DE1915484A1

DE1915484A1 - 2 aminomethlybenzl alcohols for restriction - of appetite

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Publication number: DE1915484A1
Application number: DE19691915484
Authority: DE
Inventors: Zeile Dr Karl; Freter Dr Kurt; Goetz Dr Manfred; Oliver Dr James T
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1969-03-26
Filing date: 1969-03-26
Publication date: 1970-10-01

Abstract

2 Aminomethylbenzyl alcohols for restriction of appetite Of general formula: (where R1 = H, lower alkyl, acyl or alkoxycarbonyl; R2 = H, alkyl, hydroxyalkyl, amino- or subst. aminoalkyl, cycloalkyl or benzyl; R3 = H or alkyl with 1-4 C; R4 = H, halogen or methoxy; n = 1 or 2; R5 = phenyl, possibly subst. with halogen, CH3 or CH3S; R6 = H or CH3; and R7 = H, alkyl, acyl or alkoxycarbonyl), and partic. 2-methylaminomethyl-alpha-(4-fluoro- or 4-chloro-phenyl)benzl alcohol, are synthesised from corresponding phthalides and amines R1R2NH; or corresponding isoindolines are acylated and reduced with a complex hydride; or suitable 2-cyanophenyl ketones are reduced and the resulting amines may be acylated or alkylated. The products and their non toxic salts restrict the appetite without undesirable side effects.

Description

α-Substituierte 2-Amino-methyl-benzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue a-substituierte 2-Amino-methylbenzylalkohole der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssale sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.α-Substituted 2-amino-methyl-benzyl alcohols and process for their preparation The invention relates to new α-substituted 2-amino-methylbenzyl alcohols of the general formula and their acid addition sals and processes for their preparation.

In dieser Formel bedeuten: R1 Wasserstoff oder einen alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest, R3 Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Acylaminoalkyl-Acyl-alkylaminoalkyl oder N-Alkyl- bzw. N,N-Dialkylhydrazinoalkylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Benzylgruppe, R4 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxyearbonyl- oder Acylgruppe, Z den Rest den Cyolohexenyi- oder den Benzylrest, der ggf. durch Halogen substituiert ist, R5 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgrupe R6 Wasserstoff, ein Halogenatom, die Methyl- oder die Methylmercaptogruppe, Wasserstoff oder die Methylgruppe-und R8 Wasserstoff, #### ein Halogenatom# oder die Methoxygruppe und X die Zahl 1 oder 2.In this formula: R1 is hydrogen or an alkyl radical with 1 - 4 carbon atoms, R2 is hydrogen, an alkyl radical with 1 - 4 carbon atoms, an acyl or alkoxycarbonyl radical, R3 is hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical with 1 - 5 carbon atoms, an aminoalkyl radical , Alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl-acyl-alkylaminoalkyl or N-alkyl or N, N-dialkylhydrazinoalkyl group or a cycloalkyl or benzyl group, R4 is hydrogen, an alkyl, alkoxy carbonyl or acyl group, Z is the remainder the cyolohexenyi- or the benzyl radical, which is optionally substituted by halogen, R5 is hydrogen, a halogen atom or the trifluoromethyl group, R6 is hydrogen, a halogen atom, the methyl or methyl mercapto group, hydrogen or the methyl group and R8 is hydrogen, #### Halogen atom # or the methoxy group and X the number 1 or 2.

Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte appetithemmende Wirkung; die unerwünschte, bei den bekannten Appetitzüglern jedoch meist recht starke stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem ist bei den erfindungsgemäß erhältliohen Verbindungen nur sohwaoh ausgeprägt. Zur Herstellung der neuen Verbindungen haben sich verschiedene Verfahren als besonders vorteilhaft erwiesen: a) Ringöffnung eines Phthalids mit einem Änlin und anschließender Reduktion des entstandenen Säureamids gemäß folgender Gleichung worin R2 einen Alkylrest mit 1 ° 4 C-Atomen bedeutet Bei dieser Reaktion wird zunächst ein Phthalid der allgemeinen Formel II in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, Benzol, Toluol oder Xylol gelöst und mit einem Amin der allgemeinen Formel III versetzt0 Falls es sich bei dem Amin der Formel III um eine Flüssigkeit handelt, kann die Reaktion auch ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft in manchen Fällen bereits bei Zimmertemperatur; im allgemeinen ist es jedoch vorteilhafter, bei höheren Temperaturen, gegebenenfalls bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zu arbeiten.The new compounds have a pronounced appetite-suppressing effect; the undesired, but mostly very strong stimulating effect on the central nervous system in the case of the known appetite suppressants is only so much pronounced in the compounds obtainable according to the invention. Various processes have proven to be particularly advantageous for the preparation of the new compounds: a) Ring opening of a phthalide with a line and subsequent reduction of the acid amide formed in accordance with the following equation where R2 denotes an alkyl radical with 1 ° 4 C atoms In this reaction, a phthalide of the general formula II is first dissolved in an inert solvent, for example an alcohol, benzene, toluene or xylene, and an amine of the general formula III is added If the amine of the formula III is a liquid, the reaction can also be carried out without an additional solvent. In some cases the reaction takes place at room temperature; in general, however, it is more advantageous to work at higher temperatures, if appropriate at the reflux temperature of the solvent used.

Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Amlnocarbony -Verbindungen der Form IV, deren Carbonyl-Gruppe in üblicher Weise, zum Beispiel mit geeigneten komplexen Hydriden, wie Lithium-Aluminiumhydrid, zur CH2-Gruppe reduziert wirdç Nach diesem Verfahren können soche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin R1 Wasserstoff, R2 einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R4 und R7 Wasserstoff bedeuten.In this way, the corresponding aminocarbony compounds of the form IV are obtained, the carbonyl group of which is reduced to the CH2 group in a conventional manner, for example with suitable complex hydrides, such as lithium aluminum hydride are obtained, wherein R1 is hydrogen, R2 an alkyl radical with 1 - 4 carbon atoms and R4 and R7 are hydrogen.

Da sich die Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel IV bei tertiären Carbinolen (R7 = Methyl) nicht direkt redu zieren läßt, wählt man hier zweckmäßig den Weg über das entsprechende Isoindolinon der Formel worin R21, Z, R8 und X die oben genannte Bedeutung besitzen. Diese Verbindung kann dann, wie angegeben, beispielsweise mittels eines geeigneten komplexen Hydrides, reduziert und hydrolisiert werden.Since the carbonyl group of a compound of the formula IV cannot be reduced directly in the case of tertiary carbinols (R7 = methyl), the route via the corresponding isoindolinone of the formula is expediently chosen here where R21, Z, R8 and X have the meaning given above. This compound can then, as indicated, be reduced and hydrolyzed, for example by means of a suitable complex hydride.

zur Herstellung von Verbindungen, worin R2 und/ oder R4 eine Acylgruppe bedeuten, wird anschließend mit der berechneten Menge (für R2 = Acyl) bzw. einem Überschuß (für R3 und R4 = Acyl) eines Carbonsäureanhydrids oder eines Carbonylsäurehalogenids, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, umgesetzt.for the preparation of compounds in which R2 and / or R4 is an acyl group mean, is then with the calculated amount (for R2 = acyl) or a Excess (for R3 and R4 = acyl) of a carboxylic acid anhydride or a carbonyl acid halide, preferably in the presence of an organic base.

Eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine Alkozycarbonylgruppe bedeutet, kann erhalten werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit R2 = Wasserstoff mit einem Halogenameisensäureester.A compound of the formula I in which R2 is an alkocycarbonyl group, can be obtained by reacting the corresponding compound with R2 = hydrogen with a haloformic acid ester.

In eine Verbindung der Formel I, worin R2 oder R3 Wasser stoff bedeuten, kann ferner nach üblichen Methoden eine Alkylgruppe eingeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat.In a compound of the formula I in which R2 or R3 are hydrogen, an alkyl group can also be introduced by customary methods, for example by reaction with an alkyl halide or a dialkyl sulfate.

Man kann ferner eine Verbindung, worin R4 eine Alkylgruppe bedeutet, durch übliche Verätherung der freien Hydroxy-Gruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, erhalten, Zu Verbindungen, worin R2 und R4 Alkoxycarbonylgruppen bedeuten, kann man gelangen durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen mit freier Aminogruppe mit einem HalogenameiBen8äureeBte a Gewünschtenfalls kann aus einer Verbindung der Formel I, worin R3 den Benzylrest bedeutet, dieser Rest durch Hydrieren entfernt werden, b) Ringöffnung von Isoindolinen mittels eines Acylanhydrids und gewünschtenfalls Verseifung der entstandenen Diacyl-Verbindung gemäß folgendem Schema: In diesem Formeln bedeutet Ac eine Acylgruppe, vorzugsweise die Acetylgruppe, R3' hat die Bedeutung von R3 mit Ausnahme von Wasserstoff.A compound in which R4 is an alkyl group can also be obtained by conventional etherification of the free hydroxyl group, for example by reaction with the corresponding alcohol in the presence of a hydrohalic acid. Compounds in which R2 and R4 are alkoxycarbonyl groups can be obtained by reaction of the corresponding compounds with a free amino group with a haloameiBen8äureeBte a If desired, this radical can be removed from a compound of the formula I, in which R3 is the benzyl radical, by hydrogenation, b) ring opening of isoindolines by means of an acyl anhydride and, if desired, saponification of the diacyl compound formed according to the following Scheme: In these formulas, Ac denotes an acyl group, preferably the acetyl group, R3 'has the meaning of R3 with the exception of hydrogen.

Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V in dem betreffenden Anhydrid buzwo zusammen mit dem Anhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und vorzugsweise unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionszeit ist abhängig von den jeweils eingesetzten Reaktionskomponenten und kann zwischen wenigen Minuten und mehreren Tagen schwanken. Nach Beendigung der Reaktion wird die diacylierte Verbindung der Formel I a isoliert; zur Herstellung nicht acylierter Endprodukte der Formel I wird die Verbindung der Formel Ia in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst und nach Zugabe einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxids, erhitzt. Nach Beendigung der Entacylierung wird der Benzylalkohol der allgemeinen Formel 1 nach üblichen Methoden isolierte Die bei der Entacylierung erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 und R4 Wasserstoff bedeuten, konnen ebenfalls wie unter a) angegeben, veräthert, verestert oder alkyliert werden.In this process, a compound of the general formula V in the anhydride in question or together with the anhydride in a suitable one Solvent dissolved and preferably heated under reflux. The response time depends on the particular reaction components used and can vary between a few minutes and several days. After the reaction is finished the diacylated compound of the formula I a is isolated; for the production of non-acylated The compound is the end product of formula I of formula Ia in one suitable inert solvent and dissolved after adding a strong base, preferably of an alkali hydroxide. When the deacylation is complete, the benzyl alcohol becomes of the general formula 1 isolated by customary methods during the deacylation compounds of the formula I obtained in which R2 and R4 are hydrogen likewise as indicated under a), etherified, esterified or alkylated.

6) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Z, und X R8 /die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.6) Reduction of a compound of the general formula where Z, and X R8 / have the meaning given above, with a suitable reducing agent, for example a complex hydride such as lithium aluminum hydride.

Man gelangt hierbei zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R2, R35 R4 und R7 Wasserstoff bedeuten. Sie können- -rie unter a) angegeben, alkyliert, aoyliert, veräthert oder verestert werden.This leads to compounds of the general formula 1 in which R2, R35, R4 and R7 are hydrogen. You can- -rie specified under a), alkylated, aoylated, etherified or esterified.

Die nach einem der genannten Verfahren erhaltenen Endprcdukte der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden.The end products obtained by one of the processes mentioned General formula I can, if desired, be converted into their acid addition salts in the customary manner be convicted.

Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure; ferner organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.Acids suitable for salt formation are, for example, inorganic acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or perchloric acid; also organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, Succinic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, ascorbic acid, salicylic acid, Methanesulfonic acid or toluenesulfonic acid.

