DE1914005B - 1 phenylbenzimidazole - Google Patents
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Description
CH3 CH 3
CH3 CH 3
darstellt und R2 Wasserstoff, einen Dichlorphenyl-, 3-Sulfamido-4-chlorpheny!-, /J-Pyridyl-, Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest bedeutet.and R 2 is hydrogen, a dichlorophenyl, 3-sulfamido-4-chloropheny! -, / I-pyridyl, methyl, ethyl or benzyl radical.
2. 1 - [(0 - Methoxyca rbonyI) - phenyl] - benzimidazol. 2.1 - [(0 - MethoxycarbonyI) - phenyl] - benzimidazole.
3. 1 - [(o - Äthoxycarbon'yl) - phenyl] - benzimidazol. 3. 1 - [(o - Ethoxycarbon'yl) - phenyl] - benzimidazole.
4. 1 - [(o - Metnoxycarbonyl) - phenyl] - 5 - methoxy-benzimidazol. 4. 1 - [(o - Metnoxycarbonyl) - phenyl] - 5 - methoxy-benzimidazole.
5. l-[(o-Carboxy)-phenyl]-benzimidazol.5. l - [(o-Carboxy) phenyl] benzimidazole.
6. I - [{0 - Butoxycarbonyl) - phenyl] - benzimidazol. 6. I - [{0 - butoxycarbonyl) phenyl] benzimidazole.
7. 1 - [(o - β - Hydroxyäthylcarbamyl) - phenyl]-benzimidazol. 7. 1 - [(o - β - Hydroxyethylcarbamyl) phenyl] benzimidazole.
8. 1 - [(o - Isopropyliden - β,γ - dioxy - propoxy-C^ t)onyl)-phenyl]-benzimidazol.8. 1 - [(o - Isopropylidene - β, γ - dioxy - propoxy-C 1 -C t ) onyl) phenyl] benzimidazole.
·}. 1 - [(o - β,γ - Dihydroxypropoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol. ·}. 1 - [(o - β, γ - dihydroxypropoxycarbonyl) phenyl] benzimidazole.
10. l-[(o-Methoxycarbonyll-phenyl]-2-(3',4'-dichlor)-phenylbenzimidazol. 10. l - [(o-Methoxycarbonyl-phenyl] -2- (3 ', 4'-dichloro) -phenylbenzimidazole.
11. l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-methylbenzimidazol. 11. l - [(o-Methoxycarbonyl) phenyl] -2-methylbenzimidazole.
12. l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-benzylbenzimidazol. 12. l - [(o-Methoxycarbonyl) phenyl] -2-benzylbenzimidazole.
13. l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(/i-pyridyl)-benzimidazol. 13. l - [(o-Methoxycarbonyl) phenyl] -2 - (/ i-pyridyl) benzimidazole.
14. 1 -[(o-MethoxycarbonyI)-phenyl]-2-(3'-sulfamido-4'-chlorphenyl)-benzimidazol. 14. 1 - [(o-MethoxycarbonyI) -phenyl] -2- (3'-sulfamido-4'-chlorophenyl) -benzimidazole.
15. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 bis 14 und üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.15. Medicaments consisting of a compound according to claim 1 or 2 to 14 and customary Carriers and diluents.
Die Erfindung betrifft 1-Phenyl-benzimidazoIderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to 1-phenyl-benzimidazoIderivate the general formula
in der X ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet; R, einein which X is a hydrogen atom or a methoxy radical; Pure
-COOH- -CO-NH-CH2-CH2-OH- oder eine — COOR'-Gruppe, in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe-COOH- -CO-NH-CH 2 -CH 2 -OH- or a - COOR 'group in which R' is an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a group
— CH1 — CH(OH) — CH3OH oder eine Gruppe- CH 1 - CH (OH) - CH 3 OH or a group
-CH2-CH-CH2 -CH 2 -CH-CH 2
i i Vi i V
HjC CHjHjC CHj
darstellt und R2 ein Wasserstoffatom, einen Dichlorphenyl-, 3-Sulfamido-4-chlorphenyl-, /f-Pyridyl-, Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest bedeutet.and R 2 represents a hydrogen atom, a dichlorophenyl, 3-sulfamido-4-chlorophenyl, / f-pyridyl, methyl, ethyl or benzyl radical.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie besitzen insbesondere bemerkenswerte anti-inflammatorische Eigenschaften. Bei höherer Dosierung zeigen sie eine sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem. Schließlich besitzen sie eine antivirale Wirkung, insbesondere zeigen sie eine deutliche Wirkung gegen den Influenza-Virus.The compounds of the formula I are distinguished by interesting pharmacological properties. she in particular have remarkable anti-inflammatory properties. Show at higher dosage they have a sedative effect on the central nervous system. After all, they have antiviral effects, in particular they show a clear effect against the influenza virus.
