DE1949094A1 - Carbamoylpyrazole-4-sulfonamides - Google Patents
Carbamoylpyrazole-4-sulfonamidesInfo
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- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
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Description
DR.-ING. VON KREäSLER DR.-ING. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCHDR.-ING. FROM KREäSLER DR.-ING. ALREADY FOREST DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUSCOLOGNE 1, DEICHMANNHAUS
2C'.oeptember AvK/Ax/Bn.2C'.o September AvK / Ax / Bn.
Ξ.Ι. du Pont de Nemours Ξ.Ι. du Pont de Nemours A A. Company, Vfilrnin^ton, Delaware l^Sg" / U S. ACompany, Vfilrnin ^ ton, Delaware l ^ Sg "/ U S. A
Carbamoylpyra zole-4-sulfonarnideCarbamoylpyrazole-4-sulfonamides
Die Erfindung betrifft neue l~Carbamaylpyrazole-4-snlfonamide mi 1Γ entzündungshemmenden Eigenschaften. Die'Erfindung betrifft ferner die Behandlung von Entzündungen mit den Verbindungen seinäss der Erf ind.iing und pharmazeutischen Zubereitunr^en, die diese Verbindungen enthalten.The invention relates to new carbamaylpyrazole-4-sulfonamides mi 1Γ anti-inflammatory properties. The invention also relates to the treatment of inflammation with the compounds according to the invention and pharmaceutical preparations, which contain these compounds.
Die USA-Patentschrift > 308 IJiO beschreibt N-disubsti-'-uierie Carbamoylpyraaole, von denen einige entzündungshemmende Eigenschaften haben, aber keine .!Sulfonamide. In der UJA-Patentschrift J) QS1T 210 vierden substituierte Pyrazol—'+-sulfonamide beschrieben, die als uibstituenten in l-Stelluiiij Methylreste, Pyridylreste oder substituierte Phenylreste enthalten. Die in der letztgenannten USA-Fatentachrift beschriebenen Veren werden als Diuretika verwendec. ^U.S. Patent> 308 IJiO describes N-disubsti -'- uierie carbamoylpyraaole, some of which have anti-inflammatory properties, but none.! Sulfonamides. In the UJA patent J) QS 1 T 210 four substituted pyrazole - '+ - sulfonamides are described which contain methyl, pyridyl or substituted phenyl as substituents in 1-position. The vera described in the last mentioned USA-Fatentachrift are used as diuretics. ^
Lie Verbindungen r-emäss der Erfindung haben die iormel SO2NH2 The compounds according to the invention have the formula SO 2 NH 2
COXCOX
009017/1901009017/1901
v/orJn X entweder--für einen acyclischen Rest, d.h. -Nv / orJn X either - for an acyclic radical, i.e. -N
CiL,,CiL ,,
worin R ein(^eradketti^er oder verzweigter) Alkyl- oder' Alkenyl rest ni:;"l bis '; C-Atorr.on -oder ein .^lkoxycarbonylalkylrest mit 3 bis (. C-Atornen is 'ι, oder fir einen cycliüchen ?esu, d.h. -N \ soeht. Der ?.ϊη^ in diese:-: cyellachen Rest ste.ht für Morpholin,■ Piperliin, K- (yiadrifjalkyl)piperidin,- -4-Ti-Ii1Iu 'ir1 (nledri^alkyl)piperidin, - 4-Piieny-l (niedrl-,_;alk-yl)piperidi;'j., -K-Cyclohexylpiperidin, 4-(niedrii'alkoxy)piperidin, 4-Gyanpiperidln, 4-(IIiedricalkoxy)carbonylpiperidin, 4-(liiedri£ialkoxy)-carbonylalltylpiperidin, 4-Carba:.ioylptperidIn, w^r-in die d.;e - Amid£jrupp.e - "i.)it. 0. bis 2 niederen Alkylres --en substituiert sein kann,>^-^-Tetrahydropyv)idyl-l, Piperazin und 4-(iTiedri-_;-alkyl)piperazin. '■ . ■ ■ ' ..where R is a (^ eradketti ^ er or branched) alkyl or 'alkenyl radical ni:; "1 to'; C-Atorr.on - or a ^ lkoxycarbonylalkylrest with 3 to (. C-atoms is ' ι, or fir a cyclic ? esu, ie -N \ soeht. The? .ϊη ^ in this: -: cyellach residue ste.ht for morpholine, ■ piperliine, K- (yiadrifjalkyl) piperidine, - -4-Ti-Ii 1 Iu 'ir 1 (nledri ^ alkyl) piperidine, - 4-Piieny-l (lower -, _; alk-yl) piperidi; 'j., -K- Cyclohexylpiperidin, 4- (lowerrii'alkoxy) piperidin, 4-Gyanpiperidln, 4- (IIiedricalkoxy) carbonylpiperidine, 4- (liiedri £ i alkoxy) -carbonylalltylpiperidin, 4-Carba: .ioylptperidIn, w ^ r-in the d.; E - Amid £ jrupp.e - "i.) It. 0 to 2 lower alkyl residues can be substituted,> ^ - ^ - Tetrahydropy v) idyl-1, piperazine and 4- (iTiedri -_; - alkyl) piperazine. '■. ■ ■ '..
In den vorstehenden Definitionen enthalten die niederen Alkyl-15und Alkenylreste 1 bis 5. C-.V:orrie,In the above definitions, the lower alkyl-15 and include Alkenyl residues 1 to 5. C-.V: orrie,
Von den Verbindungen yemäss der Erfindung werden die folgenden bevorzugt: ;Among the compounds according to the invention are the following preferred: ;
: l-Dimethylcarbanioyl)pyrazol-4-3uifonarriid, , 1-Piper idinöcarbonyl)-pyrazol-4-sulfonam:.-i, : l-Dimethylcarbanioyl) pyrazole-4-3uifonarriid,, 1-Piperidinöcarbonyl) -pyrazole-4-sulfonam: .- i,
20 l-Morpholinocarbonyr)pyrazol-4-sulfonamid, " ;■■'20 l-Morpholinocarbonyr) pyrazole-4-sulfonamide, "; ■■ '
l-(4-SthoxycarbOnylpiperidinocarbonyl)pyrazoi-4-sulfonamid, l-(4-DimethylcarbaraoylpiperidinocarbOnyl)-pyrazol-4-sulfonamid, l-(4-Cyanopiperidinocarbonyl)pyrazol-4-sulfonamid, l-(4-Propylpiperidinocärbonyl)pyrazol-'4-sulfonaniid·, l-(4-Methyrpiperidino-l- (4-SthoxycarbOnylpiperidinocarbonyl) pyrazoi-4-sulfonamide, l- (4-DimethylcarbaraoylpiperidinocarbOnyl) -pyrazole-4-sulfonamide, l- (4-cyanopiperidinocarbonyl) pyrazole-4-sulfonamide, l- (4-propylpiperidinocarbonyl) pyrazole-'4-sulfonaniide, l- (4-methyrpiperidino-
25carbonyl)pyrazol-4-sulfonamid, l-(4-Athylpiperidienocarbonyl)-pyrazol-4-sulfonamid, l-(^-tert'.-Butylpiperidinocar.bpriyl)-pyrazol-4-sulfonamid, i-(4-Methoxycarbonylpip»id.Jin©carbonyl.)-pyraz:ol-if-&ulfonaraid^"r~(4-trifluormethyipiperidinocarbonyl)'-.-pyrazol-4^sulfönamid, 1-(Zl -Tetrahydropyridyl-l-carbonyl)-25carbonyl) pyrazole-4-sulfonamide, 1- (4-ethylpiperidienocarbonyl) -pyrazole-4-sulfonamide, 1- (^ - tert '.- butylpiperidinocar.bpriyl) -pyrazole-4-sulfonamide, i- (4-methoxycarbonylpip »id .Jin © carbonyl.) - pyraz : ol- i f- & ulfonaraid ^ "r ~ (4-trifluoromethyipiperidinocarbonyl) '-.- pyrazole-4 ^ sulfonamid, 1- (Zl -Tetrahydropyridyl-l-carbonyl) -
30Pyi*azol-4-sulfonamid und l-(4-Methoxypiperldinocarbonyl·)-pyrazol-4-suifonamid* ■" . · '30Pyi * azole-4-sulfonamide and l- (4-methoxypiperldinocarbonyl) -pyrazole-4-sulfonamid * ■ ". · '
00981 7/190100981 7/1901
Bad bath OiOi
Alle Verbindungen gemäss der Erfindung lassen sich leicht durch direkte '.'/echselwirkuiig, d.h. unter Um.^ebungsbedingungen, zwischen Pyrazol-^-sulfonaraid und dem entsprechenden Carbamoylchlorid, d.h. dem Carbamoylchlorid dessen Rest an den Pyrazolring gekuppelt werden soll, herstellen. Eine Gleichung für diese Reaktion kann wie geschrieben werden:All compounds according to the invention can be easily made by direct '.' / achsel-effective, i.e. under ambient conditions, between pyrazole - ^ - sulfonaraid and the corresponding carbamoyl chloride, i.e. the carbamoyl chloride the remainder of which is to be coupled to the pyrazole ring. An equation for this reaction can be like to be written:
-CH Base I + ClCOX — ■-CH Base I + ClCOX - ■
p f ° 2
p
r»r »
worin X die oben genannte Bedeutung hat. Das Produk'- wird nach üblichen Verfahren abf3e* remr . wherein X has the meaning given above. The product is processed according to the usual procedures from f3 e * remr.