Die Endprodukte der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und fallen im Verlauf der Synthese, falls nicht ein optisch aktives Ausgangsmateial eingesetzt wurden als Racemate 0 Die Trennung die ser Racemate kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Salzbildung mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Dibenzoyl-D-Weinsäure oder (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, anschließender fraktionierter Kristallisation der diastereomeren Salze und Freisetzung der Basen. Ebenso können bei den unter a) beschriebenen weiteren Umwandlungsverfahren sowohl racemische als auch optisch aktive Aus gar stoffe verwendet werden0 Nach den oben näher erläuterten Verfahren können z.B. die folgenden Endprodukte - vorzugsweise in Form ihrer Salze mit den oben erwähnten Säuren - erhalten werden: 2-Aminomethyl-α-phenyl-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-phenyl-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(2-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(3-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(4-bromphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(4-jodphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(3-trifluormethyl phenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Äthylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-n-Butylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Isobutylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Cyclohexylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Benzylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Dimethylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(2-Hydroxyäthyl)-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(2-Aminoäthyl)-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(2-Methylaminoäthyl)-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(2-Methylacetylamino-äthyl)-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-[1-(Methylamino)-äthyl]-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-[1-(Methylamino)-butyl]-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-äthoxycarbonyl) aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-äthoxy-carbonyl)-aminomethyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-cyclohexen-(1)-yl-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α-(4-fluorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzyl-äthyläther, 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohol, 2-[2-(N,N-Dimethyl-hydrazino)-äthyl]-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-n-Butylaminomethyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol, 2-Isobutylaminomethyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol, 2-Isopropylaminomethyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol, 2-Äthoxycarbonylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-O-äthoxycarbonylbenzylalkohol, 2-Aminomethyl-5-chlor-α-phenyl-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-methyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-(4-methylmercaptophenyl)-benzylalkohol,.The end products of the general formula I are asymmetrical Carbon atom and fall in the course of the synthesis, if not an optically active one Starting material were used as racemates 0 The separation of these racemates can take place by conventional methods, for example by salt formation with optically active Auxiliary acids, such as dibenzoyl-D-tartaric acid or (+) - 3-bromocamphor-8-sulfonic acid, then followed fractional crystallization of the diastereomeric salts and liberation of the bases. Likewise, in the case of the further conversion processes described under a), both Racemic as well as optically active substances can be used0 According to the above Processes explained in more detail can, for example, the following end products - preferably in the form of their salts with the acids mentioned above - are obtained: 2-aminomethyl-α-phenyl-benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α-phenyl-benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (2-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (3-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (4-bromophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (4-iodophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (3-trifluoromethyl phenyl) benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) benzyl alcohol, 2-ethylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-n-butylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-isobutylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-cyclohexylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-benzylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-dimethylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- (2-hydroxyethyl) -aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- (2-aminoethyl) -aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- (2-methylaminoethyl) aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol, 2- (2-dimethylaminoethyl) aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol, 2- (2-Methylacetylamino-ethyl) -aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- [1- (methylamino) ethyl] -α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- [1- (methylamino) -butyl] -α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- (N-methyl-N-ethoxycarbonyl) aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol, 2- (N-methyl-N-ethoxy-carbonyl) -aminomethyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorobenzyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α-cyclohexen- (1) -yl-benzyl alcohol, 2- (N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -O-acetylbenzyl alcohol, 2- (N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-α- (4-fluorophenyl) -O-acetylbenzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl-ethyl ether, 2- (N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-α- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -O-acetylbenzyl alcohol, 2- [2- (N, N-dimethyl-hydrazino) -ethyl] -aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-n-butylaminomethyl-α- (4-chlorobenzyl) -benzyl alcohol, 2-isobutylaminomethyl-α- (4-chlorobenzyl) -benzyl alcohol, 2-isopropylaminomethyl-α- (4-chlorobenzyl) -benzyl alcohol, 2-ethoxycarbonylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -O-ethoxycarbonylbenzyl alcohol, 2-aminomethyl-5-chloro-α-phenyl-benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α-methyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α- (4-methylmercaptophenyl) -benzyl alcohol ,.

2-Methylaminomethyl-α-methyl-α-(3-trifluormethylphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-methyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-methyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-α-methyl-α-(4-methylmercaptophenyl)-be#zylalkohol, 2-Methylaminomethyl-5-chlor-α-methyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Aminomethyl-α-methyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Aminomethyl-α-methyl-α-phenyl-benzylalkohol, 2-Isopropylamino-methyl-α-methyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Benzylaminomethyl-α-methyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol, 2-Dimethylaminoäthyl-α-methyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol, 2-Dimethylaminoäthyl-5-chlor-α-methyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol, 2-N-Methyl-N-äthoxycarbonylaminomethyl-α-methyl- α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α-methyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-5-chlor-α-methyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α-methyl-α-(4-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohol, 2-Äthoxycarbonyl-aminomethyl-α-methyl-α-(4-chlorphenyl)-O-äthoxycarbonyl-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-5-chlor-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol, 2-Benzylaminomethyl-5-chlor-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Isobutylaminomethyl-5-chlor-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Cyclohexylaminomethyl-4,5-dichlor-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Dimethylaminomethyl-5-brom-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-4,5-dichlor-α-(4-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohol, 2-Aminomethyl-4,5-dichlor-α-phenyl-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-4,5-dichlor-α-m (4-fluorphenyl)-benzylalkohol, 2-Äthylaminoethyl-5-jod-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol, 2-(N-Methyl-N-äthoxycarbonyl)-aminomethyl-49 5-dirnethoxy-- (4-chlorphenyl )-benzylalkohol 2-Cyclohexylaminomethyl-4,5-dimethoxy-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-Methylaminomethyl-4,5-dimethoxy-α-(4-chlor benzyl )-benzylalkohol0 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgeo meinen Formel II können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Behandeln einer 0-Acylbenzoesäure mit Zinkstaub in Essigsäure unter Erhitzen erfindungen der allgemeinen Formel IVa können hergestellt werden durch die bekannte Umwandlung der Aminogruppe einer 2-Aminobenzophenons in die Cyanogruppe nach Sandmeyer. 2-methylaminomethyl-α-methyl-α- (3-trifluoromethylphenyl) benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α-methyl-α- (4-chlorobenzyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α-methyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-α-methyl-α- (4-methylmercaptophenyl) -be # zyl alcohol, 2-methylaminomethyl-5-chloro-α-methyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol, 2-aminomethyl-α-methyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-aminomethyl-α-methyl-α-phenyl-benzyl alcohol, 2-isopropylamino-methyl-α-methyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-benzylaminomethyl-α-methyl-α- (4-chlorobenzyl) -benzyl alcohol, 2-dimethylaminoethyl-α-methyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol, 2-dimethylaminoethyl-5-chloro-α-methyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol, 2-N-methyl-N-ethoxycarbonylaminomethyl-α-methyl- α- (4-fluorophenyl) benzyl alcohol, 2- (N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-α-methyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- (N-Methyl-N-acetyl) -aminomethyl-5-chloro-α-methyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- (N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-α-methyl-α- (4-chlorophenyl) -O-acetyl-benzyl alcohol, 2-ethoxycarbonyl-aminomethyl-α-methyl-α- (4-chlorophenyl) -O-ethoxycarbonyl-benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-5-chloro-α- (4-chlorobenzyl) -benzyl alcohol, 2-benzylaminomethyl-5-chloro-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-isobutylaminomethyl-5-chloro-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-cyclohexylaminomethyl-4,5-dichloro-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-dimethylaminomethyl-5-bromo-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2- (N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-4,5-dichloro-α- (4-chlorophenyl) -O-acetyl- benzyl alcohol, 2-aminomethyl-4,5-dichloro-α-phenyl-benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-4,5-dichloro-α-m (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol, 2-ethylaminoethyl-5-iodo-α- (4-chlorobenzyl) -benzyl alcohol, 2- (N-methyl-N-ethoxycarbonyl) aminomethyl-49 5-dirnethoxy- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol 2-Cyclohexylaminomethyl-4,5-dimethoxy-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol, 2-methylaminomethyl-4,5-dimethoxy-α- (4-chloro benzyl) -benzylalkohol0 The compounds of the allgeo my formula II can be obtained by methods known per se, for example by treating an O-acylbenzoic acid with zinc dust in acetic acid with heating inventions of the general formula IVa can be prepared by the known conversion the amino group of a 2-aminobenzophenone into the cyano group according to Sandmeyer.

Isoindoline der allgemeinen Formel V werden beispielsweise hergestellt durch Grignardierung eines Phthalimids mit iner Verwendung Z-Mg-Hal und anschließende Reduktion des entstandenen 1-Hydroxy-3-oxoisoindolins.Isoindolines of the general formula V are produced, for example by Grignarding a phthalimide using Z-Mg-Hal and then using it Reduction of the 1-hydroxy-3-oxoisoindoline formed.

Für die Anwendung in der Therapie werden vorzugsweise geeignete Säureadditionssalze der neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Frage, wobei auß@r den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs-oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen und auch weitere Therapeutika, beispielsweise Laxantien, zugefügt werden Können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 10 - 100 mg, vorzugsweise 20 - 50 mg wirksubstanz pro Dosis enthalten.Suitable acid addition salts are preferred for use in therapy of the new compounds with common pharmaceutical fillers or carriers, extenders, Disintegrants, binders, lubricants, thickeners or thinners, solvents or solubilizers or means to achieve a depot effect mixed, the enteral or Allow parenteral use. The pharmaceutical preparation forms are e.g. Tablets, coated tablets, pills, capsules, solutions, suspensions or emulsions in question, where, in addition to the new active ingredients, preservatives or stabilizers, Emulsifiers, buffer substances and other therapeutic agents, such as laxatives, Can be inflicted. The pharmaceutical preparations should in general 10-100 mg, preferably 20-50 mg of active substance per dose contain.

DXe folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 (Verfahren A) 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid 12,3 g (0,05 Mol) 3-(4-Chlorphenyl)-pathalid wurden in 500 ml mit Methylamin gesättigtem Benzol gelöst0 Das Gemisch wurde in einem mit einem Calciumchloridrohr versehenem Kolben 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen und dann unter Wasserstrahlvakum zur Trockne eingedampft.The following examples serve to explain the invention in more detail: Example 1 (Method A) 2-Methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 12.3 g (0.05 mol) of 3- (4-chlorophenyl) -pathalide were saturated with methylamine in 500 ml Benzene dissolved 0 The mixture was poured into a tube fitted with a calcium chloride Leave the flask at room temperature for 48 hours and then under a water jet vacuum Evaporated to dryness.

Der zurückbleibende 2-Methylaminocarbonyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylakohol wurde aus Äthanol@etroläther umkrietallisiert.The remaining 2-methylaminocarbonyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol was umkrietallisiert from ethanol @ etroläther.

Fp. 150-1520 Ausbeute 3,2 g (97 %).M.p. 150-1520, yield 3.2g (97%).

@@@@ Lösung von 13,2 g (@0,040 Mol) der obigen 2-Methyl-@@in@earbonyl-Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äther wurde zu einer am Rückfluß siedenen Suspension von 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Aäther zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Ruckfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das uberschüsaige Lithiumaluminiumhydrid mit überschüssiger Kaliumhydroxyid-Lösung zer@tort. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Der Äther wurde im Wasseratrahlvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und Chlorwasserstoff unter Kühlung bis zur schwachsauren Reaktion eingeleitet. Das Material krietallisierte auf Zugabe von Äther.@@@@ Solution of 13.2 g (@ 0.040 mol) of the above 2-methyl - @@ in @ earbonyl compound in 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of ether became a refluxing suspension of 3.8 g (0.1 mol) of lithium aluminum hydride in 200 ml of ether was added. The mixture was refluxed for 3 hours. After cooling, the excess lithium aluminum hydride became Zer @ tortured with excess potassium hydroxide solution. The solid ingredients were removed by filtration and the ether phase dried over magnesium sulfate and then filtered. The ether was removed in a water jet vacuum. The residue was Dissolved in ethanol and hydrogen chloride with cooling until a weakly acidic reaction initiated. The material crystallized on addition of ether.

