DE1945157A1

DE1945157A1 - Process for the production of new benzofuran derivatives

Info

Publication number: DE1945157A1
Application number: DE19691945157
Authority: DE
Inventors: Jaeggi Dr Knut Alfred; Renner Dr Ulrich
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-09-06
Filing date: 1969-09-05
Publication date: 1970-03-12
Also published as: FR2017520A1; BE738518A; AT289781B; NL6913260A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzofuranderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, -Verfahren zur Herstellung dieser neuen Stoffe, sowie solche Stoffe enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Anwendung.The present invention relates to new benzofuran derivatives with valuable pharmacological properties, their addition salts with inorganic and organic acids, processes for the production of these new substances, as well as pharmaceutical preparations containing such substances and their use.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I,It has surprisingly been found that new benzofuran derivatives of the general formula I,

(D(D

in welcherin which

R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen undR is a lower alkyl group of 1-4 carbon atoms and

R„ und R_v je eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoff atomen odor beide zusammen mit dem anliegendenR „and R _v each represent an alkyl group with a maximum of 3 carbon atoms or both together with the adjacent

0 0 9 8 11/16 81 .. .0 0 9 8 11/16 81 ...

' Stickstoffatom als -NRpR, die 1-Pyrrolidinyl-,'Nitrogen atom as -NRpR, the 1-pyrrolidinyl-,

Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, sowie spasmolytische Wirksamkeit besitzen. ⁼ Zugleich weisen sie eine relativ geringe Toxizität und gute Verträglichkeit auf und zeigen keine dämpfenden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Sie eignen sich deshalb vorzüglich als Wirkstoffe von oral, rektal oder parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schaerzzuständen verschiedener Genese, u.a. auch solchen spastischer Natur..Piperidino or morpholino group mean, and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic and spasmolytic activity. ⁼ At the same time, they have a relatively low toxicity and are well tolerated and do not show any dampening effects on the central nervous system. They are therefore particularly suitable as active ingredients in pharmaceutical preparations that can be administered orally, rectally or parenterally for the relief and elimination of painful states of various origins, including those of a spastic nature.

Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, z.B. von 2-(p-A ethoxybenzyl) -5-chlor-3--L 2-( diäthylamino) -äthyl ]-2,3-dihyd ro-3-benzofuranol und 2-(p-AethoxybeTizyl)-5-chlor-2,3-dihydro-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthyl]-3-benzofuranol und ihren Hydrochloride^ bei oraler oder intraperitonealer Applikation an Mäusen zeigt sich beispielsweise im Hot-Plate-Test nach A.D. V/oolfe und G. McDonald, <T.Pharmacol.Expti.Therap. 80, 300 (1944), bei welchem die durch die Prüfsubstanzen bewirkte Verlängerung der Reaktionszeit Von !mausen nach Aufsetzen auf eine Platte von 56 C bestimmt wird. Weiter lässt sich die analgetische .Wirksamkeit z.B. durch Messung der durch ihre intraperitoneale o^er orale Verabreichung an Mäuse bewirkten: _; /.The analgesic activity of the compounds of general formula I and their acid addition salts, for example of 2- (pA ethoxybenzyl) -5-chloro-3-L 2- (diethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-3-benzofuranol and 2- (p-AethoxybeTizyl) -5-chloro-2,3-dihydro-3- [2- (l-pyrrolidinyl) ethyl] -3-benzofuranol and its hydrochloride ^ when administered orally or intraperitoneally to mice is shown, for example, in the Hot plate test according to AD V / oolfe and G. McDonald, <T.Pharmacol.Expti.Therap. 80, 300 (1944), in which the prolongation of the reaction time of mouse mice caused by the test substances is determined after placing it on a plate at 56 ° C. Next, the analgesic can .Wirksamkeit example by measuring the oral by its intraperitoneal administration to mice o ^ he _effected:; /.

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Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl. Reichle, Arch.jexp.Path, und Phar.~akol. 226., 551 (1955) nachweisen. Die muskulotrop-spasmolytische Wirksamkeit der neuen Stoffe ergibt sich z.B. aus Versuchen am isolierten Meerschweinchendarm, in denen die zu Papaverin lytisch wirkungsgleichen Dosen der Prüfsubstanzen gegenüber der durch Bariumchlorid bewirkten Kontraktion bestimmt werden.Extension of the reaction time when the tail is stimulated by thermal radiation according to the experimental set-up by H. Friebel and Cl. Reichle, Arch.jexp.Path, and Phar. ~ Akol. 226, 551 (1955) prove. The musculotropic-spasmolytic effectiveness of the new substances results, for example, from experiments on isolated Guinea pig intestines in which the doses of the test substances which have the same lytic effect as papaverine compared with those of barium chloride caused contraction can be determined.

In den Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten angegebenen Ausgangsstoffen ist R, z.B. die Methyl-J Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und sek.Butylgruppe. Rp und R., sind als niedere Alkylgruppen Methyl-, Aethyl- oder n-Propylgruppen, Rp kann überdies auch die Isopropylgruppe sein.In the benzofuran derivatives of the general formula I and the associated starting materials given below is R, e.g. methyl-J ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl and sec-butyl groups. Rp and R., are as lower alkyl groups, methyl, ethyl or n-propyl groups, Rp can also be the isopropyl group.

