DE19519273A1 - Topical agents for the treatment and prophylaxis of alopecia - Google Patents

Topical agents for the treatment and prophylaxis of alopecia

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Abstract

The invention relates to topically applicable agents for the treatment and prevention of alopecia characterised by a content of vitamin D analogues encapsulated in liposomes.

Description

Die Erfindung betrifft topisch applizierbare Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Alopezie, welche durch einen Gehalt in Liposomen verkapselter Vitamin D-Analoga gekennzeichnet ist.The invention relates to topically applicable agents for the treatment and prophylaxis of Alopecia caused by vitamin D analogs encapsulated in liposomes is marked.

Es ist bekannt, daß man Vitamin D-Analoga zur Behandlung verschiedener Alopezieformen verwenden kann. So sind in der GB-A 2 260 903 und der WO 93/00079 topisch applizierbare Mittel beschrieben, die Vitamin D-Analoga in Salben, Cremes, Gelen oder Lotionen enthalten. Da diese vorbekannten Formulierungen, insbesondere wenn sie zusätzlich noch penetrationsverstärkende Mittel, wie Ethanol oder Propylenglycol enthalten, auch eine systemische Wirksamkeit besitzen, entfalten sie neben der erwünschten therapeutischen Wirkung auch unerwünschte Nebenwirkungen. So beeinflussen sie insbesondere auch den Calziumstoffwechsel, was zur Hypercalcämie und Hypercalcurie führen kann.It is known that vitamin D analogues are used to treat various forms of alopecia can use. Thus, GB-A 2 260 903 and WO 93/00079 are topical Applicable agents described the vitamin D analogues in ointments, creams, or gels Lotions included. Since these previously known formulations, especially if they additionally contain penetration-enhancing agents, such as ethanol or propylene glycol, also have a systemic effectiveness, they develop alongside the desired one therapeutic effect also undesirable side effects. So they affect especially calcium metabolism, leading to hypercalcemia and hypercalcuria can lead.

Die erfindungsgemäßen topisch applizierbaren Mitteln, die in Liposomen verkapselte Vitamin D-Analoga enthalten entfalten eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Alopezieformen, aber im Gegensatz zu den vorbekannten Mitteln werden bei ihnen unerwünschte systemische Nebenwirkungen nicht beobachtet.The topically administrable agents according to the invention, which encapsulated in liposomes Vitamin D analogues contain excellent treatment efficacy different forms of alopecia, but in contrast to the previously known means they have not observed any undesirable systemic side effects.

Vitamin D-Analoga, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel eignen, sind beispielsweise das Calcitriol (1α,25-Dihydroyvitamin D₃), das Calcifediol (25- Hydroxyvitamin D₃), das Calcipotriol (CAS-1128-00-9), das Colecalciferol (Vitamin D₃) und das Tacalcitol (CAS-57333-96-7). Darüber hinaus sind auch die in der obengenannten GB-A 2 260 903 und WO 93/00079 erwähnten Vitamin D-Analoga zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel geeignet. Als geeignete Vitamin D-Analoga seien ferner auch die in der WO 94/07853 beschriebenen Verbindungen geeignet, wie zum Beispiel der (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäure-isopropylester.Vitamin D analogs which are suitable for the preparation of the agents according to the invention are for example the calcitriol (1α, 25-dihydroyvitamin D₃), the calcifediol (25- Hydroxyvitamin D₃), the calcipotriol (CAS-1128-00-9), the colecalciferol (vitamin D₃) and the tacalcitol (CAS-57333-96-7). In addition, those in the above GB-A 2 260 903 and WO 93/00079 mentioned vitamin D analogs for the preparation of the agents according to the invention suitable. Suitable vitamin D analogs are also those Suitable compounds described in WO 94/07853, such as the (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10 (1-9), 22-tetraen-25- carboxylic acid isopropyl ester.