Pyrazol-4-sulfonamld kann durch die nachstehende Reale-inns· folge hergestellt werden (siehe Peispiell):Pyrazole-4-sulfonamld can be prepared by the following real-inns · follow (see Peispiell):
HC—<jH\ HOSO0Cl , ?Γ~~~"?Η SOCl5 HC— <jH \ HOSO 0 Cl,? Γ ~~~ "? Η SOCl 5
Il 2 ν Il I 2 Il 2 ν Il I 2
HCv J* Stufe - .1 HV / Stufe 2' HC v J * level - .1 H V / level 2 '
H- ■ : - .■■■■■·■./. .-.,::■■:.*::■.- H;- ■ ,H- ■: -. ■■■■■ · ■. /. .-., :: ■■:. * :: ■ .- H; - ■,
ei ■'■■■■"""'- f^1^ei ■ '■■■■ """' - f ^ 1 ^
CH μη ^ !g~—-CHCH μη ^ ! G ~ - CH
H NH? -..v ^x: -*?·! ^-I :■■H NH ? - .. v ^ x: - *? ·! ^ -I: ■■
H\ / Stufe/ H\ /- H \ / level / H \ / -
r ' ζ S ' 7 / 1 9 Π 1 r 'ζ S' 7/1 9 Π 1
ßADßAD
Die Carbamoylchloride werden durch Umsetzung des entsprechenden sekundären Amins mit Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt?The carbamoyl chlorides are obtained by reacting the appropriate secondary amine made with phosgene in the presence of triethylamine?
0 00 0
+ ClC-Gl + (C2II5KN _-^ "yNC-Cl + (C3H5),N.HCl .+ ClC-Gl + (C 2 II 5 KN _- ^ "yNC-Cl + (C 3 H 5 ), N.HCl.
In der Praxis wird eine Lösung von 1/0 bis 10 Äquivalenten Phosgen in einem inerten Lösungsmittel (Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan* Äthylacetat usw.) auf 0 bis 1O0C gekühlt. Zu dieser Lösung wird langsam unter Rühren eine W- Lösung von 1 Äquivalent des entsprechenden sekundären Amins und 1 Äquivalent Triäthylamin im entsprechenden Lösungsmittel gegeben. Nach zwei oder mehr Stunden -wird das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft. Flüssige Rückstände werden durch Destillation gereinigt, und Feststoffe werden umkristallisiert,In practice, a solution of 1/0 to 10 equivalents of phosgene in an inert solvent is cooled (ether, tetrahydrofuran, benzene, hexane * ethyl acetate, etc.) to between 0 and 1O 0 C. A UV solution of 1 equivalent of the corresponding secondary amine and 1 equivalent of triethylamine in the corresponding solvent is slowly added to this solution with stirring. After two or more hours, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the solvent is evaporated from the filtrate. Liquid residues are cleaned up by distillation, and solids are recrystallized,
Die Umsetzung der Verbindung ClCOX mit Pyrazol-4-sulfonamid und einer Base kann in Gegenwart eines Lösungsmittels 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 1000C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Äther (Diäthyiäther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran), fc 20 Alkohole (Methanol, Äthanol, Butanol), Acetonitril, .Dimethyl-." - formamid, Ester (Äthylacetat) und aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, .Toluol). Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Ausser Natriumhydrid kömnen andere starke Basen wie Natriummethylat, Natriumhydroxyd und Trimethy1amin verwendet werden. Die Mengenverhältnisse der zusammengeführten Reaktionsteilnehmer können in weiten Grenzen liegen, vorzugsweisewerden " jedoch <dieReaktionsteilnehmer itt äquimolaren Mengen verwendet.: -■'■■'■ , .. . ;■■.--'■-".- -'. The reaction of the compound ClCOX with pyrazole-4-sulfonamide and a base can be carried out at a temperature in the range of 50 to 100 0 C for 2 to 24 hours in the presence of a solvent. Suitable solvents are, for example, ethers (diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran), fc 20 alcohols (methanol, ethanol, butanol), acetonitrile, dimethyl formamide, esters (ethyl acetate) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene) The reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the reaction mixture. In addition to sodium hydride, other strong bases such as sodium methylate, sodium hydroxide and trimethylamine can be used. The proportions of the combined reactants can be within wide limits, but the reactants are preferably used in equimolar amounts: - ■ ' ■■ '■, ... ; ■■ .-- '■ - ".- -'.
817/1901817/1901
Die Verbindungen gemäss der Erfindung haben die biologischeThe compounds according to the invention have the biological
V*V *
Aktivität, auf die nachstehend ausführlich eingegangen wird.Activity detailed below.
In den folgenden Beispielen sind die Prozentangaben auf daa Gewicht bezogen.In the following examples the percentages are on daa Based on weight.