Diese anti-virale Wirkung zeigt sich nicht bei den anderen klassischen anti-inflammatorischen Produkten. Sie gibt sich also nicht bloß durch eine antf-inflammatorische Wirkung zu erkennen.This anti-viral effect is not evident in the other classic anti-inflammatory products. So it is not only recognizable by an anti-inflammatory effect.
Zu den Verbindungen der Formel I gehören:The compounds of formula I include:
I -[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol, l-[(o-Äthoxycarbonyl)-pnenyl]-benzimidazol,
l-[(o-Methoxycarbony])-phenyl]-5-methoxy-I - [(o-methoxycarbonyl) -phenyl] -benzimidazole, l - [(o-ethoxycarbonyl) -pnenyl] -benzimidazole,
l - [(o-methoxycarbony]) - phenyl] -5-methoxy-
benziinidazol,benziinidazole,
l-[(o-Carboxyhphenyl>benrimidazol, i-[(o-Buioxycarbonyr>pheoyrj-benzimJdazo], H(o-/?-Hydroxya»hyIcarbamy])»phenyl>l - [(o-carboxyhphenyl> benrimidazole, i - [(o-Buioxycarbonyr> pheoyrj-benzimJdazo], H (o - /? - Hydroxya »hyIcarbamy])» phenyl>
Deflzünidazol, l-[(o-Isopropyliden-/?,ydioxypropoxyrarbonyl)-Deflzünidazole, l - [(o-isopropylidene - / ?, ydioxypropoxyrarbonyl) -
phenyl>benzifflidazol,phenyl> benzifflidazole,
6s l-fto-fty-Dihydroxypropoxycarbony^phenyl]-Denzilfflidazol,6s l-fto-fty-Dihydroxypropoxycarbony ^ phenyl] -Denzilfflidazol,
[(yyDp chlor)*phenyl-benzimidazol,[(yyDp chlorine) * phenyl-benzimidazole,
I 914005I 914005
H(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-methy|-benzjmidazol. H (o-methoxycarbonyl) phenyl] -2-methylbenzimidazole.
Die Herstellung der beanspruchten Verbindungen erfolgt nach dem üblichen Verfahren das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel IIThe production of the claimed compounds is essentially carried out by the customary process is characterized in that one is an o-phenylenediamine of the general formula II
in der der Substituent X und R1 die vorgenannten Bedeutungen besitzt, der Einwirkung einer organischen Carbonsäure oder eines funktionellen Derivates dieser Carbonsäure unterwirft, um ein N-Acyl-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel III zu bilden:in which the substituent X and R 1 has the aforementioned meanings, subjected to the action of an organic carboxylic acid or a functional derivative of this carboxylic acid in order to form an N-acyl-o-phenylenediamine of the general formula III:
NHCOR,NHCOR,
NHNH
Beispiel I l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-benzimiduzolExample I. l- (o-methoxycarbonyl) -phenyl-benzimiduzole
Stufe ALevel a
2-(2'-FormamidophenyI)-anlhranilsäuremethylester2- (2'-Formamidophenyl) -anlhranilic acid methyl ester
Man erhitz; I Stunde lang eine Mischung von 2,43 g N - (o - Aminophenyl) - anthranilsäuremelLylester undOne heats; For 1 hour a mixture of 2.43 g of N - (o - aminophenyl) - anthranilic acid methyl ester and
ίο 1,2 ecm Ameisensäure auf 10O0C1 extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-(2'-Formamidophenyl)-anthranilsäuremethylester in Form farbloser Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 120°C schmelzen.ίο 1.2 ecm of formic acid to 10O 0 C 1 extracted with ether, the ether phases washed with an aqueous potassium carbonate solution and then with a 10% hydrochloric acid. After evaporation of the solvent, methyl 2- (2'-formamidophenyl) anthranilic acid is obtained in the form of colorless crystals which, after recrystallization from ethanol, melt at 120.degree.