Zur Verkapselung der Vitamin D-Analoga in Liposomen können die Verfahren angewendet werden, die dem Fachmann an sich wohl bekannt sind. So kann man beispielsweise diese Wirkstoffe und die liposomenbildenden Substanzen in einem organischen Lösungsmittel lösen, die Lösung in eine wäßrige Phase eintragen und gegebenenfalls nach Homogenisieren das Lösungsmittel destillativ entfernen. Üblicherweise werden die 100- bis 500 000fache Gewichtsmenge Liposomen bildende Substanz oder Substanzgemisch bezogen auf das Vitamin D-Analoga verwendet. The methods can be used to encapsulate the vitamin D analogs in liposomes become, which are well known per se to the expert. So you can, for example Active substances and the liposome-forming substances in an organic solvent dissolve, enter the solution in an aqueous phase and, if necessary, after Homogenize remove the solvent by distillation. Usually the 100 to 500,000 times the amount by weight of liposome-forming substance or mixture of substances used on the vitamin D analogs.  

Geeignete Liposomen bildende Substanzen sind insbesondere Phospholipide, wie die Sphingomyeline, die Plasmalogene, die Phosphatidylcholine, die Phosphatidylethanolamine, die Phosphatidylserine, die Phosphatidylinosite und die Cardiolipine oder auch Gemische dieser Lipide (Dr. Otto-Albert Neumüller: Römpps Chemie-Lexikon; Franksche Verlagshandlung, Stuttgart (DE), 9te Auflage, 1991, 3383f) und Gemische dieser Phospholipide mit Cholesterin und/oder Ladungsträgern, wie zum Beispiel Stearylamin, Stearinsäure oder Diacetylphosphat.Suitable liposome-forming substances are, in particular, phospholipids, such as that Sphingomyeline, the plasmalogens, the phosphatidylcholines, the phosphatidylethanolamines, the phosphatidylserines, the phosphatidylinosites and the cardiolipins or mixtures these lipids (Dr. Otto-Albert Neumüller: Römpps Chemie-Lexikon; Franksche Verlagshandlung, Stuttgart (DE), 9th edition, 1991, 3383f) and mixtures of these Phospholipids with cholesterol and / or charge carriers, such as stearylamine, Stearic acid or diacetyl phosphate.

Zur Herstellung der Liposomensuspensionen verwendet man üblicherweise 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Phospholipid oder -lipidgemisch bezogen auf die wäßrige Phase. Geeignete Gemische können bis zu 60 Gewichtsprozent Cholesterin und bis zu 30 Gewichts­ prozent Ladungsträger enthalten. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Ethanol, Methanol, Isopropanol, Diethylether, Aceton, Chloroform und Gemische dieser Lösungsmittel.0.5 to 10 is usually used to prepare the liposome suspensions Weight percent phospholipid or lipid mixture based on the aqueous phase. Suitable mixtures can contain up to 60% by weight of cholesterol and up to 30% by weight percent of charge carriers included. Ethanol is preferably used as the solvent, Methanol, isopropanol, diethyl ether, acetone, chloroform and mixtures thereof Solvent.

Da die Lipoide oxidationsempfindlich sind, wird das Verfahren zweckmäßigerweise unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon durchgeführt und die erhaltenen wäßrigen Liposomenlösungen durch Zugabe von Antioxidantien, wie Natriumascorbat, Tocopherol oder Natriumhydrogensulfit stabilisiert.Since the lipoids are sensitive to oxidation, the process is advantageously carried out under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon and the obtained aqueous liposome solutions by adding antioxidants such as sodium ascorbate, Tocopherol or sodium hydrogen sulfite stabilized.

Ferner können die wäßrigen Liposomenlösungen noch zusätzliche Wirkstoffe, wie Bactericide, Konservierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.Furthermore, the aqueous liposome solutions can contain additional active ingredients, such as Contain bactericides, preservatives and / or buffer substances.

Die Verkapselung der Vitamin D-Analoga in Liposomen kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie die vorbekannten Verfahren dieser Art (Pharmazie in unserer Zeit 11, 1982, 97-108; Pure Appl. Chem., 53, 1981, 2241-2254). Die Verkapselung der Vitamin D-Analoga kann sowohl in multilamellarer Liposomen als auch in unilamellaren Liposomen erfolgen.The encapsulation of vitamin D analogs in liposomes can be among the same Conditions are carried out, such as the previously known methods of this type (pharmacy in our time 11, 1982, 97-108; Pure appl. Chem., 53, 1981, 2241-2254). The Encapsulation of vitamin D analogs can occur in both multilamellar liposomes as well in unilamellar liposomes.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es aber auch andererseits möglich, das Lösungsmittel nicht durch Destillation sondern mittels der bekannten Verfahren der trans­ membranen Destillation (Chem. Ing. Techn. 56, 1984, 514-521; J. of Membran Sci., 39, 1988, 45-51; DE-A 33 12 359) oder Pervaporation (Swiss Chem., 10, 1988, 45-51; ACS Symposium 281, 1985, 467-478; Chem. Ing. Techn. 60 1988, 590-603) zu entfernen.On the other hand, in the method according to the invention, it is also possible that Solvent not by distillation but using the known methods of trans membrane distillation (Chem. Ing. Techn. 56, 1984, 514-521; J. of membrane Sci., 39, 1988, 45-51; DE-A 33 12 359) or pervaporation (Swiss Chem., 10, 1988, 45-51; ACS Symposium 281, 1985, 467-478; Chem. Ing. Techn. 60 1988, 590-603).