5 Beispiel 1 5 Example 1
SO0NH0 ?°2NH2SO 0 NH 0 ? ° 2 NH 2
' ___ 0 CH-2 C /~Ntt'___ 0 CH-2 C / ~ Ntt
C T!R H /J *T-TT ^— C T! RH / J * T - TT ^ -
Il If+-K._ ^- J IIl If + -K._ ^ - JI
HC N ^CH5 HC^ NHC N ^ CH 5 HC ^ N
H O=C - N' HO = C - N '
+ NaCl+ NaCl
a) Pyrazol und Chlorsulfonsäure (110SO0Cl) im molaren über-a) Pyrazole and chlorosulfonic acid (110SO 0 Cl) in the molar over-
,Vo rzu^s weise d , Before ^ s wise d
schuss {/2 Mol/Mol Pyrazol) werden etwa 16 Stunden zusammen auf 1000C erhitzt. Temperaturen von 50 bis 150°C und Zeiten von 10 bis"20 Stunden sind für diese Reaktion geeignet.shot {/ 2 mol / mol pyrazole) are heated together for about 16 hours at 100 0 C. Temperatures of 50 to 150 ° C. and times of 10 to 20 hours are suitable for this reaction.
b) Ohne Isolierung der gebildeten Pyrazol-4-sulfonsäure wird das Reaktionsgemiseh von (a) bei 50 bis 10Q0C mit einem molaren Überschuss von Thionylchlorid (SOCIg) behandeltb Without isolation of the formed pyrazole-4-sulfonic acid is treated), the Reaktionsgemiseh of (a) from 50 to 10Q 0 C with a molar excess of thionyl chloride (SOCIg)
und Pyrazol-^-sulfonylehlorid durch Zusatz an Eis im Überschuss abgefallt. Das Chlorid wird abfiltriert und ge-■ trocknet. - ' .and pyrazole - ^ - sulfonyl chloride by adding excess ice fallen away. The chloride is filtered off and collected dries. - '.
c) Pyrazol-4-Bulfonylchlorid (16,6 g,-"-0,1 "MoI)' wurde portionsweise unter Rühren zu 100 ml wasserfreiemc) pyrazole-4-sulfonyl chloride (16.6 g, - "- 0.1" mol) ' in portions with stirring to 100 ml of anhydrous
Ammoniak gegeben. Das Ammoniak wurde abgedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 9*7 S (66 %). Schmelzpunkt 137 bis 192°C. Durch ümkristalli-Given ammonia. The ammonia was evaporated and the residue was recrystallized from water. Yield 9 * 7 S (66 %). Melting point 137 to 192 ° C. By umcrystalline
. 00981771901. 00981771901
sation aus Dioxan wurde der Schmelzpunkt des Pyrazol-4-sulfonamids auf 204 bis 205°C erhöht.cation from dioxane was the melting point of pyrazole-4-sulfonamide increased to 204 to 205 ° C.
Analyse:Analysis:
Berechnet für C1-HcII17OO0S
5 5 3 2 Calculated for C 1 -HcII 17 OO 0 S
5 5 3 2
5 ■- Gefunden ;5 ■ - Found;
d) Pyräzol-4-sulfonamid (1,47 Zs 0,Cl Mol) wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zur Lösun/j wurden 0,70 i_, Natriurahydrid in Mineralöl■(55 £) und 1,20 g Dimethylcarbamoyl- : chlorid, das durch Umsetzung von Diraethylamin mit Thosjen hergestellt worden war, -gegeben...' Das Gemisch .wurde- u'c·^ Nachi und unter Rühren am Rückfluss-erhitzt. Das natriumchlorid wurde abfiltriert, das Tetrahydrofuran vom Filtra' abgedampft und "der Rückstand mehrmals., aus £\hylaceta·: umkristallisiert, wobei reines 1-(Dirnethylcarbamoyl)pyrazol- : 4-sulf onam'id vom Schmelzpunkt I50 bis 151,5°G. erhalten wurde. ;".."'d) Pyrazole-4-sulfonamide (1.47 Zs 0, Cl mol) was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. Were / j to Lösun 0.70 i_, Natriurahydrid ■ in mineral oil (55 £) and 1.20 g of dimethylcarbamoyl: chloride, which had been prepared by reacting with Diraethylamin Thosjen, -gegeben ... 'The mixture .wurde- u'c ^ Nachi and refluxed with stirring. The sodium chloride was filtered off, the tetrahydrofuran was evaporated from the filter and the residue was recrystallized several times from £ \ hylaceta ·: whereby pure 1- (dimethylcarbamoyl) pyrazole- : 4-sulfonamide with a melting point of 150 ° to 151.5 ° G. was obtained.; ".."'
Analyse; C H Analysis; C H SS.
Berechnet für C^tI10U^C-,S: 33,0 4,6 14,7 Gefunden: . 33,3 4,5 14,6Calculated for C ^ tI 10 U ^ C-, S: 33.0 4.6 14.7 Found:. 33.3 4.5 14.6
20 Beispiele 2 bis 27 20 Examples 2 to 27
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden weitere Verbindungen gemMss der Erfindung hergestellt. Die Bedingungen und die erhaltenen Produkte sind nachstehend in Tabelle I genannt« In jedem Fall wird das entsprechende Amincarbonylchlorid" anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Diniethylearbanipylqhlorids verwendet« Dig Ariiinqarbonylchlopide werdenFurther compounds were made in the manner described in Example 1 manufactured according to the invention. The conditions and the products obtained are shown in Table I below called "In each case the corresponding amine carbonyl chloride" instead of the Diniethylearbanipylqhlorids used in Example 1 used «Dig Ariiinqarbonylchlopide
'.in.".üblicher- Weise durch Behandlung deB entsprechenden Amins,.· das in Spalte 2" genannt ist, mit Phosgen in Gegenwart einer Base wie Triitliylaniin hergestelit. = Bio^Endprodukte der Bei-. 30 spiele wurden aus den folgenden Lösungsmitteln urakris|alli-■ sierti..-"-.'-. '■■' ' - . ' '".. customarily corresponding manner by treatment DEB amine · the column 2" .in. is called, with phosgene in the presence of a base such as Triitliylaniin hergestelit. = Bio ^ end products of the by-. 30 games were made from the following solvents urakris | alli- ■ sierti ..- "-.'-. '■■''-.'
00 9 017/1 SO 100 9 017/1 SO 1
BAD ORIGiNAt.BATH ORIGINAL.
Beispiele 2, 8, 10 bis 16, 20 und 24 aus KthylacetatjExamples 2, 8, 10 to 16, 20 and 24 from Kthylacetatj
Beispiele >, 9, 13 und 27 aus Benzol;Examples>, 9, 13 and 27 from benzene;
Beispiel 4 aus athanoljExample 4 from athanolj
Beispiele 5 bis 7, 19, 22 und 2J> aus Acetonitril % Examples 5 to 7, 19, 22 and 2J> from acetonitrile %
Beispiel 17 aus Chloroform und Beispiel 21 aus Dichlor-Example 17 from chloroform and Example 21 from dichloro
äthan.ethane.
0098 17/19O1 0098 17/19O 1
Tab e 1 le I . Tab e 1 le I.
Bei- Amin X Aus- Schmelz- Analyse % At- amine X off enamel analysis %
spiel beute punkt Berechnet Gefunden game loot point calculated found
* °C C H . N C H N.* ° C C H. N C H N.
