DE1942027C - Device for the selective separation of amino acids and defined proteins in the blood - Google Patents
Device for the selective separation of amino acids and defined proteins in the bloodInfo
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Description
Die Erfindung betrifft «-inc Vorrichtung zur seleklisen Trennung von Aminosäuren und definierten Proteinen im Lilut durch en.-'vmatisehen Abbau über einen ausreichenden Zeitraum, um einen therapeutisclien Effekt zu erzielen. Eine solche Behandlung ist ssi'mscheiissvert liei der Behandlung von 'I'unioien, deren Wachstum eine normale Kon/entration einer spezilischen Aminosäure oder mehrerer Amini)säuren im Füllt erfordert, wie dies bei genetisch bedingten rietaholisehen Erkrankungen, z. B. PhenyIketonurie tier Fall ist. Tran.iaminierung von Alanin und Glutaminsäure oder oxidativ? Desaniiniernng vonAminosiii.Teoxiilasen sind Beispiele einer selektiven Tren-IiLiIi:i im hier \orliegenden Sinne. Ein Beispiel einschlägiger Proteine sind saure lösliche Proteine, die n.'idi an Glutaminsäure sind und ein Molekulargewicht von 4 (K)O bis 30 000 haben.The invention relates to "-IN seleklisen apparatus for separation of amino acids and proteins defined by Lilut en .- 'vmatisehen degradation over a period of time sufficient to achieve a therapeutisclien effect. Such a treatment is ssi'mscheiissvert liei the treatment of 'unions, the growth of which requires a normal concentration of a specific amino acid or several aminic acids in the fill, as is the case with genetically caused diseases of the Rietaholi, e.g. B. Phenylketonuria is the case. Tran.iamination of alanine and glutamic acid or oxidative? Desaniernng von Amminosiii.Teoxilases are examples of a selective Tren-IIIi: i in the present sense. An example of relevant proteins are acidic, soluble proteins which are n.'idi to glutamic acid and have a molecular weight of 4 (K) O to 30,000.
Bisher ist -.s in der Praxis unmöglich gewesen, selektiv Aminosäuren und definierte Proteine zu therapeutischen Zwecken aus menschlichem und tierische :n Blut zu trennen.So far it has been impossible in practice selectively amino acids and defined proteins for therapeutic purposes from human and animal : n to separate blood.
Aus der deutschen Patentschrift 1 285 984 sind Membranaustüuschcr mit rohrförmiiien semipermeable!] Membranen bekannt, die eine Filterung oder Diffusion durch Dialyse oder Osmose bestimmter Bestandteile zweier Strönumgsmcdien, die an den Membranen entlangströmen, ermöglichen. Der Austauscher dient -.ornehmlich zinn Beladen von verbrauchtem Blut mit Sauerstoff Dazu fließt das zu regenerierende Blut im Rohrmnern der Membran, während außen um das Kefir h rum eine blutisotonisclie Lösung fließt, die Sauerstoff enthält. Die Membranen sind für Mineralsalze oder Proteine undurchlässig, dagegen durchlässig für Wasser und Harnstoff. Für ein selektives Abtrennen einer bestimmten Aminosäure im Blut, ohne die anderen zu beeinflussen, sind diese Membranen jedoch nicht geeignet. From the German patent specification 1,285,984, membrane exchangers with tubular shapes are semipermeable!] Membranes are known that filter or diffuse by dialysis or osmosis of certain components two Strönumgsmcdien, which flow along the membranes, enable. The exchanger serves - actually tin loading of used up Blood with oxygen For this purpose, the blood to be regenerated flows in the tubes of the membrane, while the outside of the kefir is isotonic with blood Solution containing oxygen flows. The membranes are impermeable to mineral salts or proteins, on the other hand permeable to water and urea. For a selective separation of a specific However, amino acid in the blood without affecting the others, these membranes are not suitable.