Das 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert.The 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride was recrystallized from ethanol / ether.

Fp. 224-27°C; Ausbeute 9.3 g (71 %).Mp 224-27 ° C; Yield 9.3 g (71%).

Beispiel la 2-(N-methyl-N-äthoxycarbonyl)-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol 5,1 g 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol wurden in 50 ml trocknem Pyridin gelost und 2,1 g Chlorameisensäureäthylester unter äußerer Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 24 Stunden bei Rumtemperatur gelassen und danach zur Trockne eingedampft.Example la 2- (N-methyl-N-ethoxycarbonyl) aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol 5.1 g of 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol were in 50 ml dissolved in dry pyridine and 2.1 g of ethyl chloroformate with external cooling admitted. The mixture was then left at room temperature for 24 hours and thereafter evaporated to dryness.

Der Rückstand wurde in Eggigsäureäthylester gelöst und die Lösung zuerst mit verdünuter Salzsäure, dann mit Wasser, dann mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der @lige Rückstand kristallisierte beim Anreiben aus Cyclohexan-Petroläther (40 - 60°C) Fp. 87 - 88°C; Ausbeute 3,6 g (55 %) Beispiel lt 2-Dimethylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid Ein Gemisch aus 12 g 2-Methylaminomethyl-α-chlorphenyl)-benzylalkohol, 5ml 40%iger wässriger Formaldehydlösung und 40 ml 98 %iger Ameinsäure wurde 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abküblen wurde das Gemisch auf Eis/konzentratiertem Ammoniak gegoszen und das Reaktionsprodukt 3 Mal je 100 ml Äther extrahiert. Die vereingten Ätherau@zuge wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution first with dilute hydrochloric acid, then with water, then with sodium carbonate solution washed and finally dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo. The @lige residue crystallized on trituration from cyclohexane petroleum ether (40-60 ° C) mp 87-88 ° C; Yield 3.6 g (55%) Example lt 2-dimethylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride A mixture of 12 g of 2-methylaminomethyl-α-chlorophenyl) benzyl alcohol, 5 ml 40% aqueous formaldehyde solution and 40 ml 98% amic acid was 15 minutes heated to reflux. After cooling, the mixture became on ice / concentrated Ammonia was poured in and the reaction product was extracted 3 times with 100 ml of ether each time. the united Ätherau @ zuge were washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.

Der Rückstand wurde ätherischer Salzsaure in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert Fp. 203°C; Ausbeute 11,5 g (80 %) Beispiel 1 c 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-O-äthylbenzylalkohol-hydrochlorid Eine Lösung von 5 g 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid in 200 ml Äthanol wurde mit Chlorwasserstoff beimRaumtemperatur gesättigt und das Gemisch dann eine. Stunde am Rückfluß erhitzt.The residue was converted into the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid and recrystallized from ethanol / ether, melting point 203 ° C .; Yield 11.5 g (80%) example 1 c 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -O-ethylbenzyl alcohol hydrochloride A solution of 5 g of 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride in 200 ml of ethanol was saturated with hydrogen chloride at room temperature and that Mixture then one. Heated at reflux for an hour.

Die Lösung wurde 12 Stunden bei 0°C belassen. Der @ristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. The solution was left at 0 ° C for 12 hours. The @ristalline precipitation was filtered off and recrystallized from water.

Fp. 231°C; Ausbeute 4,5 g (69 %) Beispiel 2 (Verfahren A) 2-Methylaminomethyl-α-(4-bromphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid a) 17 g 3-(4-Bromphenyl)-phthalid wurden in 500 ml Benzol gelöst, Durch eine Glassinterfrltte wurde Methylamin 1 1/2 Stunden bef 1000 eingeleitet. Das Gemisch wurde 3 age bei Raumtemperatur belassen. Mp 231 ° C; Yield 4.5 g (69%) Example 2 (Method A) 2-Methylaminomethyl-α- (4-bromophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride a) 17 g of 3- (4-bromophenyl) phthalide were dissolved in 500 ml of benzene, through a glass sintered filter methylamine was passed in for 1 1/2 hours for 1000. The mixture was at 3 age Leave room temperature.

Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt und der Rest aus Äther/Petroläther um kristallisierte 3in erhielt 2-Methylaminocarbonyl a-(4-bromphenyl)-benzylalkohol vom Fp. 144-145°C in einer Ausbeute von 18,5 g (98 %). Most of the solvent was removed in vacuo and the Remainder from ether / petroleum ether crystallized around 3in obtained 2-methylaminocarbonyl α- (4-bromophenyl) -benzyl alcohol with a melting point of 144-145 ° C. in a yield of 18.5 g (98%) %).

b) Eine Lösung von 18,5 g der 2-Methylaminocarbonyl-Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äther wurde zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 inl Äther zugegeben.b) A solution of 18.5 g of the 2-methylaminocarbonyl compound in 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of ether became a refluxing suspension of 3.8 g of lithium aluminum hydride in 200 inl of ether was added.

Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit überschüssiger Kaliumhydroxidlösung zerstört. The mixture was refluxed for 3 hours. After cooling down was the excess lithium aluminum hydride with excess potassium hydroxide solution destroyed.

Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt, die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, Der Äther wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und Chlorwasserstoff bis zur schwachsauren Reaktion unter Kühlung eingeleitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man das 2-Methylaminomethyl-α-(4-bromphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid vom Fp. 205- 2070C in einer Ausbeute von 12,7 g (65 %). The solid components were removed by filtration, the ether phase dried over magnesium sulfate and filtered. The ether was stripped off in vacuo. The residue was taken up in ethanol and hydrogen chloride until weakly acidic Reaction initiated with cooling. After recrystallization from methanol / ether the 2-methylaminomethyl-α- (4-bromophenyl) benzyl alcohol hydrochloride was obtained of m.p. 205-2070C in a yield of 12.7 g (65%).

Beispiel 3 (Verfahren A) 2-Cyclohexylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid 13,5 g 3-(4-Chlorphenyl)-phthaltd wurden mit 17 g Cyclohexylamin 6 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf überschüssige 4n Salzsäure/Eis gegossen und mit Äther extrahierte Die vereingten Ätherauszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (15 g) wurde In 150 mal Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer am Rückfluß siedenden Suspension vor. 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde dann S Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit überschüssiger Kaliumhydroxid-Lösung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Flltrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.Example 3 (Method A) 2-Cyclohexylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 13.5 g of 3- (4-chlorophenyl) -phthald were mixed with 17 g of cyclohexylamine at 180 ° C. for 6 hours heated. After cooling, the mixture was poured onto excess 4N hydrochloric acid / ice poured and extracted with ether The united ether extracts became dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue (15 g) was dissolved in 150 times tetrahydrofuran and this solution to a refluxing Suspension before. 5 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of tetrahydrofuran were added. The mixture was then refluxed for ½ hours. After cooling down, that became Excess lithium aluminum hydride is destroyed with excess potassium hydroxide solution. The solids were removed by filtration and repeatedly with tetrahydrofuran washed. The filtrate and the wash solutions were combined and in vacuo to Evaporated to dryness.

Der Rückstand wurde zwischen 2n Salzsäure und Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.The residue was partitioned between 2N hydrochloric acid and chloroform. The aqueous phase was made alkaline with saturated sodium carbonate solution and the base extracted with chloroform. The chloroform extracts were made over sodium sulfate dried and evaporated to dryness.

Die Substanz wurde n Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid tberflzhrt. Man erhielt das 2-Cyclohexylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Petroläther vom Fp. 198- 2010C in einer Ausbeute von -9,6 g (47 %).The substance was taken up in ethanol and treated with ethereal hydrochloric acid transferred into the hydrochloride. The 2-cyclohexylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride was obtained after recrystallization from ethanol / petroleum ether of melting point 198-2010C in one yield of -9.6 g (47%).

Beispiel 4 (Verfahren A) 2-Benzylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid Eine Lösung von 24,4 g 3-(4-Chlorphenyl)-phthalid und 40 g Benzylainin in 150 ml Äthanol wurde 10 Tage bei Raumtemperatur belassene Der Alkohol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Äther und über schüssiger 4n Salusäure verteilt. Die Ätherrauszüge wurden getrocknet und dann zur Trockne im Vakuum eingedampft.Example 4 (Method A) 2-Benzylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride A solution of 24.4 g of 3- (4-chlorophenyl) phthalide and 40 g of benzylamine in 150 ml Ethanol was left at room temperature for 10 days. The alcohol was removed in vacuo and the residue is distributed between ether and excess 4N salusic acid. the Ether extracts were dried and then evaporated to dryness in vacuo.

Der Rückstand wurde aus Äthanol/Petroläther umkristallisiert.The residue was recrystallized from ethanol / petroleum ether.

Man erhielt 22,5 g (64 %) 2-Benzylaminocarbonyl-α-(4-6hlorphenyl)-benzylalkohol vom Fp. 108-110 OCo 11 g der 2-Benzylaminocarbonyl-Verbindung wurden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer am t.kfluß siedenen Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran zugegebene Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit überschüssiger Kaliumhydroxidlosung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen, Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wurde an Kiesegel chromatographiert. Nach der Elution mit Benzol/ 20 % Chlorform wurde das 2-Benzylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid aus Äthanol/Petroläther nach Zugabe von ätherischer Salzsäure mit einem Fp.22.5 g (64%) of 2-benzylaminocarbonyl-α- (4-6chlorophenyl) benzyl alcohol were obtained of melting point 108-110 OCo. 11 g of the 2-benzylaminocarbonyl compound were dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran dissolved and added dropwise to a suspension of 5 g of lithium aluminum hydride boiling on the t.kfluss in 500 ml of tetrahydrofuran added. The mixture was refluxed for 3 hours. The excess lithium aluminum hydride was mixed with excess potassium hydroxide solution destroyed. The solids were removed by filtration and repeated several times washed with tetrahydrofuran. The filtrate and wash solutions were combined and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel. After elution with benzene / 20% chloroform, it became 2-benzylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride from ethanol / petroleum ether after adding essential hydrochloric acid with a fp.

von 206-208°C C in einer Ausbeute von 4,9 g (42 %) isoliert.from 206-208 ° C. in a yield of 4.9 g (42%).

Beispiel 5 2-Aminomethyl-α-phenyl-benzylalkohol-hydrochlorid 8 g des Beispiel 4 hergestellten 2-Benzylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohols wurden in 600 ml Äthanol gelöst. 2 g Palladiumkohle t5 s) zugegeben und.Example 5 2-aminomethyl-α-phenyl-benzyl alcohol hydrochloride 8 g of 2-benzylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol prepared from Example 4 were dissolved in 600 ml of ethanol. 2 g of palladium carbon t5 s) are added and.

das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raum temperatur geschüttelt. Nach Beedigung der Wasserstoffaufnahme, , was nach etwa 48 Stunden der Fall war, wurde vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselsäure mit Chlorform/Methano/Ammoniak (90 : 9,5 : 0,5) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Haupfraktion wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Äther/Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das 2-Aminomethyl-α-phenyl-benzylalkohol-hydrochlorid vom Fp.the mixture shaken in a hydrogen atmosphere at room temperature. After the uptake of hydrogen has ceased, which was the case after about 48 hours, the catalyst was filtered off and the solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained was purified on silica with chloroform / methano / ammonia (90 : 9.5: 0.5) chromatographed as the eluent. The main faction was in the Hydrochloride transferred and recrystallized from ether / ethanol. The 2-aminomethyl-α-phenylbenzyl alcohol hydrochloride was obtained from fp.

2160C in einer Ausbeute von 3,5 g (59 %).2160C in a yield of 3.5 g (59%).

