DE1950076A1

DE1950076A1 - Process for the preparation of 4-hydroxypyrazolo- (3,4-d) pyrimidine

Info

Publication number: DE1950076A1
Application number: DE19691950076
Authority: DE
Inventors: Ekkehard Dr Scheiffele
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1969-10-03
Filing date: 1969-10-03
Publication date: 1971-04-15
Also published as: FR2068217A5; SU372814A3; AT292714B; ES382813A1; CH554356A

Description

DR.-ING. H. FlNCKE
DIPL.-ING. H. BOHR
DIPL-ING. S. STAEGER 1950076DR.-ING. H. FlNCKE
DIPL.-ING. H. BOHR
DIPL-ING. S. STAEGER 1950076

Mappe 22047 - Dr. K/HeFolder 22047 - Dr. K / He DB. GEORG HENNING Chem. pharm. Werk GMBHDB. GEORG HENNING Chem. Pharm. Werk GMBH

¹¹ Verfahren zur Herstellung von 4-Hydro3cy-pyrazolo-(3_<4-d)pyrimidin" ¹¹ Process for the preparation of 4-Hydro3cy-pyrazolo- (3 _< 4-d) pyrimidine "

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrazolo(3,4-d}pyrimidin der FormelThe invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxypyrazolo (3,4-d} pyrimidine of the formula

4-Hydroxy-pyrazolo(3,4»d)pyrimidin, welches auch mit dem Trivialnamen Allopurinol bezeichnet wird« ist ein wichtiger pharmakologiecher Wirkstoff, da er das Enzym Xanthinoxidase hemmt. Diese Verbindung kann somit al« Heilmittel bei Gicht verwendet werden..4-Hydroxy-pyrazolo (3,4 »d) pyrimidine, which is also referred to by the common name allopurinol« is an important pharmacological agent Active ingredient because it inhibits the enzyme xanthine oxidase. This compound can therefore be used as a remedy for gout.

Gemäß der deutschen Patentschrift 1 118 211 kann man 4-Hydroxy-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin durch Reduktion von 4-Hydiocy-8-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin mit Raney-Niekel herstellet*. Die Ausgangeverbindung für dieses Verfahreil muß nach einem ziemlich komplizierten Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangeverbindung 1st in der deutschen Patentschrift 1 087 030 angegeben. GemäßAccording to German patent specification 1,118,211, 4-hydroxy-pyrazolo (3,4-d) pyrimidine can be prepared by reducing 4-hydiocy-8-mercapto-pyrazolo (3,4-d) pyrimidine with Raney-Niekel *. The output connection a rather complicated process has to be used for this process. A method for producing this output connection is given in German Patent 1,087,030. According to

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diese? Patentschrift wird zunächst Pyrazole 4-dicarbonsäure mit Thionylchlorid in das entsprechende DißäurschlorM umgewandelt« worauf das Disäurechlorid mit Ammoniak in Pyrasol-S, 4-dicarho2&säureamid umgesetzt wird. Letzteres wird mit alkalischem Natriumhypoehlorit oxy» diert, wobei 4,6-Dihydrosypyrazolo(3₍,4«d)pyrimidin erhalten wird. Durch selektive Umwandlung der Mercaptogruppen in 6-Stellung mittels Phosphor· pentasulfid gelangt man dann au dem als Äuggangsmaterial für das einleitend erwähnte Verfahren« nämlich 4-Hydrosiy»6-mereapt©~pyra!5olo-(3_i>4-d)-pyrimidin. Besonders die letztgenannte Stufe macht Schwierigkeiten,, da bei der Behandlung mit Phosphorpentasulfid auch die in 4-Stellung stehende Hydroxygruppe in eine Mercaptogruppe umgewandelt werdest kann.these? In the patent specification, pyrazole 4-dicarboxylic acid is first converted into the corresponding diacid chloride with thionyl chloride, whereupon the diacid chloride is reacted with ammonia to form Pyrasol-S, 4-dicarho2 & acid amide. The latter is oxidized with alkaline sodium hypochlorite to give 4,6-dihydrosypyrazolo (3 ₍ , 4 «d) pyrimidine. Selective conversion of the mercapto groups in the 6-position using phosphorus pentasulphide then leads to the starting material for the introductory material The mentioned process "namely 4-hydrosiy" 6-mereapt © ~ pyra! 5olo- (3 _i> 4-d) -pyrimidine. The last-mentioned stage in particular causes difficulties, since the 4-position hydroxyl group is also present in the treatment with phosphorus pentasulphide can be converted into a mercapto group.

