DE19506652A1 - New thienyl, thiazinyl or thiadiazinyl amide derivs. - Google Patents
New thienyl, thiazinyl or thiadiazinyl amide derivs.Info
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Amide, die als Wirkstoffe gegen Störungen und Krankheiten, die durch Beeinflussung von Kalium-Kanälen geheilt oder verbessert werden, eingesetzt werden können.The invention relates to new heterocyclic amides which act as active substances Disorders and diseases caused by influencing potassium channels can be cured or improved, used.
Es ist bekannt, daß unkontrollierte oder instabile Muskelspasmen der Harnblasenmuskulatur Harninkontinenz erzeugen können. Obwohl der Parasympathikus eine große Rolle in der kontrollierten, physiologischen Funk tion der Harnblase beim Menschen spielt, sind unkontrollierte Harnabgaben doch häufiger auf eine Überempfindlichkeit der glatten Harnblasenmuskulatur zurückzuführen (K.-E. Andersson, Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissue, Pharmacol. Rev., 45, 253-308, 1993).It is known that uncontrolled or unstable muscle spasms of the Bladder muscles can produce urinary incontinence. Although the Parasympathetic nervous system play a major role in the controlled, physiological radio urinary bladder in humans is an uncontrolled release of urine but more often to hypersensitivity of the smooth bladder muscles (K.-E. Andersson, Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissue, Pharmacol. Rev., 45, 253-308, 1993).
Gewisse Medikamente, z. B. Spasmolytika, Kalziumantagonisten und Kaliumka nalaktivatoren, sind in der Lage, diese Überempfindlichkeit zu dämpfen. Einige davon werden schon in der Praxis als Prophylaktika gegen Harninkontinenz angewendet (K.-E. Andersson, Current concepts in the treatment of disorders of micturition, Drugs, 35, 477-494, 1988). Der Nachteil all dieser dort beschriebenen Verbindungen ist ihr ausgeprägtes Nebenwirkungsprofil, das unter anderem kardiovaskuläre und gastrointestinale Störungen beinhaltet (ibid.).Certain medications, e.g. B. antispasmodics, calcium channel blockers and potassium ka nala activators are able to dampen this hypersensitivity. Some of these are already used in practice as prophylactics against urinary incontinence applied (K.-E. Andersson, Current concepts in the treatment of disorders of micturition, Drugs, 35, 477-494, 1988). The downside of all of these there Compounds described is their pronounced side effect profile, the including cardiovascular and gastrointestinal disorders (ibid.).
Aus EP-A 0 524 781 sind substituierte Amide bekannt, die die Öffnung von Kaliumkanälen bewirken. Diese substituierten Amide enthalten als Substituen ten einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Pyridylrest. Aus EP-A 0 617 010 sind ähnlich wirksame Amide bekannt, die als Substituenten einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylrest enthalten.Substituted amides are known from EP-A 0 524 781 which prevent the opening of Cause potassium channels. These substituted amides contain as substitutes an optionally substituted phenyl or pyridyl radical. From EP-A 0 617 010 similarly effective amides are known which have a substituent optionally substituted phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or Pyrazinyl radical included.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue Verbindungen bereitzustel len, die eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei der Beeinflussung von Kalium kanälen und hohe Selektivität bei verminderten Nebenwirkungen aufweisen und dadurch den bekannten Verbindungen überlegen sind.The object of the present invention was to provide new connections len, which has excellent potency in influencing potassium channels and high selectivity with reduced side effects and are therefore superior to the known compounds.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Bereitstellung neuer heterocyclischer Amide gelöst werden, die als heteroaromatischen Substituenten einen Schwefel oder einen Schwefel und Stickstoff enthaltenden Ring aufweisen. Unexpectedly, this task could be accomplished by providing new ones heterocyclic amides can be solved as heteroaromatic Substituents a sulfur or a sulfur and nitrogen containing Have ring.
Gegenstand der Erfindung sind demnach heterocyclische Amide der Formel IThe invention accordingly relates to heterocyclic amides of the formula I.
in welcher
A einen aromatischen oder S- oder N-heteroaromatischen Ring mit 5-10 C-
Atomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch geradkettiges oder ver
zweigtes C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder CF₃, CF₃CF₂
substituiert sein kann
Z die Reste C=O, SO oder SO₂,
A₁ ein heteroaromatisches System der Formel IIa-IIcin which
A is an aromatic or S- or N-heteroaromatic ring with 5-10 C atoms, which may optionally be substituted one or more times by straight-chain or ver branched C₁-C₄ alkyl, C₁-C₄ alkoxy, hydroxy, halogen or CF₃, CF₃CF₂
Z is the radicals C = O, SO or SO₂,
A₁ is a heteroaromatic system of the formula IIa-IIc
oder ein heteroaromatisches System der Formel IIIa-IIIcor a heteroaromatic system of the formula IIIa-IIIc
R₁ und R₂ unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes (C₁-
C₄)-Alkyl oder fluoriertes Alkyl,
und R₃ H, geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl oder eine unter
physiologisches Bedingungen abspaltbare Gruppe bedeutet.R₁ and R₂ independently of one another are H, straight-chain or branched (C₁- C₄) alkyl or fluorinated alkyl,
and R₃ is H, straight-chain or branched (C₁-C₄) alkyl or a group which can be split off under physiological conditions.
Die Verbindungen der Formel I können als Mischung ihrer optischen Antipo den, aber auch jeweils in enantiomerenreiner Form vorliegen. Sowohl Mi schungen der optischen Antipoden der Verbindungen der Formel I als auch die jeweils enantiomerenreine Form sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The compounds of the formula I can be used as a mixture of their optical antipo the, but also in each case in enantiomerically pure form. Both Wed. the optical antipodes of the compounds of the formula I and the enantiomerically pure form are the subject of the present invention.
In der Formel I bedeutet der Rest A einen aromatischen oder S- oder N-he teroaromatischen Ring mit 5-10 C-Atomen, beispielsweise einen Phenylrest, einen Thienylrest, einen Pyridylrest, einen Pyrimidylrest, einen Pyridazylrest, einen Imidazolylrest. Diese Reste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄ Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄ Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxyreste. Weiters kann dieser heteroaromatische Ring ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, wie Chlor, Fluor oder Brom oder durch die Reste CF₃, CF₃CF₂ substituiert sein.In the formula I, the radical A denotes an aromatic or S or N he teroaromatic ring with 5-10 C atoms, for example a phenyl radical, a thienyl radical, a pyridyl radical, a pyrimidyl radical, a pyridazyl radical, an imidazolyl radical. These residues can optionally be one or more times be substituted, for example by straight-chain or branched C₁-C₄ Alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or t-butyl or by straight-chain or branched C₁-C₄ alkoxy, for example methoxy, Ethoxy, propoxy or butoxy radicals. Furthermore, this can be heteroaromatic Ring one or more times by hydroxy, halogen, such as chlorine, fluorine or bromine or be substituted by the radicals CF₃, CF₃CF₂.
Bevorzugt sind jene Verbindungen, in denen der Rest A Phenyl, durch Halo gen, vorzugsweise Chlor oder Fluor oder durch CF₃, CF₃CF₂ einfach substitu iertes Phenyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet.Preferred compounds are those in which the radical A is phenyl, by halo gene, preferably chlorine or fluorine or simply substituted by CF₃, CF₃CF₂ ized phenyl or 2- or 3-thienyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen der Rest A Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeutet.Compounds in which the radical A is phenyl, the is optionally substituted by halogen.
Der Rest Z bedeutet eine Carbonylgruppe C=O, eine Sulfinylgruppe SO, oder eine Sulfonylgruppe SO₂.The radical Z denotes a carbonyl group C = O, a sulfinyl group SO, or a sulfonyl group SO₂.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen der Rest Z eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet.Compounds in which the radical Z is a carbonyl group or are preferred means a sulfonyl group.
Der Rest A₁ bedeutet ein heteroaromatisches System der Formeln IIa-IIcThe rest A₁ means a heteroaromatic system of the formulas IIa-IIc
oder ein heteroaromatisches System der Formel IIIa-IIIcor a heteroaromatic system of the formula IIIa-IIIc
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen der Rest A₁ ein heteroaromatisches System der Formel IIb, IIIb oder IIIc bedeutet.Preferred are compounds in which the radical A 1 is a heteroaromatic System of formula IIb, IIIb or IIIc means.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen der Rest A₁ ein heteroaro matisches System der Formel IIb bedeutet.Compounds in which the radical A 1 is a heteroaro are particularly preferred Matic system of the formula IIb means.
