DE1906716A1 - 6,7-Disubstituted OEstratrienes - Google Patents
6,7-Disubstituted OEstratrienesInfo
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Description
6,7-Dis\ibstituierte östratrietxe6,7 Dis \ ibstituted estatrietxes
Die Erfindung "betrifft 6,7-di3ubstituierte östratriene der allgemeinen Formel IThe invention "relates to 6,7-di-substituted estatrienes of the general kind Formula I.
(D(D
worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aoylgruppe, where R is hydrogen, an alkyl or aoyl group,
_ OH Z Sauerstoff,_ OH Z oxygen,
-OAcyl-OAcyl
oderor
OHOH
wobei R^ für eine gesättigte oder ungesättigte, niedere
Kohlenwasserstoffgruppe steht,
bedeuten·where R ^ stands for a saturated or unsaturated, lower hydrocarbon group,
mean·
Als Acylreste kommen Säurereste von solchen Säuren infrage, mit denen man bekanntermaßen Steroidalk liole verestern kann. Bevorzugt geeignet find aliphatisshe Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 12 Kohlenetoff atomen, wie b@lepielew@ise Ameisensäure, Essigsäure, Propioneäur», Caproiieäure, önanthsäure, Undecylsäure u.a. WeiterhinPossible acyl residues are acid residues of acids with which steroid alcohols are known to be esterified. Aliphatic carboxylic acids with, in particular, 1 to 12 carbon atoms, such as b @ lepielew @ ise formic acid, acetic acid, propionic acid, caproic acid, enanthic acid, undecylic acid, and others , are particularly suitable
009834/1127009834/1127
SGHERIIiG AG - 2 - P. lllTloo/*}. Februar 1969SGHERIIiG AG - 2 - P. lllTloo / *}. February 1969
können die Säuren auch ungesättigt, verneigt, melirbasisch oder in üblicher Weise, insbesondere durch hydrophile Gruppen, substutuiert seinj beispielsweise genannt seien Trimethylessigsäures tert.-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyolopentylpropionsäur©9 Halogenessigsäure, Aminoessigsäure, Dimethyl- bzw. Diäthylessig·= säure, Milchsäure, ölsäure, Benzoesäure, Adamantancarbonsäure 9 Bernsteinsäure, Adipinsäure u.a. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure infrage. Als Alkylgruppen kommen vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht.the acids may also be unsaturated, bows, melirbasisch or in the customary manner, in particular by hydrophilic groups, substutuiert are seinj called, for example, trimethylacetic s tert-butylacetic acid, phenylacetic acid, Cyolopentylpropionsäur © 9 haloacetic acid, aminoacetic acid, dimethyl or Diäthylessig · = acid, lactic acid , oleic acid, benzoic acid, adamantanecarboxylic acid 9 Succinic acid, adipic acid, etc. The common inorganic acids such as sulfuric and phosphoric acid are also possible. Preferred alkyl groups are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
Es wurde gefunden, daß die neuen 6s7-disubstituierten Östratriena der allgemeinen Formel I überraschend starke östrogene und ovulationshemmende Wirksamkeiten entfalten. Die therapeutisch wertvollen Eigenschaften der neuen Verbindungen waren nicht vorauszusehen, denn aus der Literatur ist bekannt, daß entsprechende Verbindungen, die in 6- und 7-Stellung durch Chlor substituiert sind, nur sohwache östrogenakti-ri.tät besitzen. (U.S. Patent Nr. 3.155.693).It has been found that the new 6 s 7-disubstituted estratrienes of the general formula I display surprisingly strong estrogenic and ovulation-inhibiting activities. The therapeutically valuable properties of the new compounds were not foreseeable, because from the literature it is known that corresponding compounds substituted in the 6- and 7-position by chlorine, only sohwache östrogenakti- r i.tät own. (U.S. Patent No. 3,155,693).
Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen anhand der Beispiele B und C gegenüber der in 6,7-Stellung nieht substituierten Grundsubstanz A.The following table shows the superiority of the new compounds on the basis of Examples B and C compared to the 6,7 position substituted basic substance A.