Analyse: C15H14N2O3 = 270,28.Analysis: C 15 H 14 N 2 O 3 = 270.28.
,_ Berechnet ... N 10,37%;
gefunden .... N 10,32%., _ Calculated ... N 10.37%;
found .... N 10.32%.
IR-Spektrum (Tetrachlorkohlenstoff): Banden bei 3320 cm-1 und 3400 cm1.IR spectrum (carbon tetrachloride): bands at 3320 cm -1 and 3400 cm -1 .
Stufe BLevel B.
l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-benzimid3zoI1- (o-Methoxycarbonyl) -phenyl-benzimide3zoI
Man cyclisiert den 2-(2'-Formamidophenyl)-anthranilsäuremethylester durch Erhitzen in Anwesenheit eines Ameisensäureüberschusses oder in Gegenwart von Phosphoroxychlorid; man erhält das l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-benzimidazol in Forrr farbloser Kristalle, Fp. = 88 C.The methyl 2- (2'-formamidophenyl) anthranilic acid is cyclized by heating in the presence of an excess of formic acid or in the presence of phosphorus oxychloride; you get that 1- (o-Methoxycarbonyl) -phenyl-benzimidazole in the form of colorless crystals, m.p. = 88 C.
in der die Substituenten X, R1 und R2 die vorgenannten Bedeutungen besitzen, dann letztere durch Einwirkung eines dehydratisierenden Mittels cyclisiert. um ein Bcnzimidazol der allgemeinen Formelin which the substituents X, R 1 and R 2 have the aforementioned meanings, then the latter is cyclized by the action of a dehydrating agent. a benzimidazole of the general formula
zu erhalten, in der die Substituenten X, R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen besitzen, dessen freie Carboxylfunktion man gegebenenfalls verestert, oder die Esterlunktion durch Verseifung in die Säure Überführt und erneut zu einem ganz anderen Ester verestert, oder durch Erhitzen mit einem Ami» oder Ammoniak in das Amid überführt oder in einen anderen Ester umestert. in which the substituents X, R 1 and R 2 have the meanings given above, the free carboxyl function of which is optionally esterified, or the ester function is converted into the acid by saponification and esterified again to give a completely different ester, or by heating with an amine »Or ammonia is converted into the amide or transesterified into another ester.
Eine Verfahrensvariante besteht darin, daß man die direkte Cyclisierung des o-Phenylendiamins der For* mel II zum Benzimide»)! mit Hilfe einer Carbonsäure oder ihres Anhydrid vornimmt, der Überschuß an Reagens spielt dabei die Rolle des Lösungsmittels.A variant of the process is that the direct cyclization of the o-phenylenediamine of the For * mel II to the benzimide »)! with the help of a carboxylic acid or its anhydride, the excess of reagent plays the role of the solvent.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung-The following examples explain the invention
Analyse: C15H12N2O2 = 252,26.Analysis: C 15 H 12 N 2 O 2 = 252.26.
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
C 71,41,
C 71,60,C 71.41,
C 71.60,
H 4,80, H 4,80,H 4.80, H 4.80,
N 11,10%; N 11,10%.N 11.10%; N 11.10%.
!-{o-MethoxycarbonyD-phcnyl-benzimidazol! - {o-MethoxycarbonyD-phcnyl-benzimidazole
Man erhitzt eine Mischung von 57,34 g N-(o-AminophenyD-anthranilsäuremethyiester und 28,6 ecm Ameisensäure 2 Stunden lang auf 130°C, fügt Äther hinzu, extrahiert dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, macht mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Äther; nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 37,35 g 1 -(o-Methoxycarbonyl) - phenyl - benzimidazol (Ausbeute = 62,5%), das mit dem in dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Produkt identisch ist.A mixture of 57.34 g of N- (o-aminophenyD-anthranilic acid methyl ester) is heated and 28.6 ecm formic acid for 2 hours at 130 ° C, add ether, then extracted with 10% hydrochloric acid, made with an aqueous potassium carbonate solution alkaline and extracted with ether; after evaporation of the solvent and recrystallization Isopropyl ether gives 37.35 g of 1 - (o-methoxycarbonyl) - phenyl - benzimidazole (yield = 62.5%), the is identical to the product obtained in the previous example.
