DE1925994C3 - Phenyl imidazolyl fatty acid derivatives - Google Patents
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Description
.-C-(CHj)1n-X.-C- (CHj) 1n -X
R5 R 5
(Hl)(Hl)
in der R4, R5, X und in die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Imidazol unter Wasserabspaltung reagieren läßt.in which R 4 , R 5 , X and in have the meaning given above, can react with imidazole with elimination of water.
3. Chemotherapeutisches Mittel, bestehend aus einem Phenyl-imidazolyl-fettsäure-derivat gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.3. Chemotherapeutic agent, consisting of a phenyl-imidazolyl-fatty acid derivative according to Claim 1 and customary auxiliaries and carriers.
in der X eine N=C—,in which X is an N = C-,
O
R1OC-O
R 1 OC-
IiIi
R2R3N- C-GruppeR 2 R 3 N-C group
ίο Die Erfindung betrifft Phenyl-imidazolyl-fettsäun;-derivate, deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel aus diesen Verbindungen. Es wurde gefunden, daß Phenyl-imidazolyl-fettsäure-derivate der allgemeinen Formel (1) sowie deren Salze gute antimykotischc Eigenschaften aufweisen. ίο The invention relates to phenyl-imidazolyl-fatty acids; derivatives, their salts and processes for their preparation and medicaments from these compounds. It has been found that phenyl-imidazolyl-fatty acid derivatives of the general formula (1) and their salts have good antimycotic properties.
und R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und R2 und R3 entweder je ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2 und R3 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen 6-Ring bilden können, in dem in p-Stellung auch ein Sauerstoffatom oder ein durch eine niedere Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom stehen kann, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, R5 einen durch einen Rest R4 substituierten Benzolring oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen und hi die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder sowie deren Salze.and R 1 denotes hydrogen, an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms or a benzyl group and R 2 and R 3 each denote either a hydrogen atom or a lower alkyl group with 1-3 carbon atoms, where R 2 and R 3 together with the nitrogen atom also represent a 6- Ring in which an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms can also be in the p-position, R 4 is a hydrogen or halogen atom, a methyl, methoxy or nitro group, R 5 is a through a benzene ring substituted by R 4 or an alkyl radical having 1-4 carbon atoms and hi denotes the number 0 or 1, or their salts.
2. Verfahren zur Herstellung von Phcnyl-imidazolyl-fettsäure-derivatcn gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder2. Process for the preparation of Phcnyl-imidazolyl-fatty acid derivatives according to claim 1, characterized in that in a known manner either
alein Halogenderivat der allgemeinen Formel IIAlone halogen derivative of the general formula II
C-(CH-S)1n-XC- (CH-S) 1n -X
In Formel 1 bedeutet X eine N=C-.In formula 1, X is N = C-.
R1OC-R 1 OC-
in der R4. R5, X und hi die im Anspruch I angegebcne Bedeutung haben und Hai Halogen bedeutet, mit Imidazol in Gegenwart einer säurebindenden Base oder eines Imidazoliiberschusscs umsetzt, oderin the R 4 . R 5 , X and hi have the meaning given in claim I and Hal is halogen, is reacted with imidazole in the presence of an acid-binding base or an excess of imidazole, or
b) ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II mit einem Alkali- oder Silbersalz des Imidazols in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200 C umsetzt, oderb) a halogen derivative of the general formula II with an alkali or silver salt of imidazole in an inert solvent at temperatures between about 20 and 200 C, or
R2R3N- C-GruppeR 2 R 3 N-C group
so und R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 —10 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und R2 und R, entweder je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 —3 Kohlenstoffatomen, wobei R2 und R3 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen 6-Ringso and R 1 is hydrogen, an alkyl radical with 1-10 carbon atoms or a benzyl radical and R 2 and R, either a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-3 carbon atoms, where R 2 and R 3 together with the nitrogen atom also form a 6-membered ring
S5 bilden können, in dem in p-Stellung auch ein Sauerstoffatom oder ein durch eine niedere Alkylgruppe mit 1 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom stehen kann, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenalom, eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, R5 einen durch einen Rest R4 substituierten Benzolring oder einen Alkylrest mit 1 4 Kohlenstoffatomen und hi die Zahl 0 oder I. S5 , in which an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms can also be in the p-position, R 4 is a hydrogen or haloalom, a methyl, methoxy or nitro group, R 5 is a R 4 substituted benzene ring or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms and hi the number 0 or I.