Beispiel 6 (Verfahren A) 2-Methylaminomethyl-α-(3-trifluoromethylphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid 15 g 3-(3-Trilfuoromethylphenyl)-phthalid wurden in mit Methylamin gesättigtem Äthylalkohol aufgelöst und eine Stunde bei 2000 belassen, Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol/Petroläther umcarbonyl kristallisiert. Man erhielt den 2 -Msthylam-n3z4aFlA- (3-trifluoromethylphenyl)-benzylalkohol vom Fp. 99 - 100°C in einer Ausbeute von 15 g (90 %).Example 6 (Method A) 2-methylaminomethyl-α- (3-trifluoromethylphenyl) benzyl alcohol hydrochloride 15 g of 3- (3-trilfuoromethylphenyl) phthalide was dissolved in ethyl alcohol saturated with methylamine and left at 2000 for one hour. The mixture then became dry evaporated and the residue crystallized from benzene / petroleum ether umcarbonyl. One received the 2 -Msthylam-n3z4aFlA- (3-trifluoromethylphenyl) benzyl alcohol of melting point 99-100 ° C. in a yield of 15 g (90%).

14,3 g des 2-Methylaminocarbonyl-α-(3-trifluoromethylphenylbenzylalkohols wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trocknem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde gerührt und 3 Stunden am Ruckfluß erhitzt und abgekuhlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört und der anorganische Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von ätherischer Salzsaure in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol, 'ÄSnhf/ Petroläther umkristallislert0 Man erhielt das 2-Methylaminomethyl-α-(3-trifluoromethylphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid vom Fp. 160 - 162°C ein einer Ausbeute von 8,0 g (53 %).14.3 g of 2-methylaminocarbonyl-α- (3-trifluoromethylphenylbenzyl alcohol was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and this solution was added dropwise to a cooled and stirred solution of 3.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture was stirred and 3 hours The excess lithium aluminum hydride was destroyed by the dropwise addition of water and the inorganic precipitate was removed by filtration. The filtrate was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was converted into the hydrochloride by the addition of ethereal hydrochloric acid and from ethanol, 'ÄSnhf / Recrystallized petroleum ether gave 2-methylaminomethyl-α- (3-trifluoromethylphenyl) benzyl alcohol hydrochloride with a melting point of 160-162 ° C. in a yield of 8.0 g (53%).

Beispiel 7 (Verfahren A) 2-(2-Hydroxyäthyl)aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid 50 g 3-(4-@hlorphenyl)-phthalid und 100-m Äthanolamin wurden 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung macheinander mit Wasser, 2 n Salzsäure, und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, uber Magresiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureäthylester/Petroläther um kristallisiert. Example 7 (method A) 2- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride 50 g of 3- (4- @ chlorophenyl) phthalide and 100 m ethanolamine were refluxed for 7 hours heated. The reaction mixture was taken up in ethyl acetate and the Make solution with water, 2N hydrochloric acid, and saturated sodium carbonate solution washed, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue was crystallized from ethyl acetate / petroleum ether.

Fp. 98 - 100°C, Ausbeute 35 g (56 %9. Mp. 98-100 ° C., yield 35 g (56% 9.

8 g des 2-Hydroxyathylaminocarbonyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohols wurden in 200 ml trocknem Tetrahydrofuran gelöst und unter Ruhren und In einer Stickstoffatmosphäre 3 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann unter Rühren 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das uberschüssige Lithiumalanat wurde unter Kühlung Lurch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört, das Gemisch filtriert und der anorganische Rückstand mehrere Male mit Äther ausgewaschen. Die vereingten organischen Filtrate wurden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. 8 g of the 2-hydroxyethylaminocarbonyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol were dissolved in 200 ml of dry tetrahydrofuran and stirred and in a nitrogen atmosphere 3 g of lithium aluminum hydride were added. The mixture was then stirred for 17 hours heated to reflux. The excess lithium alanate was added dropwise with cooling to Lurch Addition of water destroyed, the mixture filtered and the inorganic residue washed out several times with ether. The combined organic filtrates were dried and evaporated to dryness in vacuo.

Der ölige Rückstand wurde durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol/ 2-Äther umkristallisiert. Man erhielt das (2-Hydroxyäthyl)-methvl aulzna α-(4-chlorphenyl)-benylalkohol-hydrochlorid vom Fp. 157-161°C in einer Ausbeute von 4,5 g (42 %).The oily residue was converted into the hydrochloride by adding ethereal hydrochloric acid and recrystallized from ethanol / 2-ether. The (2-hydroxyethyl) methvl was obtained aulzna α- (4-chlorophenyl) -benyl alcohol hydrochloride of melting point 157-161 ° C. in a yield of 4.5 g (42%).

Beispiel 8 (Verfahren A) 2-Methylaminomethyl-α-phenyl-benzylalkohol-hydrochlorid 42 g 3-Phenylphthalid wurden im 1500 ml Äthanol aufgelist. Die Lösung wurde unter Eiskuhlung mit Methylamin gesättigt und 4 Tage bei Taumtemperatur belas@en. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezozogen und der 2-Methylaminocarbonyl-α-phenyl-benzyloalkohol aus Äthanol/Petrolather umkristallisiert. Ausbeute 41,5 g (74,5 %).Example 8 (Method A) 2-methylaminomethyl-α-phenyl-benzyl alcohol hydrochloride 42 g of 3-phenylphthalide were listed in 1500 ml of ethanol. The solution was taking Ice cooling saturated with methylamine and left for 4 days at dew temperature. That Solvent was drawn off in vacuo and the 2-methylaminocarbonyl-α-phenyl-benzyloalcohol recrystallized from ethanol / petroleum ether. Yield 41.5g (74.5%).

Die Substanz wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer am Rückfluß siedenen Suspension von 16 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Tetrahydrofuryn zugetropft. Das Gemisch wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.The substance was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and added to an am Reflux boiling suspension of 16 g of lithium aluminum hydride in 350 ml of tetrahydrofuryn added dropwise. The mixture was refluxed for 6 hours.

Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch überschüssige Kaliumhydroxidlosung zerstdrt. Die festen Bestyndteile wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde in Äthanol aufgenommen und Chlorwasserstoff unter Eiskühlung eingeleitet. Dle sich abschneidenden Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei das 2-Methylaminomethyl-α-phenyl-benzylalkohol-hydrochlorid vom Fp. 224-225°C in einer Ausbeute von 28,7 g (73 %) erhielt.The excess lithium aluminum hydride was replaced by excess Potassium hydroxide solution destroyed. The solid components were removed by filtration and washed out several times with tetrahydrofuran. The filtrate and wash solutions were combined, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in ethanol and hydrogen chloride while cooling with ice initiated. The crystals that cut off were recrystallized from ethanol, wherein the 2-methylaminomethyl-α-phenyl-benzyl alcohol hydrochloride from the Mp. 224-225 ° C in a yield of 28.7 g (73%).

Beispiel 9 (Verfahren A) 2-[2-(N,N-Dimethylhydrazino)äthyl]laminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid Zu einer Lösung von 24,4 g 3-(4-Chlorphenyl)phthalid in 100 ml Benzol wurden 15,5 g N,N-Dimethylhydrazinoäthylamin zugefügt, das Gemisch 8 Tage bei. Raumtemperatur belasten und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, Der Rückstand wurde in 150 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einer am Rückfluß s'iedenden Suspension von 16 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 9 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann 4 Tage bei Raumtemperatur belassen, Das überschussige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit überschüssiger Kaliumhydroxidlösung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mst Tetrahydrofuran ausgewaschen. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschldsungen wurden 3 Mal mit je 100 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge wurden mit einem Überschuß an gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther extrahiert, Die vereingten Äther-@@@züge wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und unter Kühlung Ohlorwasserstcff eingeleitet Nach Zugabe von Äther schweden sich Kristalle ab, die aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurden0 Man erhielt das 2-[2-(N,N-Dimethylhydrazino)äthyl]-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid vom Fp. 184-187°C in einer Ausbeute von 16,1 g (40%).Example 9 (method A) 2- [2- (N, N-dimethylhydrazino) ethyl] laminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride To a solution of 24.4 g of 3- (4-chlorophenyl) phthalide in 100 ml of benzene were 15.5 g of N, N-dimethylhydrazinoethylamine added, the mixture for 8 days. Room temperature strain and then the solvent removed in vacuo, the residue was in 150 ml of tetrahydrofuran and added to a refluxing suspension of 16 g of lithium aluminum hydride in 350 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. The mixture was Heated under reflux for 9 hours and then left at room temperature for 4 days, the excess Lithium aluminum hydride was destroyed with excess potassium hydroxide solution. the Solid components were removed by filtration and repeated several times with tetrahydrofuran washed out. The washing solutions combined with the filtrate were washed 3 times with each 100 ml of 2N hydrochloric acid extracted. The sour extracts were made with an excess saturated sodium carbonate solution made alkaline and extracted several times with ether, The united ether trains were dried over potassium carbonate and then in a vacuum evaporated to dryness. The residue was taken up in ethanol and cooled Ohlorwasserstcff initiated After the addition of ether, they swede Crystals from which were recrystallized from ethanol / ether0 The 2- [2- (N, N-dimethylhydrazino) ethyl] aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride was obtained of melting point 184-187 ° C. in a yield of 16.1 g (40%).

Beipsiel 10 (Verfahren A) 2-Methylaminomethyl-α-cyclohexen-(1)-yl-benzylalkoholhydrochlorid Eine Lösung von 50 g 3-[Cyclohexen-(1)-yl]phtalid in 750 ml Benzol und 500 ml Äthanol wurde mit Methylamin unter Eiskühlung gesättigt. Das Gemisch wurde 7 Tage bei Raumtemperatur belassen, dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äther/Petroläther umkristallisiert.Example 10 (method A) 2-methylaminomethyl-α-cyclohexene (1) -yl-benzyl alcohol hydrochloride A solution of 50 g of 3- [cyclohexen- (1) -yl] phthalide in 750 ml of benzene and 500 ml of ethanol was saturated with methylamine with ice cooling. The mixture was left at room temperature for 7 days leave, then the solvent is removed in vacuo and the residue from ether / petroleum ether recrystallized.

Fp. 102-106°C, Ausbeute 45 g (78%).M.p. 102-106 ° C, yield 45 g (78%).

36 g des 2-Methylaminocarbonyl-α-cyclohexen-(1)-ylbezylalkohols wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 17 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt.36 g of the 2-methylaminocarbonyl-α-cyclohexen- (1) -ylbenzyl alcohol were dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and made into a refluxing suspension of 17 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The mixture was refluxed for 12 hours.

Das übrschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit überschüssiger Kaliumhydroxidlösung zerstört. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mst Tetrahydrofuran ausgewaschen. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschlösungen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft.The remaining lithium aluminum hydride was mixed with excess potassium hydroxide solution destroyed. The solids were removed by filtration and mst tetrahydrofuran several times washed out. Those combined with the filtrate Wash solutions were evaporated to dryness in vacuo.

Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und unter Eis kühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Die e auf Zugabe von Äther sich abscheidenden Kristalle wurden aus Äthanol/ Äther umkristallisiert. Man erhielt das 2-Methylaminomethyl-α-cyclohexen-(1)-yl-benzylalkohol-hydrochlorid vom Fp.The residue was taken up in ethanol and hydrogen chloride was cooled under ice initiated. The crystals which separated out on the addition of ether became out Ethanol / ether recrystallized. The 2-methylaminomethyl-α-cyclohexen- (1) -yl-benzyl alcohol hydrochloride was obtained from fp.

161-163°C in einer Ausbeute von 28 g (72%).161-163 ° C in a yield of 28 g (72%).