Die so hergestellten wirkstoffhaltigen Liposomensuspensionen können bei Bedarf mittels Wasser verdünnt und/oder mit Verdickungsmitteln, wie beispielsweise Hydroxyethyl­ cellulose, Methylcellulose, Aerosil® (Hersteller Degussa AG, DE) Carbopol® (B.F: Goodrich Chem., USA) etc. versetzt werden um so streichfähige Gele herzustellen. The active ingredient-containing liposome suspensions prepared in this way can, if necessary, be used Diluted water and / or with thickeners, such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, Aerosil® (manufacturer Degussa AG, DE) Carbopol® (B.F: Goodrich Chem., USA) etc. are added in order to produce spreadable gels.  

Andererseits ist es aber auch beispielweise möglich, die Suspensionen mittels Gefrier­ trocknung zur Trockne einzuengen und den erhaltenen Rückstand in eine Salbengrundlage oder Creme einzuarbeiten.On the other hand, it is also possible, for example, to freeze the suspensions Concentrate drying to dryness and the residue obtained in an ointment base or incorporate cream.

Die optimale Wirkstoffkonzentration in den fertigen pharmazeutischen Präparaten ist naturgemäß von der Art des Wirkstoffes und der galenischen Zubereitung abhängig und muß im Einzelfall mittels der üblichen Vorversuche ermittelt werden. In der Regel wird es ausreichend sein, wenn man pharmazeutische Präparate anwendet, die 0,001 bis 1 mg und vorzugsweise 0,005 bis 0,1 mg Vitamin D-Analoga pro g Präparat verwendet.The optimal active ingredient concentration in the finished pharmaceutical preparations is naturally dependent on the type of active ingredient and the galenical preparation and must can be determined in individual cases using the usual preliminary tests. Usually it will be sufficient when using pharmaceutical preparations that 0.001 to 1 mg and preferably 0.005 to 0.1 mg of vitamin D analogs are used per g of preparation.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. The following exemplary embodiments serve to explain the invention in more detail.  

Beispiel 1example 1 (Filmmethode mit anschließender Hochdruck-Homogenisation)(Film method with subsequent high pressure homogenization)

0,9 g PC S 100 (Hersteller Lipoid KG, DE-Ludwigshafen), 0,1 g Cholesterin und 10 mg (SZ,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(-19),22-tetraen-25- carbonsäure-isopropylester werden in 50 ml 95%igem Ethanol gelöst. Dann wird die Lösung in einem 500 ml Rundkolben am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, wobei sich ein Lipidfilm an der Glaswand bildet. Dieser Lipidfilm wird mit 98,9 g bidestilliertem Wasser abgelöst. Anschließend wird die erhaltene Liposomensuspension mit einem Hochdruckhomogenisator (Microfluidizer® der Firma Microfluid Corp. USA) bei 400 MPA und 25°C homogenisiert und durch ein Filter von 0,2 µm filtriert.0.9 g PC S 100 (manufacturer Lipoid KG, DE-Ludwigshafen), 0.1 g cholesterol and 10 mg (SZ, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroxy-9,10-seco-cholesta-5,7,10 (-19), 22-tetraen-25- carboxylic acid isopropyl ester are dissolved in 50 ml of 95% ethanol. Then the The solution is evaporated to dryness in a 500 ml round-bottom flask on a rotary evaporator, whereby a lipid film forms on the glass wall. This lipid film is 98.9 g double distilled water. The resulting liposome suspension is then added a high pressure homogenizer (Microfluidizer® from Microfluid Corp. USA) 400 MPA and 25 ° C homogenized and filtered through a filter of 0.2 microns.