B e i s ρ i e I 3B e i s ρ i e I 3
1 -(o-Äthoxycarbony I )-phenyl-benzimidazol1 - (o-Ethoxycarbony I) -phenyl-benzimidazole
Unter Anwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhält man, ausgehend von N«(o-Afflino· phenyl}-anthranilsäure*äthy]ester,durch SstündigesErhitzen auf 13O0C das l-(o-Äthoxycarbonyl)-phenyl· benzimidazol; nach dem Umkristallisieren aus ho· propyläthtr schmelzen die Kristalle bei 62° C (Ausbeute = 80%).Using the procedure described in Example 2, starting from N '(o-anthranilic acid Afflino · phenyl} * äthy] ester, by SstündigesErhitzen to 13O 0 C the l- (o-ethoxycarbonyl) phenyl benzimidazole ·; after recrystallization from ho · propyläthtr melt the crystals at 62 ° C (yield = 80%).
Berechnet N 10,52%; gefunden N 10,54%.Calculated N 10.52%; found N 10.54%.
I 914005I 914005
l-(o-Methoxycarbonyl}-phenyl-5-methoxybenzimidazol 1- (o-Methoxycarbonyl} phenyl-5-methoxybenzimidazole
Man erhitzt 2 Stunden lang eine Mischung aus 40,8 g N - (2 - Amino - 4 - methoxyphenyl) - anthranilsüuremethylester und 18 ecm Ameisensäure auf 13O'J C, kühlt ab, extrahiert mit Chloroform und wäscht die Chloroformphasen mit Wasser. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 38,7 g Rohprodukt, das man in IO%iger Chlorwasserstoffsäure löst, man macht mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das l-(Melhoxycarbonyl)-phenyl - 5 - methoxy - benzimidazol, Fp. = 146°C (Ausbeute = 87%).The mixture is heated for 2 hours a mixture of 40.8 g N - (2 - amino - 4 - methoxyphenyl) - anthranilsüuremethylester and 18 cc of formic acid at 13O 'J C, cooled, extracted with chloroform and washing the chloroform phase with water. After evaporation of the solvent, 38.7 g of crude product are obtained, which is dissolved in 10% strength hydrochloric acid, made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. After evaporation of the solvent and recrystallization from ethanol, 1- (melhoxycarbonyl) -phenyl-5-methoxy-benzimidazole is obtained, melting point = 146 ° C. (yield = 87%).
Analyse: C10H14N2O, = 282,29.Analysis: C 10 H 14 N 2 O, = 282.29.
Berechnet ... C 68,07, H 4,99, N 9,92%;
gefunden ... C 68,0, H 4,9, N 10.1%.Calculated ... C 68.07, H 4.99, N 9.92%;
found ... C 68.0, H 4.9, N 10.1%.
Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, erhält man, ausgehend von N-(2-Amino-4-methoxyphenylj-anthranilsäuremethylester und Ameisensäure, den2-(2'-Formamido-4'-methoxyphenyl)-anthranilsäurcmcthylester, Fp. - 98 bis 100' C.Following the procedure of Example 1, stage A, starting from methyl N- (2-amino-4-methoxyphenylj-anthranilic acid) and formic acid, methyl 2- (2'-formamido-4'-methoxyphenyl) -anthranilic acid, M.p.-98 to 100 ° C.
Arbeitet man anschließend wie im Beispiel 1, Stufe B, so erhält man das l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-5-methoxy-benzimidazol, das mit dem oben erhaltenen . Produkt identisch ist.If you then work as in Example 1, level B, this gives the l- (o-methoxycarbonyl) -phenyl-5-methoxy-benzimidazole, the one with the one obtained above. Product is identical.