Die neuen Benzofuraneerivate der allgemeinen Forr.el I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem nan einen reaktionsfähigen Erster bezüglich der primären Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen For~el II,The new benzofuran derivatives of general formula I and their acid addition salts are made by nan a reactive first with respect to the primary hydroxyl group a compound of the general formula II,

OHOH

- C1L· - OH- C1L · - OH

- ^? <ID- ^? <ID

0 - R₁ 0 - R ₁

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,in which R, which has the meaning given under formula I, with a compound of the general formula III,

00981 1/168100981 1/1681

(III)(III)

in welcher Rp und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Benzofuranderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssals mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.in which Rp and R, the meaning given under formula I. have, and, if desired, the benzofuran derivative obtained of the general formula I converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.

Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise Sulfonsäureester, wie die p-Toluolsulfensäureester und die Methansulfonsaureester, sowie Halogenwasserstoffsäureester, wie z.B. Jodide, Bromide und Chloride. Als Reaktioncmedium und zugleich als säurebindendes Mittel kann ein Ueberschuss an der umzusetzenden Base der allgemeinen Formel III dienen, wobei die Reaktion vorzugsweiseSuitable reactive esters of compounds of the general formula II are, for example, sulfonic acid esters, like the p-toluenesulfenic acid esters and the methanesulfonic acid esters, and hydrohalic acid esters such as iodides, bromides and chlorides. As a reaction medium and at the same time as an acid-binding medium An excess of the base of the general formula III to be converted can be used, the reaction being preferred

zwischen 60-120 , d.h. bei Siedetemperatur der Base oder gegebenenfalls auch unterhalb dieser Temperatur oder darüber, dann im geschlossenen· Gefäss, durchgeführt wird. Bei Verwendung von Dimethylformamid als Reaktionsmedium und einem Ueberschuss an Base als säurebindendem Kittel lässt sich die Umsetzung" bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur durchführen. Weiter kann die Umsetzung z.B. in Aethanol, Butanon und Dioxan, vorzugsweise bei deren Siedetemperatur vollzögen werden, wobei man als säurebindendes Mittel überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder z.B. auch tertiäre organische Basen oder anorganische säurebindende Stoffe, z.B. Carbonate, wie Kaliumcarbonat, verwendet. between 60-120, i.e. at the boiling point of the base or optionally is also carried out below this temperature or above, then in a closed vessel. Using of dimethylformamide as the reaction medium and an excess on base as an acid-binding coat, the reaction can be "at Carry out room temperature to moderately increased temperature. The reaction can also be carried out e.g. in ethanol, butanone and dioxane, are preferably carried out at their boiling point, with as acid-binding agent, excess base of the general Formula III or e.g. also tertiary organic bases or inorganic acid-binding substances, e.g. carbonates such as potassium carbonate, are used.

009811/1681009811/1681

Die Benzofuranderivate der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Stoffe. Zu ihrer Herstellung geht man beispielsweise vom 5-Chlor-3(2H)-benzofuranon aus. Dieses kondensiert man zunächst mit niederen p-Alkoxybenzaldehyden und hydriert die erhaltenen 2-(p-Alkoxybenzyliden)-derivate zu den entsprechenden 2-(p-Alkoxybenzyl)-3(2H)-benzofuranonen der allgemeinen Formel IV,The benzofuran derivatives of the general formula II are themselves new substances. For their preparation one starts, for example, from 5-chloro-3 (2H) -benzofuranone. This it is first condensed with lower p-alkoxybenzaldehydes and hydrogenated the obtained 2- (p-alkoxybenzylidene) derivatives to the corresponding 2- (p-alkoxybenzyl) -3 (2H) -benzofuranones of the general formula IV,

(IV)(IV)

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat. Durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit niederen 2-Bromessigsäurealkylestern und Zink in Benzol erhält man niedere 2-(p-Alkoxybenzyl)-»3-hydroxy-2_f3-dihydro-5~chlor-3-benzofuranessigsäure-alkylester entsprechend der allgemeinen Formel V,in which R has the meaning given under formula I. By reacting the compounds of the general formula IV with lower alkyl 2-bromoacetates and zinc in benzene, lower 2- (p-alkoxybenzyl) - »3-hydroxy-2 _f 3-dihydro-5-chloro-3-benzofuranacetic acid alkyl esters are obtained in accordance with general formula V,

- CO - 0 -- CO - 0 -

^Rl ^R l

(V)(V)

in welcherin which

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• ο• ο

R. eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat.R. denotes a lower alkyl group, and R denotes the meaning given under formula I.

Die Reduktion der Ester der allgemeinen Formel V mit , komplexen Hydriden,, wie z.B. Lithiuraaluminiumhydrid..oder.. , , Diboran, in ätherartigen Lösungsmitteln führt zu den 2-(p-Alkoxybenzyl)-5-chlor-2,3-dihydro-3-benzofuranäthanolen der allgemeinen Formel III. Diese werden,z~.B. bei niedrigen Temperaturen mit Sulfonsäurechloriden, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid, in Gegenwart von Byridin in.die entsprechenden Sulfonsäureester übergeführt. Durch Umsetzung der letzteren mit Metallhalogeniden, z.B.. mit Natrium- oder Kaliumiodid in Aceton bei Siedetemperatur oder in Dimethylformamid bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur, erhält man ent- .The reduction of the ester of the general formula V with, complex hydrides, such as Lithiuraaluminiumhydrid..or ..,, Diborane, in ethereal solvents, leads to the 2- (p-alkoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydro-3-benzofuranethanols of the general formula III. These are, for example, at low temperatures with sulfonic acid chlorides, e.g. p-toluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride, in the presence of byyridine in.die corresponding sulfonic acid ester converted. By reacting the latter with metal halides, e.g. with sodium or potassium iodide in acetone at boiling point or in dimethylformamide Room temperature to moderately elevated temperature is obtained.

sprechende Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Jodide.Speaking hydrohalic acid esters, especially iodides.