Als Salze der Imidazo!}'!-verbindungen der allgemeinen Formel I seien bevorzugt solche mit physiolo-As salts of the imidazo!} '! - compounds of the general Formula I are preferably those with physiological
(is gisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäuien. mono- und bifunktionclle Carbonsäurer, und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essig-(Is called compatible acids. Examples of such Acids are the hydrohalic acids, phosphoric acids. mono- and bifunctional carboxylic acids, and hydroxycarboxylic acids, such as. B. Vinegar
säure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,Weiniäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, Citric acid, salicylic acid, sorbic acid, lactic acid, 1,5-naphthalene-disulfonic acid.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IIThe compounds according to the invention are prepared by using a method known per se Way either a halogen derivative of the general formula II
R4 R 4
C-(CH2In-X
R5 C- (CH 2 I n -X
R 5
(H)(H)
in der X, R4, R5 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht, mit Imidazol in Gegenwart einer säurebindenden Base oder eines Imidazolüberschusses zweckmäßig in einem indifferenten polaren Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Cyclohexan, Aceton, Diäthyl-keton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, bei Temperaturen von ca. 20 bis 180" C, vorwiegend von ca. 50 bis 100" C, umsetzt, oder indem man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II mit einem Alkali- oder Silbersalz des Imidazols in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 2000C, bevorzugt zwischen 50 und 120'1C, umsetzt, oder indem man eine Oxyverbindung der allgemeinen Formel IIIin which X, R 4 , R 5 and m have the meaning given above and Hal is halogen, preferably chlorine, with imidazole in the presence of an acid-binding base or an excess of imidazole, advantageously in an inert polar solvent such as. B. acetonitrile, toluene, xylene, chlorobenzene, cyclohexane, acetone, diethyl ketone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, at temperatures of about 20 to 180 "C, predominantly from about 50 to 100" C, or by converting a halogen derivative of the general formula II with an alkali or silver salt of imidazole in an inert solvent such as. B. benzene, toluene, xylene, cyclohexane at temperatures between about 20 and 200 0 C, preferably between 50 and 120 ' 1 C, or by converting an oxy compound of the general formula III
OHOH
C-(CH2L-XC- (CH 2 LX
R5 R 5
18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält so den Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester in farblosen Kristallen vom Schmp. 1550C (unter Zersetzung). Heated to the boil for 18 hours. After the solvent has been distilled off in vacuo, 50 ml of water are added and the mixture is extracted with methylene chloride. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from a little ethyl acetate. Is obtained as the diphenyl-imidazolyl-acetic acid-methylester in colorless crystals of mp. 155 0 C (with decomposition).
Durch Verseifung des in Beispiel 1 erhaltenen Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylesters mit alkoholischer Kalilauge erhält man die zugehörige Carbonsäure, Schmp. 8 Γ C.By saponification of the diphenylimidazolyl-acetic acid methyl ester obtained in Example 1 with alcoholic Potash lye gives the associated carboxylic acid, melting point 8 Γ C.
In dem Beispiel 1 völlig analoger Weise werden die Beispiele 3—8 aus 13,7 g Diphenyl-chloressigsäure-äthylester (0,05 Mol) (Ber. 22, 1537) der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-äthylestcr vom Schmp. 104"C, aus 14,4g Diphenyl-chloressigsäure-propylester (Kp.O3 155° C) der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-propylester vom Schmp. 71° C, aus 15,1 g Diphenyl-chloressigsäure-isobutylester (Kp.0-2 150 C) der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-isobutylester als öl, aus 16,0 g Diphenyl-chloressigsäure-octylester (Kp.o3 195° C) der Diphenyl-imidazolyl-essigsäuren-octylester als öl, aus 19,3 g Diphenyl-chloressigsäure-decylester der Diphenyl-imidazolyl-essigsäuredecylester vom Schmp. 48"C und aus 16,8 g Diphenylchloressigsäure-benzylester der Diphenyl-imidazolylessigsäure-benzylester als öl erhalten. Als zweite Reaktionskomponente bei diesen Beispielen diente Imidazol.In a completely analogous manner to Example 1, Examples 3-8 are prepared from 13.7 g of ethyl diphenylchloroacetate (0.05 mol) (Ber , 14.4 g of diphenyl-chloro acetic acid propyl ester (Kp. 155 ° C O3) of diphenyl-imidazolyl-acetic acid, propyl ester of mp. 71 ° C, of 15.1 g of diphenyl chloroacetic acid isobutyl ester (Kp. 0-2150 C) the diphenyl imidazolyl acetic acid isobutyl ester as an oil, from 16.0 g diphenyl chloroacetic acid octyl ester ( boiling point o3 195 ° C) the diphenyl imidazolyl acetic acid octyl ester as an oil, from 19.3 g diphenyl chloroacetic acid decyl ester of diphenyl imidazolyl acetic acid decyl ester of melting point 48 "C and obtained from 16.8 g of diphenyl chloroacetic acid benzyl ester of diphenyl imidazolyl acetic acid benzyl ester as an oil. Imidazole was used as the second reaction component in these examples.
in der X, R4, R5 und m die oben angegebene Bedeutung haben mit Imidazol unter Wasserabspaltung reagieren läßt. Hierbei können die Umsetzungen nach den üblichen Methoden wie z. B. in der Schmelze oder mit Hilfe der azeotropen Wasserabspaltung in Gegenwart höhersiedender Lösungsmittel wie z. B. Xylol, Chlorbenzol etc. beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann es weiterhin zweckmäßig sein, zur Erleichterung der Wasserabspaltung wasserentziehende Mittel wie z. B. Erdalkalioxyde (MgO, BaO, CaO) sowie Al2O3 zuzusetzen.in which X, R 4 , R 5 and m have the meaning given above, can react with imidazole with elimination of water. Here, the reactions can be carried out by the customary methods such as. B. in the melt or with the aid of azeotropic dehydration in the presence of higher-boiling solvents such as. B. xylene, chlorobenzene, etc. can be carried out at the boiling point of the respective solvent. It may also be useful to use dehydrating agents such as. B. alkaline earth oxides (MgO, BaO, CaO) and Al 2 O 3 to be added.