Die Reste R₁ und R₂ bedeuten unabhängig voneinander H, einen geradketti gen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest, wie beispielsweise einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylrest oder fluorierten Alkylrest, beispielsweise den Rest CF₃ oder CF₃CF₂.The radicals R₁ and R₂ independently of one another denote H, a straight chain gene or branched C₁-C₄ alkyl, such as a methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or t-butyl radical or fluorinated alkyl radical, for example the rest CF₃ or CF₃CF₂.
Bevorzugt sind jene Verbindungen, in denen die Reste R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest oder den Rest CF₃ bedeuten.Preferred are those compounds in which the radicals R₁ and R₂ are independent from each other a straight-chain or branched C₁-C₄ alkyl radical or Rest CF₃ mean.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen die Reste R₁ und R₂ unab hängig voneinander einen Methylrest oder den Rest CF₃ bedeuten.Particularly preferred are compounds in which the radicals R₁ and R₂ are unab dependent on each other represent a methyl radical or the radical CF₃.
Der Rest R₃ bedeutet H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Ato men, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylrest oder eine unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Gruppe. Solche unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Gruppen sind beispielsweise der Rest CON, Acetyl- oder Acetylalkylreste.The radical R₃ is H, straight-chain or branched alkyl with 1-4 C-Ato men, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or t-butyl radical or a group which can be split off under physiological conditions. Such Groups that can be split off under physiological conditions are, for example the rest CON, acetyl or acetylalkyl radicals.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IAnother object of the invention is a method for producing Compounds of formula I.
indem man eine Verbindung der Formel IVby using a compound of formula IV
A-Z-A₁-NH₂ IVA-Z-A₁-NH₂ IV
mit Hilfe bekannter Kopplungsreagenzien mit einer Verbindung der Formel Vusing known coupling reagents with a compound of formula V
koppelt und gegebenenfalls die so erhaltene Mischung der optischen Antipoden in die Enantiomeren trennt.couples and optionally the mixture of optical antipodes thus obtained separates into the enantiomers.
Die Verbindungen der Formel V können auch in einer ihrer optisch aktiven Formen eingesetzt werden, wobei als Produkt jeweils die entantiomerenreine Form einer Verbindung der Formel I erhalten wird.The compounds of formula V can also be in one of their optically active Forms are used, the product being the entantiomerically pure Form of a compound of formula I is obtained.
Verbindungen der Formel IV und V sind literaturbekannt oder können nach dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt werden.Compounds of the formula IV and V are known from the literature or can be according to processes known to those skilled in the art.
Als Kopplungsreagentien werden beispielsweise aus der Peptidsynthese bekannte Kopplungsreagentien, beispielsweise SOCl₂, DCC, N,N-Carbonyldi imidazol und dergleichen verwendet.Coupling reagents are, for example, from peptide synthesis known coupling reagents, for example SOCl₂, DCC, N, N-carbonyldi imidazole and the like are used.
Zur Durchführung des Verfahrens wird eine Verbindung der Formel IV in einem geeigneten Verdünnungsmittel mit einem Kopplungsreagenz, beispielsweise Thionylchlorid, DCC oder N,N-Carbonyldiimidazol in Kontakt gebracht. Als Verdünnungsmittel kommen unter Reaktionsbedingungen inerte Verdünnungs- oder Lösungsmittel in Frage, beispielsweise N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist von der Wahl des Kopplungsmittels abhängig und kann zwischen -25°C und 100°C variieren.To carry out the process, a compound of the formula IV is in a suitable diluent with a coupling reagent, for example Thionyl chloride, DCC or N, N-carbonyldiimidazole contacted. As Diluents come under dilution or inert conditions Solvents in question, for example N, N-dimethylacetamide, Dimethylformamide or tetrahydrofuran and the like. The The reaction temperature depends on the choice of coupling agent and can vary between -25 ° C and 100 ° C.
Anschließend wird eine Verbindung der Formel V zugegeben und bei einer Temperatur von -25°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur reagieren gelassen.Then a compound of formula V is added and at a Temperature from -25 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature reacted calmly.
Das erhaltene Reaktionsprodukt wird anschließend durch Extraktion und Ab ziehen des Lösungsmittels isoliert und kann gegebenenfalls durch bekannte Methoden, beispielsweise Umkristallisieren oder durch Chromatographie weiter gereinigt werden.The reaction product obtained is then extracted and extracted pull the solvent isolated and can optionally by known Methods, for example recrystallization or by chromatography further getting cleaned.
Die Auftrennung der gegebenenfalls in Form einer Mischung der optischen Antipoden vorliegenden Reaktionsprodukte erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden, beispielsweise durch Kopplung mit (1S)-(-) Camphansäurechlord oder mit (R)-(+)-Methylbenzylisocyanat, worauf die so erhaltenen Diastereomeren nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Kristallisieren oder Chromatographie getrennt werden und die Schutzgruppen abgespalten werden.The separation of the optionally in the form of a mixture of the optical Reaction products present in antipodes are carried out according to the person skilled in the art common methods, for example by coupling with (1S) - (-) Camphanic acid chlorine or with (R) - (+) - methylbenzyl isocyanate, whereupon the so diastereomers obtained by conventional methods, for example by Crystallize or separate chromatography and the protecting groups be split off.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ausgezeichnete Wirksamkeit bei der Beeinflussung von Kaliumkanälen bei verminderten Nebenwirkungen auf. Sie zeigen hohe Selektivität bei Störungen und Erkrankungen der Blase und der ableitenden Harnwege, die durch Beeinflussung von Kaliumkanälen geheilt oder gelindert werden.The compounds according to the invention have excellent activity in influencing potassium channels with reduced side effects on. They show high selectivity for disorders and diseases of the bladder and the urinary tract by influencing potassium channels be healed or relieved.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Verbin dungen allein oder in Mischung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als Heilmittel zur Behandlung von Störungen oder Erkrankungen, die durch Beeinflussung der Kaliumkanäle geheilt oder gelindert werden, Verwendung finden.Because of these pharmacological properties, the new Verbin solutions alone or in a mixture with other active substances in the usual form pharmaceutical preparations as a remedy for the treatment of disorders or Diseases healed or relieved by influencing the potassium channels will find use.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Heilmittel, die z. B. in Form pharma zeutischer Präparate Verwendung finden, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze in Mischung mit einem für die orale, enterale, parenterale und topicale Applikation geeigneten, pharmazeuti schen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, beispielsweise Was ser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline und dergleichen enthalten.The invention further relates to remedies such. B. in the form of pharma zeutischer preparations are used which the inventive Compounds of formula (I) and their salts mixed with one for the oral, enteral, parenteral and topical application suitable pharmaceutical , organic or inorganic carrier material, for example what water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, contain vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly and the like.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Mikrokapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder in Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes vorlie gen.The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, Film-coated tablets, coated tablets, suppositories, capsules, microcapsules or in liquid Shape, e.g. B. as solutions, solutions for injection, suspensions or emulsions or in compositions with delayed release of the active ingredient gene.
Gegebenenfalls können sie sterilisiert werden und/oder sie enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Verände rung des osmotischen Drucks oder Puffer. If necessary, they can be sterilized and / or they contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers or emulsifiers, salts for changing osmotic pressure or buffer.
Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit den oben genannten Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu Kombinationspräparaten formuliert werden.In particular, pharmaceutical preparations can be the inventive Compounds in combination with other therapeutically valuable substances contain. The compounds according to the invention can be used together with these with the above-mentioned auxiliaries and / or carriers Combination preparations can be formulated.
Die neuen Verbindungen können in den erfindungsgemäßen Zusammenset zungen in einem Anteil von 0,1-200 mg pro Tablette vorhanden sein, wobei der Rest ein pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff ist.The new compounds can be used in the compositions according to the invention tongues in a proportion of 0.1-200 mg per tablet, the Balance is a pharmaceutically acceptable filler.