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Aus den rohen Reformatsky-Produkten können kristallisierte Ester der allgemeinen Formel V in guter Ausbeute gewonnen werden, doch kann man auch direkt die Rohprodukte zu den entsprechenden. Alkoholen der allgemeinen Formel II reduzieren und erst diese durch Kristallisation reinigen. Auch reactions-, fähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel II, z.3_? p-Toluolsulfölsäureester, lassen sieh trotz ihres relativ niedrigen Schmelzpunktes meist gut kristallisieren. Aus dqrart hergestellten Ausgangsstoffen werden die Kndstoffe der allgemeinen Formel I in mittlerer bis^ Jioher Ausbeute erhalten» Ihre : Säureadditiorissalze, z.B. die Hydrochloride, zeichnen sieh,durch gute Kriutallisierbarkeit aus.Crystallized esters of the general formula V can be obtained in good yield from the crude Reformatsky products, but the crude products can also be converted directly to the corresponding. Reduce alcohols of the general formula II and only purify them by crystallization. Also reactive, capable esters of alcohols of the general formula II, z.3 _? p-Toluenesulfoleic acid esters, can usually crystallize well despite their relatively low melting point. The starting materials prepared in this way give the final substances of the general formula I in moderate to high yield.

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Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I anschliesserid in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Methanol oder Aethanol, oder Diäthyläther, mit der als SaIzkoraponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Aceton, oder von Wasser zu mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Aceton oder Dioxan, ausgefallene Salz ab.If desired, the benzofuran derivatives obtained by the process according to the invention are of the general type Formula I anschliesserid converted in the usual way into their addition salts with inorganic and organic acids. For example if a solution of a compound of general formula I is added in an organic solvent, such as acetone, dioxane, Methanol or ethanol, or diethyl ether, with the salt coraponent desired acid or a solution thereof and separates this immediately or after adding a second organic Liquid, such as diethyl ether to acetone, or from water to water-miscible solvents, such as acetone or dioxane, precipitated salt.

Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen gewünschtenfallG und in Lösungen Vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Säureadditionrjsalze eingesetzt werden, d.h. Salze rät solchen Sauren, deren Aniencn bei den in Frage kommenden Dotierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharnakologlsche Wirkung zeigen. Forner ist es von Vorteil, wenn die als-Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut krintallisierbarund nicht oder wenig hyrroskoj-ioch sind. Zur Salz-Can be used as active ingredients for pharmaceuticals instead of free bases, if desired, and in solutions preferably pharmaceutically acceptable acid addition salts are used , i.e. salts advises acids whose anienes are used in the in The doping in question shows either no pharnacological effect or a desired one. Forner, it is an advantage if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or a little hyrroskoj-ioch. To the salt

bildung mit Verbindungen der allrcseinen Formel I können z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onnäüre, Aethand isul f cr.säure, p-Hyd roxyäthansulf on-* aäure, Essigsäure, Aepfelnäurc, Weinsäure, Citronensäure, Milch-Formation with compounds of the general formula I can e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Methanesulfonäure, Aethand isul f cr.Äure, p-Hydroxyäthansulfon- * acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid

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säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, ascorbic acid, Benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, emboxylic acid or 1,5-naphthalenedisulfonic acid can be used.

Die neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Forael I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden peroral, rektal oder parenteral angewendet. Zur Behandlung von Schmerzzuständen werden an Säugetiere parenteral tägliche Dosen von 0,1-5,0 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-1,0 mg/kg, und peroral oder rektal tägliche Dosen von 5-100 mg/kg, vorzugsweise 5-20 mg/kg verabreicht. Zur oralen oder rektalen Anwendung geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 5-100 mg, und Ampullen vorzugsweise 5-25 mg eines Benzofuranderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.The new benzofuran derivatives of the general Forael I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are used orally, rectally or parenterally. To treat Painful conditions are given to mammals parenterally daily doses of 0.1-5.0 mg per kg of body weight, preferably 0.1-1.0 mg / kg, and orally or rectally daily doses of 5-100 mg / kg, preferably 5-20 mg / kg administered. Unit dosage forms suitable for oral or rectal use, such as dragees, capsules, Tablets or suppositories preferably contain 5-100 mg, and ampoules preferably 5-25 mg of a benzofuran derivative general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5% und 90$ eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkotoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit} Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner· Laminariapulver oder Citru3nulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder CaIciumtearat oder Polyäthylenglykolen, zuUnit dosage forms for oral use preferably contain between 5% and 90% of a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient. To produce them, the active ingredient is combined, for example, with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, and also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium tearate or polyethylene glycols

" 00981 1 /168t"00981 1 / 168t

Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, velche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiun-stearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriurametabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen PoIyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.Tablets or tablet cores. The latter is covered for example with concentrated sugar solutions, possibly containing gum arabic, talc and / or titanium dioxide can, or with one in volatile organic solvents or solvent mixtures dissolved paint. Dyes can be added to these coatings, e.g. for identification different doses of active ingredients. As further oral unit forms Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as Glycerin. The first contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, dissolved or suspended, it also being possible for stabilizers to be added.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Benzofuranderivates der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.As unit dose forms for rectal use, e.g. suppositories, which are made up of a combination of a Benzofuran derivatives of the general formula I or a suitable one Salt of the same with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which are a combination of the active ingredient with polyethylene glycols, into consideration.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösem Verabreichung enthalten vorzugsweiseAmpoules for parenteral, especially intramuscular, also preferably contain intravenous administration