.55.55
13 g Diphenyl - chloressigsäure - methylcster (,5 (0,05 Mol) (Kp.0,, 140' 1C, dargestellt aus Diphenylchloressigsäurechlorid und Methanol nach Ber. 22, 1537). werden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril13 g of diphenyl - chloroacetic acid - methylcster (, 5 (0.05 mol) of (Kp.0 ,, 140 '1 C, prepared from Diphenylchloressigsäurechlorid and methanol according to Ber 22, 1537) are mixed with 10 g of imidazole in 100 ml acetonitrile..
5,9 g Diphenyl-chlor-acetonitril (dargestellt aus Diphenyl-chlor-acetamid [Ber. 41. 3593] durch Erhitzen in Phosphoroxychlorid; Kp.n4 130 C) werden mit 5 g Imidazol in 50 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Nach Behandeln mit 20 ml Wasser wird mit Methylenchlorid ausgezogen. Das Lösungsmittel wird nach Trocknen im Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus Essigester— Petrolälher umgelöst. Man erhall so das Diphenyl-imidazolyl-acctonitril vom Schmp. 98 C.5.9 g of diphenyl chloroacetonitrile (prepared from diphenyl chloroacetamide [Ber. 41. 3593] by heating in phosphorus oxychloride; boiling point 4 130 ° C.) are heated to boiling with 5 g of imidazole in 50 ml of acetonitrile for 18 hours. The acetonitrile is distilled off in vacuo. After treatment with 20 ml of water, the mixture is extracted with methylene chloride. After drying, the solvent is distilled off in vacuo. The solid residue is redissolved from ethyl acetate petroleum ether. Diphenyl-imidazolyl-acctonitrile with a melting point of 98 ° C. is obtained in this way.
13,7 g Phenyl-p-tolyl-chloressigsäurcmethylcstcr (dargestellt aus p-Toluyl-magnesiumbromid und Benzoylameisensäure-nieihviestcr und Behandeln mit PCl5; Kp.0-3 150 C) werden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird nach Behandeln mit 50ml Wasser mit Methylcnchlorid ausgezogen. Die Methylenchlo-13.7 g of phenyl-p-tolyl-chloroacetic acid methyl ester (prepared from p-toluyl-magnesium bromide and benzoylformic acid-nieihviestcr and treatment with PCl 5 ; boiling point 0-3 150 C) are boiled with 10 g of imidazole in 100 ml of acetonitrile for 16 hours heated. The acetonitrile is distilled off in vacuo. After treatment with 50 ml of water, the residue is extracted with methyl chloride. The methylene
ridlösung wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält so den Phenyl-p-to!;l-imidazolyl-essigsäuremethylester vom Schmp. 146' C.Ride solution is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from a little ethyl acetate. Man This gives the phenyl-p-to!; l-imidazolyl-acetic acid methyl ester from m.p. 146 'C.
In analoger Weise wird aus Phenyl-o-toluyl-chlorcssigiiäure-methylester (Kp.O4 160) der Phenylo-toluyl-imidazolyl-essigsäure-methylester erhalten (Schmp. 148'C).In an analogous manner, methyl phenyl-o-toluyl-chlorocyte (bp. 04 160) is obtained from methyl phenyl-toluyl-imidazolyl-acetic acid (melting point 148 ° C.).
Beispiel 12Example 12
14,4 g (0,05 Mol) ^-Chlor-^/i-diphenyl-propionsäure-äthylester (dargestellt aus ß-Oxy-ß'fi-d\pheny\- propionsäure-äthylester; Ber. 40, 4538) durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid werden in 100 ml Acetonitril mit JOg Jmidazol 16Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält so den β- Imidazolyl - ti.ß- diphenyl - propionsäure- äthylester. Schmp. 75r C. '14.4 g (0.05 mol) of ^ -chloro - ^ / i-diphenyl-propionic acid ethyl ester (prepared from ß-oxy-ß'fi-d \ pheny \ - propionic acid ethyl ester; Ber. 40, 4538) Treatment with phosphorus pentachloride is heated to boiling for 16 hours in 100 ml of acetonitrile with JOg imidazole. The solvent is distilled off in vacuo, 50 ml of water are added to the residue and the mixture is extracted with methylene chloride. After drying, it is distilled off in vacuo. The β- imidazolyl- ti.ß- diphenyl-propionic acid ethyl ester is obtained in this way. M.p. 75 r C. '
Beispiel 13Example 13
5 g Diphenyl-imidazolyi-essigsäure-methylester aus Beispiel 1 werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Kühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Von dem schmierig ausgefallenen Salz wird der Tetrachlorkohlenstoff abdekantiert und das Salz aus Aceton — Äther umgefällt. Man erhält so das Hydrochlorid obiger Base vom Schmp 13TC (Zers.).5 g of diphenyl imidazolyi-acetic acid methyl ester from Example 1 are dissolved in carbon tetrachloride and introduced hydrogen chloride with cooling. Carbon tetrachloride is made from the greasy precipitated salt decanted and the salt from acetone - ether reprecipitated. The hydrochloride is obtained in this way above base of m.p. 13TC (decomp.).
