Phasen wurden ge trennt. Die wäßrige Phase wurde noch 2 × mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Ab dampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch gerei nigt (Dichlormethan, Kieselgel).2- (Phenoxy) -5-hydroxymethylaniline (7.58 g, 35.2 mmol) was in dichloromethane (100 ml) and triethylamine (21.3 g, 211.2 mmol) was added at 0 ° C ben. At this temperature, methanesulfonic acid chloride (16.2 g, 140.8 mmol) was added dropwise. After 1 h at 0 ° C, methanesulfonic acid was again chlorine rid (4.04 g, 35.2 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for a further h. The mixture was poured onto saturated NaHCO₃ solution and the phases were ge separates. The aqueous phase was extracted twice with dichloromethane and the combined organic phases dried over MgSO₄. After the Ab evaporating the solvent, the residue was chromatographed nigt (dichloromethane, silica gel).
Ausbeute: 9.7 g = 75%Yield: 9.7 g = 75%
N,N-Bis(methylsulfonyl)-2-(phenoxy)-5-methylsulfonyloxymethyl-anilid- (7.1 g, 19.3 mmol) und Natriumazid (12.5 g, 191.9 mmol) wurden in DMF (120 ml) ge löst und über Nacht auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde 5N NaOH zugegeben (50 ml, 250 mmol) und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Extrahieren mit Dichlormethan wurde über MgSO₄ getrocknet und das Lö sungsmittel abrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Petrolether 7/3).N, N-bis (methylsulfonyl) -2- (phenoxy) -5-methylsulfonyloxymethyl-anilide- (7.1 g, 19.3 mmol) and sodium azide (12.5 g, 191.9 mmol) were placed in DMF (120 ml) dissolves and warmed to 80 ° C overnight. After cooling, 5N NaOH added (50 ml, 250 mmol) and stirred at room temperature for 1 h. After this Extracting with dichloromethane was dried over MgSO₄ and the Lö spun off the solvent. The residue was purified by chromatography (Dichloromethane / petroleum ether 7/3).
Ausbeute: 4.8 g = 78%Yield: 4.8 g = 78%
2-(Phenoxy)-5-azidomethyl-N-methylsulfonyl-anilid (3.7 g, 11.62 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und Triphenylphosphin (3.35 g, 12.78 mmol) wurde zuge geben. Danach wurde Wasser (0.234 g, 13.0 mmol) zugetropft und die Mi schung 2 h auf 40°C erwärmt. Es wurde abrotiert und der Rückstand chromato graphiert (Chloroform/Methanol 19/1).2- (Phenoxy) -5-azidomethyl-N-methylsulfonylanilide (3.7 g, 11.62 mmol) was added dissolved in THF (50 ml) and triphenylphosphine (3.35 g, 12.78 mmol) was added give. Then water (0.234 g, 13.0 mmol) was added dropwise and the Mi warmed to 40 ° C for 2 h. It was spun off and the residue chromato graphed (chloroform / methanol 19/1).
Ausbeute: 2.44 g = 73% Yield: 2.44 g = 73%
Zu einer Lösung von Sulfurylchlorid (0.404 g, 3.0 mmol) in Dichlorethan (5 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von 2-(Phenoxy)-5-aminomethyl-N-methylsulfonyl anilid (0.81 g, 2.76 mmol) in Dichlorethan (5 ml) langsam zugetropft und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde Aluminiumchlorid (0.53 g, 4.0 mmol) zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lö sungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Chloroform/Petrolether umkristallisiert.To a solution of sulfuryl chloride (0.404 g, 3.0 mmol) in dichloroethane (5 ml) was a solution of 2- (phenoxy) -5-aminomethyl-N-methylsulfonyl at 0 ° C. anilide (0.81 g, 2.76 mmol) in dichloroethane (5 ml) was slowly added dropwise and at 1 h this temperature stirred. Aluminum chloride (0.53 g, 4.0 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 h. It was on water poured and extracted with ethyl acetate. After drying, the Lö evaporated solvent and the residue recrystallized from chloroform / petroleum ether.