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ein wasserlösliches Salz eines Benzofuranderivates der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5$, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.a water-soluble salt of a benzofuran derivative of the general Formula I as active ingredient in a concentration of preferably 0.5-5 $, optionally together with suitable Stabilizing agents and buffer substances, in aqueous solution.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von erfindungsgemässen Applikationsformen näher erläutern:The following rules are intended to manufacture explain the application forms according to the invention in more detail:

a) 10 g 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-3-[2-(diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-3-benzofuranol-hydrochlorid, 30 g Lactose und 5 g hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3»5 g Kartoffelstärke, 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Tabletten von je 65 mg Gewicht und 10 mg Wirkstoffgehalt gepresst.a) 10 g of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-3- [2- (diethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-3-benzofuranol hydrochloride, 30 g of lactose and 5 g of highly disperse silica are mixed together Mixture moistened with a solution of 5 g gelatin and 7.5 g glycerin in distilled water and granulated through a sieve. The granulate is dried, sieved and carefully weighed 3 »5 g Potato starch, 3.5 g talc and 0.5 g magnesium stearate mixed. The mixture is compressed into 1000 tablets each weighing 65 mg and containing 10 mg of active ingredient.

b) 500 g 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-2,3-dihydro-3-L2- (l-pyrro lidinyl)-äthyl]—3-benzofuranol-hydrochlorid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mitb) 500 g of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydro-3-L2- (l-pyrro lidinyl) ethyl] -3-benzofuranol hydrochloride are added with 550 g Lactose and 292 g potato starch mixed, the mixture with

einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 150 rag Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünsehtenfalln mit Teilkorben zur feineren Anpassung der Dosierungan alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc, 10 g of magnesium stearate and 20 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10 ¹ 000 tablets, each weighing 150 rag and 50 mg active ingredient content, the desired with partial baskets for finer adjustment of the dosage

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versehen sein können.can be provided.

c) 10 g 2-{p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-3-[2-(diäthylaaino) äthyl]~2,3-dihydro-3-benzofuranol-hydrochlorid, 15 g Lactose und 20 g Stärke werden gemischt» die Mischung mit einer lösung von 5 g Gelatine und 7,5 β Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig rait 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiurastearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden anschliessend rait einem konzentrierten Sirup aus 26,66 g krist. Saccharose, 17,5 g Talk, 1 g Schellack, 3,75 g arabischem Gummi, 1 g hochdisperser Kieselsäure und 0,090 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragdes wiegen je 115 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.c) 10 g of 2- {p-ethoxybenzyl) -5-chloro-3- [2- (diethylaaino) ethyl] ~ 2,3-dihydro-3-benzofuranol hydrochloride, 15 g of lactose and 20 g of starch are mixed Mixture moistened with a solution of 5 g gelatin and 7.5 β glycerol in distilled water and granulated through a sieve. The granules are dried, sieved and carefully mixed with 3.5 g of talc and 0.5 g of magnesia stearate. The mixture is pressed into 1000 coated tablets. These are then rait a concentrated syrup made of 26.66 g of crystalline. Sucrose, 17.5 g of talc, 1 g of shellac, 3.75 g of gum arabic, 1 g of highly disperse silica and 0.090 g of dye coated and dried. The dragdes obtained each weigh 115 mg and each contain 10 mg of active ingredient.

d) Aus 250 g 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-2,3-dihydro-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthyl]—3-bensofuranol-hydrochloric:, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearin-.säure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trockr.er. mit 56,60 g hochdispersem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiunstcarat mischt und .iu 10'000 Dragcc-Kcmen presst. Diese werden anschliessend r.it einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenend) From 250 g of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydro- 3- [2- (l-pyrrolidinyl) -ethyl] -3-bensofuranol-hydrochloric :, 175.90 g of lactose and The alcoholic solution of 10 g of stearic acid is used to produce granules, which are then dried. mixed with 56.60 g of highly dispersed silicon dioxide, 165 g of talc, 20 g of potato starch and 2.50 g of magnesia carat and pressed 10,000 Dragcc-Kcmen. These are then r.with a concentrated syrup of 502.28 g of crystalline. Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The received

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Dragees wiegen je 120 rag und enthalten je 25 mg Wirkstoff.Dragees each weigh 120 rag and each contain 25 mg of active ingredient.

. e) Um 1000 Kapseln mit je 25 ng Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-3-[2-(diäthylarnino)-äthyl]-2,3-dihydro-3-benzofuranol--hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeucht die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Si^b III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat vermischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.. e) Around 1000 capsules with 25 ng active ingredient content each prepare, mix 25 g of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-3- [2- (diethylarnino) ethyl] -2,3-dihydro-3-benzofuranol - hydrochloride with 248 g of lactose, moisten the mixture evenly with an aqueous solution of 2 g of gelatin and granulate it through suitable sieve (e.g. Si ^ b III according to Ph.HeIv. V). The granules it is mixed with 10 g of dried corn starch and 15 g of talc and filled evenly into 1000 hard gelatine capsules Big 1.

f) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 5 g 2- (p-Aethoxybenzyl )-5-chlor-3-[ 2-(diä thylarnino) -äthyl ]-2, 3-dihydro-3-benzofuranol-hydrochlorid und 163,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 50 rag Wirkstoffgehalt. Als Wirkstoff kann auch die gleiche Menge 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlo r-2,3-d ihyd ro-3-[ "2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-3- " benzofuranol-hydrochlorid verwendet werden,f) A suppository mass is prepared from 5 g of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-3- [2- (diethylarnino) ethyl] -2, 3-dihydro-3-benzofuranol hydrochloride and 163.5 g Adeps solidus and uses it to pour 100 suppositories with 50 rag active ingredient content each. The same amount of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro -2 , 3-dihydro-3- ["2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-" benzofuranol hydrochloride can also be used as active ingredient will,

g) 1 g 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-3-[2-(diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-3-benzofuranol-hydrochlorid und 0,10 g Ascorbinsäure werden in destilliertem V/asser aufgelöst und auf 100 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zum Füllen von Ampullen verwendet, jede z.B. mit 1 ml Inhalt, entsprechend ' einem Gehalt an 10 mg Wirkotoff. Die gefüllten Ampullen werden in der Wärme wie üblich sterilisiert.g) 1 g of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-3- [2- (diethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-3-benzofuranol hydrochloride and 0.10 g of ascorbic acid are dissolved in distilled water and diluted to 100 ml. The solution obtained is used for filling of ampoules used, each e.g. with 1 ml content, corresponding to a content of 10 mg active ingredient. The filled ampoules are sterilized in the heat as usual.

0098 11/16810098 11/1681

h) 1 g 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-2,3-dihydro-3-[2-(l· pyrrolidinyl)-athyl]-3-benzofuranol-hydrochlorid und 4,4 g Glycerin werden in destilliertem Wasser zu 200 ml gelöst und die Lösung in 100 Ampullen von je 2.ml mit je 10 mg Wirkstoff gehalt abgefüllt.h) 1 g of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydro-3- [2- (l pyrrolidinyl) ethyl] -3-benzofuranol hydrochloride and 4.4 g Glycerin is dissolved in 200 ml distilled water and the solution in 100 ampoules of 2.ml each with 10 mg of active ingredient content bottled.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The following examples explain the preparation of the new benzofuran derivatives of the general formula I, ought to however, do not limit the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.

0 0 9 8 11/16 8 10 0 9 8 11/16 8 1

example 1

a) 45 g (0,267 Mol) 5-Chlor-3(2H)-benzofuranon [vgl. K. Fries, A. Hasselbach und L. Schröter, Justus Liebigs Ann. Chem. 405,. 346 (1914)] werden in 35 nil heissem abs. Aethanol gelöst, mit 40,5 g (0,290 Mol) p-Aethoxybenzaldehyd und 2 nl konz. Salzsäure versetzt und eine halbe Stunde bei Siedetemperatur unter Rückfluss gerührt. Der Säurezusatz bewirkt tiefe Rotfärbung der Lösung und exotherme Reaktion; nach kurzer Zeit beginnt sich die Benzylidenverbindung abzuscheiden. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgenisch ca. 15 Stunden bei 0 stehengelassen und dann das Reaktionsprodukt abgenutscht und mit wenig Aethanol gewaschen. Man erhält 65,9 g (82?a der Theorie) 2-(p-Aethoxybenzyliden)-5-chlor-3(2H)-benzofuranon als gelbe Nadeln, Srap. nach Umkristallisieren aus Aethanol 174-175 .a) 45 g (0.267 mol) of 5-chloro-3 (2H) -benzofuranone [cf. K. Fries, A. Hasselbach and L. Schröter, Justus Liebigs Ann. Chem. 405,. 346 (1914)] are in 35 nil hot abs. Dissolved ethanol, with 40.5 g (0.290 mol) of p-ethoxybenzaldehyde and 2 nl of conc. Hydrochloric acid was added and the mixture was stirred under reflux at boiling temperature for half an hour. The addition of acid causes a deep red coloration of the solution and an exothermic reaction; after a short time the benzylidene compound begins to separate out. After cooling, the reaction mixture is left to stand at 0 for about 15 hours and then the reaction product is suction filtered and washed with a little ethanol. This gives 65, 9 g (82? A of theory) of 2- (p-Aethoxybenzyliden) -5-chloro-3 (2H) -benzofuranone as yellow needles, Srap. after recrystallization from ethanol 174-175.

b) 42,0 g (0,14 Mol) 2-(p-Aethoxybenzyliden)-5-chlor-3(2H)-benzofuranon werden in 800 al Dioxan zu 7 g vorhydriertem Katalysator (5/S Palladium auf Bariuncarbonat) gegeben und bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach ca. 22 Stunden beträgt die V/a sse rstoff auf nähme ca. lOOfo der Theorie und kornmt zum Stillstand. Kun wird vom Katalysator ab filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Bei der Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 27 g 2—(p-rAethoxybenzyl)-5-chlor-3(2H)-benzofuranon als gelbliche Kristalle vom Smp. 77-78°, Ausbeute GA%d.Th.b) 42.0 g (0.14 mol) of 2- (p-ethoxybenzylidene) -5-chloro-3 (2H) -benzofuranone are added to 7 g of pre-hydrogenated catalyst (5 / S palladium on barium carbonate) in 800 al of dioxane and hydrogenated at room temperature under normal pressure. After approx. 22 hours, the absorption of substances would be approx. 100o of the theory and come to a standstill. Kun is filtered off from the catalyst and the filtrate is evaporated in vacuo. When the residue is crystallized from ether, 27 g of 2- (p-r-ethoxybenzyl) -5-chloro-3 (2H) -benzofuranone are obtained as yellowish crystals with a melting point of 77-78 °, yield GA% of theory.