Beispiel 14Example 14
15,45 g Phenyl-p-chlorphenyl-chloressigsäure-äthylester (0,05 Mol) (dargestellt ans p-Chlorphenyl-magnesium-bromid und Benzoylameisensäure-äthylester, anschließende Behandlung mit Thionylchlorid; Kp.O2 1600C) werden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 16 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Phenyl-p-chlorphenyl-imidazolyl-essigsäure-äthyiester als öl erhalten, das nach längerer Zeit erstarrt.15.45 g phenyl-p-chlorophenyl-chloro-acetic acid ethyl ester (0.05 mol) (shown to the p-chlorophenyl-magnesium bromide and benzoylformic acid ethyl ester, followed by treatment with thionyl chloride;. Kp O2 160 0 C) are mixed with 10 g Imidazole boiled in 100 ml of acetonitrile for 16 hours. After the solvent has been distilled off, 50 ml of water are added and the mixture is extracted with methylene chloride. After drying, the solvent is distilled off in vacuo and the phenyl-p-chlorophenyl-imidazolyl-acetic acid ether ester is obtained as an oil which solidifies after a long time.
In analoger Weise wird Phenyl-p-chlorphenylimidazolyl-essigsäure-methylester vom Schmelzpunkt 135°C (Essigester) erhalten.Phenyl-p-chlorophenylimidazolyl-acetic acid methyl ester is analogous obtained from melting point 135 ° C (ethyl acetate).
Beispiel 16Example 16
In der in Beispiel 14 beschriebenen Weise wurde der Phenyl - ο - chlorphenyl - imidazolyl - essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 78° C (Essigester) erhalten.The phenyl-o-chlorophenyl-imidazolyl-acetic acid methyl ester was obtained in the manner described in Example 14 obtained from melting point 78 ° C (ethyl acetate).
Beispiel 17Example 17
12 g Phenyl-isopropyl-chloressigsäure-äthylester (Kp.0.3 95'C) (0,05 Mol) werden mit 10 g Imidazol und 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 50 ml Wasser behandelt und mit Methyienchlorid ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid wird fts getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Man erhält so den Phenyl-isopropyl-imidazolyl-essigsäure-äthylester als öl.12 g of phenyl-isopropyl-chloro-acetic acid ethyl ester (Kp. 0 .3 95'C) (0.05 mol) are heated with 10 g of imidazole and 100 ml acetonitrile boil for 18 hours. After the solvent has been distilled off in vacuo, the mixture is treated with 50 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride is dried and distilled off in vacuo. The phenyl-isopropyl-imidazolyl-acetic acid ethyl ester is obtained as an oil.
1818th
ρ T7 υ Diphenyl-chioressigsäure-amid (0,05 Mol) lBer"41 3593) werden mit 11,8 g Imidazol in 100 ml s Acetonitril" 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Kristalle in Wasser aufgeschlämmt und gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das Diphrnyl-imidazolylessigsäure-amid vom Schmp. 218" C.ρ T7 υ Diphenyl-chloroacetic acid amide (0.05 mol) Iber "41 3593) are mixed with 11.8 g of imidazole in 100 ml s Acetonitrile "heated to boiling for 18 hours. After After cooling, the crystals are suspended in water and washed. After recrystallization the diphrnylimidazolylacetic acid amide is obtained from methanol of m.p. 218 "C.
13 β Diphenyl - chloressigsäure - methylamid ,0,05 Mol) (dargestellt aus Diphenyl-chloressigsäurcchlorid und Methylamin analog Ber. 41. 3593; Schmp. ,- !080C) werden mit 11.5 g Imidazol in 100 ml Aceto-" nitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser digeriert und gewaschen. Aus Methanol umkristallisiert erhält man das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylamid vom Schmp. 237°C.13 β diphenyl - chloroacetic acid - methylamide, 0.05 mole) (prepared from diphenyl-chloressigsäurcchlorid and methylamine analogously to 41. Ber 3593; m.p., - 08 0 C) are mixed with 11.5 g imidazole in 100 ml acetonitrile "nitrile 18th.! After cooling, the crystals are filtered off with suction, digested with water and washed. Recrystallized from methanol, diphenyl-imidazolyl-acetic acid methylamide with a melting point of 237 ° C. is obtained.
18 1 e Diphenyl- chloressigsäure - dimethylamid (Schmp" 128' C, analog Beispiel 19 hergestellt) werden 'S mit 15 6 g Imidazol in 120 ml Acetonitril 18 Stunden "" zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Nach Zusatz von 70 ml Wasser wird mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Diphenyl-imidazolyl-essigsäurcdimethylamid vom Schmp. 202°C in farblosen Kristallen. 18 1 e diphenylchloroacetic acid - dimethylamide (melting point 128 'C, prepared analogously to Example 19) 'S with 15 6 g of imidazole in 120 ml of acetonitrile for 18 hours "" heated to the boil. The solvent is distilled off in vacuo. After adding 70 ml of water is extracted with methylene chloride. After drying, the solvent is distilled off in vacuo and the solid residue recrystallized from methanol. Diphenylimidazolyl-acetic acid dimethylamide is obtained in this way of m.p. 202 ° C in colorless crystals.
Analog Beispiel 20 wird aus 15,5 g Diphenyl-chloressigsäure-morpholid
(Schmelzpunkt 113"C) und 11 g
Imidazol in 100 ml Acetonitril das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-morpholid
als öl erhalten.
Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer Lösung von Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-morpholid
in Essigester wird das Hydrochlorid des Diphenylimidazolyl-essigsäure-morpholids
vom Schmelzpunkt 118° C erhalten.Analogously to Example 20, the diphenyl-imidazolyl-acetic acid morpholide is obtained as an oil from 15.5 g of diphenylchloroacetic acid morpholide (melting point 113 ° C.) and 11 g of imidazole in 100 ml of acetonitrile.