Nach einem in "J. Am. Chem.Soc.". Band 78, Seite 734 ff (1956) beschriebenen Verfahren kann man 4-Hydroxy-p;yTazolo(3,4-d}pyrimidin dadurch herstellen« daß man Äthoxymethylenmalondinitril mit Hydrazin umsetzt, wobei man sunächst 3-Amino-4-cyano-pyrazol erhält. Behandlung dieees Produkte mit HqSO₄ ergibt eine Hydrolyse der Cyanogruppe zur Carbonsäureamidgruppe, so daß 5-AmiEo-4-carboxamido-pyrassol entsteht. Die Reaktion diese· Produkte mit Formamid ergibt 4«Hydroxy-pyrasolo{8, 4-d)pyrimidin.According to one in "J. Am. Chem. Soc.". Volume 78, page 734 ff (1956), 4-hydroxy-p; yTazolo (3,4-d} pyrimidine can be prepared by reacting ethoxymethylene malononitrile with hydrazine, with 3-amino-4-cyano-pyrazole next Treatment of these products with HqSO ₄ results in hydrolysis of the cyano group to the carboxamide group, so that 5-AmiEo-4-carboxamido-pyrassol is formed .

Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgebe zugrunde, ein Verfahren sur Herstellung von 4-Hydro3^-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin zu schaffen, weichte wirtschaftlicher und einfacher durchzuführen ist.The present invention is based on the object of a method sur preparation of 4-Hydro3 ^ -pyrazolo (3,4-d) pyrimidine to create gave way is more economical and easier to carry out.

Es wurde festgestellt» daß man weit einfacher zum gewünschten 4-Hydrozypyrazolo(3,4-d)pyrimidin gelangt, wenn man von einer Verbindung mit einem fertigen PyrimidingerUst ausgeht und dann an den Pyrlmidinkern den Pyrasolkern anbaut.It was found that it is far easier to obtain the desired 4-Hydrozypyrazolo (3,4-d) pyrimidine arrives if one assumes a connection with a finished PyrimidingerUst and then to the Pyrlmidinkern Pyrasolkern grows.

So wird gemäß der Erfindung ein Verfahren sur Kar stellung von 4 -Hydroaypyrazolo{3,4-d)pyrimidin vorgeschlagen, welches dadurch gekennseichnet ist, daß man (a) 4, e-Dichlor-5-formyl-pyrimidin in eimern inertea Lösungs-Thus, according to the invention, a method is used to prepare 4 -hydroaypyrazolo {3,4-d) pyrimidine suggested, which thereby gekennseichnet is that (a) 4, e-dichloro-5-formyl-pyrimidine in buckets of inertea solution

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mittel bei Temperaturen zwischen -30 und +10⁰C, vorzugsweise zwischen «20 und 0^l C, insbesondere zwischen -15 und -10°, in Gegenwart einee tertiären Amins mit Hydrazin umsetzt und (b) da* dabei erhaltene 4-Chlorpyrazolo(S, 4-d}pyrimidin mit einer Lauge durch Erhitzen zum 4-Hydroxypyrazolo(S,4-d|pyrimidin umsetzt.medium at temperatures between -30 and +10 ⁰ C, preferably between 20 and 0 ^l C, in particular between -15 and -10 °, in the presence of a tertiary amine with hydrazine and (b) the resulting 4-chloropyrazolo ( S, 4-d} pyrimidine is reacted with an alkali by heating to give 4-hydroxypyrazolo (S, 4-d | pyrimidine.

Das Auegangematerial für die vorliegende Reaktion« nämlich 4, β-Dichlor« 5-formyl-pyrimidin,kann man nach einem einfachen Verfahren erhalten, das in "Monatshefte for Chemie", Band 96« Seite 1567 (1965) besehrieben ist, Gemäß diesem Verfahren wird 4« 6-Dihydroxy-pyrimidin gleichzeitig mit POOL und Dimethylformamid umgesetzt, wobei man das 4,6-Dichlor-The starting material for the present reaction «namely 4, β-dichloro» 5-formyl-pyrimidine, can be obtained by a simple process, described in "monthshefte for chemistry ", volume 96« page 1567 (1965) According to this procedure, 4 «6-dihydroxypyrimidine is simultaneously reacted with POOL and dimethylformamide, the 4,6-dichloro

5-formyl-pyrimidin in hoher Ausbeute erhält. Das Ausgangematerial für diese Stufe« nämlich 4,6-Dihydroxy-pyrimidin, kann leicht aus Malonamid und Formamid hergestellt werden.5-formyl-pyrimidine is obtained in high yield. The starting material for this stage, namely 4,6-dihydroxypyrimidine, can easily be obtained from malonamide and formamide.