Beispiel 11 (Verfahren A) 2.Methylaminomethyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol Eine Lösung von 35 g 3-(4-Chlorbenzyl)phthalid in 1000 ml Äthanol wurde unter Eiskühlung mit Methylamin gesättigt.Example 11 (Method A) 2. Methylaminomethyl-α- (4-chlorobenzyl) benzyl alcohol A solution of 35 g of 3- (4-chlorobenzyl) phthalide in 1000 ml of ethanol was made with ice-cooling saturated with methylamine.

3 Tage bei Raumtemperatur belassen, und erneut urter Eis kühlung mit Methylamin gesättigt. Man ließ das Gemisch eine weitere Woche bei Raumtemperatur stehen und zog dann das Lösungsmittel m Vakuum abO Der Rückstand wurde aus Äthanol/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 28,8 g (63,5 %) g g des 2-Methylaminocarbonyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohols wurden in 200 ml Tetrahydrofuran.gelöst und zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit über@@ n Kaliumhydroxidlösung zerstört. Man filtrierte von den Feststoffen ab; die wiederholt mit Tetrahydrofuran ausgewaschen wurden. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschlösungen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Petroläther erhielt man 10,2 g (63,5 %) 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol vom Fp.Leave at room temperature for 3 days and cool again with ice Saturated methylamine. The mixture was left at room temperature for an additional week stand and then the solvent was removed in vacuo. The residue was obtained from ethanol / petroleum ether recrystallized. Yield 28.8 g (63.5%) g g of the 2-methylaminocarbonyl-α- (4-chlorobenzyl) benzyl alcohol were dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and made into a refluxing suspension of 12 g of lithium aluminum hydride in 600 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The mixture was refluxed for 10 hours. The excess lithium aluminum hydride was with via @@ n Potassium hydroxide solution destroyed. One filtered from the solids off; which were repeatedly washed out with tetrahydrofuran. the Wash solutions combined with the filtrate were dried over potassium carbonate and then evaporated to dryness. After recrystallization from ethanol / petroleum ether 10.2 g (63.5%) of 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorobenzyl) benzyl alcohol were obtained from fp.

98- 100°C.98-100 ° C.

Beispiel 12 (Verfahren B) 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohol 66 g 1-(4-Chlorphenyl)-N-methylisoindolin wurden in 700 ml Acetanhydrid gelöst und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, der Haupteil des Acetanhydrids sodann im Vakuum abgezogen und die konzentrierte Lösung bei 0°C belassen.Example 12 (Method B) 2- (N-Methyl-N-acetyl) -aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -O -acetyl-benzyl alcohol 66 g of 1- (4-chlorophenyl) -N-methylisoindoline were dissolved in 700 ml of acetic anhydride and Heated under reflux for 24 hours, the main part of the acetic anhydride then in vacuo withdrawn and leave the concentrated solution at 0 ° C.

Die auskristallisierte Verbindung wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.The compound which crystallized out was filtered off and washed with ether and dried.

Fp. 135°C, Ausbeute 76,5 g (81,6 %) Beispiel 13 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid 187 g des nach Beispiel 12 hergestellten 2-(N-Methyl-N-acetyl )-aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohols sowie 500 ml 50 %iger wässriger Kaliumhydroxidlösung in 1200 ml Äthylenglykol wurden 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 3000 g Eis versetzt und 5 Mal mit je 500 ml Essigsäuremethylester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Auszüge wurden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.Mp. 135 ° C., yield 76.5 g (81.6%). Example 13 2-Methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride 187 g of 2- (N-methyl-N-acetyl ) -aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -O-acetylbenzyl alcohol and 500 ml of 50% aqueous potassium hydroxide solution in 1200 ml of ethylene glycol Refluxed for 8 hours. After cooling, the solution was covered with 3000 g of ice added and extracted 5 times with 500 ml of methyl acetate each time. The United Acetate extracts were washed with sodium carbonate solution over magnesium sulfate dried and evaporated to dryness.

Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und durch Zugabe von ätherischer Salzsaure das Hydrochlorid ausgefällt, Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 226 - 227°C. Ausbeute 135 g (84 %).The residue was taken up in ethanol and ethereal added by adding Hydrochloric acid precipitated the hydrochloride, after recrystallization from ethanol the hydrochloride has a melting point of 226-227 ° C. Yield 135g (84%).

Beispiel 14 (Verfahren B) 2-(N-Methyl-N-acethyl)-aminomethyl-α-(4-fluorphenyl) -O-acethyl-benzylalkohol 50 g 1-(4-Fluorphenyl)-N-methylisoindolin wurden in 500 ml Acetanhydrid gelost; und 16 Stunden am Rückfluß erhitzt.Example 14 (method B) 2- (N-methyl-N-acethyl) aminomethyl-α- (4-fluorophenyl) -O-acethyl-benzyl alcohol 50 g of 1- (4-fluorophenyl) -N-methylisoindoline were added to 500 ml of acetic anhydride dissolved; and refluxed for 16 hours.

Der Hauptteil des Acetanhydrids wurde im Vakuum abge zogen und die konzentrierte Lösung bei 0°C zur Kristallisation stehengelassen. Die Diacetyl-Verbindung wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 51,7 g (71,5 %); Fp. 106°C Beispiel 15 2-Methylaminomethyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid 50 g 2-(N-Methyl-N-acetyl) -aminomethyl-a-( 4-fluorphenyl) -O-acetyl-benzylalkohol und 125 ml 50 zeiger wässriger Kaliumhydroxidlösung wurden in 250 ml Äthylenglykol eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde mit 1000 g Eis verdünnt und 5 Mal mit je 200 ml Äther extrahiert0 Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt.Most of the acetic anhydride was drawn off in vacuo and the concentrated solution left to crystallize at 0 ° C. The diacetyl compound was suctioned off, washed with ether and dried. Yield 51.7 g (71.5%); Fp. 106 ° C Example 15 2-Methylaminomethyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 50 g of 2- (N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-a- (4-fluorophenyl) -O-acetyl-benzyl alcohol and 125 ml of 50 pointer aqueous potassium hydroxide solution were in 250 ml of ethylene glycol refluxed for one hour. After cooling the solution was with 1000 g of ice diluted and extracted 5 times with 200 ml of ether each time. The combined ether extracts were washed with sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethanol and washed with ethereal Hydrochloric acid precipitated the hydrochloride.

Nach dem Umkristallisierung aus Äthanol hatte das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 2310 C. Ausbeute: 31,2 g (73 %) Beiesiel 15a 2-(N-Methyl-N-äthoxycarbonyl)-aminomethyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol Ausgehend von 5,8 g 2-Methylaminomethyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol wurden 4 g reines Produkt (53 % Ausbeute) nach dem Verfahren des Beispiels la erhalten. Das öl kristallisierte nicht, zeigte Jedoch die dem Chlor-analogen entsprechenden Infrarot- und NMR-Spektren.After recrystallization from ethanol, the hydrochloride had a Melting point of 2310 C. Yield: 31.2 g (73%) of Beiesiel 15a 2- (N-methyl-N-ethoxycarbonyl) -aminomethyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol Starting from 5.8 g of 2-methylaminomethyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol were 4 g of pure product (53% yield) were obtained by following the procedure of Example la. The oil did not crystallize, but showed the corresponding values for the chlorine analogue Infrared- and NMR spectra.

Beispiel 16 (Verfrahen B) 2-Methylaminomethyl-α-(2-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid 12 g 1-(2-Chlorphenyl)-2-methylisoindolin und 100 ml Acetanhydrid wurden 5 Tage am Rückfluß erhitzt. Das Acetanhydrid wurde dann im Vakuum entfernt und der Rest mit verdünnten wässrigen Ammoniak behandelt und 5 Mal mit Je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.Example 16 (Procedure B) 2-Methylaminomethyl-α- (2-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 12 g of 1- (2-chlorophenyl) -2-methylisoindoline and 100 ml of acetic anhydride were used for 5 days heated to reflux. The acetic anhydride was then removed in vacuo and the remainder treated with dilute aqueous ammonia and extracted 5 times with 50 ml of ether each time. The combined ether extracts were successively with dilute hydrochloric acid, Washed water and saturated sodium carbonate solution, dried and dried to dryness evaporated.

Der aus 15 g eines dunklen Öles bestehende Rückstand wurde in 70 ml Athylenglykol und 35 ml 30 %iger wässriger Kaliumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 200 g Eis verdünnt und 3 Mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde im Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert.The residue consisting of 15 g of a dark oil was dissolved in 70 ml Ethylene glycol and 35 ml of 30% aqueous potassium hydroxide solution and dissolved for 2 hours heated to reflux. The mixture was then diluted with 200 g of ice and 3 times with 100 ml of ether extracted each time. The combined ether extracts were washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethanol and neutralized with essential hydrochloric acid. The precipitate was from ether / petroleum ether recrystallized.

Ausbeute 9 g (61 zur Fp. 205°C.Yield 9 g (61 at m.p. 205 ° C.

Na"..h dem Verfahren des Beispiels 16 wurde aus 70 g 1-(3-Chlorphenyl)-2-methylisoindolin 25 g (29 %) 2-Methylaminomethyl-α-(3-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid vom Fp. 174°C erhalten.Na ".. Using the procedure of Example 16, 70 g of 1- (3-chlorophenyl) -2-methylisoindoline were made 25 g (29%) 2-methylaminomethyl-α- (3-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride obtained of m.p. 174 ° C.

Beispiel 17 (Verfahren B) 2-n-Butylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid 10 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-n-butylisoindolin und 100 ml Acetanhydrid wurden 30 Stunden am Rückfluß erhitzt.Example 17 (Method B) 2-n-Butylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 10 g of 1- (4-chlorophenyl) -2-n-butylisoindoline and 100 ml of acetic anhydride were added for 30 hours heated to reflux.

Das Acetanhydrid wurde dann m Vakuum entfernt und der Rückstand mt Wasser und verdünntem Ammoniak behandelt.The acetic anhydride was then removed in vacuo and the residue mt Treated with water and dilute ammonia.

Die organische Substanz wurde 3 Mal mit je 100 ml Äther extrahiert. D;e vereinigten Ätherauszüge wurden mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der dunkelbraune, ölige Rückstand, wurde an Kieselgel in der üblichen Weise unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisches (97 : 3 : 0,5 Vol.%) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion bestand aus 6 g eines hellgelben Öls,das für die folgende Reaktion als solches eingesetzt wurde.The organic substance was extracted 3 times with 100 ml of ether each time. The combined ether extracts were mixed with dilute hydrochloric acid, water and saturated Washed sodium carbonate solution, dried and evaporated to dryness. The dark brown one oily residue was deposited on silica gel in the usual manner using a Chromatographed chloroform-methanol-ammonia mixture (97: 3: 0.5% by volume) as the eluent. The main fraction consisted of 6 g of a light yellow oil, which was used for the following reaction was used as such.

5 g des nach dem obigen Verfahren erhaltenen Öles, 30 ml Äthylenglykol und 15 ml 50 %iger wässriger Kaliumhydroxidlösung wurden 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde 3 Mal mit je 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Neutralisation mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und der kristalline Niederschlag aus Äther/Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,2 g (27 %), Fp. 102-105°C.5 g of the oil obtained by the above process, 30 ml of ethylene glycol and 15 ml of 50% aqueous potassium hydroxide solution were refluxed for 6 hours, cooled to room temperature and diluted with 100 ml of water. The mixture became 3rd Extracted times with 50 ml of ether each time and washed the combined ether extracts with water, dried and evaporated to dryness. The residue was neutralized converted into the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid and the crystalline precipitate recrystallized from ether / ethanol. Yield 3.2 g (27%), m.p. 102-105 ° C.