By adding ethereal hydrochloric acid to a solution of diphenylimidazolyl acetic acid morpholide in ethyl acetate, the hydrochloride of diphenylimidazolyl acetic acid morpholide with a melting point of 118 ° C. is obtained.
In analoger Weise wie in Beispiel 20 wird aus ! 5,4 g Diphenyl-essigsäure-piperidid (Schmelzpunkt 82"C) und 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril das Diphenylimidazolyl-essigsäure-piperidid vom Schmelzpunkt 1600C erhalten.In a manner analogous to Example 20,! 5.4 g of diphenyl acetic acid piperidide (melting point 82 ° C.) and 10 g of imidazole in 100 ml of acetonitrile obtain the diphenylimidazolyl acetic acid piperidide with a melting point of 160 ° C.
In analoger Weise wie in Beispiel 20 wird das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-N-methylpiperazid.F. 173CC, erhalten.In a manner analogous to Example 20, the diphenyl-imidazolyl-acetic acid-N-methylpiperazid.F. 173 C C.
162,6 g (0,434 Mol) ^'-Dichlor-diphenyl-bromessigsäure-methylester (dargestellt aus 4,4'-Dichlorbenzilsäure-methylester) und Phosphorpentabromid (Kp.u5 190") werden mit 90 g (1,32 Mol) Imidazo] in 1 Liter Acetonitril 14 Stunden unter Rühren zum Sieden erhiizi. Das Acetonitril wird im . ün.uum abdestilliert. Der Rückstand wird zur Entfernung von Imidazol zweimal mit je 1,3 Liter Wasser geschüttelt, dann in 950 ml Methylenchlorid aufgenommen und erneut mit 1,8 Liter Wasser ausgeschüttelt. Nach162.6 g (0.434 mol) of methyl methyl dichloro-diphenyl bromoacetate (prepared from methyl 4,4'-dichlorobenzilicate) and phosphorus pentabromide (bp. 190 ") are mixed with 90 g (1.32 mol) of imidazo ] in 1 liter of acetonitrile to boil for 14 hours while stirring. The acetonitrile is distilled off in a vacuum. To remove the imidazole, the residue is shaken twice with 1.3 liters of water each time, then taken up in 950 ml of methylene chloride and again with 1 , 8 liters of water shaken out
Trocknen mit Natriumsulfat wird das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird viermal mit je 250 ml Äther ausgekocht, die ätherische Lösung wird nach Klären mit Kohle mit ätherischer Salzsäure gefällt. Die Fällung wird mit absolutem Äther digeriert, in Methylenchlorid aufgenommen, nach Filtrieren mit Essigester versetzt. Beim Abdampfen des Methylcnchlorids auf dem Wasserbad kristallisiert das Hydrochlorid des Bis-(4-chlorphenyl)-imidazolyl-essigsäurc-methylesters vom Schmelzpunkt 150 C (unter Zersetzung) in farblosen Kristallen aus. Wenn man das Hydrochlorid mit Methylenchlorid und Sodalösung schüttelt, erhält man eine Lösung der Base. Nach Trocknen dieser wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus trockenem Äther umkristallisicrl. Man erhalt so die farblosen Kristalle des Bis - (4 - chlor - phenyl) - imidazolyl - cssigsäuremethylesters vom Schmelzpunkt 132 C.Drying with sodium sulfate, the methylene chloride is distilled off in vacuo. The residue will Boiled four times with 250 ml of ether each time, the ethereal solution becomes ethereal after clarification with charcoal Hydrochloric acid precipitated. The precipitate is digested with absolute ether, taken up in methylene chloride, after filtration, ethyl acetate is added. Crystallized on evaporation of the methylene chloride on a water bath the hydrochloride of bis- (4-chlorophenyl) -imidazolyl-acetic acid c-methyl ester from a melting point of 150 ° C. (with decomposition) in colorless crystals. If you mix the hydrochloride with methylene chloride and shaking soda solution, a solution of the base is obtained. After drying this is in vacuo distilled off and the residue from dry ether umkristallisicrl. The colorless crystals are obtained in this way of bis (4 - chloro - phenyl) - imidazolyl - cacetic acid methyl ester from melting point 132 C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 23 erhält man aus 4.4'-Dimethoxy-benzilsäurc-methylester (Fp. 110 C) mit Phosphorpcntachlorid über ^'-Dimcthoxy-phenyl-A-chloressigsäure-methylester mit lmidazol in Acetonitril den Bis-(4-methoxy-phenyl)-imidazolylessigsaure-methylester vom Schmelzpunkt 131 C.In the same way as in Example 23, c-methyl 4,4'-dimethoxy-benzilicate (melting point 110 ° C.) is obtained with phosphorus tachloride via ^ '- dimethylphenyl-A-chloroacetic acid methyl ester with imidazole in acetonitrile the bis- (4-methoxyphenyl) -imidazolyl acetic acid methyl ester with a melting point of 131 C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 23 mit analoger Aufarbeitung erhält man aus 10.25 g 4,4'-Dinitrodiphenyl-bromessigsäure-äthylester (F. 130. dargestellt aus 4,4'-Dinitro-diphenyl-essigsäure-äthvlester is und N-Bromsuccinimid) und 5 g lmidazol in 70ecm Acetonitril das Hydrochlorid des Bis-(4-nitro-phenyl)-imidazolyl-essigsäure-äthylesters vom Schmelzpunkt 130 C (unter Zersetzung) in farblosen Kristallen.In the same way as in Example 23 with an analogous work-up, 10.25 g of ethyl 4,4'-dinitrodiphenylbromoacetate are obtained (F. 130. prepared from 4,4'-dinitro-diphenyl-acetic acid ether ester and N-bromosuccinimide) and 5 g of imidazole in 70 cm Acetonitrile, the hydrochloride of bis (4-nitro-phenyl) -imidazolyl-ethyl acetate melting point 130 C (with decomposition) in colorless crystals.