Ausbeute: 0.217 g = 20.5%Yield: 0.217 g = 20.5%
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections were made in an analogous manner:
Zellen einer humanen monocytoiden Zell Linie werden mit LPS stimuliert (Brutschrank bei 37°C, 5% CO₂ angereicherte Atmosphäre und annähernd 100% Luftfeuchtigkeit), um COX-2 zu induzieren. Danach wird das Kulturmedi um (RPMI 1640 angereichert mit 10% FCS, 2 mM Glutamin, 10 000 U/ml Pe nicillin, 10 ng/ml Streptomycin und 1 mM Pyruvat) erneuert und potentielle Hemmstoffe der Cyclooxygenase-2, gelöst in Kulturmedium oder in Phosphat gepufferte Saline oder in irgendeinem anderen Zellkultur-verträglichen Lö sungsmittel, hinzugefügt und eine halbe Stunde wie oben beschrieben inku biert. Arachidonsäure wird hinzupipettiert und 15 Minuten weiter inkubiert. Der Kulturüberstand der Zellen wird abgehoben und auf seinen Gehalt an Produk ten des Cyclooxygenasestoffwechsels (z. B. Prostaglandin E2, Prostaglandin F1a, Thromboxan B2) hin mittels ELlSA gemessen.Cells from a human monocytoid cell line are stimulated with LPS (Incubator at 37 ° C, 5% CO₂ enriched atmosphere and approximately 100% humidity) to induce COX-2. Then the culture medi um (RPMI 1640 enriched with 10% FCS, 2 mM glutamine, 10,000 U / ml Pe nicillin, 10 ng / ml streptomycin and 1 mM pyruvate) renewed and potential Cyclooxygenase-2 inhibitors, dissolved in culture medium or in phosphate buffered saline or in any other cell culture compatible solution solvent, added and incubated for half an hour as described above beer. Arachidonic acid is pipetted in and incubated for a further 15 minutes. Of the Culture supernatant of the cells is drawn off and on its content of produc of cyclooxygenase metabolism (e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F1a, thromboxane B2) measured using ELISA.
Die Hemmung der Arachidonsäure-induzierten Aggregation von gewaschenen humanen Thrombozyten wurde als Testsystem für eine Abschätzung der Hem mung der Cyclooxygenase 1 verwendet. Die Testsubstanzen wurden einer Thrombozytensuspension bei 37°C zwei Minuten vor Zugabe der Arachidon säure (10 µM Endkonzentration) zugesetzt und der Aggregationsverlauf mittels Aggregometer registriert. Mit Hilfe einer Konzentrations-Wirkungskurve wurde die Konzentration der Testsubstanz bestimmt, bei der 50% Aggregation ge messen wurden (IC50).The inhibition of arachidonic acid-induced aggregation of washed human platelet was used as a test system for an assessment of hem Cyclooxygenase 1 used. The test substances became one Platelet suspension at 37 ° C two minutes before adding the arachidone acid (10 µM final concentration) and the course of aggregation by means of Aggregometer registered. With the help of a concentration-effect curve determines the concentration of the test substance at 50% aggregation were measured (IC50).
Die Ergebnisse der beiden Tests, sowie die daraus ermittelte Selektivität ist in Tabelle 1 angegeben.The results of the two tests and the selectivity determined from them are shown in Table 1 given.
Claims (7)
A Sauerstoff, Schwefel oder NH,
R₁ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Al koxy substituierter Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest
R₂ Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest, einen Aral kyl- Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Rest (CH₂)n-X,
Z -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CO-, -CO-CH₂-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH₂-CH₂-NH-, -CH=CH-, <N-R₃, <C=O, <S(O)m,
m eine ganze Zahl von 0 bis 2
R₃ Wasserstoff, einen gegebenenfalls perfluorierten Alkylrest, einen Aral kyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Rest (CH₂)n-X, wobei
X Halogen, NO₂, -OR₄, -COR₄, -CO₂R₄, -OCO₂R₄, -CN, -CONR₄OR₅, -CONR₄R₅, -SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R₄, -NR₄R₅, -NHC(O)R₄, -NHS(O)₂R₄
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl,
n eine ganze Zahl von 0 bis 8, und
R₆ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann
bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.1. Compounds of formula I. in the
A oxygen, sulfur or NH,
R₁ is a cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical optionally substituted one or more times by halogen, alkyl or alkoxy
R₂ is hydrogen, an optionally polyfluorinated alkyl radical, an aralkyl, aryl or heteroaryl radical or a (CH₂) n -X radical,
Z -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH₂-, -CH₂-CO-, -CO-CH₂-, -NHCO- , -CONH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -N = CH-, -NHCH-, -CH₂-CH₂-NH-, -CH = CH-, <N-R₃, <C = O, <S ( O) m ,
m is an integer from 0 to 2
R₃ is hydrogen, an optionally perfluorinated alkyl radical, an Aral alkyl, aryl or heteroaryl radical or a radical (CH₂) n -X, where
X halogen, NO₂, -OR₄, -COR₄, -CO₂R₄, -OCO₂R₄, -CN, -CONR₄OR₅, -CONR₄R₅, -SR₄, -S (O) R₄, -S (O) ₂R₄, -NR₄R₅, -NHC (O ) R₄, -NHS (O) ₂R₄
R₄ and R₅ independently of one another are hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl,
n is an integer from 0 to 8, and
R₆ is a straight-chain or branched alkyl radical having 1-4 C atoms, which may be substituted one or more times by halogen or alkoxy
mean,
and their pharmaceutically acceptable salts.
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