Eine einwandfreie selektive Trennung ist nur linier Einsatz von Enzymen durchführbar. Die für einen selektiven Trennpro/eß erforderlichen Enzyme sind nicht nur teuer und schwer herzustellen, sondern habet, auch eine sehr begrenzte aktive Lebensdauer, wenn sie in freiem Zustand in Lösung vorliegen. Siu lassen sich aber andererseits stabilisieren, wobei sie ihn: Aktivität über beträchtlich längere Zeilspannen bei allen, wenn sie an der Oberfläche einer geeigneten Trägersubsian/ fixiert werden. Es gibt zwei bekannte Arten solcher Substanzen, nämlich Collagen, die beispielsweise bei Herstellung mil Formaldehyd und Phenol ausreichend widerstandsfähig und geeignet für den beireffenden Zweck sind, und Polymere und Mischpolymere, wie Polyacrylnitril.A perfect selective separation can only be carried out with the use of enzymes. The one for one Selective separation process required enzymes are not only expensive and difficult to produce, but also have a very limited active life when they are in the free state in solution. Siu On the other hand, they can be stabilized, whereby they: Activity over considerably longer time spans at all if they are on the surface of a suitable Carrier subsian / be fixed. There are two known ones Types of such substances, namely collagen, which are used, for example, in the manufacture of formaldehyde and phenol are sufficiently tough and suitable for the targeting purpose, and polymers and mixed polymers such as polyacrylonitrile.
IJas betreffende Enzym wird in bekamiler Weise an diese beiden Substanzen gekuppelt. In ähnliehei Weise wird llepaiin an die Ί riigcrsubstaiiz durch ionische Bindungen gekuppelt, um sie nichltronibogen zu machen.The enzyme in question is known in a well-known manner coupled to these two substances. In a similar way Way is olepaiin to the Ί riigcrsubstaiiz through ionic bonds coupled so as not to bend them close.
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, eine Vorrichtung zu schaffen, die eine Substanz der vorgenannten Kategorie mit ausreichend großer aktiver Oberfläche enthält, um beim Durchfluß des Blutes an der aktiven Oberfläche die entsprechende Aminosäure oder Säuren und Protein bzw. Proleine selektiv zu trennen und die Konzentration dieser Substanzen im Blut während der Anlegung des Gerätes ganz beträchtlich herabzusetzen.The invention has set itself the task of creating a device which contains a substance of the aforementioned category with a sufficiently large active surface in order to selectively separate the corresponding amino acid or acids and protein or proleins on the active surface when the blood flows through Reduce the concentration of these substances in the blood quite considerably while the device is being applied.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine Vorrichtung zur Trennung von Aminosäuren und deli nierten Proteinen im Blut durch enzymatischem Ab bau für therapeutische Zwecke, die durch eine geschlossene Anordnung gekennzeichnet ist, in welche eine Trägersiibstanz mit dem notwendigen Enzsn und gegebenenfalls Heparin zur Bildung -:iner aktiv ei Oberfläche angeordnet ist, die dem Blut ausgesei/ ist. Der Fließwiderstand in dem Gerät ist nicht grö ßer. als er durch die Pumpwirkung des Herzens eine:The invention accordingly relates to a device for the separation of amino acids and deli ned proteins in the blood by enzymatic Ab construction for therapeutic purposes, which is characterized by a closed arrangement in which a supporting body with the necessary substance and possibly heparin for the formation -: iner aktiv ei Surface is arranged, which is exposed to the blood / is. The flow resistance in the device is not great ßer. when, through the pumping action of the heart, he:
ίο Patienten son guter oder relativ guter Gesimiihei überwunden wcrdei. kann. In solchen Fällen, svo da· Herz nicht allein in der Lage ist, den Fließwiderstaiu durch das Gerät allein zu überwinden, svird eine übliche Blutpumpe in Reihe mit dem Gerät geschähetίο Patients have good or relatively good health be overcome. can. In such cases, svo da Heart alone is not able to resist the flow resistance to overcome by the device alone, a common blood pump is operated in series with the device
Auf der anderen Seite kann die aktive Öberfläcli.. auch so gestaltet werden, daß sie einen zusammenhängenden Teil mit einer Blutpumpe besonderen Aufbaus bildet, so daß das ersvähnte Gerät fortgelasser werden kann. Im letzteren Fall wird die medizinischOn the other hand, the active surface can .. also be designed so that they are a coherent part with a blood pump special structure forms so that the mentioned device can be let go. In the latter case, it will be medical
so aktive Substanz in geeigneter Weise auf der Pumpenmembran festgelegt.so active substance in a suitable manner on the pump membrane set.