Analog Beispiel 23 erhält man aus 13,3 g 4,4-Ditolyl- \-brom-essigsäure-methylcster und 10 g lmidazol in '.0OmI Acetonitril das Hydrochlorid des Bis-(4-tolyl)-imidazolyl-essigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 25 punkt 194 C erhalten. 140 C (unter Zersetzung) in farblosen Kristallen.Analogously to Example 23, 13.3 g of 4,4-ditolyl- Methyl bromoacetate and 10 g of imidazole in .0OmI acetonitrile, the hydrochloride of methyl bis (4-tolyl) imidazolyl acetic acid obtained from melting point 25 point 194 C. 140 C (with decomposition) in colorless crystals.
Analog Beispiel 12 wird der Phenyl-isopropyl-imidazolyl-propionsäure-äthylester als Öl und daraus mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelz-The phenyl-isopropyl-imidazolyl-propionic acid ethyl ester is analogous to Example 12 as an oil and from it with essential hydrochloric acid the hydrochloride of the enamel
Beispiel 25Example 25
19.4 g 4,4' - Dibrom - diphenyl - bromessigsäurcmethylester (dargestellt aus 4.4'-Dibrom-diphenylessigsäure-methylester und Bromsuccinimid) werden mit 8.4 g lmidazol in 8.5 ml Acetonitril 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit je 110 ml Wasser geschüttelt und dekantiert. Der Rückstand wird dann in ca. 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und erneut mit 80 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Methylenchlorids wird dasselbe im Vakuum abdcstilliert. Der Rückstand wird viermal mit je 100 ml absolutem Äther ausgekocht. Der Äther wird mit Kohle geklärt und mit ätherischer Salzsäure gefällt. Das klumpig ausfallende Hydrochlorid wird zweimal mit absolutem Äther digerien. dann in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Filtrieren wird mit Essigester versetzt und das Methylenchlorid auf dem Wasserbad abgedampft. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid des Bis-(4- brompheny!)- imidazolyl -essigsäure- melhylesters vom Schmelzpunkt 140 C in farblosen Kristallen aus.19.4 g of methyl 4,4'-dibromo-diphenyl-bromoacetate (prepared from 4.4'-dibromo-diphenylacetic acid methyl ester and bromosuccinimide) with 8.4 g imidazole in 8.5 ml acetonitrile for 15 hours heated to boiling. The acetonitrile is distilled off in vacuo. The residue is twice with each 110 ml of water shaken and decanted. The residue is then taken up in approx. 100 ml of methylene chloride and extracted again with 80 ml of water. After the methylene chloride has been dried, it is distilled off in vacuo. The residue will boiled four times with 100 ml of absolute ether each time. The ether is clarified with coal and with ethereal Hydrochloric acid precipitated. The lumpy hydrochloride which precipitates is digested twice with absolute ether. then taken up in methylene chloride. After filtration, ethyl acetate is added and the methylene chloride is added evaporated on the water bath. After cooling, the hydrochloride of bis (4- brompheny!) - imidazolyl acetic acid methyl ester with a melting point of 140 C in colorless crystals.
Das Hydrochlorid wird mit Methylenchlorid und Sodalösung geschüttelt. Die Lösung der Base in Methylcnchlorid wird getrocknet und im Vakuum abdcstilliert. Der Rückstand wird aus wenig absolutem Äther umkristallisicrl. Man erhält so die farblosen Kristalle des Bis-(4-brom-phcnyl)-imidazolyl-essigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 135 C.The hydrochloride is shaken with methylene chloride and soda solution. The solution of the base in Methyl chloride is dried and distilled off in vacuo. The residue becomes a little absolute Ether umkristallisicrl. The colorless crystals of bis- (4-bromophynyl) -imidazolyl-acetic acid methyl ester are obtained in this way with a melting point of 135 C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 2? erhall man aus 40.1 g 4.4' - Di - fluor - diphenyl - bromessigsäuremethylester (Kp.,, A 143 . dargestellt aus 4.4'-Difluordiphenyl-essigsäure-met hy !ester und N-Bromsuccinimid) und 23.6 g lmida/ol in 236 ml Acetonitril das Hydrochlorid des Uis-(4-iluor-phcnyl)-imidazolylessigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 147 C. Daraus erhält man mit Sodalnsung in Meihylcnchlurul die freie Base \om Schmelzpunkt 12K C. η 7 ■ In the same way as in example 2? One obtains from 40.1 g of 4.4 '- di - fluoro - diphenyl - bromoacetic acid methyl ester (Kp. ,, A 143. prepared from 4.4'-difluorodiphenyl acetic acid methyl hy! ester and N-bromosuccinimide) and 23.6 g of imida / ol in 236 ml Acetonitrile, the hydrochloride of uis- (4-iluoro-phynyl) -imidazolylacetic acid methyl ester with a melting point of 147 C. From this, with soda solution in methylene chloride, the free base is obtained with a melting point of 12K C. η 7 ■
'.2..!% (0.05 MoH Phenyl-tert.-butyl-chloressig-,0 säurc-methylester (Kp.o, 96 C) werden mit 10 g lmidazol und 100 ml Acetonitril 17 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 70 ml Wasser behandelt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid wird im Vakuum nochmals mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Man erhält so den Phenyl-tert.-butylimidazolyl-essigsäure-methylester als öl. der nach langer Zeit erstarrt. '.2 ..!% (0.05 MoH phenyl-tert-butyl-chloroacetic, 0 säurc-methylester (Kp. O, 96 C), 100 ml of acetonitrile is heated with 10 g of imidazole and 17 hours to boiling. After distilling off the The solvent in vacuo is treated with 70 ml of water and extracted with methylene chloride, the methylene chloride is extracted again in vacuo with 30 ml of water, dried and distilled off in vacuo froze after a long time.