O rlcarba- "™"O rlcarba- "™"
2 Piperidin -N Λ 6θ 144-145 41,8 5,5 21,7 4l,4 5,6 21,82 piperidine -N Λ 6θ 144-145 41.8 5.5 21.7 4l, 4 5.6 21.8
3 4-Propylpipedr -lp\-(CHo)oCH, 61 140-141 48,0 6,7 ' 18,7 48,0 6,7 18,6 din Λ / v 2'2 33 4-Propylpipedr -lp \ - (CH o ) o CH, 61 140-141 48.0 6.7 '18.7 48.0 6.7 18.6 din Λ / v 2'2 3
5 35 136-137 43,4 5,5 - 17,0 43,3 5,4 17,1 5 35 136-137 43.4 5.5-17.0 43.3 5.4 17.1
-N^-C-N(CH3^o 173-175 43,8 5,8 21,3 43,4 6,0 21,4-N ^ -C-N (CH3 ^ o 173-175 43.8 5.8 21.3 43.4 6.0 21.4
6 4-Cyanpiperidin -/"N-CN 63 !98-199 42,4 4,6 24,7 42,2 4,8 24,96 4-Cyanopiperidine - / "N-CN 63! 98-199 42.4 4.6 2 4.7 42.2 4.8 24.9
7 Morpholin ~\_/ 2β 182-184 36,9 4,6 21,5 37,2 4,4 21,77 morpholine ~ \ _ / 2β 182-184 36.9 4.6 21.5 37.2 4.4 21.7
■ · ■ ■" ' " ■ jTX ■■' ■ ■ ■'" ■■ ■■■■* ■■ ■ "■' ■■ ' ' ' ^ ·' ■ ' 'S■ · ■ ■ "'" ■ jTX ■■' ■ ■ ■ '"■■ ■■■■ * ■■ ■"■' ■■ '''^·' ■ '' S
8 N^Methylpiperazin -N N«CH, 55 I6I-I62 39,5 5,5 25,6 39,3 5,7 25,8 fjT8 N 1 methylpiperazine -N N "CH, 55 16 I-162 39.5 5.5 25.6 39.3 5.7 25.8 fjT
... ..' " ■ ■ V-/ '.*'■■.■■'■..■■■■■ ... .. '"■ ■ V- / '. * '■■. ■■' ■ .. ■■■■■ '' ' : ' ' ■ ■ >°· ' :''■■> ° ·
·· ■. .' ■ . ■■. ■ ■ ■.-.' ■ ■' ■· ■' ■ .: ■ ■.■■■■ ■'' . ..' ■ ■ ■ ■ ■■ . ■ · ..·ο··· ■. . ' ■. ■■. ■ ■ ■ .-. ' ■ ■ '■ · ■' ■.: ■ ■. ■■■■ ■ ''. .. '■ ■ ■ ■ ■■. ■ · .. · ο ·
.■■ ■■. ■ ■ ■ ■ ■. ■ ' ■ ■ ■■■■■ . ■ :' ■. ■ ■■ . .. ■ ' ' . ■ ■ ■ ' .-' .' <jo . ■■ ■■. ■ ■ ■ ■ ■. ■ '■ ■ ■■■■■. ■ : '■. ■ ■■. .. ■ ''. ■ ■ ■ '.-'. '<jo
din din
00 °°00 °°
Analyseanalysis
Beispiel Amin X Aus- Schmelz- Berechnet Gefunden Example Amine X From Melt Calculate Found
beute punkt . C , H N C .K N /j Cbooty point. C , HNC .KN / j C
9 N-Methyl-sek.-9 N-methyl sec.
• , butylamin -N-CHCII9CH, 82 84-85 4l,5 ' 6,2 21,5 41,6 6,2 21,5•, butylamine -N-CHCII 9 CH, 82 84-85 41, 5 '6.2 21.5 41.6 6.2 21.5
Q , 10 N-Methyl(2-äth- CE, OK, O ■ .■ Q , 10 N-methyl (2-eth- CE, OK, O ■. ■
^ oxycarbonyl-1- 1^j-5H ^ Oxycarbonyl-1- 1 ^ j- 5 H
<£ methyläthyl)- -N—C-CH2C-OC2IiV 15 loS-lll 41,5 , 5,7 17,6 4l,2 5,6 17,4<£ methylethyl) - -N-C-CH 2 C-OC 2 IV 15 loS-III 41.5, 5.7 17.6 41, 2 5.6 17.4
-j '■■■."■ ■■ , ' .....-j '■■■. "■ ■■,' .....
2l 11 ■ N-Methyläthyl- ChV2l 11 ■ N-methylethyl- ChV
co. vo amin , I^ 56 137-133.. 25,2 5,2.24,1 3^,3 5,1 24,3co. vo amin, I ^ 56 137-133 .. 25.2 5.2.24.1 3 ^, 3 5.1 24.3
ο ' , , -N-CH2-CK3 ,. . . ■ ■ ■ο ',, -N-CH 2 -CK 3,. . . ■ ■ ■
12 N-MethylalIyI- CH12 N-methylallyl-CH
amin ' ( ■..■■'.■■.' ■ ■■ . 'amin '(■ .. ■■'. ■■. '■ ■■.'
; ■ , , ,-N-CH2-CH=CH2 70 ., 107-108;29.»'4 ,4,9 23,0 33,S 5,5 ,22/9 ; ■,,, -N-CH 2 -CH = CH 2 70., 107-108 ; 29. »'4, 4.9 23.0 33, S 5.5, 22/9
13 ■.... 4-Methyl- ώ \ ph 13 ■ .... 4-methyl- ώ \ ph
: , piperidin ' "1^ / '3 54 , , 140-141 44,1 5,9 20,6 44,4 5,7 20,9 cd: 'piperidine'" 1 ^ / '3 54,, 140-141 44.1 5.9 20.6 44.4 5.7 20.9 cd
14 4-Äthylpiperidin 14 4-ethylpiperidine
-6 VcH2-CH3,.35 135,5-137/46,1 6,3 19,6 , 46,3 5,6. 19,3-6 VcH 2 -CH 3 , .35 135.5-137 / 46.1 6.3 19.6, 46.3 5.6. 19.3
CD O CDCD O CD
, Ta b e 1 1 el (Forts.) , Ta be 1 1 el (cont.)
. ■■ Analyse fo . ■■ Analysis fo
Bei- Ämin , X Aus- dchmels- Berechnet GefundenAt- Ämin, X Ausdchmels- Calculated Found
spiel, . .■■■ ■ beute punkt, _C_ H, N , C H „ ; N ·,·game, . . ■■■ ■ prey point, _C_ H, N , CH „; N ·, ·
. ■ ' ■■',■.■...■■■.. z1- C , ' ■ ■ . .. ■ '■■', ■. ■ ... ■■■ .. z 1 - C, '■ ■. .