Eine geeignete Dosis zur Verabreichung der Verbindungen beträgt etwa 0,01-100 mg/kg pro Tag, jedoch kommen, je nach Zustand des zu behandelnden Patienten auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen können auch in mehreren Dosen verabreicht werden.A suitable dose for administering the compounds is about 0.01-100 mg / kg a day, however, come depending on the condition of the person being treated Patients also considered other doses. The new connections can too administered in multiple doses.
Zu 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (240 mg, 1,52 mMol) in 5 ml N,N-dimethylacetamid werden bei -15/-10°C Thionylchlorid (110 µl, 1,51 mMol) zugegeben und bei dieser Temperatur für eine Stunde nachgerührt. Anschließend wird 2-Amino-5-(phenylcarbonyl)-thiophen (200 mg, 0,983 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur angeglichen. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 200 ml Wasser gegossen und mit 3 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbleibende orangefarbige Öl wird mittels Flash-chromatographie (Eluens: 50% v/v Ethylacetat in Petrolether (40/60)) gereinigt.To 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (240 mg, 1.52 mmol) in 5 ml N, N-dimethylacetamide at -15 / -10 ° C thionyl chloride (110 ul, 1.51 mmol) added and stirred at this temperature for an hour. Then 2-amino-5- (phenylcarbonyl) thiophene (200 mg, 0.983 mmol) added and the reaction mixture adjusted to room temperature. When the reaction has ended, the reaction mixture is poured onto 200 ml of water poured and extracted with 3 × 100 ml of ethyl acetate. The United organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and the Distilled off solvent. The remaining orange oil is removed using Flash chromatography (eluent: 50% v / v ethyl acetate in petroleum ether (40/60)) cleaned.
Ausbeute 290 mg N-[5-(Phenylcarbonyl)-thien-2-yl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropanamid (86% d. Th) als leichtgelbe Kristalle.Yield 290 mg of N- [5- (phenylcarbonyl) thien-2-yl] -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropanamide (86% of theory) as light yellow crystals.
Fp: 169-170°C.Mp: 169-170 ° C.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.41-7.46 (m, 2 H), 7.48 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.73-7.78 (m, 2 H). 10.02 (s, 1 H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 20.0, 75.6 (q, ²JC,F = 30.2 Hz), 114.5, 123.9 (q, ¹JC,F = 285.8 Hz), 128.5, 129.0, 132.2, 134.6, 134.7, 138.0,147.3, 166.3, 189.5.1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.41-7.46 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) ), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H). 10.02 (s, 1H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) 20.0, 75.6 (q, 2 J C, F = 30.2 Hz), 114.5, 123.9 (q, 1 J C, F = 285.8 Hz), 128.5, 129.0, 132.2, 134.6, 134.7, 138.0, 147.3, 166.3, 189.5.
Die Synthese von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure wird beschrie ben von R.A. Darrall, F. Smith, M. Stacey und J.C. Tatlow J. Chem. Soc. 1951, 2329.The synthesis of 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid is described ben by R.A. Darrall, F. Smith, M. Stacey and J.C. Tatlow J. Chem. Soc. 1951, 2329.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermaßen hergestellt:The starting product is manufactured as follows:
Zu Diisopropylamin (11,6 ml, 82,2 mMol) in 150 ml THF abs. wird bei -70°C eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (51,0 ml, 81,3 mMol) zuge tropft. Nach 15 min. Rühren bei -70°C wird Thiophen-2-carbonsäure (5,00 g, 39,0 mMol) zugegeben und das Gemisch bei -70°C gehalten. Nach 45 min. wird Benzonitril (5,0 ml, 49 mMol) zugetropft und 90 min bei -70°C gerührt. Nach Angleichung an Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 200 ml Wasser gegossen und mit 200 ml Ether extrahiert und diese organische Phase wird verworfen. Die wäßrige Phase wird mit einer 6 N HCl-Lösung auf pH 2 eingestellt und mit 2 × 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abde stilliert. Der Rückstand wird in 50 ml einer 6 N HCl-Lösung suspendiert und eine Stunde auf 80°C erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, unter Vakuum über Nacht getrocknet.To diisopropylamine (11.6 ml, 82.2 mmol) in 150 ml THF abs. becomes at -70 ° C a 1.6 M solution of n-butyllithium in n-hexane (51.0 ml, 81.3 mmol) was added drips. After 15 min. Stirring at -70 ° C is thiophene-2-carboxylic acid (5.00 g, 39.0 mmol) was added and the mixture was kept at -70 ° C. After 45 min. benzonitrile (5.0 ml, 49 mmol) is added dropwise and the mixture is stirred at -70 ° C. for 90 min. After adjustment to room temperature, the reaction mixture is made up to 200 ml Poured water and extracted with 200 ml of ether and this organic phase is discarded. The aqueous phase is brought to pH 2 with a 6N HCl solution adjusted and extracted with 2 × 200 ml ether. The united organic Phases are dried with magnesium sulfate and the solvent is removed breastfeeding. The residue is suspended in 50 ml of a 6N HCl solution and heated to 80 ° C for one hour. The precipitated crystals are filtered off, dried under vacuum overnight.
Ausbeute: 8,3 g 5-(Phenylcarbonyl)-thiophen-2-carbonsäure (92% d. Th) als leichtgelbe Kristalle.Yield: 8.3 g of 5- (phenylcarbonyl) thiophene-2-carboxylic acid (92% of theory) as light yellow crystals.
Fp: 176-177°C.Mp: 176-177 ° C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.55-7.63 (m, 2 H), 7.68-7.75 (m, 1 H), 7.70 (d, J= 3.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 3.9 Hz, 1 H), 7.83-7.90 (m, 2 H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 128.9, 129.1, 133.2, 133.5, 135.2, 136.8, 141.4, 146.8, 162.5, 187.7.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.55-7.63 (m, 2 H), 7.68-7.75 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.83-7.90 (m, 2 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 128.9, 129.1, 133.2, 133.5, 135.2, 136.8, 141.4, 146.8, 162.5, 187.7.
Zu 5-(Phenylcarbonyl)-thiophen-2-carbonsäure (0,99 g₁ 4,3 mMol), in 40 ml tert.-Butanol abs. werden Triethylamin (0,72 ml, 5,2 mMol) und Diphenylphos phorylazid (1,1 ml, 5,1 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aufgenommen in Ethylacetat und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lö sungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Feststoff wird mittels Flash-chro matographie (Eluens: 25% v/v Ethylacetat in Petrolether (40/60)) gereinigt.To 5- (phenylcarbonyl) thiophene-2-carboxylic acid (0.99 g₁ 4.3 mmol), in 40 ml tert.-butanol abs. triethylamine (0.72 ml, 5.2 mmol) and diphenylphos phorylazide (1.1 ml, 5.1 mmol) added. The reaction mixture is for 5 Cooked under reflux for hours. The solvent is distilled off. Of the The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the Lö solvent distilled off. The remaining solid is flash-chro matography (eluent: 25% v / v ethyl acetate in petroleum ether (40/60)).
Ausbeute: 400 mg [5-(Phenylcarbonyl)-thien-2-yl]-carbamidsäure tert.-butyl ester, (31% d. Th) als orangefarbige Kristalle.Yield: 400 mg of [5- (phenylcarbonyl) thien-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester, (31% of theory) as orange crystals.
Fp.: 185-186°C.Mp: 185-186 ° C.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.54 (s, 9 H), 6.58 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 7.52 (bs, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2 H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 28.2, 82.7, 111.1, 128.3, 128.9, 131.6, 133.6, 134.5, 138.6, 150.1, 151.6, 188.1.1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.54 (s, 9 H), 6.58 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 7.52 (bs, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) 28.2, 82.7, 111.1, 128.3, 128.9, 131.6, 133.6, 134.5, 138.6, 150.1, 151.6, 188.1.
[5-(Phenylcarbonyl)-thien-2-yl]-carbamidsäure tert.-butylester (0,30 g, 0.99 mMol) wird in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und für 2 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird abdestilliert und der Rückstand wird zwischen einer halbgesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.[5- (Phenylcarbonyl) thien-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (0.30 g, 0.99 mmol) is dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid and for 2 hours at room temperature rature stirred. The trifluoroacetic acid is distilled off and the residue becomes between a semi-saturated sodium bicarbonate solution and Dichloromethane distributed. The phases are separated and the aqueous phase with Extracted dichloromethane. The combined organic phases are with Potassium carbonate dried, filtered and the solvent was distilled off.