Beispiel 18 (Verfahren B) 2-isobutylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid 18 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-isobutylisoindolin wurden in 180 ml Acetanhydrid 1.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 50 ml- durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und dann auf Eis/Ammoniak gegossen. Die Diacetylverbindung wurde mit Äther extrahiert. fe vereinigten Atherauszüge mit Säure, Wasser und gesattigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 17 g des dunklen Öls wurden in 90 ml Äthylenglykol gelost und nach Zugabe von 45 ml 50 %iger wässriger Kaliumhydroxidlösung 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit 200 g Eis wurde das Material 3 Mal mit je 200 ml Äther extrahiert, d1C verengten Ätherauszüge mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand zur r 600 g Kieselgel unter Verwendung eines Ge misches aus 90 Teilen Benzol und 10 Teilen Methanol als Elutionsmittel chromatographiert0 Daa gereinlgte Material wurde In Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 6 g (28 ) des Hydrochlorids CC, Beispiel lZ (Verfahren B) 2- N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α-(3-trifluormethyl-1-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohol 10 g 1-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-methylisoindolin und 100 ml Acetanhydrid wurden 1 Woche am Rückfluß erhitzt. Der Hauptteil des Acetanhydrids wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Eis und Ammoniak behandelt und mit Ather extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser. verdünnter Salzsäure und Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.Example 18 (Method B) 2-isobutylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 18 g of 1- (4-chlorophenyl) -2-isobutylisoindoline were in 180 ml of acetic anhydride for 1.5 hours heated to reflux. The solution was reduced to a volume of about 50 ml by evaporation concentrated under reduced pressure, then poured onto ice / ammonia. The diacetyl compound was extracted with ether. Fe combined extracts of ether with acid, water and more saturated Washed sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and finally evaporated to dryness. The 17 g of the dark oil obtained were dissolved in 90 ml of ethylene glycol dissolved and after adding 45 ml of 50% aqueous potassium hydroxide solution for 10 hours at the Heated to reflux. After diluting with 200 g of ice, the material was washed 3 times with 200 ml of ether extracted, d1C narrowed ether extracts washed with 100 ml of water, dried and evaporated. The residue to r 600 g of silica gel using a mixture chromatographed from 90 parts of benzene and 10 parts of methanol as eluent The purified material was dissolved in ether and precipitated with ethereal hydrochloric acid. After recrystallization from ethanol / ether, 6 g (28) of the hydrochloride were obtained CC, Example 1Z (method B) 2- N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-α- (3-trifluoromethyl-1-chlorophenyl) -O-acetylbenzyl alcohol 10 g of 1- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -2-methylisoindoline and 100 ml of acetic anhydride were refluxed for 1 week. Most of the acetic anhydride was in vacuo removed and the residue treated with ice and ammonia and extracted with ether. The ethereal solution was made with water. dilute hydrochloric acid and sodium carbonate solution washed and dried over magnesium sulfate.

Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 12,5 g der dunkelöligen O,N-Diacetyl-Verbindung.After removing the solvent in vacuo, 12.5 g were obtained the dark oily O, N-diacetyl compound.

Beispiel 20 2-Methylaminomethyl-α-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid 12,5 g des öligen 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α (3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohols, 40 ml 50 %iger Kaliumhydroxidlösung und 120 ml Äthylenglykol wurden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesauert. Das auskristallisierte Hydrochlorid wurde 2 Mal aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 7 g (69 %), Fp. 253°C.Example 20 2-Methylaminomethyl-α- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 12.5 g of the oily 2- (N-methyl-N-acetyl) aminomethyl-α (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -O-acetylbenzyl alcohol, 40 ml of 50% potassium hydroxide solution and 120 ml of ethylene glycol were 2 hours on Heated to reflux. The mixture was then diluted with 200 ml of water and concentrated with Hydrochloric acid acidified. The crystallized hydrochloride was extracted twice from ethanol / ether recrystallized. Yield 7 g (69%), m.p. 253 ° C.

Beispiel 21 (Verfahren B) 2- N-Methyl-N-acetyl-aminomethyl-α-(4-methylph O-acetyl-benzylalkohol 76 g 1-(4-Methylphenyl)-2-methylisoindolin und 360 ml Acetanhydrid wurden 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Etwa 300 ml Acetanhydrid wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest auf Eis/konz. Ammoniak gegossen.Example 21 (Method B) 2-N-Methyl-N-acetyl-aminomethyl-α- (4-methylph O-acetyl-benzyl alcohol 76 g 1- (4-methylphenyl) -2-methylisoindoline and 360 ml acetic anhydride were refluxed for 30 hours. About 300 ml of acetic anhydride were reduced under reduced Pressure distilled off and the remainder on ice / conc. Poured ammonia.

Die Diacetylverbindung wurde 5 Mal mit je 100 ml Äther extahiert, die vereinigten Ätherauszüge aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.The diacetyl compound was extracted 5 times with 100 ml of ether each time, the combined ethereal extracts successively with dilute hydrochloric acid, water and sodium carbonate solution and then dried over magnesium sulfate.

Der Äther wurde abgezogen und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 33 g (63 %), Fp. 96°C Beispiel 22 2-Methylaminomethyl-α-(4-methylphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid 20 g 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-α-(4-methylphenyl) -O-acetyl-benzylalkohol wurden in einem Gemisch aus 120 ml Äthylenglykol und 60 ml 50 %iger wässriger Kaliumhydroxidlösung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung mit 30Q ml Wasser verdünnt und 2 Mal mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne abgezogen, Der Rückstand kristallisierte bei der Behandlung mit ätherischer Salzsäure und das daraus entstehende Hydrochlorid wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert.The ether was stripped off and the crystalline residue from ethanol recrystallized. Yield 33 g (63%), m.p. 96 ° C Example 22 2-Methylaminomethyl-α- (4-methylphenyl) benzyl alcohol hydrochloride 20 g of 2- (N-methyl-N-acetyl) -aminomethyl-α- (4-methylphenyl) -O-acetyl-benzyl alcohol were in a mixture of 120 ml of ethylene glycol and 60 ml of 50% aqueous potassium hydroxide solution Heated under reflux for 2 hours. The solution was then diluted with 300 ml of water and extracted 2 times with ether. The ether extracts were washed over with water Magnesium sulfate dried and stripped to dryness in vacuo. The residue crystallized during treatment with essential hydrochloric acid and the hydrochloride that arises from it was recrystallized from ethanol / ether.

Ausbeute 13 g (77 %), Fp. 218-219° C. Yield 13 g (77%), m.p. 218-219 ° C.

Beispiel 23 2-Äthylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid 18,5 g 1-Äthylaminocarbonyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, hergestellt analog Beispiel 2a, werden in 120 ml trocknem Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung und unter Stickstoff in eine gerührte Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml Tetrahydrofuran getropft. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgeklililt, der gebildete Komplex durch Zugabe von Wasser zersetzt, von anorganischen Materialien abfiltriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Das kristalline Hydrochlorid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert. Fp: 2090 C, Ausbeute = 13 g (65 % d. Th.) Beispiel 24 2-Methylaminomethyl-α-(4-methylmercaptophenyl)-benzylalkoholhydroohlorid 13,5 g 2-Methylaminocarbonyl a-(4-methylmercaptophenylì-benzylalkohol, hergestellt analog Beispiel 2a, werden wie in Beispiel 23 beschrieben mit 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das Reaktionsprodukt als Hydroohlorid kristallisiert. Fp: 1840 C, Ausbeute = 9,0 g (62 % d. Th.) Beispiel 25 2-n-Butylaminomethyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol-hydrochlorid (Verfahren A) a) 27 g 3-(4-Chlorbenzyl)-phthalid werden unter Rühren in 100 ml n-Butylamin gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende 2-n-Butylaminocarbonyl-a-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Fp: 110 - 112°C, Ausbeute 31,5 g (91 % d. Th.) b) 31,5 g des Amids werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer unter Rückfluß siedenen Suspension von 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther zugefügt. Das Gemisch wird 25 Stunden unter Rückfluß gekocht, überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit einem ueberschuß an Natronlauge zersetzt, die festen Bestandteilt durch Filtrieren abgeschieden und wiederholt mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, über Natriumoarbonat getrocknet.und im Vakuum zur Trockne eingedampft.Example 23 2-Ethylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 18.5 g of 1-ethylaminocarbonyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol, prepared analogously to Example 2a, are dissolved in 120 ml of dry tetrahydrofuran and with cooling and added dropwise under nitrogen to a stirred solution of 5 g of lithium aluminum hydride in 120 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then refluxed for 6 hours, clipped off, the complex formed is decomposed by adding water, inorganic materials are filtered off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The oily residue is dissolved in ether and neutralized with ethereal hydrochloric acid. The crystalline hydrochloride is recrystallized from methanol / ether. Mp: 2090 C, yield = 13 g (65% of theory) Example 24 2-methylaminomethyl-α- (4-methylmercaptophenyl) -benzyl alcohol hydrochloride 13.5 g of 2-methylaminocarbonyl-a- (4-methylmercaptophenylì-benzyl alcohol, prepared analogously Example 2a, are reduced as described in Example 23 with 4.5 g of lithium aluminum hydride and the reaction product is crystallized as hydrochloride. Mp: 1840 C, yield = 9.0 g (62% of theory). Example 25 2-n-Butylaminomethyl- α- (4-chlorobenzyl) benzyl alcohol hydrochloride (method A) a) 27 g of 3- (4-chlorobenzyl) phthalide are dissolved in 100 ml of n-butylamine with stirring and left to stand at room temperature overnight. The clear solution is evaporated to dryness in vacuo and the remaining 2-n-butylaminocarbonyl-a- (4-chlorobenzyl) benzyl alcohol is recrystallized from ether / petroleum ether. Melting point: 110-112 ° C., yield 31.5 g (91% of theory) b) 31.5 g of the amide are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to a refluxing suspension of 11.4 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of ether added. The mixture is refluxed for 25 hours, excess lithium aluminum hydride is decomposed with an excess of sodium hydroxide solution, the solid constituents are separated off by filtration and washed repeatedly with tetrahydrofuran. The filtrate and the washing solutions are combined, dried over sodium carbonate and evaporated to dryness in vacuo.

Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und durch Zugabe ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Die Substanz kristallisiert nach Zugabe von Petroläther und wird durch Umkristallisation aus Äthanol/Petroläther gereinigt. The residue is taken up in ethanol and ethereal added by adding Hydrochloric acid converted into the hydrochloride. The substance crystallizes after addition of petroleum ether and is purified by recrystallization from ethanol / petroleum ether.

Fp: 119,5 - 1220 C, Ausbeute: 14,6 g (44 % d. Th.) Beispiel 26 2-Isobutylaminomethyl-a-( 4-ehlorbenzyl ) -benzylalkohol-hydrochlorid (Verfahren A) a) 50 g 3-(4-Chlorbenzyl)»phthaltd werden in 200 ml Isobutylamin gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 53 g (83 % d. Th.) 2-Isobutylaminocarbonyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol. Mp: 119.5-1220 ° C., yield: 14.6 g (44% of theory) Example 26 2-isobutylaminomethyl-a- ( 4-chlorobenzyl) benzyl alcohol hydrochloride (method A) a) 50 g 3- (4-chlorobenzyl) phthalate d are dissolved in 200 ml of isobutylamine and the solution at room temperature overnight ditched. The clear solution is evaporated to dryness in vacuo. You get 53 g (83% of theory) 2-isobutylaminocarbonyl-α- (4-chlorobenzyl) benzyl alcohol.