009834/1927009834/1927
SCHERING AG - 3 - P. 117«oo / 3. Februar 1969SCHERING AG - 3 - P. 117 «oo / February 3, 1969
Substanz/ " Allen-Doisy-Test QvulationshemmungSubstance / "Allen-Doisy test" inhibition of expression
Schwellenwert (γ)Threshold value (γ)
A Östronacetat loo loooA estrone acetate loo looo
B 6ß—Fluor—7a—chlor— 3o loo — 3ooB 6ß-fluoro-7a-chlorine 3o loo - 3oo
östronacetatestrone acetate
C öß-Acetoxy-Ta-ehlor- Io 3o - looC öß-Acetoxy-Ta-ehlor- Io 3o - loo
östronacetatestrone acetate
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SCHERiIiG AG - * - P. 1117·οο/3β Februar 1969 jSCHERiIiG AG - * - P. 1117 · οο / 3 β February 1969 j
Die östrogene Wirkung wurde an kastrierten Rattenweibchen im Allen-Doisy-Test nach oraler Applikation bestimmt. Die ovulationshemmende Wirkung wurde an normalen Rattenweibchen durch Tubeninspektion ermittelt; als WD,- wird diejenige Tagesdosis angegeben» nach deren oraler Applikation bei 5o$ der Tiere die Ovulation unterdrücktwird·The estrogenic effect was determined on castrated female rats Allen-Doisy test determined after oral administration. The anti-ovulation one Effect was determined on normal female rats by tube inspection; as WD, - the daily dose is given » ovulation in 50% of the animals after oral administration is suppressed
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen B und ö im Allen-Doisy-Test 3 bis Io mal und in der Ovulations· hemmung Io bis 3o mal stärker wirksam sind als die Grundsubstanz A-.From the table it can be seen that the compounds according to the invention B and ö in the Allen-Doisy test 3 to Io times and in the ovulation inhibition Io are up to 3o times more effective than the basic substance A-.
Zum therapeutischen Gebrauch können die neuen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet werden. Pur die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees9 Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen wie Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform; so können Tabletten etwa lo' bis 5ογ und ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 2o bis loo γ Wirksubstanz enthalten.For therapeutic use, the new active ingredients can be processed into the customary pharmaceutical forms with the additives, carrier substances and flavor corrections customary in galenical pharmacy, according to methods known per se. Pur oral administration, especially tablets, coated tablets, 9 capsules, pills, suspensions or solutions, and particularly for oily parenteral administration, solutions such as sesame oil or castor which may contain, for example, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol optionally additionally contain a diluent. The concentration of the active ingredient in the pharmaceuticals formulated in this way depends on the form of application; tablets can contain about 10 to 50 g and oily solutions for intramuscular injection per 1 ml about 20 to 10 g of active substance.
Indikationsgebiete der Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Krankheitserscheinungen, bei denen ©ine Behandlung mit östrogen, gegebenenfalls in Kombination mit gestagen wirksamen Substanzen, angezeigt ist. Beispiels-Areas of indication of the medicament based on the invention Compounds are disease symptoms in which treatment with estrogen, possibly in combination with gestagenic substances, is indicated. Example
- 5 -009834/1927- 5 -009834/1927
SCHERIIiG AG _ 5 _ p. III7.00/3. Februar 196<SCHERIIiG AG _ 5 _ p. III7.00 / 3. February 196 <
weise genannt seien das Klimakterium und dessen Folgeerkrankungen, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, periphere Durchblutungsstörungen, Mammakarzinom nach der Menopause und Prostatakarzinom. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Ruhigstellung des Ovars geeignet.The menopause and its sequelae are wise, Amenorrhea, dysmenorrhea, peripheral circulatory disorders, Postmenopausal breast cancer and prostate cancer. aside from that the compounds according to the invention are also suitable for immobilizing the ovary.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a method of manufacture of compounds of the general formula I, characterized in that that one on compounds of the general formula II
(II).(II).
worin R die bereits genannte Bedeutung hat und Z* Sauerstoff, <-"0Alkyl . oder ^^OAcyl bedeuten, gleichzeitigwhere R has the meaning already mentioned and Z * means oxygen, <- " 0-alkyl . or ^^ O-acyl, at the same time
eine ein positives Halogen bildende Verbindung und ein nucleophiles Reagens zur Einwirkung bringt und, falls Z* Sauerstoff bedeutet, gegebenenfalls primär entstandene Verbindungen in 17-Stellung reduziert oder durch Grignardierung oder äquivalente Methoden in 17a-Stellung eine gesättigte oder ungesättigte niedere Kohlenwasserstoffgruppe einführt und gewünschtenfalls anschließend freie Hydroxygruppen verestert.a positive halogen forming compound and a nucleophile Bringing reagent to the action and, if Z * is oxygen, any primary compounds in 17-position reduced or by Grignarding or equivalent Methods in 17a position a saturated or unsaturated lower one Introduces hydrocarbon group and, if desired, then esterifies free hydroxyl groups.