Ausbeute: 0,20 g 2-Amino-5-(phenylcarbonyl)-thiophen (99% d. Th) als rote Kristalle.Yield: 0.20 g of 2-amino-5- (phenylcarbonyl) thiophene (99% of theory) as a red Crystals.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 5.99 (d, J= 4.3 Hz, 1 H), 7.18 (bs, 2 H), 7.23 (d, J= 4.3 Hz, 1 H), 7.45-7.60 (m, 3 H), 7.62-7.67 (m, 2 H).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 5.99 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.18 (bs, 2 H), 7.23 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.45-7.60 (m, 3 H), 7.62-7.67 (m, 2 H).
Zu 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (150 mg, 0,949 mMol) in 5 ml N,N-dimethylacetamid werden bei -15/-10°C Thionylchlorid (80 µl, 1,1 mMol) zugegeben und bei dieser Temperatur für eine Stunde nachgerührt. Nach Zu gabe von 2-Amino-5-(phenylcarbonyl)-thiazol (130 mg, 0,636 mMol) und An gleichung an Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden ge rührt, anschließend auf 100 ml Wasser gegossen und mit 3 × 100 ml Ethylace tat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock net, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbleibende Öl wird mit tels Flash-chromatographie (Eluens: 33% v/v Ethylacetat in Petrolether (40/60)) gereinigt und ergibt N-[5-(Phenylcarbonyl)-thiazol-2-yl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 2-methylpropanamid (0,10 g, 46%) als leichtgelbe Kristalle. Diese Kristalle werden in Dichlormethan digeriert.To 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (150 mg, 0.949 mmol) in 5 ml N, N-dimethylacetamide are thionyl chloride at -15 / -10 ° C (80 ul, 1.1 mmol) added and stirred at this temperature for an hour. After To administration of 2-amino-5- (phenylcarbonyl) thiazole (130 mg, 0.636 mmol) and An equation at room temperature, the reaction mixture is ge for 2.5 hours stirred, then poured onto 100 ml of water and with 3 × 100 ml of Ethylace did extracted. The combined organic phases are washed with 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate net, filtered and the solvent distilled off. The remaining oil comes with Flash chromatography (eluent: 33% v / v ethyl acetate in petroleum ether (40/60)) purified and gives N- [5- (phenylcarbonyl) thiazol-2-yl] -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy- 2-methylpropanamide (0.10 g, 46%) as light yellow crystals. These crystals are digested in dichloromethane.
Ausbeute: 50 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle.Yield: 50 mg of the title compound as white crystals.
Fp.: 193-194°C.Mp .: 193-194 ° C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.62 (s, 3 H), 7.56-7.61 (m, 3 H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2H), 8.17 (s, 1 H).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.62 (s, 3 H), 7.56-7.61 (m, 3 H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2H), 8.17 (s, 1 H).
Das Ausgangsprodukt wird folgendermaßen hergestellt:The starting product is manufactured as follows:
2-Aminothiazol (5,00 g, 49,9 mMol) und di-tert.-butylpyrocarbonat (23,0 ml, 100 mMol) in 250 ml Methanol abs. werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zusätzlich wird di-tert.-butylpyrocarbonat (11,5 ml, 50,1 mMol) zugetropft und das Gemisch für weitere 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktions gemisch wird in 250 ml Methanol aufgenommen und mit Aktivkohle verrührt, filtriert und die Aktivkohle mit Dichlormethan gewaschen. Nach Verdampfen der Lösungsmitteln der vereinten organischen Phasen wird der Rückstand mit Hexan digeriert.2-aminothiazole (5.00 g, 49.9 mmol) and di-tert-butylpyrocarbonate (23.0 ml, 100 mmol) in 250 ml of abs. are boiled under reflux for 2 hours. In addition, di-tert-butylpyrocarbonate (11.5 ml, 50.1 mmol) is added dropwise and the mixture was refluxed for a further 2 hours. The reaction mixture is taken up in 250 ml of methanol and stirred with activated carbon, filtered and the activated carbon washed with dichloromethane. After evaporating the The residue becomes solvent with the combined organic phases Hexane digested.
Ausbeute: 9,41 g Thiazol-2-ylcarbamatesäure-tert.-butylester (94% d. Th.) als hell gelbe Kristalle.Yield: 9.41 g of tert-butyl thiazol-2-ylcarbamate (94% of theory) as bright yellow crystals.
Fp: 178-179°C (Hexan).Mp: 178-179 ° C (hexane).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.48 (s, 9H), 7.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.8 Hz, 1 H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 28.0, 81.1, 112.9, 137.9, 152.9, 159.9.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.48 (s, 9H), 7.13 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.8 Hz, 1 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 28.0, 81.1, 112.9, 137.9, 152.9, 159.9.
Zu Diisopropylamin (1,55 ml, 11,0 mmol) in 100 ml THF abs. wird bei -70°C eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (6,90 ml, 11,0 mMol) zuge tropft. Nach 30 min. Rühren bei -70°C wird Thiazol-2-ylcarbamidsäure-tert.- butylester (1,00 g, 4,99 mMol) zugegeben und das Gemisch bei -70°C gehal ten. Nach 60 min. wird Benzonitril (0,60 ml, 5,9 mMol) zugetropft und 60 min. bei -70°C gerührt. Nach Angleichung des Reaktionsgemisches an Raumtem peratur wird für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml halbgesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit 4 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt (1,40 g) wird in 150 ml Ether suspendiert und 100 ml 0.1 N HCl- Lösung wird zugegeben. Das Gemisch wird für 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml 0,1 N HCl-Lösung aufgenom men und mit 4 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmit tel abdestilliert.To diisopropylamine (1.55 ml, 11.0 mmol) in 100 ml THF abs. becomes at -70 ° C a 1.6 M solution of n-butyllithium in n-hexane (6.90 ml, 11.0 mmol) was added drips. After 30 min. Thiazol-2-ylcarbamic acid tert.- Butyl ester (1.00 g, 4.99 mmol) was added and the mixture was held at -70 ° C After 60 min. benzonitrile (0.60 ml, 5.9 mmol) is added dropwise and 60 min. stirred at -70 ° C. After adjusting the reaction mixture to room temperature temperature is stirred for 2 hours. The reaction mixture is made up to 300 ml semisaturated ammonium chloride solution and poured with 4 × 100 ml Extracted dichloromethane. The combined organic phases are over Magnesium sulfate dried, filtered and the solvent was distilled off. The Crude product (1.40 g) is suspended in 150 ml ether and 100 ml 0.1 N HCl Solution is added. The mixture is refluxed for 1.5 hours cooked. The reaction mixture is taken up in 100 ml of 0.1 N HCl solution men and extracted with 4 × 100 ml dichloromethane. The united organic Phases are dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent with distilled tel.
Ausbeute: 1,15 g [5-(Phenylcarbonyl)-thiazol-2-yl]carbamidsäure tert.-butyl ester (76% d. Th) als gelbe Kristalle.Yield: 1.15 g of [5- (phenylcarbonyl) thiazol-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (76% of theory) as yellow crystals.
Fp: 232-233°C (Zers.).Mp: 232-233 ° C (dec.).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + 10% DMSO-d₆) 1.36 (s, 9 H), 7.26-7.32 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 7.58-7.63 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 11.26 (bs, 1 H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃ + 10% DMSO-d₆) 28.1, 82.7, 128.4, 128.5, 131.8, 132.1, 138.1, 146.7, 152.5, 166.6, 187.4. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + 10% DMSO-d₆) 1.36 (s, 9 H), 7.26-7.32 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 11.26 (bs, 1H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl₃ + 10% DMSO-d₆) 28.1, 82.7, 128.4, 128.5, 131.8, 132.1, 138.1, 146.7, 152.5, 166.6, 187.4.