Unabhängig von der eigentlichen Trennanordnung ist die Vorrichtung mit einem Manometer zur Konirolle des Bluldiiickes und mit einem thermostatisch gesteuerten Temperaturregler zur Einhaltung der Temperatur des hindurchfließenden Blutes im wesentlichen auf Körpertemperatur ausgerüstet.Regardless of the actual separation arrangement, the device with a pressure gauge is for control of the Bluldiiickes and with a thermostatically controlled temperature regulator to maintain the Equipped temperature of the blood flowing through essentially to body temperature.
Es ist zweckmäßig, daß die in der Vorrichtung vorhandene Blutmenge so klein svie möglich gehalten wird, ohne daß der Widerstand dos hindurchgehenden Blutflusses eine uncrsvünschte Höhe erreich!. Die Oberfläche, auf der die aktive Substanz aufgebracht wird, kann verschiedenerlei Form haben. Beispielsweise kann die Oberfläche zylindrisch oder bocenförmig sein, und das Material kann ein Gewebe sein oder Kordel- oder Faserstruktur haben. Es kann aber auch ein Zellmaterial von im wesentlichen offener Struktur aufweisen.It is appropriate that the existing in the device The amount of blood is kept as small as possible without the resistance going through Blood flow can reach an undesirable level. The surface on which the active substance is applied can take various forms. For example the surface can be cylindrical or cone-shaped, and the material can be a fabric be or have a cord or fiber structure. But it can also be a cell material of essentially more open Have structure.
Wenn die aklise Oberfläche in Form einesIf the aklise surface is in the form of a
■to Schlauches von weitem Durchmesser oder in Form mehrerer engerer Schläuche gewählt wird, die parallel geschaltet sind und vom Blut durchflossen weiden, so muß jeder Schlauch außen mit einci/i äußeren Gehäuse in Form eines Kunststoff- oder Mctallrohres oder eines Hohlzvlinders versehen sverden, der aus geeignetem Material gefertigt ist, um eine Dialyse zwischen dein Blut und der Flüssigkeit in dem Temperaturregler zu verhindern und als Sicherheitsmaßnahme für den Fall eines Bruches des darin verlegten■ to hose of wide diameter or shape several narrow tubes are selected, which are connected in parallel and flow through with blood, so each hose must have an external housing in the form of a plastic or metal tube or a hollow cylinder made of Suitable material is made to allow dialysis between your blood and the fluid in the temperature controller to prevent and as a safety measure in the event of breakage of the laid in it
5" Schlauches zu dienen. Bei den übrigen der vorerwähnten Formen, in denen die aktive Oberfläche angebracht sverden kann, liegt die Oberfläche und damit die aktive Substanz in dem Blutstrom, so daß die vorgenannte Sicherheitsmaßnahme vermieden ist.5 "hose to serve. For the rest of the aforementioned Forms in which the active surface can be attached is the surface and thus the active substance in the blood stream, so that the aforementioned safety measure is avoided.