' ■■■■. ■ ' /—-γ t Ü5 ■■...■■' . ■ ■■ · . ' ' ■ ■'■■■■. ■ '/ —- γ t Ü5 ■■ ... ■■'. ■ ■■ ·. '' ■ ■
Ib 4-tert.-Bu#L- -N VC-1CH,Ib 4-tert-Bu # L- -N VC- 1 CH,
piperidin. V-/ ^ -> 64 149,5-150,5 49, C 7,0 17,3 49,4, 7,0 l8,2'piperidine. V- / ^ -> 64 149.5-150.5 49, C 7.0 17.3 49.4, 7.0 l8.2 '
o lö. ' ' 4-rentylpiperi-/—% o lo. '' 4-rentylpiperi - / -%
ο din : iA-(CH2)4-CH3 35 13^5-137,5 51,2 7,4 17,1 51,3 · 7,5 17,2ο din: iA- (CH 2 ) 4 -CH 3 35 13 ^ 5-137.5 51.2 7.4 17.1 51.3 x 7.5 17.2
—>. o->. O
CD 'CD '
17 4-Methoxycar- y—, 217 4-methoxycar- y-, 2
bonylpiperidin-/ Vc-O-CH5 50 133,3-135 4l,3 5,1 17,1 41,3 5,1 ,17,6bonylpiperidine- / Vc-O-CH 5 50 133.3-135 41.3 5.1 17.1 41.3 5.1, 17.6
ο l8 4-Butoxycar- -—^ο l8 4-Butoxycar- - ^
·"■ , -- , bonylpiperidin -^Vc-O-(CH2)5- 25 9o,5-°7 ^,9 6,2 15,6 47,0 6,2, 15,5· "■ -, bonylpiperidin - ^ Vc-O- (CH 2) 5-25 9o, 5 ° ^ 7, 9 15.6 6.2 47.0 6.2 15.5
19 4-Benzylpiperi- ,19 4-Benzylpiperi-,
din -N)-CHo-f^ 52 163-170 55,2 5,3 16,1 55,9 5,9 16,0 ar · ■ \ / 2 N=/ din -N) -CH o -f ^ 52 163-170 55.2 5.3 16.1 55.9 5.9 16.0 ar · ■ \ / 2 N = /
σ . 20 4,-(5-Phenyl- , , 'σ. 20 4, - (5-phenyl-,, '
O propyl)-piper1O propyl) -piper1
propylj-piperi» ___ ,propylj-piperi »___,
din . ''-N)-(CH2) -^V .'Tl 140-147 54,4 ; (5,4 14,9 57,7- 6,4 15,0 din . '' -N) - (CH 2 ) - ^ V. 'Tl 140-147 54.4; (5.4 14.9 57.7- 6.4 15.0
Tabelle I (Portsetzung) Table I (port setting)
Analyse analysis %%
GefundenFound
c 2H NCH N c 2 H N C H N
21 4-Trifluormethyl- '"Λ cp_ 55 157-158 56,8 4,0 17,2 36,4 .4,0 17,1 piperidin \ / 2 21 4-Trifluoromethyl- '"Λ cp _ 55 157-158 56.8 4.0 17.2 36.4 .4.0 17.1 piperidine 1/2
22 plper^n^1" "O"O 67 190,5-191,5 52,9 7,1 l6,5 53,1 7,2 16,6 22 plper ^ n ^ 1 "" O "O 67 190.5-191.5 52.9 7.1 l6.5 53.1 7.2 16.6
σ ι 23 Δ -Tetrahydro- _jj^ 40 191-192 42,2 4,7 21,9 ^2,2 4,7 22,0σ ι 23 Δ -Tetrahydro- _jj ^ 40 191-192 42.2 4.7 21.9 ^ 2.2 4.7 22.0
3 68 137-138 4l,6 5,6 19,4 41,6 5,6 19,53 68 137-138 4l, 6 5.6 19.4 41.6 5.6 19.5
— χ
-4
^,OO
- χ
-4
^,
piperidin \ / 4-methoxy- {/ """NO"
piperidine \ /
0to
0
piperidin ^-^ 4-butoxy- -N ^ -O- (C
piperidine ^ - ^
propyl)-piperidin4 - (^ - methoxycarbonyl-
propyl) piperidine
"\ ^-(CH2)^-C-Q-GH"\ ^ - (CH 2 ) ^ - CQ-GH
■3 ' ■, , "■ 3 '■,, "
■ ■ ' ■ , ' φ■ ■ '■,' φ
27 4-(4,4,4-Trlfluor- /—\ ' CD27 4- (4,4,4-trifluoro- / - \ 'CD
butyl) piperidin -N V(CH2) 3~4O IO9-IIObutyl) piperidine -NV (CH 2 ) 3 ~ 4O IO9-IIO
Ih einin 12 i-Reäktioriskolben wurden l8öO g Pyrazol-4-suifönämicii 990 g Dimethyicärbämoyiehiörid und 25ΟΟ ml Methanol gegeben. Der erhaltenen Äüfsöhiämmüng wurden unter Rühren innerhalb einer Stünde 19^0 g 2$ $iges Natriümmethöxyd zugesetzt; Dann wurden weitere 990 g Dimethyiearbarnoyiehlorid auf Binmäl zugeäetzt^ worauf ein zweiter Teil von l§kÖ g §5 tigern Natriummethöxyd ihherhäib einer weiteren Stünde zugesetziä wui?dei Die Tejripei'afcür wurde während dieser Zugäben bei 1§ biä 3ÖÖG gehältetii Das Heäktiönsgemisch wurde über iiäeht bei UmgebungstiHiperätür gerührt*Ih einin 12 I-Reäktioriskolben were given 180 g of pyrazole-4-suifönämicii, 990 g of Dimethyicybämoyiehiörid and 25ΟΟ ml of methanol. 19.0 g of 2 % sodium ethoxide were added to the resulting oil mixture with stirring over the course of one hour; Then another 990 g Dimethyiearbarnoyiehlorid were zugeäetzt on Binmäl ^ followed by a second part of l§kÖ g §5 mooch Natriummethöxyd ihherhäib another would zugesetziä wui? Dei The Tejripei'afcür was during this Zugäben at 1§ biä 3NC Ö G gehältetii The Heäktiönsgemisch was stirred over at ambient temperature *
Die R§äktiöhäniäSse würd§ durch Destiiiatiöh eingeengt| bis' ,die Te'ffiperäfeür des RÜdkstaiidei 9t>°'Q ier-reichtei Nach ZusatzThe R§äktiöhäniäSse would be narrowed by Destiiiatiöh | bis ', the Te'ffiperäfeür des RÜdkstaiidei 9t>°' Q ier -reichei after addition
von 7 1 Wässer würde die irnälterie fcösüng auf 95°G erhitzt und heisa filtriert. Das Piitrat wurde Über Nacht der Äb-of 7 liters of water the interior would be heated to 95 ° C and heisa filtered. The Piitrat became the abb-
lcühlühg Überlassen. Bäs aüsgefSlIte Produkt würde dann ab-.-filtriert"* mit"äestilliertem Wasser (3 x IÖOO ml) ßewascheri und Über Hacht in einem Väküümwärmesöhrärik bei ioo°G ge-Leave to cool. The collected product would then be filtered off "* with "distilled water (3 x IÖOO ml) ßewascheri and over hight in a Väküümwärmesöhrärik at 100 ° G
trbbkheti Hierbei wurden 22^2 g (Aüsbeüfee' §1,7 20 met^ieärbämpyi)pyräzöi-4-süif6Hämici \rom SehmelzpüHkttrbbkheti Here 22 ^ 2 g (Aüsbeüfee '§1,7 20 met ^ ieärämyi) pyräzöi-4-süif6Hämici \ rom SehmelzpüHkt
i|2öC irhaitShi bäs NeüBraia^üiväie'nt (niBht wasärlg) betrug:i | 2 ö C irhaitShi bäs NeüBraia ^ üiväie'nt (not whatsoever) was:
BdüniSn leinlsi äSF Wiiftäüfig glnt WirB¥8Ü alsBdüniSn Lasi ASF Wi iftäüfig glnt WirB ¥ 8Ü as
SElz1ÖtiBi§n8mlSnti MiltSii Wi% all MilffiiniÜi fs ¥ssRy feii MgSFs8h^ing&eni als Sifiiiüfii äs§ Mmh. ^ SElz1ÖtiBi§n8mlSnti MiltSii Wi% all MilffiiniÜi fs ¥ ssRy feii MgSFs8h ^ ing & eni als Sifiiiüfii äs§ Mmh. ^
felSgiiSke Wiriöing Wiri äUPßn to fSl|§näSn i§i§pl8lSfelSgiiSke Wiriöing Wiri äUPßn to fSl | §näSn i§i§pl8lS
194909A194909A
Die Hemmung des durch Carrageenin induzierten Ödems in der Ratbenpfote durch l-(Piperidinocarbonyl)pyrazol-4-sulfonamid wurde nach der Methode untersucht, die von CvA. Winter, E.A. Risley und G.A. Nuss in Proc.Soc.Exp.Biol. and Med. 111 544 (1962) beschrieben wird.The inhibition of the edema induced by carrageenin in the rat paw by l- (piperidinocarbonyl) pyrazole-4-sulfonamide was investigated according to the method described by CvA. Winter, EA Risley and GA Nuss in Proc.Soc.Exp.Biol. and Med. 111 544 (1962).