Es wäre an und für sich theoretisch auch möglich, zur Herstellung des 4-Hydroxy-pyrazolo(3,4-d)pyrimidins von 4«Hydroxy»5-formyl-6-chlor· pyrimidin auszugehen und dieses mit Hydrazin umzusetzen. Versuche in dieser Richtung erwiesen sich jedoch als Fehlschlag.In and of itself, it would theoretically also be possible to produce the 4-Hydroxy-pyrazolo (3,4-d) pyrimidines of 4 «Hydroxy» 5-formyl-6-chloro · starting out pyrimidine and reacting this with hydrazine. Try in however, this direction proved to be a failure.

Wenn man versucht, 4, e-Dichlor-S-formyl-pyrimidin mit Hydrazin bei den üblichen Reaktionsbedingungen umzusetzen, so erhält man ein kompliziertes Reaktionsgemische das im wesentlichen Komponenten enthält, bei denen Cyclisierung und Substitution zwischen dem Hydrazin und den 4- und 6-Stelhingen des Pyrimidine stattgefunden haben.If one tries 4, e-dichloro-S-formyl-pyrimidine with hydrazine at the To implement customary reaction conditions, one obtains a complicated reaction mixture which essentially contains components in which Cyclization and substitution between the hydrazine and the 4- and 6-digit rings of the pyrimidine have taken place.

Bs wurde in überraschender Weise festgestellt, daß, wenn man die in Rede stehende Umsetzung bei tieferen Temperaturen und in Gegenwart eines tertiären Amins ausführt, nur ein Chlor des 4, e-Dichlor-S-forcnyl-pyrimidins mit dem Hydrazin reagiert und der Ringechluß zwischen der 4- oder 6-Stellung des Pyrimidine und der in 5-Stellung vorliegenden Formylgruppe vor sich geht. Die Reaktion verläuft mit hohen Ausbeuten. Weiterhin ist esBs was surprisingly found that when you talk about the standing reaction carries out at lower temperatures and in the presence of a tertiary amine, only a chlorine of 4, e-dichloro-S-forcnyl-pyrimidine reacts with the hydrazine and the ring closure between the 4- or 6-position of the pyrimidine and the formyl group present in the 5-position occurs is going. The reaction proceeds with high yields. Furthermore it is

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nicht nötig, das Reakttoasprodukt 4~Chlor-pyrazolo(3,4»djpyrimidin aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen, bevor die Umsetzung mit der Lauge zum 4~Hydroxy-pyrazolo{3,4-d)pyrimidin vorgenommen wird«not necessary, the reaction product 4-chloropyrazolo (3,4 »djpyrimidin from the To separate the reaction mixture before the reaction with the alkali to give 4 ~ hydroxy-pyrazolo {3,4-d) pyrimidine is carried out «

Als Lösungsmittel für die Stufe (a) können die verschiedensten inerten Lö«· sungsmittel verwendet wenden, wie £. B. Methanol oder andere primäre« sekundäre oder tertiär® Alkohole; Aceton oder andere aiedrigmolekalar© Ketone; sowie andere gebräuchliche Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran,,A wide variety of inert solvents can be used as solvents for stage (a). solvent used, such as £. B. methanol or other primary " secondary or tertiary® alcohols; Acetone or other low molecular weight © Ketones; and other common solvents such as methylene chloride or tetrahydrofuran ,,

Das Hydrazin verwendet men vorzugsweise ale Hydrazinhydrat, welches in einem Lösungsmittel gelöst ist, und zwar vorzugsweise in demselben, wie es for das 4, e-DiefalQr«5"formyl-pyrimidin verwendet wird.The hydrazine preferably uses any hydrazine hydrate found in is dissolved in a solvent, preferably in the same as it is used for the 4, e-DiefalQr «5" formyl-pyrimidine.