Aus dem gemäß Beispiel 1 erhältlichen Diphenylimidazolyl-essigsäure-methylester und den entsprechenden Säuren werden folgende Salze des Diphenyl 4s imidazolyi-essigsäure-methylesters erhalten:From the diphenylimidazolyl-acetic acid methyl ester obtainable according to Example 1 and the corresponding acids, the following salts of diphenyl 4s imidazolyi-acetic acid methyl ester are obtained:
SauresTartrat.... Schmelzpunkt 135 C (Zers.) Saures Succinat .. Schmelzpunkt 107 C (Zers.)Acid tartrate .... melting point 135 C (dec.) Acid succinate .. Melting point 107 C (dec.)
Sulfat Schmelzpunkt 145 C (Zers.)Sulphate melting point 145 C (decomp.)
Mcthan-sulfonat. . Schmelzpunkt 154 C (Zers.) Saures Naphthalin-Mcthan sulfonate. . Melting point 154 C (dec.) Acid Naphthalene
1.5-disulfonat .... Schmelzpunkt 229 C (Zers.l1.5-disulfonate .... Melting point 229 C (decomp. L
Die bisher bekannten Antimykotika sind entwedc nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B. odt nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvii wirksam. Demgegenüber wirken die erfindungsgemi ß<;n Verbindungen des Typs I sowie deren Sah überraschenderweise auch bei oraler Applikatic sowohl gegen humanpathogenc als auch üerpaihogeiThe previously known antimycotics are only effective against yeasts, such as. B. the amphotericin B. odt only against thread fungi, such as B. the Griseofulvii effective. In contrast, act according to the invention ß <; n Compounds of type I and their Sah, surprisingly, also in the case of oral applications against both humanpathogenc and üerpaihogei
ho Fadenpilze und Hefen, insbesondere gegen die C'and dose. Blaslomykose und Dermatomykosen durc Trichophyton- und Mikrosporiumarten. Fin weiter Vorteil liegt in der guten Warmblütlerverträglichkc dieser Substanzen. Die erfindungsgemälkn Verbiho thread fungi and yeasts, especially against the C'and can. Bladder lomycosis and dermatomycosis caused by Trichophyton and microsporium species. Fin next The advantage is that these substances are well tolerated by warm-blooded animals. The verbi according to the invention
hs düngen können gleichermaßen im humanniedi/ir sehen als auch im veterinärmedizinischen Bereii eingesetzt werden, wobei sie sowohl oral als au> parenteral verabreicht werden können. Hs fertilizers can equally be used in the humanniedi / ir as well as in the veterinary field, whereby they can be administered both orally and au> parenterally.
709 650/709 650 /
Für den veterinärmedizinischen Sektor kommt vorwiegend die Behandlung von Haustieren in Frage, wobei beispielhaft Rind, Pferd, Schwein, Hund und Katze genannt seien.Comes for the veterinary sector predominantly the treatment of domestic animals in question, with examples being cattle, horses, pigs, dogs and Cat.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 mg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, imit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Veterinär- und/oder Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.In general, it has been found advantageous to use amounts of about 20 mg to about 50 mg per kilogram Administer body weight per day for effective results. Still can it may be necessary to deviate from the stated quantities, depending on on the body weight of the test animal or the type of application route, but also on the basis of the Animal species and their individual behavior towards the drug or the type of its formulation and the time or interval at which the administration takes place. So it can in some cases be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in others Cases the upper limit mentioned must be exceeded. In the case of application larger In amounts, it can be advisable to distribute these in several individual doses over the day. For the The same dosage range is provided for application in veterinary and / or human medicine. The further statements above also apply accordingly.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere und Sirupc in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Darrcichungsformen wie z. B. Tabletten mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.The chemotherapeutic agents can either be used as such or in combination with pharmaceutically acceptable ones Carriers are used. As dosage forms in combination with various Inert carriers come tablets, capsules, powders, sprays, aqueous suspensions, injectables Solutions, elixirs and syrups can be considered. Such carriers include solid diluents or fillers, a sterile aqueous medium and various non-toxic organic solvents. Of course the Darrcichungsformen suitable for oral administration such. B. Tablets can be provided with added sweeteners and the like. The therapeutically effective compound is said to be in the aforementioned case in a concentration of about 0.5 to 90 percent by weight of the total mixture be present, d. H. in amounts sufficient to cover the above dosage range to reach.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magncsiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesscrern, Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol oder Glyzerin Verwendung finden.In the case of oral use, tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, Calcium carbonate and dicalcium phosphate along with various additives such as starch, preferably Contain potato starch and binders such as polyvinylpyrrolidone or gelatin. Farther Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting will. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs intended for oral use the active ingredient can be mixed with various flavor enhancers, colorings, emulsifiers and / or used together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol or glycerine Find.