Beispiel 5
l-(o-Carboxy)-phenyl-benzimidazolExample 5
l- (o-carboxy) -phenyl-benzimidazole
Man erhitzt 1 Stunde lang eine Mischung aus 27,18 g N-(o- Aminophenyl) - anthranilsäure und 28,6 ecm Ameisensäure auf 130° C, gießt die Reaktionsmis.hungin Wasser, filtriert und erhält das l-(o-Carboxy)-phenyl-benzimidazol in Form farbloser Kristalle, nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmolz das Produkt bei 254 C (Ausbeute = 71%).A mixture of 27.18 g of N- (o-aminophenyl) and anthranilic acid is heated for 1 hour 28.6 ecm of formic acid to 130 ° C, pour the reaction mixture into it Water, filtered and receives the l- (o-carboxy) -phenyl-benzimidazole in the form of colorless crystals, after recrystallization from ethanol the product melted at 254 ° C. (yield = 71%).
Analyse: C14H10N2O2 = 238,24.Analysis: C 14 H 10 N 2 O 2 = 238.24.
Berechnet ... N 11,76%;
gefunden ... N 11.88%.Calculated ... N 11.76%;
found ... N 11.88%.
Diese Verbindung kann gleichfalls durch Verseifen des in Beispiel 1 erhaltenen l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-benzimidazoles mit Kaliumhydroxyd erhalten werden.This compound can also be prepared by saponifying the l- (o-methoxycarbonyl) -phenyl-benzimidazoles obtained in Example 1 can be obtained with potassium hydroxide.
l-(o-Butoxycarbonyl)-phenyl-benzimidazol1- (o-Butoxycarbonyl) -phenyl-benzimidazole
Dieses Produkt erhält man wie im Beispiel 2 durch Einwirkung von Ameisensäure in der Hitze auf N-(o- Aminophenyl) - anthranilsäurebutylester. Die nach dem Umkristallisieren aus Isopropylestcr erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen bei 76'C (Ausbeute β 70%J.This product is obtained as in Example 2 by the action of formic acid in the heat N- (o-aminophenyl) anthranilic acid butyl ester. Those obtained after recrystallization from isopropyl ester colorless crystals melt at 76'C (yield β 70% J.
Analyse: C18Hj8N2O2 = 294,34 Berechnet ... N9.52%; gefunden ... N 9,48%.Analysis: C 18 Hj 8 N 2 O 2 = 294.34 Calculated ... N9.52%; found ... N 9.48%.
l-[(o-/J-Hydroxyäthylcarbamyl)-phenyi;]· benzimidazoll - [(o- / J-Hydroxyäthylcarbamyl) -phenyi;] · benzimidazole
Man erhitzt 5,9g 1-(o-ButoxycarbonyD-phenylbenzimidazol (erhalten nach Beispiel 6) mit 10 ecm MonoiUhunolumin 5 Stunden lung tiuf 140 C, mnn destilliert den Am in Überschuß «b, nimmt den IUi ckstund in Wasser auf, saugt ab und kristallisiert den Niederschlag aus Älhylucelat um; man erhall das l-[(o-/i-Hydroxyiithylcarbamyl)-phenyl]-benzimidazol in Form farbloser Nadeln, Fp. = I45C (Ausbeute = 63%). 5.9 g of 1- (o-butoxycarbonyD-phenylbenzimidazole (obtained according to Example 6) are heated with 10 ml of monohydrate at 140 ° C. for 5 hours the precipitate recrystallizes from ethyl lucelate; the l - [(o- / i-Hydroxyiithylcarbamyl) -phenyl] -benzimidazole is obtained in the form of colorless needles, melting point = 145C (yield = 63%).
Analyse: C16H15N3O2 = 281,30.
Berechnet ... N 14,94%;
gefunden ... N 14,89%.Analysis: C 16 H 15 N 3 O 2 = 281.30.