b) Das Amid wird in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer unter Rückfluß siedenen Suspension von 19 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Äther zugefügt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit einem Überschuß an Natronlauge zersetzt, die festen Bestandteile abfiltriert und wiederholt mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, über Natriumoarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselsäure ohromatografiert. Das gewünschte Produkt wird mit 5 % Methanol/Chloro form eluiert, mit ätherischer Salzsäure angeeäu.rt und aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Fp: 130 - 132° C, Ausbeute = 17,2 g (55 % d. Th.) Beispiel 27 2-Isopropylaminomethyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol-hydrochlorid (Verfahren A) a) 27 g 3-(4-Chlorbenzyl)-phthalid werden in 200 ml Isopropylamin gelöst und 2 Wochen bei Raumtemperatur belassen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 32,5 g (98 % d. Th.) 2-Isopropylaminocarbonyl-α-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol vom Fp: 137 - 1390 C.b) The amide is dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to a refluxing suspension of 19 g of lithium aluminum hydride in 800 ml of ether. The mixture is refluxed for 16 hours, the excess lithium aluminum hydride is decomposed with an excess of sodium hydroxide solution, the solid constituents are filtered off and washed repeatedly with tetrahydrofuran. The filtrate and the washing solutions are combined, dried over sodium carbonate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica. The desired product is eluted with 5% methanol / chloroform, acidified with ethereal hydrochloric acid and recrystallized from isopropanol / ether. Melting point: 130-132 ° C, yield = 17.2 g (55% of theory) Example 27 2-Isopropylaminomethyl-α- (4-chlorobenzyl) benzyl alcohol hydrochloride (method A) a) 27 g of 3- ( 4-chlorobenzyl phthalide are dissolved in 200 ml of isopropylamine and left at room temperature for 2 weeks. The solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from methanol / petroleum ether. 32.5 g (98% of theory) of 2-isopropylaminocarbonyl-α- (4-chlorobenzyl) benzyl alcohol with a melting point of 137-1390 ° C. are obtained.

b) Das Amid (32,5 g) wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer am Rückfluß siedegen Suspension aus 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther zugetropft. Das -gemisch wird 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt, überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit einem Überschuß an Natronlauge zersetzt und die festen Bestandteile abfiltriert und wiederholt mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Die mit dem Filtrat vereinigten Lösungen werden über Natriumcarbonat getrocknet una im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und duroh Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht. Die Substanz wird aus Methanol/Ather umkristalo ligiert Fp: 192 - 194 C, Ausbeute - 11,7 g (71,5 % d. Th.) Beispiel 28 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-α-methylbenzylalkoholhydroohlori d a) 2-Methylaminocarbonyl-α-(4-chlorphenyl)-α-methyl-benzylalkohol 60 s 3-(4-Chlorphenyl)-3-methylphthalid werden in 500 mleiner gesättigten-Lösung von Methylamin in Äthanol gelöst. Nach 24-stündigem Stehen bei -10°C C kristallisiert das gewünschte Produkt und wird abgesaugt, mit kaltem Äthanol/Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Fp: 155 - 1570 C, Ausbeute = 58 g (90 % d. Th.) b) 1-(4-Chlorphenyl)-1,2-dimethyl-3-oxo-isoindolin 24 g 2-Methylaminooarbonyl-a-(4-chlorphenyl) -a-methyl-benzylalkohol werden unter Mühlen im Eisbad in, 80 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Innerhalb von etwa 30 Minuten wird die Lösung auf +200 C gebracht und dann ohne Erwärmen zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit konz. Natriumcarbonatlösung digeriert und das Lactam mit Äther e:.trahiertO Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet,filtriert und im Vakuum konzentriert. Man fügt ätherische Salzsäure zu, bis kein Lactam-Salzsäureadduct mehr ausfällt. Fp: 178 ~ 1820 cX Ausbeute = 20,5 g (80 % d.Th.) c) 2-Methylaminomethyl-a-(4-chlorphenyl) -a-methyl-benzylalkoh'olhydrochlorid 25 g des obigen Oxo-isoindolins - aus dem Salzsäureadduct durch Behandin mit Natriumcarbonatlösung und Extraktion mit Äther frisch hergestellt - werden in 250 ml trocknem Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung wird tropfenweise einer gerührten Suspension von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugefügt.b) The amide (32.5 g) is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to a reflux suspension of 11.4 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of ether added dropwise. The mixture is refluxed for 64 hours, excess Lithium aluminum hydride decomposes with an excess of sodium hydroxide solution and the solid Components filtered off and washed repeatedly with tetrahydrofuran. With The solutions combined with the filtrate are dried over sodium carbonate and in vacuo evaporated to dryness. The residue is dissolved in methanol by adding ethereal hydrochloric acid converted into the hydrochloride and duroh addition of ether to Brought crystallization. The substance is ligated umkristalo from methanol / ether Mp: 192-194 ° C., yield - 11.7 g (71.5% of theory). Example 28 2-Methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -α-methylbenzyl alcohol hydrochloride d a) 2-methylaminocarbonyl-α- (4-chlorophenyl) -α-methyl-benzyl alcohol 60 s of 3- (4-chlorophenyl) -3-methylphthalide are reduced in 500 milliliters saturated solution of methylamine dissolved in ethanol. After standing for 24 hours at -10 ° C crystallized the desired product and is filtered off with suction, washed with cold ethanol / petroleum ether and dried in vacuo. Mp: 155-1570 ° C., yield = 58 g (90% of theory) b) 1- (4-chlorophenyl) -1,2-dimethyl-3-oxo-isoindoline 24 g of 2-methylaminooarbonyl-a- (4-chlorophenyl) -a-methyl-benzyl alcohol are under Mills dissolved in 80 ml of anhydrous trifluoroacetic acid in an ice bath. Within The solution is brought to +200 C for about 30 minutes and then to dryness without heating evaporated. The oily residue is treated with conc. Sodium carbonate solution digested and the lactam with ether e: .tractiertO The ethereal solution is over magnesium sulfate dried, filtered and concentrated in vacuo. Essential hydrochloric acid is added, until no more lactam-hydrochloric acid adduct precipitates. M.p .: 178-1820 cX yield = 20.5 g (80% of theory) c) 2-methylaminomethyl-a- (4-chlorophenyl) -a-methyl-benzyl alcohol hydrochloride 25 g of the above oxo-isoindoline - from the hydrochloric acid adduct by treating with sodium carbonate solution and extraction with ether freshly prepared - are in 250 ml of dry tetrahydrofuran dissolved and this solution is added dropwise to a stirred suspension of 7 g of lithium aluminum hydride added in 100 ml of tetrahydrofuran.

Danach wird das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abge kühlt und durch tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt. Man fil triert vom anorganischen Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.The mixture is then refluxed for 24 hours and cooled and decomposed by adding water dropwise. The inorganic is filtered off Precipitate is removed and the filtrate is evaporated to dryness.

Der.ölige Rückstand (20 g) besteht aus einem Gemisch versohiedener Reaktionsprodukte. Es wird an einer Kieselsäule mit Chloroform : Methanol (98 : 2) getrennt. Nach Elution des Hauptteils der basischen Anteile wird die Hauptfraktion gesammelt und als Hydrochlorid aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp: 225 - 2240 C, Ausbeute = 6 g (24 % d. Th.) Beispiel 29 2-Aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid (Verfahren D) 3,9 g 2-Nitrilo-4'-chlorbenzophenon vom Fp. 116 - 1190 C, hergestellt durch Sandmeyerreaktion aus 2-Amino-4'-chlorbenzophenon, werden. in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise einer unter Rückfluß sieden Suspension von 4 g Li;thiumalumlniumhydrid in 150 ml Äther zugefügt. Die'Zugabe ist in einer Stunde beendet; das Gemisch wird dann noch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird mit überschüssiger Natronlauge zersetzt, die festen Bestandteile abfiltriert und wiederholt mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird, in ein wenig Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die Substanz kristallisiert bei weiterer Zugabe von Äther und wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute = 3,9 g (82 % d. Th.), Fp: 194 - 1960 a.Der.ölige residue (20 g) consists of a mixture of different boilers Reaction products. It is on a silica column with chloroform: methanol (98: 2) separately. After elution of the main part of the basic fractions, it becomes the main fraction collected and recrystallized as the hydrochloride from ethanol / ether. M.p .: 225-2240 C, Yield = 6 g (24% of theory) Example 29 2-Aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride (Method D) 3.9 g of 2-nitrilo-4'-chlorobenzophenone, mp 116-1190 ° C by Sandmeyer reaction from 2-amino-4'-chlorobenzophenone. in 100 ml of tetrahydrofuran dissolved and added dropwise to a refluxing suspension of 4 g of lithium aluminum hydride added in 150 ml of ether. The addition is finished in an hour; the mixture becomes then heated under reflux for a further 4 hours. The excess lithium aluminum hydride is decomposed with excess sodium hydroxide solution, the solid components are filtered off and washed repeatedly with tetrahydrofuran. The filtrate and wash solutions are combined, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in a little ethanol and acidified with ethereal hydrochloric acid. The substance crystallizes with further addition of ether and becomes from ethanol / ether recrystallized. Yield = 3.9 g (82% of theory), mp: 194-1960 a.

Beispiel 30 2-Äthozycarbonylamino--( 4-chlorphenyl) -O-äthoxycarbonylbenzylalkohol 14,7 g 2-Aminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol werden in 200 ml trocknem Pyridin gelöst und 11 ml Chlorameisensäureäthyl--ester unter äußerer Kühlung tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselsäure chromatografiert. Die mit 2,5 % Chloroform/Benzol eluierten Hauptfraktionen werden vereinigt, durch eine Glasfilternutsohe f ltriert, zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Das Öl konnte nicht zur Kristallisaton gebracht werden. Ausbeute = 11,9 g (59 % d. Th.) Beispiel 31 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol 11,7 g 2-Äthoxycarbonylamino-α-(4-chlorphenyl)-O-äthoxycarbonyl benzylalkohol werden in 100 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer unter Rückfluß sieden Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther zugetropft. Die Zugabe ist nach 1 Stunde beendet, das Gemisch wird dann noch weitere 3 Stunden unter R.ck fluß erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mit eine Überschuß an Natronlauge zersetzt. Man filtriert von den Feststoffen ab, die wiederholt mit Äther außgewaschen werden. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wird über Kaliumcarbonat getrocknet una im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurüok-' bleibende Harz wird in wenig Äthanol gelöst und durch Zugabe Äther rischer Salzsäure in das Salz überführt. Die Substanz wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp: 224 - 2250 a, Ausbeute n 10,2 g (92 % d. TH.) Beispiel 32 2-Aminomethyl-5-chlor-α-phenyl-benzylalkohol (Verfahren D) 18 g 2-Nitrilo-5-chlorbenzophenon vom Fp. 84 - 85° C, hergestellt durch Sandmeyerreaktion aus 2-Amino-5-chlor-benzophenn, werden in 200 ml Äther gelöst und tropfenweise einer unter Rüokfluß sieden Suspension von 18 ,g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther zugefügt. Die Zugabe ist nach 1 1/2 Stunden beendet; über schüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mit einem Überschuß an Natronlauge zersetzt. Man filtriert von den Feststoffen ab, die wiederholt mit Tetrahydrofuran ausgewaschen werden0 Dar mit den, Waschlösungen vereinigte Filtrat wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und durch Zugabe ätherischer Salzsäure in das Salz überführt. Die Substanz kristalli'siert nach Zugabe von Äther und wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Fp: 169 - 1700 C, Ausbeute - 11,3 g (54 % d. Th.) Beispiel 33 Trennung von 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol in die optischen Antipoden von Zu einer heißen konzentrierten Lösung / 61 g 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol in Äthanol wird eine heiße konzentrierte Lösung von 90 g Di-p--toloyl-l-Weinsäure in Äthanol zugefügt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht kristallis ren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und die Mutterlat gen eingeengt, wodurch man eine zweite kristalline Fraktion ehält.Example 30 2-Ethozycarbonylamino- (4-chlorophenyl) -O-ethoxycarbonylbenzyl alcohol 14.7 g of 2-aminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol are dried in 200 ml Dissolved pyridine and 11 ml of ethyl chloroformate dropwise with external cooling added. The mixture is left at room temperature for 2 hours. The pyridine will Stripped off in vacuo and the residue chromatographed on silica. The one with 2.5 % Chloroform / benzene eluted main fractions are combined, passed through a glass filter filtered, evaporated to dryness and dried in a high vacuum. The oil couldn't brought to crystallization. Yield = 11.9 g (59% of theory) Example 31 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol 11.7 g of 2-ethoxycarbonylamino-α- (4-chlorophenyl) -O-ethoxycarbonyl Benzyl alcohol are dissolved in 100 ml of ether and added dropwise to a reflux boiling suspension of 4 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of ether was added dropwise. the Addition is over after 1 hour, the mixture is then under for a further 3 hours R.ck river heated. Excess lithium aluminum hydride is used with an excess decomposed in caustic soda. The solids are filtered off, which is repeated using Ether to be washed out. The combined filtrate with the washing solutions is over Potassium carbonate dried and evaporated to dryness in vacuo. That which remains Resin is dissolved in a little ethanol and by adding ethereal hydrochloric acid in the Salt transferred. The substance is recrystallized from ethanol / ether. Fp: 224- 2250 a, yield n 10.2 g (92% of theory) Example 32 2-Aminomethyl-5-chloro-α-phenyl-benzyl alcohol (Method D) 18 g of 2-nitrilo-5-chlorobenzophenone, mp 84-85 ° C by Sandmeyer reaction from 2-amino-5-chlorobenzophenn, are dissolved in 200 ml of ether and a suspension of 18.g lithium aluminum hydride boiling dropwise under reflux added in 500 ml of ether. The addition is complete after 1 1/2 hours; over waste Lithium aluminum hydride is decomposed with an excess of sodium hydroxide solution. Filter on solids, which are repeatedly washed out with tetrahydrofuran0 The filtrate combined with the washing solutions is dried over potassium carbonate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in a little isopropanol and converted into the salt by adding essential hydrochloric acid. The substance crystallizes after adding ether and is recrystallized from isopropanol / ether. Fp: 169- 1700 ° C., yield - 11.3 g (54% of theory) Example 33 Separation of 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol into the optical antipodes of To a hot concentrated solution / 61 g of 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol in ethanol a hot concentrated solution of 90 g of di-p-toloyl-l-tartaric acid added in ethanol. The mixture is crystallized at room temperature overnight calmly. The crystals are filtered off and the mother liquor concentrated, whereby a second crystalline fraction is obtained.