00 9811/1681 '00 9811/1681 '

c) 26,0 β (0,066 KoI) 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-3(2H)-benzofuranon und 67,Og (0,4 Mol) Bro:.iessigsäureäthylester werden zusammen in 430 ml abs. Benzol gelöst und langsam zu einer Mischung von 31,5 β Zinkwolle, 0,1 r, Quecksilber(II)-chlorid und 150 ml siedendem Benzol, die stark gerührt wird, getropft. Nach 3 Stunden ist fast alles Zink gelöst. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch weitere 4 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluss gerührt. Dann wird es auf 0 abgekühlt und mit 300 ml 2-n. Schwefelsäure eine halbe Stunde gerührt. Die Benzolschicht wird alsdann abgehoben, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine mit 500 g neutralem Aluminiumoxid Woelm, Aktivitätsstufe III, beschickte Chromatographiesäule filtriert. Eluieren mit Benzol und gemeinsames Eindampfen des Filtrate und Eluats ergibt 19,7 G öligen 2-(p-Aethoxybenzyl)-3-hydroxy-5-chlor-2,3-dihydro-3-benzofuraneiisigsäure-äthylester (6l£ d.Th.). Aus Aether-Petroläther erhält man den Ester als farblose Kristalle vom Srap. 83,5 - B4 .in einer Ausbeute von ca. 54/' der Theorie.c) 26.0 β (0.066 KoI) 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-3 (2H) -benzofuranone and 67.0g (0.4 mol) Bro: ethyl acetate are dissolved together in 430 ml of abs. Dissolved benzene and slowly added dropwise to a mixture of 31.5 β zinc wool, 0.1 r, mercury (II) chloride and 150 ml of boiling benzene, which is stirred vigorously. Almost all of the zinc has dissolved after 3 hours. The reaction mixture is then stirred for a further 4 hours at the boiling point under reflux. Then it is cooled to 0 and with 300 ml of 2-n. Sulfuric acid stirred for half an hour. The benzene layer is then lifted off, washed neutral, dried over sodium sulfate and filtered through a chromatography column charged with 500 g of neutral aluminum oxide wool, activity level III. Elution with benzene and joint evaporation of the filtrate and eluate gives 19.7 g of oily ethyl 2- (p-ethoxybenzyl) -3-hydroxy-5-chloro-2,3-dihydro-3-benzofurane acetic acid (6l £ of theory). ). The ester is obtained from ether-petroleum ether as colorless crystals of srap. 83.5 - B4. In a yield of approx. 54 / 'of theory.

d) 19,5 β (ca. 0,05 ^T-bl) den öligen 2-(p-Aethoxybenzyl)-3-hydroxy-5-chlor-2,3-dihyiro-3-benzofurar.o;j3if-siiureäthy.le3ters von c) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und un'ter Rühren su einer Suspension von G,9 g Lithiuraalununiur)-hydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Gemisch auf -5° abgekühlt und durch Zutropfen von Aethylacetat zersetzt. Dann wird esd) 19.5 β (approx. 0.05 ^T -bl) the oily 2- (p-ethoxybenzyl) -3-hydroxy-5-chloro-2,3-dihyiro-3-benzofurar.o; j3if-acid ethy. Later from c) are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and, while stirring, a suspension of G, 9 g of lithium aluminum chloride in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and refluxed for 3 hours. The mixture is then cooled to -5 ° and decomposed by the dropwise addition of ethyl acetate. Then it will

009811/1681009811/1681

mit 2-η. Salzsäure auf pH 3-4 gestellt und im Vakuum bei 30 eingeengt. Das Konzentrat wird mit einer Lösung von 20 g Kaliuranatriumtartrat (Seignette Salz) versetzt und mit konz. Ammoniak auf pH 8 gestellt. Extraktion mit Aether, Waschen der Aetherlösung und Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen derselben ergibt 18,0 g öliges Rohprodukt. Dieses wird auf eine mit 600 g neutralem Aluminiumoxid Woelm, Aktivitätsstufe III_f beschickte Chromatographiesäule gebracht und mit Benzol eluiert. Der Eindampfrückstand des Eluats wird aus Aether-Petroläther kristallisiert, wobei man 12,2 g (70$ d.Th.) 2-(p-Aethoxybenzyl)-3-hydroxy-5-chlor-2,3-dihydro-3--benzofuranäthanol als farblose Kristalle vom Smp. 96-98 erhält.with 2-η. Hydrochloric acid adjusted to pH 3-4 and concentrated at 30 in vacuo. The concentrate is mixed with a solution of 20 g of potassium sodium tartrate (Seignette salt) and concentrated with. Ammonia adjusted to pH 8. Extraction with ether, washing the ethereal solution and drying over sodium sulfate and evaporation thereof gives 18.0 g of an oily crude product. This is applied to a chromatography column charged with 600 g of neutral aluminum oxide Woelm, activity level III _f , and eluted with benzene. The evaporation residue of the eluate is crystallized from ether-petroleum ether, 12.2 g (70 $ of theory) of 2- (p-ethoxybenzyl) -3-hydroxy-5-chloro-2,3-dihydro-3-- benzofuranethanol is obtained as colorless crystals with a melting point of 96-98.

e) 12,2 g (0,035 Mol) des nach d) erhaltenen Alkohols werden in 115 ml abs. Pyridin gelöst und die Lösung auf -10° gekühlt. Es werden 22,8 g (0,12 Hol) p-Toluolsulfochlorid in Portionen so eingetragen, dass die Temperatur nicht über -5 steigt. Man lässt das Gemisch ca. 15 Stunden bei 0 stehen und giesst es dann in Eiswasser. Das ausgefallene OeI wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung durche) 12.2 g (0.035 mol) of the alcohol obtained according to d) are dissolved in 115 ml of abs. Pyridine dissolved and the solution cooled to -10 °. There are 22.8 g (0.12 Hol) of p-toluenesulfonyl chloride entered in portions so that the temperature does not rise above -5. The mixture is left for about 15 hours stand at 0 and then pour it into ice water. The unusual one OeI is taken up in chloroform and the solution through