Calculated ... N 14.94%;
found ... N 14.89%.
l-[(o-Isopropyliden-/(,j'-dioxypropoxycarbonyl)-phenylj-benzimidazol l - [(o-Isopropylidene - / (, j'-dioxypropoxycarbonyl) -phenylj-benzimidazole
Man erhitzt eine Lösung von 44,35 g l-(o-Methoxycarbony!)-phenyl-benzimidazol (erhalten nach Beispiel 1) in 204 ecm Isopropylidenglycerin in Anwesenheil von 2,4 g Natrium >;ethylat 5 Stunden lang unter Stickstoff auf 120° C. Man destilliert das überschüssige Isopropylidenglycerin unter vermindertem Druck ab, nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhall man das 1 - [(o - Isopropyliden - /i,y - dioxypropoxycarbonyl) - phenyl] - benzimidazol in Form farbloser Kristalle, die bei 88 bis 89 C schmelzen (Ausheute = 72%).A solution of 44.35 g of 1- (o-methoxycarbony!) -Phenyl-benzimidazole is heated (obtained according to Example 1) in 204 ecm isopropylidene glycerine in attendance of 2.4 g of sodium ethylate under nitrogen at 120 ° C. for 5 hours. The excess is distilled off Isopropylidene glycerol under reduced pressure, obtained after recrystallization from isopropyl ether one the 1 - [(o - isopropylidene - / i, y - dioxypropoxycarbonyl) - phenyl] - benzimidazole in the form of colorless crystals that melt at 88 to 89 C (Ausheute = 72%).
Analyse: C20H20N2O4 = 352,37.
Berechnet ... N 7,95%;Analysis: C 20 H 20 N 2 O 4 = 352.37.
Calculated ... N 7.95%;
gefunden ... N 7,97 bis 8,0%.found ... N 7.97-8.0%.
l-[(o-/i,y-Dihydroxy-propoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazo! l - [(o- / i, y-dihydroxy-propoxycarbonyl) -phenyl] -benzimidazo!
Man erhitzt eine Lösung von 44,?5 g l-[(o-Isopropyliden - β,γ - dioxypropoxycarbonyl) - phenyl] - benzimidazol (erhalten nach Beispiele) in 127 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Tierkohle 15 Minuten lang am Rückfluß, filtriert, fügt 150 ecm Wasser hinzu und bringt durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH = 8. Man extrahiert mit Chloroform, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um. man erhält das 1 - [(o - fi,y - Dihydroxy - propoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol in kristalliner Form, Fp. = 105 bis 106 C (Ausbeute = 81,5%).A solution of 44.5 g of l - [(o-isopropylidene- β, γ -dioxypropoxycarbonyl) -phenyl] -benzimidazole (obtained according to Examples) in 127 ecm 2 N-hydrochloric acid in the presence of animal charcoal is refluxed for 15 minutes , filtered, add 150 ecm of water and bring to pH = 8 by adding potassium carbonate. Extraction is carried out with chloroform, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is recrystallized from ethyl acetate. 1 - [(o - f i, y - dihydroxy - propoxycarbonyl) phenyl] benzimidazole is obtained in crystalline form, melting point = 105 to 106 ° C. (yield = 81.5%).
o Analyse: C17H16N2O4 = 312,32.
Berechne! ... N 8,97%;
gefunden ... N 8,92%. o Analysis: C 17 H 16 N 2 O 4 = 312.32.
Calculate! ... N 8.97%;
found ... N 8.92%.
B e i s ρ i e I 10B e i s ρ i e I 10
l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-2-(3',4'-dichIoi
pbenyl)-benzimidazol1- (o-methoxycarbonyl) -phenyl-2- (3 ', 4'-dichlori
pbenyl) benzimidazole
Stufe ALevel a
2-[2'-(m-p-Dichlof)-benz8midophenyl]-amhranilsämemethylester2- [2 '- (m-p-Dichlof) -benz8midophenyl] -amhranilseme methyl ester
Man löst 19,4 g N-(o-Aminophenyl)-anthranilsäuremethylwster in 750 ecm Xylol und 16,8 ecm Triäthylamin, fügt 19,2 g 3,4-Dichlorbenzoesäurechlorid hinzu, wobei man die Temperatur unterhalb 35° C hält, und bringt dann 3 Stunden lang zum Rückfluß. Man filtriert das ausgefallene Triäthylaminhydrochlortd ab. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus, nach dem Umkristallisieren aus Allylacetat erhält19.4 g of N- (o-aminophenyl) anthranilic acid methylwster are dissolved in 750 ecm of xylene and 16.8 ecm of triethylamine, 19.2 g of 3,4-dichlorobenzoic acid chloride are added, keeping the temperature below 35 ° C and then refluxing for 3 hours. Man the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off. The product crystallizes out on cooling, obtained after recrystallization from allyl acetate
man den 1 * \1' - (m * ρ * Diehlor) * bettzamidoph«iyl]* anthfatiilsäurettiethylestec in Form farbloser Nadein, Pp. = 191 bis 191° C (Ausbeute = 74%).the 1 * \ 1 ' - (m * ρ * Diehlor) * bettzamidoph «iyl] * anthfatiilsäurettiethylestec in the form of colorless needle, pp. = 191 to 191 ° C (yield = 74%).