!-(Piperidinocarbonyljpyrazcl-2!— sulfonamid (Beispiel 2) wurde Cartworth Farms CPE-Ratten, die ein Gewicht von 100 g hatten, durch Intubation einer Lösung der Verbindung in PoIyvinylalkohol-Gummiarabikum-Medium ( Polyvinylalkohol 1 fo, Gummiarabikum 5 %» Methylparaben 0,1$-) in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht verabreicht. Gleichmässige Hydratisierung wurde durch ein zusätzliches Wasservolumen von 2-ml/ 10Ö g Körpergewicht erreicht. Die Verbindung wurde Gruppen von je 6 Ratten in einer Dosis von j>o, 100 und 300 mg/kg Körpergewicht, verabfolgt.! - (Piperidinocarbonyljpyrazcl- 2 ! - sulfonamide (Example 2) Cartworth Farms CPE rats, which weighed 100 g, were intubated by intubation of a solution of the compound in polyvinyl alcohol-gum arabic medium (polyvinyl alcohol 1 fo, gum arabic 5 % methyl paraben 0.1 $ -) administered in an amount of 1 ml / 100 g body weight. Uniform hydration was achieved by an additional volume of water of 2 ml / 100 g body weight. The compound was administered to groups of 6 rats in a dose of j> o , 100 and 300 mg / kg body weight.
Eine Stunde nach der Behandlung"mit der Verbindung wurde 0,05 ml einer 1 ^igen Carrageeninlösung in den Plantarbereich der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert. Das Volumen des Fusses' wurde umtiitteäbar nach der Injektion und 3'Stunden später erneut gemessen. Der Unterschied zwischen den beiden Volumina war das Volumen des induzierten Ödems. Das Fussvolumen wurde "durch Eintauchen in Quecksilber bis zu einer Tinterimärkierung atri seitlichen Knöchel gemessen. Die Quecksilbersäule war über ein hydraulisches System mit einem Dehnungsmesser verbunden. Der Äusgrng des Transduktors wurde zu einem Sanborn-Transduktorverstärker geführt,' der auf Quecksilberverdrängung calibriert war.One hour after the treatment "with the compound was made 0.05 ml of a 1 ^ igen carrageenin solution in the plantar area the right hind paw of each rat. The volume of the foot became reversible after the injection and Measured again 3 hours later. The difference between the both volumes was the volume of induced edema. The foot volume was "up to" by immersion in mercury a tinter marking atri lateral ankle measured. the Mercury was connected to a strain gauge through a hydraulic system. The output of the transducer was led to a Sanborn transducer amplifier calibrated for mercury displacement.
00 981 7/ 1 9 0100 981 7/1 9 01
'■■■;-''■' - 14" - . :... ; Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:'■■■;-''■' - 14 "-.: ... ; The following results were obtained:
Orale Dosis Ödem-Hemmung mg/kg % Oral dose edema inhibition mg / kg %
30 . 4ί30th 4ί
100 _ J6 100 _ J6
300 - 99300 - 99
Beispiele B-X . . . Examples BX . . .
Der in Beispiel A beschriebene Versuen. wurde mit einer .Vnzahl anderer Vert indungen cewäss der Erfindung vrlederhols. 10 Die Ergebnisse sind in Tabelle II genannt, in der gleichzeitig die Ergebnisse des in Beispiel Λ beschriebenen Versuchs angegeben sind. :The Versuen described in Example A. was with a .Number of other arguments according to the invention. 10 The results are given in Table II, in which at the same time the results of the experiment described in Example Λ are specified. :
009817/1901009817/1901
Tabelle II -. Hemmung des mit Carrageenan induzierten Ödems Table II -. Inhibition of carrageenan induced edema
Bei- Getestete-Verbindung spiel (pyrazol-4-sulfonamid) Prozentuale Hemmung des mit Carrageenin induzierten ÖdemsExample compound tested (pyrazole-4-sulfonamide) Percentage inhibition of carrageenin-induced edema
r
QO
r
Q
i
i 1
i
i
11
(riperidincarbonyl)-(Dinethylcarbamoyl)-(4-rropylpiperidincarbonyl)- (4-Äthoxyearboriylplperidinocarbonyi)- (riperidine carbonyl) - (Dinethylcarbamoyl) - (4-rropylpiperidine carbonyl) - (4-Äthoxyearboriylplperidinocarbonyi) -
l-(4-L~lme thylcarbamoyl-piperidincarbonyl)- l- (4-L ~ lmethylcarbamoyl-piperidine carbonyl) -
-(4-Cyanpiperidinocarbonyl)- -(Morpaolinocarbony1)-- (4-Cyanpiperidinocarbonyl) - - (Morpaolinocarbony1) -
- ( 4-Methylpiperaz incarbonyl)-- (4-Methylpiperazincarbonyl) -
- (N-Eethyl-lI-sek. -butyl-carbamoyl) -16- (N-ethyl-11-sec. -Butyl-carbamoyl) -16
-^fN-I-fethyl-N- ( 2-äthoxycarbony 1 1-methyläthyl)c arbamoylj-- ^ fN-I-fethyl-N- (2-ethoxycarbony 1 1-methylethyl) c arbamoylj-
- (N-Ji thyl-N-me thylcarbamoyl) -- (N-Ji thyl-N-methylcarbamoyl) -
- (li-Allyl-K-me thylcarbamoyl) -(^-Methylpiperidincarbonyl)- -(4-Äthylpiperidincarbony1)- -(4-tert.-Butylpiperidincarbonyl)- -(4-ffehtylpiperiaincarbonyi)-- (li-Allyl-K-methylcarbamoyl) - (^ - methylpiperidine carbonyl) - - (4-Ethylpiperidinecarbony1) - - (4-tert-Butylpiperidinecarbonyl) - - (4-ffehtylpiperiaincarbonyi) -
- ( 4-|lietho>:ycärbonyipipe ridIn-- ( 4- | lietho>: ycrebsonyipipe ridIn-
eärbohyi)-eärbohyi) -
-{4-ßutoxycarbohylpiperidincärbobjl)- - { 4-ßutoxycarbohylpiperidincarbobjl) -
-(4-Benzylpiperidihocärbohyi j-- (4-Benzylpiperidihocärbohyi j-
^jT'^-l^-ftönyipropyl )piperidiB-carbohyl7- ^ jT '^ - l ^ -ftönyipropyl) piperidiB-carbohyl7-
(^Trifluorniethylpiperidincarbonylj- (^ Trifluoroniethylpiperidincarbonylj-
17-1417-14 39 3739 37
100100
4646
4141
7979
io-io-
■■cz■■ cz
-Tetraiiyäropyridyi-l-'cärborirl BAD -Tetraiiyäropyridyi-l-'cärborirl BAD
; ■■'-. ; " - · - IS - '■"'..' ■■■".. ■.■-■/ '■/■■ . '; ■■ '-. ; "- · - IS - '■"' .. ' ■■■ ".. ■. ■ - ■ /' ■ / ■■. '
Bei den Versuchen/ die vorstehend in den mit Buchstaben "bezeichneten Beispielen beschrieben wurden, wurden die Ver-_ bindungen gemäss der Erfindung oral durch Intubation verabreicht. In der normalen pharmazeutischen Praxis wird ebenfalls dje crale Verabreichung angewendet, jedoch ist auch eine parenterale Injektion oder rektale Verabfolgung durch ouppositorien möglich. Die Dosierung .ist unterschiedlich und Längt ab von Faktoren vrie dem zu behandelnden Krankheitszustand, vor. Alter vnc. Gewicht des Empfang errs, vom Ansprechen des Empfänger 3,, einer vorherigen, gleicxizeitigen oder beabsichtigten späteren Medikation und Behandlung, .vom allgemeinen. Gesundheitszustand des Empfängers, der Häufigkeit der Beharidlunj und natürlich vom Zweck und von der Art dergewünschten .-Wir.kun,~.- . ; / . ■' : . " . "In the experiments / which were described above in the examples marked with the letters ", the compounds according to the invention were administered orally by intubation. In normal pharmaceutical practice, dje cral administration is also used, but parenteral injection or rectal injection is also used Administration through ouppositories possible. The dosage .is different and depends on factors such as the disease state to be treated, before, age and weight of the receipt, on the response of the recipient 3, a previous, simultaneous or intended later medication and treatment. on the general. state of health of the recipient, the frequency of behavior and of course on the purpose and nature of the desired.-Wir.kun, ~ .-.; /. ■ ' : . ". "