Schütteln mit 0,5-n. Salzsäure vom anhaftenden Pyridin befreit. Dann wird die Chloroformlösung neutralgewanchen, über · Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rucksland on aus Aether-Petroläther erhält man 9,0 g p-Toluoloulfonnäure-2-[2-(p-äthoxybenzyl)-3-hy3 roxy-5-chlor-2,3-dihydro-3-benzofuranyl]-äthyler;ter als farblose Kristalle vorn Smp.Shake with 0.5-n. Hydrochloric acid freed from adhering pyridine. Then the chloroform solution is neutralized, over Dried sodium sulfate and evaporated. By crystallization of the rucksack from ether-petroleum ether, 9.0 g of p-toluene-fonnonic acid 2- [2- (p-ethoxybenzyl) -3-hy3] are obtained roxy-5-chloro-2,3-dihydro-3-benzofuranyl] -äthyler; ter as colorless crystals from m.p.

¹¹²~¹¹³°> .Ausbeute 54$ d.Th. ¹¹² ~ ¹¹³ °>. Yield 54 $ of that.

0 0 98 1*1/16810 0 98 1 * 1/1681

f) 2,5 g (0,0050 Mol) des p-Toluolsulfonsäureesters von e) werden mit 30 ml (ca. 0,34 Mol) Morpholin am Rückflusskühler 5 Stunden bei einer Badtemperatur von 110 erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum völlig eingedampft, der Rückstand mit 20 ml Benzol versetzt und nochmals eingedampft; dies wird wiederholt, bis alles flüchtige Amin verjagt ist. Der Rückstand wird mit Wasser und Aether aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit V/asser gewaschen und dann zweimal mit je 5 ml 1-n. Schwefelsäure ausgezogen. Die sauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak auf pH 9 gebracht und die hierbei ölig ausgeschiedene Base mit Aether extrahiert. Die gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Aetherlösung wird eingedampft, die zurückbleibende, rohe Base in Aceton gelöst und mit einem geringen Ueberschuss an ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid kristallisiert beim Anreiben. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,73 g (79^ d.Th.) 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-2,3-dihyd ro-3-(2-raorpholinoäthyl)-3-benzofuranol-hydrochlorid vom Smp. 194-196 .f) 2.5 g (0.0050 mol) of the p-toluenesulfonic acid ester of e) are mixed with 30 ml (approx. 0.34 mol) of morpholine in a reflux condenser for 5 hours at a bath temperature of 110 heated. Then the reaction mixture is completely evaporated in vacuo, the residue is mixed with 20 ml of benzene and again evaporated; this is repeated until all of the volatile amine has been driven off. The residue is with water and ether recorded. The ethereal phase is washed with water and then twice with 5 ml of 1-n. Sulfuric acid extracted. The acidic extracts are mixed with conc. Bring ammonia to pH 9 and the oily base which separated out with ether extracted. The washed and dried over sodium sulfate ether solution is evaporated, the remaining crude base dissolved in acetone and with a small excess ethereal hydrogen chloride solution added. The eliminated Hydrochloride crystallizes when rubbed. After recrystallization from acetone, 1.73 g (79 ^ of theory) of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydrate are obtained ro-3- (2-raorpholinoethyl) -3-benzofuranol hydrochloride from m.p. 194-196.

0098 11/16810098 11/1681

• · * β• · * β

Beisniel 2 Example 2

3,0 g (0,0060 Mol) p-?oluolsulfonsäure-2-[2-(päthoxybenzyl)-3-hydroxy-5-chlor-2,3-dihydro-3-benzofuranyl]-äthylester [vgl. Beispiel 1 a) bis e)] werden mit 20 ml (ca. 0,44 Mol) Pyrrolidin 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum völlig eingedampft, 30 si Benzol zugefügt und nochmals völlig eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser und Aether aufgenonmen. Die ätherische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit je 10 ml 1-n. Salzsäure ausgezogen. Die sauren Extrakte v/erden mit konz. Ammoniak auf pH 9 gebracht und die hierbei ölig abgeschiedene Base durch Schütteln ait Aether extrahiert. Der mit Wasser gewaschene, ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-2,3-dlhydro-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-3-benzofuranol wird in Aether ge-3.0 g (0.0060 mol) of p-oluenesulfonic acid 2- [2- (pethoxybenzyl) -3-hydroxy-5-chloro-2,3-dihydro-3-benzofuranyl] ethyl ester [see. Example 1 a) to e)] are refluxed for 4 hours with 20 ml (approx. 0.44 mol) of pyrrolidine. then the reaction solution is completely evaporated in vacuo, 30 si Benzene added and completely evaporated again. The residue is taken up in water and ether. The etheric phase is washed several times with water and then three times with 10 ml of 1-n. Extracted hydrochloric acid. Ground the acidic extracts with conc. Bring ammonia to pH 9 and extracted the oily base which separated out by shaking with ether. The essential extract, washed with water, is poured over sodium sulfate dried and evaporated under vacuum. The crude 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dlhydro-3- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-benzofuranol which remains is in ether

löst und mit einem geringen Ueberschuss an ätherischer Salzsäure versetzt. Das abgeschiedene Hydrochlorid kristallisiert beim Anreiben. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Aether erhält man 2,0 g (80^ d.Th.) farblose Kristalle des 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-ehlor-2,3-dihydro-3-[2-(l-pyrrolidinyl)-äthyl]-3-benzofuranol-hydrochlorid vorn Smp. 196-197° (unter Zersetzung) .dissolves and with a small excess of essential hydrochloric acid offset. The deposited hydrochloride crystallizes on trituration. Obtained after recrystallization from acetone-ether 2.0 g (80 ^ of theory) of colorless crystals of 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydro-3- [2- (l-pyrrolidinyl) ethyl] -3- benzofuranol hydrochloride front m.p. 196-197 ° (with decomposition).