Beispiele für tertiäre Amine« die für die Stufe (a) verwendet werden können, sind: Trimethylamin, Triethylamin und Oimethylanilin. Unter dem Ausdruck "tertiäres Amin" sind auch Verbindungen wie Pyridin zu verstehen.Examples of tertiary amines «which can be used for stage (a), are: trimethylamine, triethylamine and dimethylaniline. Under the expression “Tertiary amine” is also to be understood as meaning compounds such as pyridine.

Vorzugsweise wird das 4, e-Dichlor-S-formyl-pyrimidiö bei der Stufe (a) tropfenweise mit einer Hydrazinlösung versetzt, um einen örtlichen Hydrazinüberschuß zu vermeiden. Bin örtlicher Hydrazinilberschuß könnte die Bildung von Produkten zur Folge haben, bei denen beide Chloratome des 4,6-Dichlor-Soformyl-pyrimidins reagiert haben.The 4, e-dichloro-S-formyl-pyrimidioe is preferably used in step (a) A hydrazine solution is added dropwise in order to avoid a local excess of hydrazine. A local excess of hydrazine silver could result in the formation of products in which both chlorine atoms of the 4,6-dichloro-soformyl-pyrimidine have reacted.

Das tertiäre Amin kann mit dem 4, e-Dichlor-S-formyl-pyrimidin vorgelegt werden. Bs ist aber auch möglich« das tertiäre Amin gleichzeitig mit dem Hydrazin oder später zuzugeben. Die Umsetzung nimmt bei einer Temperatur von -15°C etwa 15 bis 60 min in Anspruch. Nach der Umsetzung wird das Gemisch langsam, während beispielsweise einer Stunde, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.The tertiary amine can be submitted with the 4, e-dichloro-S-formyl-pyrimidine will. But it is also possible to use the tertiary amine simultaneously with the Add hydrazine or later. The reaction takes place at a temperature from -15 ° C to about 15 to 60 minutes. After implementation, that will be Mix slowly, for example one hour, to room temperature let warm up.

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Für die Stufe (b) kann man das Lösungsmittel vorher durch Abdampfen, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, entfernen. Es hat eich gezeigt« daß die Umsetzung des 4-Chlor-pyra3olo{3,4-d)pyrimidlns zur entsprechenden 4-Hydroxyverbisdung besonders glatt verläuft, wenn m&n in Gegenwart von Mercaptoäthanol arbeitet» Insbesondere bei der letzteren Arbeitsweise ist ein vorheriges Abtrennen des Lösungsmittels unnötig.For stage (b), the solvent can be removed beforehand by evaporation, if appropriate under reduced pressure. It has shown that "the conversion of 4-chloro-pyra3olo {3,4-d) pyrimide to the corresponding 4-hydroxy compound proceeds particularly smoothly when m & n works in the presence of mercaptoethanol." In the latter procedure in particular, the solvent must be separated off beforehand unnecessary.

Für die Stufe (b) kann 2 η Natronlauge im Überschuß zugesetzt werden, worauf die Mischung etwa I Stunde auf 100⁰C gehalten wird. Beim Ansäuern fällt das gewünschte 4-Hydroacy-pyrazolo(8,4-d)pyrünidin aus, Man kann das Produkt auch durch Absorption an Aktivkohle und folgende Elution mit wäßrigem ammoniakaliachon Methanol isolieren.For stage (b), 2 η sodium hydroxide solution can be added in excess, whereupon the mixture is kept at 100 ^° C. for about 1 hour. The desired 4-hydroacy-pyrazolo (8,4-d) pyrunidine precipitates out on acidification. The product can also be isolated by absorption on activated charcoal and subsequent elution with aqueous ammonia-alchonium methanol.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.The reaction is preferably carried out under an inert atmosphere. The invention is illustrated in more detail by means of the following examples.