[5-(Phenylcarbonyl)-thiazol-2-yl]-carbamidsäure tert.-butylester (0,82 g, 2,70 mMol) wird in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und für 1,5 Stunde bei Raumtem peratur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird abdestilliert und der Rückstand wird zwischen einer halbgesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gewa schene mit einer halbgesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung über Kali umcarbonat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.[5- (Phenylcarbonyl) thiazol-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (0.82 g, 2.70 mmol) is dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid and at room temperature for 1.5 hours temperature stirred. The trifluoroacetic acid is distilled off and the residue is between a semi-saturated sodium bicarbonate solution and Dichloromethane distributed. The phases are separated and the aqueous phase with Extracted dichloromethane. The combined organic phases are washed Use a semi-saturated sodium bicarbonate solution over potash umcarbonate dried, filtered and the solvent distilled off.
Ausbeute: 0,37 g 2-Amino-5-(phenylcarbonyl)-thiazol (67% d. Th) als gelbe Kristalle.Yield: 0.37 g of 2-amino-5- (phenylcarbonyl) thiazole (67% of theory) as a yellow Crystals.
Fp: 147-149°C.Mp: 147-149 ° C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2 H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 127.1, 128.3, 128.7, 131.7, 138.4, 151.0, 174.9, 185.5.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 127.1, 128.3, 128.7, 131.7, 138.4, 151.0, 174.9, 185.5.
Zu 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (157 mg, 0,993 mMol) in 5,0 ml N,N-dimethylacetamid werden bei -20/-15°C Thionylchlorid (80 µl, 1,1 mMol) zugegeben und bei -15/-10°C für eine Stunde nachgerührt. Nach Zuga be von 2-Amino-5-(phenylcarbonyl)-1,3,4-thiadiazol (127,7 mg, 0,622 mMol) und Angleichung an Raumtemperatur wird nach beendeter Reaktion das Reak tionsgemisch auf 80 ml Wasser gegossen und mit 3 × 25 ml Ethylacetat ex trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbleibende Öl wird mittels Flash-chromatographie (Eluens: 50% v/v Ethylacetat in Petrolether (40/60)) gereinigt.To 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (157 mg, 0.993 mmol) in 5.0 ml N, N-dimethylacetamide at -20 / -15 ° C thionyl chloride (80 ul, 1.1 mmol) added and stirred at -15 / -10 ° C for an hour. To Zuga be of 2-amino-5- (phenylcarbonyl) -1,3,4-thiadiazole (127.7 mg, 0.622 mmol) and adjustment to room temperature becomes the reac after the reaction tion mixture poured onto 80 ml of water and ex. with 3 × 25 ml of ethyl acetate trahed. The combined organic phases are over magnesium sulfate dried, filtered and the solvent distilled off. The remaining oil is by means of flash chromatography (eluent: 50% v / v ethyl acetate in petroleum ether (40/60)) cleaned.
Ausbeute: 160 mg N-[5-(Phenylcarbonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3,3,3-trifluor-2- hydroxy-2-methylpropanamid (75% d. Th) als beige Kristalle.Yield: 160 mg of N- [5- (phenylcarbonyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-methylpropanamide (75% of theory) as beige crystals.
Fp.: 182-183°C.Mp: 182-183 ° C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.65 (s, 3 H), 7.60-7.65 (m, 2 H), 7.62 (bs, 1 H), 7.73-7.78 (m, 1 H), 8.33-8.37 (m, 2 H), 10.8 (bs, 1 H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 19.8, 75.3 (q, ²JC,F = 29.2 Hz), 125.9 (q, ¹JC,F = 285.8 Hz), 128.8, 130.7, 134.3, 134.9, 161.9, 163.6, 169.4, 184.2. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.65 (s, 3 H), 7.60-7.65 (m, 2 H), 7.62 (bs, 1 H), 7.73-7.78 (m, 1 H), 8.33-8.37 ( m, 2H), 10.8 (bs, 1H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 19.8, 75.3 (q, 2 J C, F = 29.2 Hz), 125.9 (q, 1 J C, F = 285.8 Hz), 128.8, 130.7, 134.3, 134.9, 161.9, 163.6, 169.4, 184.2.
Die Synthese von 2-Amino-5-(phenylcarbonyl)-1,3,4-thiadiazol wird beschrie ben von G. Werber, F. Buccheri und M.L. Marino j Heterocycllc Chem. 1975, 12,581.The synthesis of 2-amino-5- (phenylcarbonyl) -1,3,4-thiadiazole is described by G. Werber, F. Buccheri and M.L. Marino j Heterocycllc Chem. 1975, 12,581.
Zu 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (170 mg, 1,08 mMol) in 5 ml N,N-dimethylacetamid werden bei -15/-10°C Thionylchlorid (80 µl, 1,1 mMol) zugegeben und bei dieser Temperatur für eine Stunde nachgerührt. Nach Zu gabe von 2-Amino-5-(phenylsulfonyl)-thiophen (170 mg, 0,710 mMol) und An gleichung an Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch nach beendeter Reaktion auf 200 ml Wasser gegossen und mit 3 × 100 ml Ethylacetat extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbleibende orange farbige Öl wird mittels Flash-chromatographie (Eluens: 50% v/v Ethylacetat in Petrolether (40/60)) gereinigt.To 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (170 mg, 1.08 mmol) in 5 ml N, N-dimethylacetamide are thionyl chloride at -15 / -10 ° C (80 ul, 1.1 mmol) added and stirred at this temperature for an hour. After To administration of 2-amino-5- (phenylsulfonyl) thiophene (170 mg, 0.710 mmol) and An equation at room temperature, the reaction mixture is finished Reaction poured onto 200 ml of water and with 3 × 100 ml of ethyl acetate extra here. The combined organic phases are ge over magnesium sulfate dries, filtered and the solvent is distilled off. The remaining orange Colored oil is flash chromatographed (eluent: 50% v / v ethyl acetate in Petroleum ether (40/60)) cleaned.
Ausbeute: 202 mg N-[5-(Phenylsulfonyl)-thien-2-yl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropanamid (75% d. Th) als graue Kristalle.Yield: 202 mg of N- [5- (phenylsulfonyl) thien-2-yl] -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropanamide (75% of theory) as gray crystals.
Fp.: 161-163°C.Mp: 161-163 ° C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.57 (s, 3 H), 7.11 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 7.58- 7.70 (m, 5 H), 7.90-7.93 (m, 2 H).¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 19.9, 75.3 (q, ²JC,F = 29.2 Hz), 114.3, 125.9 (q, ¹JC,F = 285.8 Hz), 126.6, 129.8, 131.4, 132.5, 133.5, 142.6, 147.1, 167.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.57 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.58-7.70 (m, 5 H), 7.90-7.93 (m, 2 H) .¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 19.9, 75.3 (q, ²J C, F = 29.2 Hz), 114.3, 125.9 (q, ¹J C, F = 285.8 Hz), 126.6, 129.8, 131.4, 132.5, 133.5 , 142.6, 147.1, 167.3.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermaßen hergestellt:The starting product is manufactured as follows:
Zu Diisopropylamin (11,6 ml, 82,2 mmol) in 150 ml THF abs. wird bei -78°C eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (51,0 ml, 81,3 mMol) zuge tropft. Nach 30 min. Rühren bei -70°C wird Thiophen-2-carbonsäure (5,00 g, 39,0 mMol) zugegeben und das Gemisch bei -78°C gehalten. Nach 60 min. wird Diphenyldisulfid (9,39 g, 43,0 mMol) zugegeben und 60 min bei -78°C gerührt. Nach Angleichung des Reaktionsgemisches an Raumtemperatur wird es auf 400 ml 1 N HCL-Lösung gegossen und mit 3 × 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbleibende oran gefarbige Öl (14,59 g) wird in 150 ml Methanol gelöst und bei 0°C wird eine Lösung von Oxone® (113,87 g, 185,22 mMol) in 450 ml Wasser zugetropft. Nach Angleichung des Reaktionsgemisches an Raumtemperatur wird für 3 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 × 200 ml Ether extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml 1 N HCL-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Die verbleibenden gelben Kristalle (9,76 g) werden in Dichlormet han suspendiert. Die Kristalle werden abfiltriert und ein wenig mit kaltem Dichlormethan gewaschen.To diisopropylamine (11.6 ml, 82.2 mmol) in 150 ml THF abs. becomes at -78 ° C a 1.6 M solution of n-butyllithium in n-hexane (51.0 ml, 81.3 mmol) was added drips. After 30 min. Stirring at -70 ° C is thiophene-2-carboxylic acid (5.00 g, 39.0 mmol) was added and the mixture was kept at -78 ° C. After 60 min. Diphenyl disulfide (9.39 g, 43.0 mmol) is added and 60 min at -78 ° C touched. After adjusting the reaction mixture to room temperature poured it onto 400 ml of 1N HCL solution and with 3 × 200 ml of dichloromethane extracted. The combined organic phases are over magnesium sulfate dried, filtered and the solvent distilled off. The remaining oran colored oil (14.59 g) is dissolved in 150 ml of methanol and at 0 ° C one Solution of Oxone® (113.87 g, 185.22 mmol) in 450 ml of water was added dropwise. After adjusting the reaction mixture to room temperature, for 3 Hours stirred. The reaction mixture is extra with 3 × 200 ml of ether here. The combined organic phases are with 100 ml of 1 N HCL solution washed, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent distilled off. The remaining yellow crystals (9.76 g) are in dichloromet han suspended. The crystals are filtered off and a little with cold Washed dichloromethane.