00981 1/188100981 1/1881

19Λ515719-5157

Example 3

a) 2,5 g·(0,0050 Mol) p-Toluolsulfonsäure-2-[2-(päthoxybenzyl)-3-hyd roxy-5-chlo r-2,3-d ihyd ro-3-b enzo furanyl]-äthylester [vgl. Beispiel 1 a) bis e)] werden mit 30 ml (ca. 0,30 Mol) Piperidin 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Aufarbeitung und Herstellung de3 Hydrochiοrids erfolgen analog Beispiel 1 f). Man erhält 1,6 g (74# der Theoie) 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-2,3-dihydro-3-(2-piperidinoäthyl)-3-benzofuranol-hydrochlorid vom Smp. 206-207 (aus Aceton-Vasser). a) 2.5 g · (0.0050 mol) p-toluenesulfonic acid-2- [2- (päthoxybenzyl) -3-hyd roxy-5-chloro-2,3-dihydro-3-b enzo furanyl] ethyl ester [see. Example 1 a) to e)] are refluxed with 30 ml (approx. 0.30 mol) of piperidine for 5 hours. Reconditioning and production of the 3 hydrochlorides are carried out in the same way Example 1 f). 1.6 g (74 # der Theoie) 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydro-3- (2-piperidinoethyl) -3-benzofuranol hydrochloride are obtained of m.p. 206-207 (from Aceton-Vasser).

009811/1681009811/1681

Τ945157Τ945157

Example 4

3,3 g (0,0066 Mol) p-Toluolsulfonsäure-2-[2-(päthoxybenzyl)-3-hydroxy~5-chlor-2,3-dihydro-3-benzofuranyl]-äthylester [vgl. Beispiel 1 a) bis e)] werden mit 10 ml (ca. 0,10 Mol) Diethylamin 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum völlig eingedampft, 20 ml Benzol zugefügt und nochmals völlig eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und Aether aufgenommen. Die ätherische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit je 5 ml 1-n. Salzsäure ausgezogen. Die sauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak auf pH 9 gebracht und die hierauf ölig abgeschiedene Base durch Schütteln mit Aether extrahiert. Der mit Wasser gewaschene, ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-3-[2-(diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-3-benzofuranol wird in Aether gelöst und mit einem geringen Ueberschuss an ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird aus Aceton-Aether umkristallisiert, wobei man 2,7 β (96?S d.Th.) 2-(p-Aethoxybenzyl)-5-chlor-3-[2-(diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-3-benzofuranol-hydrochlorid als farblose Kristalle vom Smp. 172-173° erhält.3.3 g (0.0066 mol) of p-toluenesulfonic acid 2- [2- (päthoxybenzyl) -3-hydroxy-5-chloro-2,3-dihydro-3-benzofuranyl] ethyl ester [cf. Example 1 a) to e)] are refluxed for 48 hours with 10 ml (approx. 0.10 mol) of diethylamine. The reaction solution is then completely evaporated in vacuo, 20 ml of benzene are added and the mixture is again completely evaporated. The residue is taken up in water and ether. The ethereal phase is washed several times with water and then three times with 5 ml of 1-n. Extracted hydrochloric acid. The acidic extracts are mixed with conc. Bring ammonia to pH 9 and the oily base which then separated out was extracted by shaking with ether. The ethereal extract, washed with water, is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The remaining crude 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-3- [2- (diethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-3-benzofuranol is dissolved in ether and mixed with a small excess of ethereal hydrochloric acid . The precipitated hydrochloride is recrystallized from acetone ether, leaving 2.7 β (96 μS of theory) 2- (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-3- [2- (diethylamino) ethyl] -2 , 3-dihydro-3-benzofuranol hydrochloride is obtained as colorless crystals with a melting point of 172-173 °.

0098 11/16810098 11/1681

Claims

G/,G/,

< Process for the production of new benzofuran derivatives of the general formula I,

0 - R "

(D

in which

a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms and

p ^ one alkyl group with a maximum of 3 carbon atoms

or both together with the adjacent nitrogen atom as -NRpR ^ the 1-pyrrolidinyl-, piperidino- or mean morpholino group,

and their acid addition salts, characterized in that a reactive ester with respect to the primary hydroxyl group of a compound of the general formula II,

- OH

(II).

0 0 9 8 11/16 8 1

in which R "has the meaning given under formula I, with a compound of the general formula III,

H-N (III)

in v / elcher R “and R, the meaning given under formula I. have, and, if desired, the benzofuran ' derivative of the general formula I converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.

2. Benzofuran derivatives of the general formula I given in claim 1, in which R-. , R ~ and R ^ are defined there Have meaning, and their addition salts with inorganic and organic acids »

3. 2- (p-Ethoxybenzyl) -5-chloro-3- [2- (diethylamino} -ethyl] -2,3-dihydro-3-benzofuranol and its hydrochloride.

4. 2- (p-Ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydro-3- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-benzofuranol and its hydrochloride.

5. 2- (p-Ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihyd ro-3- (2-piperidino-ethyl} -3-benzofuranol and 3a hydrochloride.

6. 2— (p-ethoxybenzyl) -5-chloro-2,3-dihydro-3 - (? -

moii> holino-ethyl) -3-benzofuranol and its hydrochloride. JMS / inm / 7/29/69

0 09811/1681 - *