Beispiel 1example 1

Zu 7, 04 g (0,040 Mol) 4,6-mchlor-5»formyl-pyrimidin in 150 ml Methanol werden unter Stickstoff bei -15°C während 15 min 2,56 ml 80%iges Hydrasinhydrat (0,040 Mol), gelOst in 22,5 ml Methanol, zugetropft. Dann werden 5,8 ml Triäthylamin (0,040 Mol) in 10 ml Methanol langsam zugegeben, worauf das Gemisch 15 min bei -15 C gehalten wird. Das Gemisch wird in 60 min auf +20 C erwärmen gelassen. Dann wird das Methanol im Vakuum abgedampft, zum Rückotand werden 50 ml 2 η Natronlauge (0,100 Mol) zugegeben und die Mischung wird 1 Stunde bei 100°C gehalten. Man erhält 4,0 g (0, 030 Mol) 4-H*droxy-pyrazolo(8,4-d)pyrimidin. Die Ausbeute beträgt 74% der Theorie, \ max 250 nni (n/10 HCl); Fp >380°C.To 7.04 g (0.040 mol) of 4,6-mchloro-5 »formylpyrimidine in 150 ml of methanol are added 2.56 ml of 80% hydrasin hydrate (0.040 mol), dissolved in 22.5 ml of methanol were added dropwise. 5.8 ml of triethylamine (0.040 mol) in 10 ml of methanol are then slowly added, whereupon the mixture is kept at -15 ° C. for 15 minutes. The mixture is allowed to warm to +20 ° C. in 60 min. The methanol is then evaporated off in vacuo, 50 ml of 2 η sodium hydroxide solution (0.100 mol) are added to the recovered substance and the mixture is kept at 100 ° C. for 1 hour. 4.0 g (0.030 mol) of 4-hydroxypyrazolo (8,4-d) pyrimidine are obtained. The yield is 74% of theory, \ max 250 nmi (n / 10 HCl); Mp> 380 ° C.

Beispiel 2 Beispiel 1 dem Reaktionsgemisch 120 ml 2 η Natronlauge und 2,8 ml Mercaptoäthanol Example 2 Example 1 the reaction mixture 120 ml of 2 η sodium hydroxide solution and 2.8 ml of mercaptoethanol

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch nach dem Erwärmen auf +20⁰CExample 1 is repeated except that after heating to +20 ⁰ C

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zugesetzt werden und die Mischung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird angesäuert. Man erhält 4,5 g (O, 033 Mol) 4-Hydroxy-pyr&zolo(3,4-d)pyrimidin. Die Auebeute beträgt 82 % der Theorie. \ max 250 mn (n/10 HCl), Fp > 360°C.are added and the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, it is acidified. 4.5 g (0.033 mol) of 4-hydroxypyrzolo (3,4-d) pyrimidine are obtained. The yield is 82% of theory. \ max 250 mn (n / 10 HCl), mp> 360 ° C.

Patentansprüche: Patent claims :

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Claims

■■ 7 »PATENT CLAIMS

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo (3,4-d)pyrimidin₍ dadurch gekennzeichnet, daß man (a) 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -30 und + 10 C, vorzügeweise zwischen -20 und O⁰C, insbesondere zwischen -15 und -10 C, in Gegenwart eines tertiären Amins mit Hydrazin umsetzt und (b) das dabei erhaltene 4-ChIOr-PyTaSoIo(S₁4-d)pyrimidin mit einer Lauge durch Erhitzen .zum 4-Hydroaty-pyrazolo{3, 4-d)pyrimidin umsetzt.1. A process for the preparation of 4-hydroxy-pyrazolo (3,4-d) pyrimidine ₍ characterized in that (a) 4,6-dichloro-5-formyl-pyrimidine in an inert solvent at temperatures between -30 and + 10 C, preferably between -20 and ⁰ C, in particular between -15 and -10 C, in the presence of a tertiary amine with hydrazine and (b) the 4-ChIOr-PyTaSoIo (S ₁ 4-d) pyrimidine obtained with it an alkali by heating .zum 4-Hydroaty-pyrazolo {3, 4-d) pyrimidine implemented.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daft man bei Stufe (a) das Hydrazin in gelöster Form dem 4,8-Dichlor-5-formylpyrimidin tropfenweise zugibt, hierauf das tertiäre Amin zusetzt und dann das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmt.2. The method according to claim 1, characterized in that one daft at Step (a) the hydrazine in dissolved form is added dropwise to the 4,8-dichloro-5-formylpyrimidine, then the tertiary amine is added and then slowly warm the mixture to room temperature.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daft man die Stufe (b) in Gegenwart von Mercaptoäthanol autführt.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one daft stage (b) is carried out in the presence of mercaptoethanol.

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