y.i Wenn die aktive Substanz in Bogenform vcrsvendet wird, ist es /weckmäßig, mehrere parallele Membranen oder Diaphragmen in Form von planen Dögcn, konzentrischen Rohren, schneckenförmig gewickelten «ollen, gefalteten, gewellten Oberflächen oder Kom- yi When the active substance is vcrsvendet in sheet form, is / weckmäßig, ollen it a plurality of parallel membranes or diaphragms in the form of plan Dögcn, concentric pipes, helically wound ", folded, corrugated surfaces or com-
6» binationen dieser Ausführungsformen anzuordnen, um eine große aktive Oberfläche innerhalb eines kleinen Volumens zu erhalten. Die Breite des Spaltes zwischen den aktiven Oberflächen ist so angepaßt, daß der Fließsvideisland des Blutes durch das GerätTo arrange combinations of these embodiments in order to obtain a large active surface within a small volume. The width of the gap between the active surfaces is adjusted so that the flowing video ice land of blood passes through the device
fi.5 relativ niedrig ist. Die Membranen sind in ihrer genauen Lage mittels Rahmenwerken, Trägern, Abstandsstiieken od. dgl. festgelegt. Wenn die aktiven Oberflächen aus faserigem oder Zellmaterial gefer- fi.5 is relatively low. The diaphragms are in their exact position by means of frameworks, carriers, spacers or the like. If the active surfaces are made of fibrous or cellular material,
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liut siiiil. Ιμμιιιοιι gccigiiüie Körper aus ik-ni Materialliut siiiil. Ιμμιιιοιι gccigiiüie body made of ik-ni material
hergestellt und dem Hohlraum in dem üerat angepaßt werden, wo der selektiv l- Trenmc.iüang stattfinden μ ill. wie ζ. R. Z\ linder oder "'arallelcpipeda. ps viT-i..-Ιιι sich. daß mit der Bezeichnung Membran jedes diiiiiiuandige Teil unabhängig um der Gestalt i lproduced and adapted to the cavity in the üerat, where the selective l-Trenmc.iüang take place μ ill. like ζ. R. Z \ linder or "'arallelcpipeda. P s viT-i ..- Ιιι that with the designation membrane each diiiiiiuandige part independently of the shape il
(jeniein(jeniein
\\ ,ι;, ι- F.inzeliieiten und Vorteile der Yoriuhuiiiü (leniäl'1 l'-r Erfindung ergehen sich aus der folgenden ßcselii■ ■!Iuiiiji an Hand der Zeichnung.\\, ι ;, ι- F. Details and advantages of the Yoriuhuiiiü (leniäl ' 1 l ' - r invention emerge from the following ßcselii ■ ■! Iuiiiji on the basis of the drawing.
pi: I zeigt eine Seitenansicht der Ynmchtuiiü nach del Erfindung;pi: I shows a side view of the Ynmchtuiiü according to the invention;
F j . . ' ist ein Querschnitt eines mit einem Schuizcehäii--' ersehenen Schlauches der Vorrichtung nach Fi g·F j. . 'is a cross section of one with a Schuizcehäii--' seen hose of the device according to Fi g
'5'5
l"i:' : zeigt in Draufsicht eine Ausfuhrunusform der akw.cn Oberflache in Form eines ebenen Bogens: F i,: 4 bis 8 zeigen Beispiele anderer Ausführungsforitu η für das aktive Bogenmaterial, ans gefaltet oder pern!!, .ein kann; ·l "i: ' : shows a plan view of an unusual shape of the akw.cn surface in the form of a flat arch: F i,: 4 to 8 show examples of other embodiments for the active sheet material, folded or perned !!, .ein can; ·
F i j. ί zeigt ein Einzelstück aus Fasermatenn.l; Fi ■.:. H! zeigt ein Einzelstück aus /ellhaltigem Materia1: F i j. ί shows a single piece made of Fasermatenn.l; Fi ■.:. H! shows a single piece made of / ell-containing material 1 :
F .:. 11 ist ein Schnitt durch eine Membran, die mit a'-.u^em Material überzogen ist.F.:. 11 is a section through a membrane showing is covered with a '-. u ^ em material.