Die erhaltene Liposomensuspension enthält Liposomen mit einer mittleren Größe von 112 nm. Der Gehalt an Phosphatidylcholin liegt bei 9 mg pro g; der Gehalt an verkapseltem Wirkstoff beträgt 0, 1 mg pro g.The liposome suspension obtained contains liposomes with an average size of 112 nm. The phosphatidylcholine content is 9 mg per g; the content of encapsulated Active ingredient is 0.1 mg per g.

Beispiel 2Example 2

0,9 g PC S 100, 0,1 g Cholesterin und 10 mg (SZ,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24- Trihydroxy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-i-sopropylester werden in 50 ml 95%igen Ethanol gelöst.0.9 g PC S 100, 0.1 g cholesterol and 10 mg (SZ, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3,24- Trihydroxy-9,10-seco-cholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-carboxylic acid isopropyl ester dissolved in 50 ml of 95% ethanol.

Dann wird die Lösung in einem 500 ml Rundkolben am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, wobei sich ein Lipidfilm an der Glaswand bildet. Dieser Lipidfilm wird mit 98,9 g bidestilliertem Wasser abgelöst. Die erhaltene Suspension wird dann einer Hochdruck­ extrusion unterworfen, wie in der PCT/DE 93/00997 beschrieben, wobei man Nuceopore® Membrane mit absteigender Porenweite von 5,0, 1,0, 0,4, 0,2, 0,1 und 0,05 µm verwendet.The solution is then dried in a 500 ml round-bottom flask on a rotary evaporator concentrated, forming a lipid film on the glass wall. This lipid film is 98.9 g of double distilled water. The suspension obtained then becomes a high pressure subjected to extrusion, as described in PCT / DE 93/00997, using Nuceopore® Membrane with decreasing pore size of 5.0, 1.0, 0.4, 0.2, 0.1 and 0.05 µm used.

Die erhaltene Liposomen-Suspension enthält Liposomen mit einer mittleren Größe von 94 nm und hat ansonsten die gleichen Eigenschaften, wie das in Beispiel 1 beschriebene Präparat.The liposome suspension obtained contains liposomes with an average size of 94 nm and otherwise has the same properties as that described in Example 1 Preparation.

Beispiel 3Example 3 (Herstellung von Liposomen-Suspensionen und anschließende Beladung mit Wirkstoff)(Preparation of liposome suspensions and subsequent loading with active ingredient)

0,9 g PC S 100 und 0,1 g DSPG, Na (Hersteller Sygena LTD, CH-Liestal) werden in 50 ml 95%igem Ethanol gelöst, zur Trockne eingeengt und der entstandene Lipidfilm mit 99 g bidestilliertem Wasser abgelöst. Dann führt man eine Hochdruckextrusion durch, wie in Beispiel 2 beschrieben.0.9 g PC S 100 and 0.1 g DSPG, Na (manufacturer Sygena LTD, CH-Liestal) are in 50 ml 95% ethanol dissolved, evaporated to dryness and the resulting lipid film with 99 g double distilled water. Then you carry out a high pressure extrusion, as in Example 2 described.

50,0 g der so hergestellten Liposomen-Suspension werden in einem Jodzahlkolben vorgelegt, mit 2 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-seco-Cholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylester versetzt, 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch einen Filter von 0,2 µm Porenweite filtriert.50.0 g of the liposome suspension thus produced are placed in an iodine number flask submitted with 2 mg (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroxy-9,10-seco-cholesta- 5,7,10 (19), 22-tetraen-25-carboxylic acid isopropyl ester added, for 18 hours Stirred at room temperature and then filtered through a filter of 0.2 µm pore size.

Die so erhaltene Liposomen-Suspension enthält Liposomen mit einer mittleren Größe von 106 nm. Der Gehalt an Phosphatidylcholin liegt bei 9,0 mg pro g, der Gehalt an Wirkstoff liegt bei 0,04 mg pro g.The liposome suspension thus obtained contains liposomes with an average size of 106 nm. The phosphatidylcholine content is 9.0 mg per g, the active ingredient content is 0.04 mg per g.