Der V/irkstoff. v/ird yarmblütern allgemein in einer physiologisch unbedenklichen Menge verabreicht. Die Behandlung kann in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen über einen längeren Zeit--.ravjü.-erf.oli.-eri-..-natürlich -ist-die erforderliche Dosiernngshöhe bei den VerOind:;-.;en gemäss der Erfindung zur therapeutischen oder propi.ylaktisci-en V/irksamkeit unterschiedlich, so dass, mit . gev;is3-er. ocir/janlc.uigen in der. Dosierung zv^ischen den Verbindungen zur:Erzielung maximaler Wirkung zu rechnen ist. Ebenso kann eine stärkere -Anfangsdosas oder eine stärkere erste Gruppe von Dosen im Verlaufe einer Behandlung gegeben werden, wenn dies für ein best !rarstes Krankheitsbild angebracht ist und .schnelles '■■ . Λη-sprechen durch: anfängliche Verabreichung verhäl tr ismäss ig starker Doser, ,:;evri.nschtv7ird, v.'orauf die effektive .Mindest-.-■ dosis oder'!."rhaltuncsdosis Gestimmt viird. Die Dosierung liegt geviöhnlicr:-irr. Lereicn von 7 bis 7000 mg/Tag. Häufig wird eine .30 Dosis von I^ eis 35GC mg/Tag und in den meisten Fällen eine Dosis von 55 bis 1750 mg/Tag gegeben. -, .-.. : . . ' ' The active ingredient. It is generally administered to arm-blooded animals in a physiologically harmless amount. The treatment can be carried out in a single dose or in several doses over a longer period of time -. Ravjü.-erf.oli.-eri -..- of course -is-the required dose level for the VerOind:; - .; en according to the invention for therapeutic or propi.ylaktisci-en effectiveness different so that, with. gev; is3-er. ocir / janlc.uigen in the. Dosage for the compounds to: Achieve maximum effect is to be expected. Likewise, a stronger starting dose or a stronger first group of doses can be given in the course of a treatment, if this is appropriate for a very rare clinical picture and "fast". Λη-speak by: initial administration of a relatively strong dose,,:; evri.nschtv7ird, v.'upon the effective .minimum -.- ■ dose or '! " . Lessons from 7 to 7000 mg / day. Often a .30 dose of 35GC mg / day and in most cases a dose of 55 to 1750 mg / day is given. -, .- ..:.. ''
009817/ 1901009817/1901
■■■-.'..■ :.BAD OWCiINAI.■■■ -. '.. ■: .BAD OWCiINAI.
Έεΐ der Behandlung von kleinen Tieren, die physiologisch gut ansprechen-, mit sehr aktiven Verbindungen kann die routinemässige Anwendung mit viel geringeren Dosen erfolgen. Die Verabreichung kann mit den gleichen oder gi'össeren oder geringeren Dosen wiederholt werden, solange eine Besserung des Empfängers beobachtet wird oder solange dies i.inber den Umständen erforderlich ist.Έεΐ the treatment of small animals that are physiologically good responsive-, having very active connections can be routine Use with much lower doses. The administration can with the same or larger or smaller doses be repeated as long as an improvement is observed in the recipient or as long as this is necessary in the circumstances is.
Der Wirkstoff wird gewöhnlich mit einen nicht-giftigen pharmazeutischen Träger in Form der verschiedenen Zuberei hungen verabreicht. Diese Zubereitungen sind neue Präparate, die den f ungiftigen pharmazeutischen Träger und eine physiologisch vorteilhafte Menge einer oder mehrerer der aktiven Verbindungen gernäss der Erfindung enthalten. Diese ausserst wertvollen Zubereitungsformen stellen einen wichtigen "Aspekt der Si-rin^ung dar.The active ingredient usually comes with a non-toxic one pharmaceutical carriers in the form of various preparations administered. These preparations are new preparations containing the f non-toxic pharmaceutical carrier and a physiologically beneficial one Amount of one or more of the active compounds according to the invention. These extremely valuable forms of preparation represent an important "aspect of the Si-rin ^ ung represent.
Als ungiftige pharmazeutische Träger ader Hilfsstoffe eignen sich Flüssigkeiten wie Wasser, aromatisches Wasser, Alkohole, Siriipe, Elixiere, pharmazeutische Schleime-,- z.B. Gummisohle imSuitable as non-toxic pharmaceutical carriers or excipients liquids such as water, aromatic water, alcohols, Siriipe, elixirs, pharmaceutical slimes -, - e.g. rubber sole in the
20und Traganth, öle, z.B. solche aus Erdöl und tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnussöl, dojabohnenöl, Fischöl wie Lebertran o.dgl. für die orale Verabreichung, Wasser, Kochsalzlösimg, wässrige Laktose, wässrige Maltose, wässrige Glukose (Dextrose), wässrige Saccharose o.dgl.20 and tragacanth oils, e.g. those made from petroleum and animal, of vegetable or synthetic origin, e.g. peanut oil, doja bean oil, fish oil such as cod liver oil or the like. for oral administration, Water, sodium chloride solution, aqueous lactose, aqueous maltose, aqueous glucose (dextrose), aqueous sucrose or the like.
für Injektionen. Als feste Träger eignen sich beispielsweise Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Pillen'oder Kapseln mit langsamer oder verzögerter Freigabe des WirkstoiTs, -Pulver, Tablettiberhilfsstoffe u.dgl. Geeignete feste oder flüssige ungiftige pharmazeutische Träger sind allgemein bekannt, undfor injections. Soft gelatine capsules, hard gelatine capsules, pills or capsules, for example, are suitable as solid carriers with slow or delayed release of the active ingredient, powder, Tableting excipients and the like, suitable solid or liquid non-toxic pharmaceutical carriers are well known, and
^O die Träger künnen aus den Stoffen ausgewählt werden, die gemäss bekannten Rezepturen geeignet und verfügbar sind. Die Zubereitungen gemäss der Erfindung umfassen somit Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Tabletten, Kapseln, Pulver u.dgl.^ O the carriers can be chosen from the fabrics according to known recipes are suitable and available. The preparations according to the invention thus include solutions, suspensions, syrups, elixirs, tablets, capsules, powders and the like.
00 98 177 1 90 100 98 177 1 90 1
-·■ 18 -- · ■ 18 -
"ine grosse Zahl geeigneter pharmazeutischer Träger wirdin "Remington's Pharmaceutical Sciences" von S.'ν. Martin, IJ.. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1,9^5, beschrieben. "A large number of suitable pharmaceutical carriers are being developed "Remington's Pharmaceutical Sciences" by S.'ν. Martin, IJ .. edition, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1.9 ^ 5.
in den neuen Zubereitungen 1st das aktive Ingrediens im allgemeinen in. einer rtenge von er;wa C,l"bis 5° %* bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung für die orale Verabreichung, vorhanden. Im flüssigen Träger sind die aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung im allgemeinen in einer !Tenge zwischen Q3 1 bis 10 Gew.-;"* der Gesarntztibereltuns enthalten. Bei Verwendung φ eines festen Trägers sind die Verbindungen gernäss der Erfindung, die das aktive Ingrediens bilden, Im allgemeinen in Mengen von 5 bis 5o Gew.-^: vorhanden.In the new preparations the active ingredient is generally present in an amount of wa C, 1 "to 5 % * based on the total weight of the preparation for oral administration. The active compounds according to the invention are present in the liquid carrier generally contained in a tenge between Q 3 1 to 10 wt. When a solid carrier is used, the compounds according to the invention which form the active ingredient are generally present in amounts of from 5 to 50% by weight.