Ausbeute: 4,80 g 5-(Phenylsulfonyl)-thiophen-2-carbonsäure (46% d. Th.) als weiße Kristalle.Yield: 4.80 g of 5- (phenylsulfonyl) thiophene-2-carboxylic acid (46% of theory) as white crystals.
Fp.: 184-185°C.Mp: 184-185 ° C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.64-7.69 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.85 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 8.00-8.05 (m, 2 H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 127.4, 130.1, 133.4, 134.2, 134.5, 140.7, 142.2, 147.1, 161.8.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.64-7.69 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.00-8.05 (m, 2 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 127.4, 130.1, 133.4, 134.2, 134.5, 140.7, 142.2, 147.1, 161.8.
Zu 5-(Phenylsulfonyl)-thiophen-2-carbonsäure (1,00 g, 3,7 mMol), in 40 ml tert.-Butanol abs. werden Triethylamin (0,62 ml, 4.4 mMol) und Diphenylphos phorylazid (0,97 ml, 4,5 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aufgenommen in Ethylacetat und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lö sungsmittel abdestilliert. Das verbleibende grün-schwarzes Öl wird mittels Flash-chromatographie (Eluens: 33% v/v Ethylacetat in Petrolether (40/60)) gereinigt.To 5- (phenylsulfonyl) thiophene-2-carboxylic acid (1.00 g, 3.7 mmol) in 40 ml tert.-butanol abs. triethylamine (0.62 ml, 4.4 mmol) and diphenylphos phorylazide (0.97 ml, 4.5 mmol) added. The reaction mixture is for 5 Cooked under reflux for hours. The solvent is distilled off. Of the The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the Lö solvent distilled off. The remaining green-black oil is removed Flash chromatography (eluent: 33% v / v ethyl acetate in petroleum ether (40/60)) cleaned.
Ausbeute: 520 mg [5-(Phenylsulfonyl)-thien-2-yl]-carbamidsäure tert.-butyl ester (41% d. Th.) als weiße Kristalle.Yield: 520 mg of [5- (phenylsulfonyl) thien-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (41% of theory) as white crystals.
Fp.: 170-171°C.Mp .: 170-171 ° C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.47 (s, 9 H), 6.53 (d, J= 4.3 Hz, 1 H), 7.56 d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.57-7.68 (m, 3 H), 7.87-7.92 (m, 2 H), 11.13 (bs₁ 1 H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 28.0, 81.6, 110.2, 126.5, 129.0, 129.7, 133.3 (2x C), 142.9, 150.5, 152.5.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1.47 (s, 9 H), 6.53 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.56 d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.57-7.68 (m, 3 H), 7.87-7.92 (m, 2 H), 11.13 (bs ₁ 1 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 28.0, 81.6, 110.2, 126.5, 129.0, 129.7, 133.3 (2x C), 142.9, 150.5, 152.5.
[5-(Phenylsulfonyl)-thien-2-yl]-carbamidsäure tert.-butylester (0,37 g, 1,1 mMol) wird in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und für 2 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird abdestilliert und der Rückstand wird zwischen einer halbgesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung und Dichlormethan verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.[5- (Phenylsulfonyl) thien-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (0.37 g, 1.1 mmol) is dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid and for 2 hours at room temperature rature stirred. The trifluoroacetic acid is distilled off and the residue becomes between a semi saturated sodium bicarbonate solution and Dichloromethane distributed. The phases are separated and the aqueous phase with Extracted dichloromethane. The combined organic phases are with Potassium carbonate dried, filtered and the solvent was distilled off.
Ausbeute: 0,20 g 2-Amino-5-(phenylsulfonyl)-thiophen (76% d. Th.)) als leicht gelbe Kristalle.Yield: 0.20 g of 2-amino-5- (phenylsulfonyl) thiophene (76% of theory)) as light yellow crystals.
Fp.: 144-145°C.Mp .: 144-145 ° C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 5.90 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.81 (bs, 2 H), 7.32 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.55-7.65 (m, 3 H), 7.79-7.84 (m, 2 H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 104.4, 117.9, 126.1, 129.5, 132.7, 136.5, 143.8, 165.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.81 (bs, 2 H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.55-7.65 (m, 3 H), 7.79-7.84 (m, 2 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 104.4, 117.9, 126.1, 129.5, 132.7, 136.5, 143.8, 165.1.
Zu 2-Hydroxyisobuttersäure (82.9 mg, 0.796 mMol) in 5,0 ml N,N- dimethylacetamid werden bei -20/-15°C Thionylchlorid (60 µl, 0.82 mMol) zugegeben und bei -15/-10°C für eine Stunde nachgerührt. Nach Zugabe von 2-Amino-5-(phenylcarbonyl)-1,3,4-thiadiazol (97.5 mg, 0.475 mMol) und Angleichung des Reaktionsgemisches an Raumtemperatur wird über Nacht nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 75 ml Wasser gegossen und mit 3 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbleibende Öl wird mittels Flash-chromatographie (Eluens: 33% v/v Ethylacetat in Petrolether (40/60)) gereinigt.To 2-hydroxyisobutyric acid (82.9 mg, 0.796 mmol) in 5.0 ml N, N- dimethylacetamide at -20 / -15 ° C thionyl chloride (60 ul, 0.82 mmol) added and stirred at -15 / -10 ° C for an hour. After adding 2-amino-5- (phenylcarbonyl) -1,3,4-thiadiazole (97.5 mg, 0.475 mmol) and The reaction mixture is brought to room temperature overnight stirred. The reaction mixture is poured onto 75 ml of water and with 3 × 25 ml of ethyl acetate extracted. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was distilled off. The remaining oil is flash chromatographed (eluent: 33% v / v Ethyl acetate in petroleum ether (40/60)) cleaned.
Ausbeute: 30.1 mg N-[5-(Phenylcarbonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-2-hydroxy-2- methylpropanamid (22% d. Th) als leichtgelbe Kristalle.Yield: 30.1 mg of N- [5- (phenylcarbonyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-hydroxy-2- methylpropanamide (22% of theory) as light yellow crystals.
Fp: 189-190°C.Mp: 189-190 ° C.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.65 (s, 6 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 8.41-8.45 (m, 2 H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 27.6, 74.1, 128.6, 130.9, 134.2, 134.9, 163.4, 164.2, 175.7, 184.0.1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.65 (s, 6 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 8.41-8.45 (m, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) 27.6, 74.1, 128.6, 130.9, 134.2, 134.9, 163.4, 164.2, 175.7, 184.0.
Zu 2-Hydroxy-2-methylbuttersäure (96.0 mg, 0.813 mMol) in 5,0 ml N,N- dimethylacetamid werden bei -20/-15°C Thionylchlorid (60 µl, 0.82 mMol) zugegeben und bei -15/-10 °C für eine Stunde nachgerührt. Nach Zugabe von 2-Amino-5-(phenylcarbonyl)-1,3,4-thiadiazol (102.3 mg, 0.499 mMol) und Angleichung des Reaktionsgemisches an Raumtemperatur wird über Nacht nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Wasser gegossen und mit 3 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbleibende Öl wird mittels Flash-chromatographie (Eluens: 33% v/v Ethylacetat in Petrolether (40/60)) gereinigt.To 2-hydroxy-2-methylbutyric acid (96.0 mg, 0.813 mmol) in 5.0 ml of N, N- dimethylacetamide at -20 / -15 ° C thionyl chloride (60 ul, 0.82 mmol) added and stirred at -15 / -10 ° C for an hour. After adding 2-amino-5- (phenylcarbonyl) -1,3,4-thiadiazole (102.3 mg, 0.499 mmol) and The reaction mixture is brought to room temperature overnight stirred. The reaction mixture is poured onto 100 ml of water and extracted with 3 × 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent distilled off. The remaining oil is flash chromatographed (eluent: 33% v / v ethyl acetate in petroleum ether (40/60)).