Für den Fall der parenteralcn Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder ErdnußölIn the case of parenteral use, solutions of the active ingredients in sesame or peanut oil can be used
ίο oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, undίο or in aqueous propylene glycol or N, N-dimethylformamide are used, as well as sterile aqueous solutions in the case of the water-soluble compounds. Such aqueous solutions should, if necessary, be buffered in the usual way, and
weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intrapcritonealc undfurthermore, the liquid diluent should beforehand by adding the required amount of salt or Glucose can be adjusted to be isotonic. Such aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular and intrapcritonealc and
subkutane Injektionen. Die Herstellung dcrartigci steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann sowohl in Form der freien Basen, als auch in Form derer Salze mit physiologisch vertrag-subcutaneous injections. The production of these sterile aqueous media is carried out in a known manner The compounds according to the invention can be applied both in the form of the free bases as also in the form of their salts with physiologically compatible
liehen Säuren erfolgen.borrowed acids.
Aus der Tabelle ist die In-vitro-Wirksamkeit cinigei der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen der Nummern der Beispiele" entsprechen, in denen ihreFrom the table, the in vitro potency is cinigei of the compounds according to the invention can be seen, the numbers of the compounds tested of the Numbers of the examples "correspond to where your
Ao Herstellung beschrieben wird. Außerdem zeigt du Tabelle die gute In-vivo-Wirksamkcit einer großer Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindung. Als Vergleich wurde das bekannte Griseofulvin herangezogen Ao manufacture is described. The table also shows the good in vivo activity of a large number of the compounds according to the invention. The well-known griseofulvin was used as a comparison
Minimale Hemmkonzentrationen in //ml Testmedium und Wirkung in vivoMinimal inhibitory concentration in // ml test medium and effect in vivo
Die bisher bekannten Antimykotika sind, wie schon erwähnt, nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.The previously known antimycotics are, as already mentioned, only against yeasts, such as. B. amphotericin B, or only against thread fungi, such as. B. griseofulvin, effective.
Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei oraler Applikation sowohl gegen Hefen als auch gegen Fadenpilze.In contrast, the compounds according to the invention also act against both when administered orally Yeasts as well as against thread fungi.
Besonders ist hervorzuheben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich untoxischer sind als das Amphotericin B.It should be emphasized in particular that the compounds according to the invention are significantly less toxic than the amphotericin B.
Beim Griseofulvin ist die Resorption bei der Maus nach oraler Gabe gering und beträgt ca. 5% der Dosis. Beim Meerschweinchen ist die Resorption nach oraler Gabe sehr gut und liegt bei ca. 70% der oralen Dosis. Beim Menschen sind die Resorptionswerte unterschiedlich — sowohl inter- als auch intraindividuell — und schwanken zwischen 5% und 40% der Dosis. Bei einer DL50 oral von 400 mg/kg Körpergewicht beim Meerschweinchen und 2000 mg/kg Körpergewicht bei der Maus und unter Zugrundelegung einer effektiven Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht beim Meerschweinchen läßt sich für Griseofulvin bei oraler Gabe am Meerschweinchen ein relativ günstiger therapeutischer Index errechnen, der aber nur für Dermatophytosen durch Dermatophyten gilt. Da das Präparat gegenüber anderen Pilzen unwirksam ist, läßt sich ein therapeutischer Index für andere Pilzinfektionen — z. B. Candidosen der Haut — nichtIn the case of griseofulvin, absorption in the mouse after oral administration is low and amounts to approx. 5% of the dose. In guinea pigs, absorption is very good after oral administration and is around 70% of the oral dose. In humans, the absorption values are different - both inter- and intra-individually - and fluctuate between 5% and 40% of the dose. With an oral DL 50 of 400 mg / kg body weight in guinea pigs and 2000 mg / kg body weight in mice and based on an effective dose of 25 mg / kg body weight in guinea pigs, a relatively favorable therapeutic index can be found for griseofulvin when administered orally to guinea pigs which only applies to dermatophytoses caused by dermatophytes. Since the preparation is ineffective against other fungi, a therapeutic index for other fungal infections - z. B. Candidiasis of the skin - not
jo errechnen.calculate jo.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bei Mäusen, Ratten und Hunden zu 40—70% der Dosis nach oraler Gabe resorbiert und zeigen bei Mäusen und Ratten eine DL50 von 500—1000 mg/kg Körpergewicht nach L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η. Ein therapeutischer Index für Ratten und Mäuse wäre errechenbar (Dosis effectiva 50 mg/kg Körpergewichi pro die), ist aber, da die Präparate nach oraler Gabi beim Menschen mit starken individuellen Schwankun gen aus dem lntestinum resorbiert werden, von nui geringer Relevanz.The compounds according to the invention are absorbed at 40-70% of the dose after oral administration in mice, rats and dogs and show a DL 50 of 500-1000 mg / kg body weight according to Litchfie 1 d and W i 1 c o χ in mice and rats ο η. A therapeutic index for rats and mice could be calculated (effective dose 50 mg / kg body weight per die), but is of little relevance since the preparations after oral Gabi are absorbed from the intestine with strong individual fluctuations in humans.
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