Die Menge des pharmazeutischen: Trägers in den neuen Zu-I^ be reitungen beträgt im allgemeinen 5 bis '¥) Gew.; ~yi, Vorzugs-' weise. 5o-bis 99 .Gev;.-;r', Die Zubereitungen kennen natürlich geeignete pjmrnmzeutische modifizierende f'i'tel, z.B. färbende Stoffe, Süßstoffe oder andere Ge'schmacksstoffe, löslich nachende Mittel usw., die dem Fachmann bekannt sind, enthalten.. ■ . ■ '■ . '.The amount of pharmaceutical: carrier in the new preparations is generally 5 to ¥) wt .; ~ yi, preferably. 50 to 99 .Gev; .-; r ', The preparations naturally contain suitable pharmaceutical modifying substances, for example coloring substances, sweeteners or other flavorings, soluble agents, etc., which are known to the person skilled in the art .. ■. ■ '■. '.
Bine grosse Zahl von Einheitskapseln vrird für die orale 7er—"-" abreichung hergestellt, indem übliche zv;eiteilige "lartgelatinekapseln mit einem Gemisch gefüllt werden, das aus 25o mg des V/irkstoffs gemäss der Erfindung, l3o mg wasserfreier Ls.ctose, Ιβο mg Talkum und 4 mg Magnesiumstearat besteht. Eine grosse Anzahl von Weichgelatinekapseln kann für die orale Verab- .-...."' reiehung hergestellt werden, indem die Kapseln mit einer Suspension aus 100 mg einer Verbindung gemäss der Erfindung, !JO mg Sojabohnenöl, 2 mg hydriertem So3abohnenöl, 2 mg Bienenwachs, 3 mg Pflanzenfett und 4 mg.Sojalecithin gefüllt werden. .A large number of standard capsules are used for the oral 7 - "-" Administration prepared by using the usual two-part "lartgelatin capsules" be filled with a mixture consisting of 25o mg des Active ingredient according to the invention, 13o mg anhydrous Ls.ctose, Ιβο mg talc and 4 mg magnesium stearate. A big Number of soft gelatin capsules can be used for oral administration. -... "' be prepared in series by the capsules with a suspension of 100 mg of a compound according to the invention, ! JO mg soy, 2 mg hydrogenated so3, 2 mg Beeswax, 3 mg vegetable fat and 4 mg soy lecithin filled will. .
009817/190 1009817/190 1
BADBATH
Eine grosse 7aJil von Tabletten kann n-acL üblichen T&blettiorverfahre:. so herbes-seilt wer-Jea, das Jede Tablette 5o in^ einer Verbinden j ^.emäss der Erfindung "? ing Gelatine, -S mc Hannes iumst-earat, If -::it, Mannit und 2o n£ na is stärke enthält. Die so heivjestell "en Tabletten können ~it überzügen 'versehen werden, u;n sie schmackhafter zu machen, das aussehen z~x verbessern oder die Frei^abe^esGhvfindiglcei" des Ivirkstoffes zu beeinflussen. A large 7aJil of tablets can n-acL usual T & blettiorverfahre :. so hard-roped who-jea that each tablet 5o in ^ a compound j ^ .according to the invention " ? ing gelatine, -S mc Hannes iumst-earat, If - :: i t , mannitol and 2o n £ na is starch The tablets in this way can be provided with coatings to make them more palatable, to improve their appearance or to influence the release of the active substance.
Peispielisv:eir;.r kann die Verbinden-:: l-DinietiiyPebeispielisv: eir; .r can connect the :: l-Dinietiiy
IC '';-sulflor:a:r.:: ;, c-ie en:.^llndunj;3lie^in.ende ".'irlaing ha1:, in die folgenden yuberei'-'un^en einrear'l:ei;"e" ^?erden: "njpk^ionsl^Gnr., en einer Konze;itr?/--i--n 'ron 1,5 *-*Rd' 1 lew.-..' *n ioo'onJ ac::p.v i'Zochsalzlosunj,; .Injelr'; :.onslös*in.^en- einer ":>:K:e:;t ra*:i-?n .τη '7,5 t- und 1 ;ev.*.-;' in wässrigen Tickern, z.B. IC '';. -Sulflor: a: r ::, c-ie s ^ llndunj; 3lie ^ in.ende ".'irlaing ha 1, in the following yuberei. '-' un ^ s einrear'l : ei ; "e" ^? earth: "njpk ^ ionsl ^ Gnr., en of a Konze; itr? / - i - n ' r on 1,5 * - * Rd' 1 lew.- .. '* n ioo'onJ ac :: p. v i'Zochsalzlosunj ,; .Injelr '; : .onslös * in. ^ en- one ":>: K: e:; t ra *: i-? n .τη '7.5 t - and 1; possibly * .-;' in aqueous tickers, e.g.
T.',-'3'in.-oii v^n Lac-öse, Maltose, llukose (Dextrose) v.nö .'accharose; in V.'a.'sser in einer Konzentrr-i^ri von °,1;", 3,c ?~ v-vin 1 lev;.-' i'v.r die orale Verabreichung ?:>:.■ uni ohne Oeschmaclcs^oFf-, i'arbs*-off, hvus'-ens-illende !-'i^^el usvr. und in ■ lenken von 25,? · und 1?" .':i;: in :Γ;,Ίiel.cn zvfeiteili^er ".'ersie;:el"en Ha^tgela^ino-T. ', -'3'in.-oii v ^ n Lac-ose, maltose, llucose (dextrose) v.nö. ' Sucrose; in V.'a.'sser in a concentr-i ^ ri of °, 1; ", 3, c ? ~ v-vin 1 lev; .- 'i'v.r oral administration?:> :. ■ uni without Oeschmaclcs ^ oFf-, i'arbs * -off, hvus'-ens-illende! - 'i ^^ el usvr. and in ■ steer from 25,? · and 1? " . ': i ; : in : Γ;, Ίiel.cn zvfeiteili ^ er ".'ersie;: el" en Ha ^ tgela ^ ino-
-1^ kapseln -;n: wc-iclvelatinekapselr.. lioce Verbindun^; l-rann a-'ch :nit geei r.e'cn Table'r-tierhilfs^^fren ri" einer !Teilchen Table'""-enrrcs^c zu Tabletter "-srarl'.ci^et: herden, in denen das ak'-.ive Inrre^ienB etv?a 5 bis 55 .'ev?.-;' ausmacht-* Als weitere Bestandteile k.^r^ien Gelatine, "lajneaiunisteärat -und 3v.ärice infrage. Die Tabletten können einer. Suekerüberzus erhalten.. :iine D^sieruivrseinheit kann 25 bis 25o mg -Viivkstoff enthal'-on.- 1 ^ capsules -; n: wc-iclvelatinekapselr .. lioce connection ^; l-rann a-'ch: nit geei r.e'cn Table'r-tierhilfs ^^ fren ri "one! Particle Table '""- enrrcs ^ c to tray"-srarl'.ci ^ et: herds, in which the ak '-. ive Inrre ^ ienB etv? a 5 to 55 .'ev? .-;' make up - * As further ingredients there are no gelatine, "lajneaiunisteärat -und 3v.ärice in question. The tablets can receive a.
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