Ausbeute: 20.0 mg N-[5-(Phenylcarbonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-2-hydroxy-2- methylbutanamid (13% d. Th) als leichtgelbe Kristalle.Yield: 20.0 mg of N- [5- (phenylcarbonyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-hydroxy-2- methylbutanamide (13% of theory) as light yellow crystals.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 8.41-8.45 (m, 2 H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 7.8, 25.8, 33.3, 76.9, 128.6, 130.9, 134.2, 134.9, 163.3, 164.1, 175.4, 184.0.1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 8.41-8.45 (m, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) 7.8, 25.8, 33.3, 76.9, 128.6, 130.9, 134.2, 134.9, 163.3, 164.1, 175.4, 184.0.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Harnblasenmusku latur können in speziell entwickelten in vitro Versuchen, wie unten beschrieben, gezeigt werden. Hierbei bedeutet der IC₅₀-Wert diejenige Konzentration einer Substanz, die die Kontraktion um 50% reduziert.The effect of the compounds of the invention on the bladder muscle in specially developed in vitro experiments, as described below, to be shown. Here, the IC₅₀ value means the concentration of one Substance that reduces contraction by 50%.
Männliche Albinomeerschweinchen im Gewicht von ca. 400 g werden durch Genickschlag schmerzlos getötet und rasch entblutet. Die Bauchhöhle wird geöffnet und die Harnblase sorgfältig reseziert. Sie wird in eine mit Krebslö sung gefüllte Petrischale gelegt, und umgebenes Binde- und Fettgewebe wird entfernt. Zwei horizontale Gewebestreifen werden herauspräpariert. Mit Hilfe zweier Fäden, die an beiden Enden der Gewebestreifen befestigt werden, werden die Streifen in ein Organbad eingehängt. Dabei werden sie unten an einem Haken und oben an einem elektrischen Kraftaufnehmer, der Kontraktio nen von 0-10 g Stärke präzise messen kann, befestigt. Die gemessenen Kon traktionen werden mittels eines Brückenverstärkers verstärkt und mit einem Thermoschreiber registriert. Die erhaltenen Signale können außerdem elek tronisch auf einem anderen Schreiberkanal integriert werden, um phasische Kontraktionen zu quantifizieren. Male albino pigs weighing approx. 400 g are Neck blow painlessly killed and quickly exsanguinated. The abdominal cavity becomes opened and the bladder carefully resected. She's going into one with cancer sol filled Petri dish, and surrounding connective and fatty tissue is away. Two horizontal strips of tissue are prepared. With help two threads that are attached to both ends of the fabric strips, the strips are hung in an organ bath. They are listed below a hook and on top of an electrical force transducer, the contractio can measure from 0-10 g strength. The measured con tractions are reinforced with a bridge amplifier and with a Thermal recorder registered. The signals obtained can also be elec can be integrated tronically on another writer channel to phasic Quantify contractions.
Die Organbäder werden mit 37°C Krebslösung gefüllt, die gut mit einem O₂/CO₂-Gemisch durchperlt wird und die folgende Zusammensetzung hat (mmol/l): NaCl 118.4; KCl 4.7; CaCl₂ 2.5; KH₂PO₄ 1.2; MgSO₄ 1.2; NaHCO₃ 25; Glucose 11.The organ baths are filled with 37 ° C cancer solution that works well with a O₂ / CO₂ mixture is bubbled through and has the following composition (mmol / l): NaCl 118.4; KCl 4.7; CaCl₂ 2.5; KH₂PO₄ 1.2; MgSO₄ 1.2; NaHCO₃ 25; Glucose 11.
Die Streifen werden mit einem Grundtonus von ca. 0.5 g gespannt. Nach einer Equilibrierzeit von ca. 30 Minuten wird einer der beiden Streifen mit eingebau ten Elektroden jede Minute elektrisch gereizt (Reizdauer 2 Sekunden, 30 Hz, 0.5 mS Pulsbreite, 10 Volt), und damit kurzdauernde Kontraktionen auslöst. Der andere Streifen wird durch Depolarisation (Zugabe von 15 mM KCl ins Organbad) in phasische Kontraktionen versetzt. Sowohl die durch elektrische Reizung als auch die durch Depolarisation ausgelösten Kontraktionen der Harnblasenmuskulaturstreifen erreichen rasch ein Plateau. Sobald dieses Plateau erreicht wird ("100%-Wert"), wird die Testsubstanz ins Organbad zu gegeben, zuerst in niedrigen Konzentrationen, z. B. 10-8 M, und dann in regel mäßigen Intervallen in steigenden Dosen, bis die Kontraktionen sich reduzie ren, oder die Endkonzentration von 10-4 M erreicht wird. Jede Testsubstanz wird so 2-4 mal getestet.The strips are stretched with a basic tone of approx. 0.5 g. After an equilibration time of approx. 30 minutes, one of the two strips with built-in electrodes is electrically stimulated every minute (stimulus duration 2 seconds, 30 Hz, 0.5 mS pulse width, 10 volts), thus triggering short-term contractions. The other strip is brought into phase contractions by depolarization (adding 15 mM KCl to the organ bath). Both the electrical stimulation and the contractions of the urinary bladder muscle strips triggered by depolarization quickly reach a plateau. As soon as this plateau is reached ("100% value"), the test substance is added to the organ bath, first in low concentrations, e.g. B. 10 -8 M, and then at regular intervals in increasing doses until the contractions are reduced, or the final concentration of 10 -4 M is reached. Each test substance is tested 2-4 times.
Zur Auswertung wird für jeden Versuch die Höhe der auf dem Schreiberpapier registrierten Kontraktionen nach Einwirkung von jeder zugegebenen Testkon zentration gemessen. In Bezug auf die ursprüngliche Kontraktionshöhe vor Substanzgabe (100%) läßt sich so der IC₅₀-Wert errechnen. Alle IC₅₀-Werte sind in Spalte A der Tabelle 1 dargestellt.For the evaluation, the amount on the writing paper is used for each test registered contractions after exposure to each added test con center measured. Regarding the original contract amount If the substance is administered (100%), the IC₅₀ value can be calculated. All IC₅₀ values are shown in column A of Table 1.
Männliche Ratten im Gewicht von ca. 300 g werden durch Genickschlag schmerzlos getötet und rasch entblutet. Die Brusthöhle wird geöffnet und die Aorta sorgfältig reseziert. Sie wird in eine mit Krebslösung gefüllte Petrischale gelegt, und umgebenes Binde- und Fettgewebe werden entfernt. Zwei Ringe werden herauspräpariert. Die Ringe werden je in ein Organbad eingehängt. Dabei werden sie unten an einem Haken und oben an einem elektrischen Kraftaufnehmer, der Kontraktionen von 0-10 Gramm Stärke präzise messen kann, befestigt. Die gemessenen Kontraktionen werden mittels eines Brücken verstärkers verstärkt und mit einem Thermoschreiber registriert.Male rats weighing approx. 300 g are killed by a blow to the neck Painlessly killed and quickly exsanguinated. The chest cavity is opened and the Aorta carefully resected. It is placed in a petri dish filled with cancer solution and surrounding connective and fatty tissue are removed. Two rings are prepared. The rings are each suspended in an organ bath. They are attached to a hook at the bottom and an electrical one at the top Force transducer that precisely measures contractions of 0-10 grams can, attached. The measured contractions are by means of a bridge amplified and registered with a thermal pen.