>,;:;!i der Ausführungsform gemäß Fig. i besteht die eitindungsgemäße Vorrichtung aus einem Behälter I- niit wärmeisolierten Wandungen und einem Theriiiosiaieii 13, der einen nicht dargestellten Regler zur -iiireciiterhaltung des Blutdurchganges durc'.i die ücsciuiissene Trennanordnung bei konstanter Temperatur steuert. Im Behalter 12 ist das Trennaggregat angeordnet. Es hat bei der Ausführungsform nach F Tl I die Form einer einfachen offenen schlauchnrtiVen Spirale 14. In F i g. 2 ist die Spirale 14 aufi\ Jmiiten dargestelli. Sie besitzt ein äußeres Sei ulzüehiinsc 16 a..s Kunststoff, Glas oder Metall und einen inneren Schlauch 17 aus Collagen, Polymeroder Mischpolymcrmaterial. auf dem ein Enzym oder Heparin aufgebracht ist. Falls das äußere Schutz- t° gehäuse 16 nicht ausreichend celbsttragend ist. wird tlie Spirale 14 von einem nicht dargestellten geeigneten Träger gehalten. Wenn es zweckmäßig erscheint, kann nie Spirale 14 durch zwei oder mehrere ,ehlaucharti.ee parallclgeschaltcte Kreise beliebiger Form ersetzt werden, deren Querschnitt der F i g. 2 entspricht und die an einen Verteilerkasten und Sammelkasten angeschlossen sind. Diese Ausführungsform ist in der Zeichnung niclu dargestellt.>,;:;! i of the embodiment according to FIG the device according to the invention consists of a container with thermally insulated walls and a container Theriiiosiaieii 13, which has a regulator, not shown to maintain the passage of blood through the ücsciuiissene separation arrangement at constant temperature controls. The separating unit is arranged in the container 12. It has in the embodiment according to F Tl I the shape of a simple open hose joint Spiral 14. In FIG. 2, the spiral 14 is shown on the inside. It has an external sense of the word 16 a..s plastic, glass or metal and an inner tube 17 made of collagen, polymer or Mixed polymer material. on which an enzyme or heparin is applied. If the external protection- t ° housing 16 is not sufficiently self-supporting. is tlie spiral 14 of a suitable one, not shown Bearer held. If it appears expedient, it can never spiral 14 through two or more , ehlaucharti.ee parallel-connected circles of any Shape are replaced, the cross-section of the F i g. 2 corresponds to and connected to a distribution box and collecting box are connected. This embodiment is shown in the drawing niclu.
Für die Zufuhr von Blut aus einer Arterie 1 ist ein Schlauch 2 vorgesehen, der über Ventil 7, Schi.luchteil 9 und Ventil Il mit dcrTrennanordnu.ig 10 in Verbindung stclit Zwiscllcn Zufuhrschlauch und F.ink'K zur Trcnnanordnung 10 ist eine. Blutpumpe 4 üblicher Bauart über Ventile 8 und 6 augeschlossen, die für den Fall eingeschaltet wird, daß das Herz des Patienten nicht in der Lage ist, eine ausreichende Blutmenge selbständig durch die Trcnnanordnung zu pumpen. For the supply of blood from an artery 1, a hose 2 is provided which is connected to the door assembly 10 via valve 7, port 9 and valve II with the separating arrangement 10 in connection with the intermediate supply hose and connector. Blood pump 4 of conventional design is excluded via valves 8 and 6, which is switched on in the event that the patient's heart is not able to independently pump a sufficient amount of blood through the door arrangement.