Analyse: C21H16N1O3Cl2 = 415,26. Berechnet ... N 6,75, Cl 17,07%; gefunden ... N6,75, Cl 17,06%.Analysis: C 21 H 16 N 1 O 3 Cl 2 = 415.26. Calculated ... N 6.75, Cl 17.07%; found ... N6.75, Cl 17.06%.
Stufe BLevel B.
l-(o-MethoxyGarbonyl)-phenyl-2-(3',4'-dichlor)-phenyl-benzimidazol1- (o-Methoxycarbonyl) -phenyl-2- (3 ', 4'-dichloro) -phenyl-benzimidazole
Arbeitet man wie in Stufe B des Beispiels 10. so erhält man, ausgehend von 5,5 g 2-[2'-{m-p-Diehtor)-benzamidophenyl] · anthranilsauremethylester und 25 ecm Phosphoroxychlorid, nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther das l-(o-Carbomethoxy)-phenyl - 2 - (3,4' - dichlor) - phenyl - benzimidazol in Form farbloser Kristalle. Fp. = 114" C (Ausbeute = 92%).If you work as in step B of Example 10, starting from 5.5 g of 2- [2 '- {m-p-Diehtor) -benzamidophenyl] · anthranil acid methyl ester and 25 ecm of phosphorus oxychloride, after recrystallization from isopropyl ether, the l- (o-carbomethoxy) phenyl - 2 - (3,4 '- dichloro) - phenyl - benzimidazole in Form of colorless crystals. M.p. = 114 "C (yield = 92%).
Berechnet ... C 63.49. H 3.55. N 7.05. Cl 17.85%; gefunden ...C 63.6. H 3.3. N 7.0. CIl 7.9%.Calculated ... C 63.49. H 3.55. N 7.05. Cl 17.85%; found ... C 63.6. H 3.3. N 7.0. CIl 7.9%.
l-(o-Methoxycarbonyl>-phenyl-2-niethylbenzimida/ol1- (o-methoxycarbonyl> -phenyl-2-diethylbenzimida / ol
Man bringt eine Mischung aus 4.85 g N-(o-AminophenyU-anthranilsäuremethylester und 10 ecm Acetanhydrid 5 Stunden lang zum Rückfluß, destilliert das überschüssige Acetanhydrid unter vermindertem Druck ab. extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man das Mo-Methoxycarbonyljphenyl-2-methyl-benzimidazol in Form farbloser Kristalle. Fp. = 144° C. Analyse: C16H14N2O2 = 266.29.A mixture of 4.85 g of methyl N- (o-aminophenyU-anthranilic acid and 10 μcm of acetic anhydride is refluxed for 5 hours, the excess acetic anhydride is distilled off under reduced pressure, extracted with chloroform, the chloroform phases are washed with water and the solvent is evaporated Recrystallization from isopropyl ether gives the Mo-methoxycarbonylphenyl-2-methyl-benzimidazole in the form of colorless crystals, mp = 144 ° C. Analysis: C 16 H 14 N 2 O 2 = 266.29.
gefunden 10.49%.found 10.49%.