Beispiel 4Example 4 (Eine modifizierte reverse-phase-evaporation Methode)(A modified reverse phase evaporation method)

0,5 g PC E 100 und 10 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-seco­ cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylester werden in 100 ml Dietylether gelöst und mit 50 ml 0,015 M wäßrigem Tris-Puffer von pH 7,4 versetzt. Dann homogenisiert man das Zweiphasengemisch im Hochdruckhomogenisator (Micofluidizer®) bei 20 Pa und 23°C. Die entstandene Emulsion wird am Rotationsverdampfer bei 4000 Pa und 23°C vom Diethylether befreit und die erhaltene Liposomen-Suspension durch ein Filter von 0,45 µm filtriert.0.5 g PC E 100 and 10 mg (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroxy-9,10-seco cholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-carboxylic acid isopropyl ester are dissolved in 100 ml of dietyl ether dissolved and mixed with 50 ml of 0.015 M aqueous Tris buffer of pH 7.4. Then homogenize the two-phase mixture in a high-pressure homogenizer (Micofluidizer®) at 20 Pa and 23 ° C. The resulting emulsion is rotated on a rotary evaporator at 4000 Pa and 23 ° C freed from diethyl ether and the liposome suspension obtained by a Filters of 0.45 µm filtered.

Die erhaltene Liposomen-Suspension enthält Liposomen mit einer mittleren Größe von 220 nm. Der Gehalt an Phosphatidylcholin liegt bei 10 mg pro g; der Gehalt an verkapseltem Wirkstoffbeträgt 0,2 mg pro g.The liposome suspension obtained contains liposomes with an average size of 220 nm. The content of phosphatidylcholine is 10 mg per g; the content of encapsulated Active ingredient is 0.2 mg per g.

Beispiel 5 und 6Examples 5 and 6

Die gemäß Beispiel 1 und 3 hergestellten Liposomen-Suspensionen werden mit 0,18% p-Hydroxybenzylmethylester, 0,02% p-Hydroxybenzylpropylester und 2% Hydroxyethylcellulose versetzt und 5 Minuten lang mit 600 Umdrehungen pro Minute und dann kurzfristig mit 1000 Umdrehungen pro Minute gerührt. Dann läßt man die Mischungen 24 Stunden ruhen. The liposome suspensions prepared according to Examples 1 and 3 are mixed with 0.18% p-hydroxybenzyl methyl ester, 0.02% p-hydroxybenzyl propyl ester and 2% Hydroxyethylcellulose added and for 5 minutes at 600 revolutions per minute and then briefly stirred at 1000 revolutions per minute. Then you let them Mixes rest for 24 hours.  

Die Zubereitungen haben eine mittelweiche Konsistenz, der Viskositätswert liegt bei etwa 30 000 mPa·s. In den Zubereitungen sind die Liposomen weiterhin in der wäßrigen Phase suspendiert. Sie sind intakt.The preparations have a medium-soft consistency, the viscosity value is approximately 30,000 mPas. In the preparations, the liposomes are still in the aqueous phase suspended. You are intact.

Beispiel 7 und 8Examples 7 and 8 (Herstellung eines liposomalen Lipogels)(Preparation of a Liposomal Lipogel)

Die gemäß Beispiel 1 und 3 hergestellten Liposomen-Suspensionen werden gefriergetrocknet. Der getrocknete Liposomen-Kuchen wird mit einer Schlagzeugmühle zerkleinert und das entstandene Pulver portionsweise mit soviel einer Salbengrundlage verrieben, die aus Vaseline besteht, welche 0,02% 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (=BHT) als Antioxidanz enthält, daß die Wirkstoffkonzentration in der fertigen Salbe bei 0,05 mg pro g liegt.The liposome suspensions prepared according to Examples 1 and 3 are freeze-dried. The dried liposome cake is made using a drum mill crushed and the resulting powder in portions with as much of an ointment base triturated, which consists of petroleum jelly, which 0.02% 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (= BHT) contains as antioxidant that the active ingredient concentration in the finished ointment 0.05 mg per g.

Claims (2)

1. Topisch applizierbares Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Alopezie, dadurch gekennzeichnet, daß es in Liposomen verkapselte Vitamin D-Analoga enthält.1. Topically applicable agent for the treatment and prophylaxis of alopecia, characterized in that it contains vitamin D analogs encapsulated in liposomes. 2. Topisch applizierbares Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Hydrogels oder Oleogels vorliegt.2. Topically applicable agent according to claim 1, characterized in that it is in Form of a hydrogel or oleogel is present.
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