An der Ausgangsseitc der Trennanordnung 10 ist vor einem Ventil iS ein Manometer 18 zur Kontrolle des Blutdrucks angeordnet, das zweckmäßig in mmHg eingeteilt ist. Fib' die Rückführung des behandelten Blutes zur Vene 20 ist ein Schlauch 19 vor- ^ At the Ausgangsseitc the separator assembly 10, a pressure gauge, 18 is arranged to control blood pressure before a valve iS is expediently divided into mmHg. Fib 'the return of the treated blood to the vein 20 is a tube 19 in front of ^
8e Wcmi man Collagen, Polymer- oder Mischpolymermaterial, das in der vorgenannten Weise zubereitet rfn ist. in Form einer Membran verwenden will, wird die SpKiIe 14 der Fig. I gegen eine geschlossene Kammer 21, z.B. in Gestalt eines Quaders, eines Parallelepipeds oder Zylinders, ausgetauscht die- i>emiiß F i g. 3 mit einem Einlaß 22 und einem Auslaß 23 versehen ist. Die Membran liegt im Inneren der Kammer 21 in Form eines oder mehrerer ebener Bogen 24 oder gefalteter Bogen 25. wie einer in F ig. 4 gezeigt ist. Wenn die Kammer 21 kreisförmigen Querschnitt gemäß F i g. 5 hat, kann die Membran 26 in Form mehrerer konzentrischer Rohre angeordnet sein, die in geeignetem Abstand beispielsweise mittels Haltern 27 festgelegt sind. F" ig. '> 7 und S zeigen Beispiele anderer wahlweiser Au'üihrungsformen der Membran in Form von Spiralwii.-kiungen 28, gewellten Spiralen 29 mit flacher Trägerspirale 30 der aktiven Membran oder eines Trägermaterials und einer sternförmigen uelali.'len Membran 31. 8e Wcmi one collagen, polymer or mixed polymer material which has been prepared in the aforementioned manner . in the form of a membrane , the space 14 of FIG. 3 is provided with an inlet 22 and an outlet 23. The membrane lies inside the chamber 21 in the form of one or more flat arcs 24 or folded arcs 25, such as one in FIG. 4 is shown. If the chamber 21 has a circular cross-section as shown in FIG. 5, the membrane 26 can be arranged in the form of a plurality of concentric tubes which are fixed at a suitable distance, for example by means of holders 27. FIGS. 7 and 5 show examples of other optional embodiments of the membrane in the form of spiral windings 28, corrugated spirals 29 with a flat carrier spiral 30 of the active membrane or a carrier material and a star-shaped metallic membrane 31.
Wie in F i g. 9 erläutert ist, kennen permeable filterartige Körper 33 aus Collagen, I olymer- oder Mischpolymermaterial in Form von faserigem Material 32 in Anpassung an die geschlossene Kammer der p 1 g. 3 und 5 hergestellt werden.As in Fig. 9, know permeable filter-like bodies 33 made of collagen, polymer or mixed polymer material in the form of fibrous material 32 in adaptation to the closed chamber of the p 1 g. 3 and 5 are produced.
Wie in Fig. 10 gezeigt ist, können Einheiten aus Collagen, Polymer- oder Mischpolymermatcria! mit im wesentlichen offener Zeilstruktur 34 aneefi-nigi werden, die sich in die geschlossene Kammer 21 nach F i g. 3 und 5 einpassen lassen.As shown in Fig. 10, units can consist of Collagen, polymer or mixed polymer material! with an essentially open line structure 34 aneefi-nigi which are located in the closed chamber 21 according to FIG. 3 and 5 fit in.
Bei einer anderen Ausführungsform der erfindu'igsgemäßen Vorrichtung zur selektiven Trennung von Aminosäuren und definierten Proteinen im Bh ' ist die die aktive Oberfläche bildende TrägersubM-inz als ein Teil in einer Blutpumpe oint-ebaut und "an/ oder teilweise mit Collagen, Polymer- oder Mischpolymermaterial überzogen, das in der vorgenannten Weise, wie in Fig. 11 gezeigt, gefertigt ist. Hierbei ist eine aktive Schicht 37 aus dem vorgenannten Material an der Pumpenmembran 36 festgelegt.In another embodiment of the invention Device for the selective separation of amino acids and defined proteins in the Bh 'is the carrier subM-inz forming the active surface oint-ebaut as a part in a blood pump and "an / or partially coated with collagen, polymer or mixed polymer material, the in the aforesaid Manner as shown in Fig. 11 is made. Here an active layer 37 made of the aforementioned material is fixed on the pump diaphragm 36.
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