Die gleiche Verbindung kann man erhalten, wenn man wie im Beispiel 10 arbeitet; man erhält zwischendurch den 2 - (2' - Acetamidophenyl) - anthranilsauremethylester. Fp. = 144 CThe same compound can be obtained by working as in Example 10; the 2 - (2 '- acetamidophenyl) - anthranil acid methyl ester is obtained in between. M.p. = 144 ° C
Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 11, so erhält man, ausgehend von N-(o-Amrnophenyl)-anthranilsäuremethylester, die folgenden Benzimidazole :If one works according to the procedure of Example 11, in this way, starting from methyl N- (o-aminophenyl) anthranilic acid, the following benzimidazoles are obtained:
yy)py benzimidazol, Fp. = 1200C; C(Mhbf]2byy) py benzimidazole, m.p. = 120 0 C; C (Mhbf] 2b
Cyy]Cyy]
benzimidazol, Fp. = 980C; K(O'Methoxycafbonyl)-pheriyl]4-(/?-pyridyl)-benzimidazole, m.p. = 98 0 C; K (O'Methoxycafbonyl) -pheriyl] 4 - (/? - pyridyl) -
benzimidazol, Fp. = 127° C; K(Mthl)hibenzimidazole, m.p. = 127 ° C; K (Mthl) hi
amido^'-ehlor-phenylj-benzifnidezol. Fp = 236" C.amido ^ '- ehlor-phenylj-benzifnidezol. Mp = 236 "C.
Die fünf obigen gleichen Verbindungen können gemäß der Arbeitsweise nach Beispiel IO hergestellt werden: man erhält dann intermediärThe same five compounds above can be made according to the procedure of Example IO become: one then obtains intermediate
den 2-(2'-Propionamidophenyl»-anthranilsäure-the 2- (2'-propionamidophenyl »-anthranilic acid-
methylester. Fp = 122 C: den 2-(2 -PhenylacetamidophenyD-anthranil-methyl ester. Fp = 122 C: the 2- (2-phenylacetamidophenyD-anthranil-
säuremethylester. Fp. = 133 C: den 2-(2 -NicotinoylatnidophenyD-anthranil-acid methyl ester. Mp = 133 C: the 2- (2-nicotinoylatnidophenyD-anthranil-
säuremet hy tester. Fp. = 140 C": den 2-(2'-[m-Sulfamido-p-chlor]-benzamido-acid met hy tester. Mp = 140 ° C ": the 2- (2 '- [m-sulfamido-p-chloro] -benzamido-
phenyD-anthranilsäuremethylester.phenyD-anthranilic acid methyl ester.
Fp = 206 CMp = 206 ° C
der Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung und eine bedeutende sedative Wirkung Sie verstärken und verlängern die Wirkung vonof formula I interesting pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory effect and a significant sedative effect effect They strengthen and prolong the effects of hypnogenen Medikamenten beträchtlich, verstärken insbesondere die narkotische Wirkung von Barbituraten und erhalten diese Wirkung aufrecht, wobei sie die Verringerung der verabreichten Barbituratdosis gestatten Sie zeigen sich bekannten Mitteln wi«· demhypnogenic drugs considerably, amplify in particular the narcotic effect of barbiturates and maintain this effect, whereby They allow the dose of barbiturate administered to be reduced. They show themselves against known agents bekannten Phenylbutazon überlegensuperior to known phenylbutazone
Die Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I werden bukal. transkutan oder rektal verwendet. Sie können in Form von injizierbaren oder trinkbaren Lösungen oder Suspensionen, von Tabletten, überzoThe benzimidazole derivatives of the general formula I become buccal. used transcutaneously or rectally. They can be in the form of injectable or drinkable solutions or suspensions, tablets, coated genen Tabletten. Oblaten. Kapseln. Granulaten. Siru pen. Tropfen und Suppositorien vorliegen.genen tablets. Wafers. Capsules. Granules. Siru pen. Drops and suppositories are present.
Die brauchbare Dosierung erstreckt sich zwischen 0.250 und 0.500 g pro Einnahme und zwischen 0.2f und 2.50 g pro Tag beim Erwachsenen je nach Ar)The usable dosage ranges between 0.250 and 0.500 g per intake and between 0.2f and 2.50 g per day for adults depending on Ar) der Verabreichung.of administration.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbar« oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen. Tabletten, überzogene Tabletten. Oblaten. Kapseln. Granulate, Sirupe, Tropfen und Suppositorien. werden nadThe pharmaceutical forms, such as injectable or potable solutions or suspensions. Tablets, coated tablets. Wafers. Capsules. Granules, syrups, drops and suppositories. will nad üblichen Verfahren hergestellt.usual process.
209526/57209526/57
23872387
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oder eine Gruppe- CH 2 - CH (OH) - CH 2 OH
or a group
Family
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