Die erste Fraktion wird aus Äthanol umkristallisiert. Die Mutterlaugen dieser Fraktion, werden zur' Umkristallisation der zweiten Fraktion benutzt'.The first fraction is recrystallized from ethanol. The mother liquors this Fraction, are used for 'recrystallization of the second fraction'.

Dieses Verfahren wird viermal syst-ematisch wiederholt. Die beiden kristallinen Endfraktionen werden vereinigt, daraus die Base mit 2n Natronlauge freigesetzt und in Äther aufgenommen0 Nach Trocknen und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand viermal aus ÄtherjPetroläther umkristallisiert. Fp: 71 - 74 C, Ausbeute = 13 g (43 % d. Th.) [α]D25° = + 78,4° C (aus Äthanol) Die Mutterlaugen der obigen Umkristallisationen werden vereinigt, zur Trockne eingedampft, die Base mit 2n Natronlauge freigesetzt und in Äther aufgenommen. Der Äther wird über Natriumcarbonat getrocknet und dann abgedampft. Man erhält 27 g Harz.This procedure is repeated systematically four times. The two Crystalline end fractions are combined, from which the base is combined with 2N sodium hydroxide solution released and taken up in ether0 After drying and evaporation of the ether becomes the residue recrystallized four times from ether / petroleum ether. M.p .: 71-74 C, yield = 13 g (43% of theory) [α] D25 ° = + 78.4 ° C (from ethanol) The mother liquors of the The above recrystallizations are combined, evaporated to dryness, the base with 2N sodium hydroxide solution released and taken up in ether. The ether is over sodium carbonate dried and then evaporated. 27 g of resin are obtained.

Zu der, heißen konzentrierten äthanolischen Lösung dieses Harzes wird eine heiße konzentrterte Lösung von 40 g Di-p-toloyl-d-Wein säure in Äthanol zugefügt. Das für das rechtsdrehende Enantiomer beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man 10,6 g (35 % d. Th.) mit Fp: 71 - 74° C erhält.This resin becomes the hot, concentrated ethanolic solution a hot concentrated solution of 40 g of di-p-toloyl-d-tartaric acid in ethanol was added. The procedure described for the dextrorotatory enantiomer is repeated, wherein 10.6 g (35% of theory) with melting point 71-74 ° C. are obtained.

[α]D25° = -80,1°C (aus Äthanol) Formulierungsbeispiele Beispiel A-Tabletten 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid 20,0mg Maisstärke 27,0mg Milchzucker 247,Omg Polyvinylpyrolidon 3,Omg Magnesiumstearat 1,0mg kolloidale Kieselsäure 2,Omg 300,0mg Herstellung: Die verschiedenen Komponenten werden intensiv miteinander gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird in Tabletten von 300 mg Gewicht verpreßt. Jede Tablet te enthält 20 mg Wirkstoff.[α] D25 ° = -80.1 ° C (from ethanol) Formulation examples Example A tablets 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride 20.0 mg corn starch 27.0 mg lactose 247, omg polyvinylpyrolidone 3, omg magnesium stearate 1.0mg colloidal silica 2, omg 300.0mg Manufacture: The various components are mixed intensively with one another and the mixture is granulated in the usual way. The granulate is compressed into tablets weighing 300 mg. Each tablet contains te 20 mg of active ingredient.

Beispiel B Gelatinekapseln Die Kapseln enthalten: 2-Methylaminomethyl-α-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid 25,0 mg Maisstärke 175,0 mg 200,0 mg Herstellung: Die Komponenten werden intensiv miteinander gemischt und je 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeiE,neter Größe gefüllt.Example B Gelatin Capsules The capsules contain: 2-methylaminomethyl-α- (4-fluorophenyl) benzyl alcohol hydrochloride 25.0 mg corn starch 175.0 mg 200.0 mg Manufacturing: the components are intensively mixed together and each 200 mg portions of the mixture in gelatin capsules filled to the right size.

Beispiel 0 Depotdrageeg Drage ekern: 2-Methylaminomethyl-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydro chlorid 20,0 mg Carboxymethylcellulose 300,0 mg Stearinsäure 20,0 mg Celluloseacetatphthalat 40,0 mg 380,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff, die Carboxymethylcellulose und die Stearinsäure werden intensiv miteinander gemischt und die Mischung in üblicher Weise unter Verwendung einer Lösung von Celluloseacetatphthalat in 200 ml eines Gemischs aus Äthanol und Äthylacetat granuliert. Das Granulat wird zu 380 mg schweren Drageekernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer 5%igen Zucker enthaltenden Lösung von Polyvinylpy#olidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 20 mg Wirkstoff.Example 0 Depotdrageeg Drage ekern: 2-methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol-hydro chloride 20.0 mg carboxymethyl cellulose 300.0 mg stearic acid 20.0 mg cellulose acetate phthalate 40.0 mg 380.0 mg Preparation: The active ingredient, the carboxymethyl cellulose and the Stearic acid are mixed intensively with one another and the mixture is mixed in the usual way using a solution of cellulose acetate phthalate in 200 ml of a mixture granulated from ethanol and ethyl acetate. The granules become coated tablets weighing 380 mg pressed in the usual way with a 5% sugar containing solution of Polyvinylpyolidon are coated in water. Each coated tablet contains 20 mg of active ingredient.

Claims

α-Substituted 2-amino-methyl-benzyl alcohols of the general formula where R1 is hydrogen or an alkyl radical with 1 - 4 carbon atoms, R2 is hydrogen, an alkyl radical with 1 - 4 carbon atoms, an acyl or alkoxycarbonyl radical, R3 is hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical with 1 - 5 carbon atoms, an aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl, acylalkylaminoalkyl or N-alkyl or N, N-dialkylhydrazinoalkyl group or a cycloalkyl or benzyl group, R4 is hydrogen, an alkyl, alkoxy carbonyl or acyl group.

Z the rest the cyclohexenyl or the Benzv1-reate, which is optionally substituted by halogen.

R5 is hydrogen, a halogen atom or the trifluoromethyl group R6 Hydrogen, a halogen atom, the methyl or the methyl mercapto group, R7 hydrogen or the methyl group and R8 hydrogen, #### a halogen atom or the methoxy group and x denotes the number 1 or 2 and their acid addition salts.

2. Compounds of the general formula wherein R5 denotes a halogen atom or the trifluoromethyl group and R6 denotes hydrogen, a halogen atom or the methyl group and their acid addition salts.

3. 2-Methylaminomethyl-α- (4-chlorophenyl) -benzyl alcohol and its Acid addition salts.

4. 2-Methylaminomethyl-α- (4-fluorophenyl) -benzyl alcohol and its Acid addition salts.

5. Process for the preparation of α-substituted 2-aminomethyl-benzyl alcohols of the general formula where R1 is hydrogen or an alkyl radical with 1 - 4 carbon atoms, R2 is hydrogen, an alkyl radical with 1 - 4 carbon atoms, an acyl or alkoxycarbonyl radical, R3 is hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical with 1 - 5 carbon atoms, an aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl, acylalkylaminoalkyl or N-alkyl or N, N-dialkylhydrazinoalkyl group or a cyoloalkyl or benzyl group, RA is hydrogen, an alkyl, alkoxycarbonyl or acyl group, Z is the remainder the cyclohexenyl or benzyl radical, which is optionally substituted by halogen.

R5 is hydrogen, a halogen atom or the trifluoromethyl group, R6 is hydrogen, a halogen atom, the methyl or methyl mercapto group, R7 is hydrogen or the methyl group and RQ is hydrogen, @@ denotes a halogen atom or the methoxy group and x denotes the number 1 or 2, characterized in that a) a phthalide of the general formula and X where Z, R8 / have the meaning given above, with an amine of the general formula R2 'HN R3 wherein R2' denotes an alkyl radical having 1-4 carbon atoms and R3 has the meaning given above, and converts the compound of the formula thus obtained where R2, R3, R8 ' Z has the meaning given above in a manner known per se, for example by means of suitable complex hydrides, converted into the end product of the general formula I or an isoindolinone of the general formula where R2, Z and X R8X have the abovementioned meaning, reduced and hydrolyzed in a manner known per se, for example with a suitable complex hydride, or that b) an isoindoline of the general formula x in which I! And Z have the meaning given above with an acyl anhydride in a compound of the general formula x wherein R3 '/ and Z have the meaning given above and Ao is an acyl group, converts and this compound * and R3 have the same meaning as R3 with the exception of hydrogen, if desired deacylated by customary methods, or that -o) a compound of general 'formula where Z, and X R8 / have the meaning given, reduced with a suitable reducing agent, for example with a complex hydride, and. that optionally the end product thus obtained is converted into a physiologically acceptable acid addition salt.

6. The method according to claim 5, characterized in that one Compound of formula 1 in which R2 and / or R4 are hydrogen, with the calculated Amount (for R2 = acyl) or an excess (for R2 and R4 = aoyl) of a carboxylic acid anhydride or a carboxylic acid halide

7. The method according to claim 5, characterized characterized in that a compound of the formula I in which R2 is hydrogen, Reacts with a halogen-formic acid ester.

8. The method according to claim 5, characterized in that one A compound of the formula I, in which R2, R3 and R4 are hydrogen, with a halogen formic acid ester implements.

90 The method according to claim 5, characterized in that in a compound of the formula I in which R2 or R3 are hydrogen, according to customary methods Methods, for example by treatment with an alkyl halide or a dialkyl sulfate, introduces an alkyl group, 10o method according to claim 5, characterized in, that a compound of the general formula I, in which R4 is hydrogen, in the usual way, for example by reaction with the corresponding alcohol in the presence of a hydrohalic acid, etherified0 llo Process according to claim 5, characterized in that a compound of the formula I in which R3 is the benzyl radical means hydrogenated.

12o Pharmaceutical preparations containing one or as active ingredient several compounds of the formula I or their physiologically acceptable acid addition salts in a dosage of 10-100 mg, preferably 20-50 mg per dose.

13o method of combating obesity in warm-blooded animals by means of a or several compounds of the general formula I, optionally in combination with a LaxansO