Die Organbäder werden mit 37°C Krebslösung gefüllt, die gut mit einem O₂/CO₂-Gemisch durchperlt wird und die folgende Zusammensetzung hat (mmol/l): NaCl 118.4; KCl 4.7; CaCl₂ 2.5; KH₂PO₄ 1.2; MgSO₄ 1.2; NaHCO₃ 25; Glucose 11.The organ baths are filled with 37 ° C cancer solution that works well with a O₂ / CO₂ mixture is bubbled through and has the following composition (mmol / l): NaCl 118.4; KCl 4.7; CaCl₂ 2.5; KH₂PO₄ 1.2; MgSO₄ 1.2; NaHCO₃ 25; Glucose 11.
Die Ringe werden mit einem Grundtonus von ca. 0,5 g gespannt. Nach einer Equilibrierzeit von ca. 30 Minuten werden die Ringe durch Depolarisation (Zugabe von 25 mM KCl ins Organbad) in Kontraktur versetzt. Die durch die Depolarisation ausgelösten Kontraktionen der Aortenringen erreichen rasch ein Plateau. Sobald dieses Plateau erreicht wird ("100% Wert"), wird die Testsub stanz ins Organbad zugegeben, zuerst in niedrigen Konzentrationen, z. B. 10-8 M, und dann in regelmäßigen Intervallen in steigenden Dosen, bis die Kon traktionen sich reduzieren, oder die Endkonzentration von 10-4 M erreicht wird. Jede Testsubstanz wird so 2-4 mal getestet.The rings are tensioned with a basic tone of approx. 0.5 g. After an equilibration time of approx. 30 minutes, the rings are contracted by depolarization (adding 25 mM KCl to the organ bath). The contractions of the aortic rings triggered by the depolarization quickly reach a plateau. As soon as this plateau is reached ("100% value"), the test substance is added to the organ bath, first in low concentrations, e.g. B. 10 -8 M, and then at regular intervals in increasing doses until the contractions are reduced, or the final concentration of 10 -4 M is reached. Each test substance is tested 2-4 times.
Zur Auswertung wird für jeden Versuch die Höhe der auf dem Schreiberpapier registrierten Kontraktionen nach Einwirkung von jeder zugegebenen Testkon zentration gemessen. In Bezug auf die ursprüngliche Kontraktionshöhe vor Substanzgabe (100%) läßt sich so der IC₅₀-Wert errechnen. IC₅₀-Werte sind in Spalte B der Tabelle 1 dargestellt.For the evaluation, the amount on the writing paper is used for each test registered contractions after exposure to each added test con center measured. Regarding the original contract amount If the substance is administered (100%), the IC₅₀ value can be calculated. IC₅₀ values are shown in column B of Table 1.
Männlichen Sprague-Dawley Ratten (Charles River, Sulzfeld, Deutschland) im Gewicht von ca. 400 g wurde vor Versuchsbeginn unter sterilen Bedingungen ein Katheter in die Arteria carotis implantiert, um den arteriellen Blutdruck mit Hilfe eines üblichen Druckaufnehmers (z. B. Statham P23d) kontinuierlich mes sen zu können. Den Ratten wurde über Nacht vor dem Versuchstag das Futter entzogen.Male Sprague-Dawley rats (Charles River, Sulzfeld, Germany) in the A weight of approx. 400 g was obtained under sterile conditions before the start of the experiment A catheter is implanted in the carotid artery to measure arterial blood pressure Using a conventional pressure transducer (e.g. Statham P23d) continuously measure to be able to. The rats were fed the food overnight before the test day withdrawn.
Am Versuchstag wurden die Ratten ins Versuchslabor gebracht und Blutdruck und Herzfrequenz über ca. 30 Minuten registriert. Die in 0.5% Methylcellulose suspendierten Testsubstanzen wurden dann mit einer Magensonde peroral appliziert (Volumen: 3 ml/kg Körpergewicht) und Blutdruck und Herzfrequenz über die nächsten 6 Stunden gemessen. Die prozentualen Meßwertänderun gen gegenüber den Ausgangswerten wurden kalkuliert und für Gruppen von 3-4 ähnlich behandelten Tieren ermittelt. Die Ergebnisse sind in Spalte C der Tabelle 1 dargestellt.On the day of the experiment, the rats were taken to the experimental laboratory and blood pressure and heart rate registered over approx. 30 minutes. The in 0.5% methyl cellulose Suspended test substances were then taken orally with a gastric tube applied (volume: 3 ml / kg body weight) and blood pressure and heart rate measured over the next 6 hours. The percentage measured values change Conditions compared to the initial values were calculated and for groups of 3-4 similarly treated animals. The results are in column C of the Table 1 shown.
Tabelle 1: Erschlaffende Wirkung der oben genannten Substanzen auf Bla senstreifen (Spalte A) und Aortenringe (Spalte B) in vitro. Das Verhältnis IC₅₀ Blase/IC₅₀Aorta gibt die Selektivität an. In Spalte C sind die blutdrucksenken den Wirkungen in vivo 15, 30, 60 und 120 Minuten nach peroraler Substanz gabe aufgeführt. Entsprechende Werte für die Referenzsubstanz (Verbindung V) Cromakalim werden als Vergleich dargestellt.Table 1: Laxative effect of the above substances on Bla Sen strips (column A) and aortic rings (column B) in vitro. The ratio IC₅₀ Bladder / IC₅₀Aorta indicates the selectivity. In column C are the blood pressure drops the effects in vivo 15, 30, 60 and 120 minutes after oral substance gift listed. Corresponding values for the reference substance (compound V) Cromakalim are presented as a comparison.
Claims (12)
A einen aromatischen oder S- oder N-heteroaromatischen Ring mit 5-10 C- Atomen, der gegebenenfalls ein -oder mehrfach durch geradkettiges oder ver zweigtes C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder CF₃, CF₃CF₂ substituiert sein kann,
Z die Reste C=O, SO oder SO₂,
A₁ ein heteroaromatisches System der Formel IIa-IIc oder ein heteroaromatisches System der Formel IIIa-IIIc R₁ und R₂ unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes (C₁- C₄)-Alkyl oder fluoriertes Alkyl,
und R₃ H, geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Acetyl, Alkylacetyl oder eine unter physiologisches Bedingungen abspaltbare Gruppe bedeutet.1. Heterocyclic amides of the formula I. in which
A is an aromatic or S- or N-heteroaromatic ring with 5-10 C atoms, which can optionally be substituted one or more times by straight-chain or ver branched C₁-C₄ alkyl or C₁-C₄ alkoxy, hydroxy, halogen or CF₃, CF₃CF₂ ,
Z is the radicals C = O, SO or SO₂,
A₁ is a heteroaromatic system of the formula IIa-IIc or a heteroaromatic system of the formula IIIa-IIIc R₁ and R₂ independently of one another are H, straight-chain or branched (C₁- C₄) alkyl or fluorinated alkyl,
and R₃ denotes H, straight-chain or branched (C₁-C₄) alkyl, acetyl, alkyl acetyl or a group which can be split off under physiological conditions.
Z eine Gruppe C=O oder SO₂
A₁ eine heteroaromatisches System der Formel IIb, IIIb oder IIIc,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C- Atomen oder den Rest CF₃ und R₃ H oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C Ato men bedeutet.2. heterocyclic amides of the formula I according to claim 1, in which A is a phenyl radical optionally substituted by halogen, CF₃ or CF₃CF₂ or a 2- or 3-thienyl radical,
Z is a group C = O or SO₂
A₁ is a heteroaromatic system of the formula IIb, IIIb or IIIc,
R₁ and R₂ independently of one another are a straight-chain or branched alkyl radical having 1-4 C atoms or the radicals CF₃ and R₃ H or a straight-chain or branched alkyl radical having 1-4 C atoms.
A einen gegebenenfalls durch Halogen, CF₃ oder CF₃CF₂ substituierten Phenylrest oder einen 2- oder 3-Thienylrest,
Z eine Gruppe C=O oder SO₂
A₁ eine heteroaromatisches System der Formel IIb
R₁ Methyl
R₂ CF₃
und R₃ H bedeutet.3. Heterocyclic amides of the formula I according to claim 1, in which
A is a phenyl radical which is optionally substituted by halogen, CF₃ or CF₃CF₂ or a 2- or 3-thienyl radical,
Z is a group C = O or SO₂
A₁ is a heteroaromatic system of the formula IIb
R₁ methyl
R₂ CF₃
and R₃ H means.
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