Zur Durchführung das erfindungsgemäßen Verfahrens läßt man auf ein 6-B©hydro-östratrien der allgemeinen Formel II ein positives Halogen und gleichzeitig ©in nucleophiles Reagens einwirken.To carry out the process according to the invention, one leaves on a 6-B © hydro-oestratriene of the general formula II is a positive one Halogen and at the same time © act in nucleophilic reagent.
009834/1927009834/1927
1 Q Π ί\ Π 1 R1 Q Π ί \ Π 1 R
SCHERINGAG - 6 - ρβ 1117.00/3. Februar 1969'SCHERINGAG - 6 - ρ β 1117.00 / 3. February 1969 '
Das positive Halogen wird während der Reaktion aus einer geeigneten halogenhaltigen Verbindung freigesetzt. Geeignete halogenhaltig© Verbindungen sind insbesondere N-Chlor- bzw. N-Bromaeyl=· amide und -imide, vorzugsweise -acetamid und -suecinimid, Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit und tert.-Butylhypobrorait, sowie elementares Brom.The positive halogen is released from a suitable halogen-containing compound during the reaction. Suitable halogen-containing compounds are in particular N-chloro- or N-bromaeyl = · amides and imides, preferably acetamide and suecinimide, hypohalites such as tert-butyl hypochlorite and tert-butyl hypobroraite, as well as elemental bromine.
Positives Brom entsteht auch aus Bromiden mit positivem Chlor,' beispielsweise aus Lithiumbromid mit N-Chlorsuccinimid. Als positives Halogen bildende Verbindungen kommen auch Alkali- und Erdalkalihypohalogenite in Frage.Positive bromine also arises from bromides with positive chlorine, ' for example from lithium bromide with N-chlorosuccinimide. As a positive Halogen-forming compounds are also alkali and alkaline earth hypohalites.
Je nach der Wahl des nucleophilen Reaktionspartners wird gleichzeitig als Rest X in ββ-Stellung eingeführt z.B. eine Hydroxygruppe: mit Wasser in Gegenwart einer starkenDepending on the choice of the nucleophilic reactant, the residue X in the ββ position is introduced at the same time, e.g. a hydroxyl group: with water in the presence of a strong
Säure in einem inerten LösungsmitteliAcid in an inert solvent i
eine Pormyloxygruppe: mit Dimethylformamid in Gegenwarta pormyloxy group: with dimethylformamide in the presence
einer wasserfreien Säure,an anhydrous acid,
eine Acyloxygruppe: mit einer Carbonsäure in Gegenwartan acyloxy group: with a carboxylic acid in the presence
einer wasserfreien Säure,an anhydrous acid,
eine Alkoxygruppe: mit einem Alkohol in Gegenwart eineran alkoxy group: with an alcohol in the presence of a
wasserfreien Säure,anhydrous acid,
ein Chloratom: mit einem Chlorid in Gegenwart einera chlorine atom: with a chloride in the presence of a
wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure oder mit Chlorwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,anhydrous carboxylic acid and a strong anhydrous acid or with Hydrogen chloride in an inert anhydrous solvent,
ein Bromatoms mit einem Bromid in Gegenwart einera bromine atom with a bromide in the presence of a
wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreier Säure oder mit Bromwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,anhydrous carboxylic acid and a strong anhydrous acid or with Hydrogen bromide in an inert anhydrous solvent,
00983 AV 1927 -7-00983 AV 1927 -7-
SCHERING AG - 7 - P. ΙΙΓ7.00/3. Februar 1969SCHERING AG - 7 - P. ΙΙΓ7.00 / 3. February 1969
ein Pluoratom: ■ mit Fluorwasserstoffsäure in einema fluorine atom: ■ with hydrofluoric acid in one
inerten wasserfreien Lösungsmittel oder mit einem Pluorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure.inert anhydrous solvent or with a fluoride in the presence an anhydrous carboxylic acid and a strong anhydrous acid.
Als inerte Lösungsmittel für die Einführung einer Hydroxygruppe kommen sowohl mit Wasser mischbare wie Dioxan und Tetrahydrofuran als auch mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Diäthyläther in Frage.Inert solvents for the introduction of a hydroxyl group are water-miscible solvents such as dioxane and tetrahydrofuran as well as water-immiscible solvents such as diethyl ether.
Als starke, wasserhaltige Säure wird Perchlorsäure und als wasserfreie Säure Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran oder Dioxan bevorzugt .Perchloric acid is used as a strong, hydrous acid and anhydrous Acid Hydrogen chloride in tetrahydrofuran or dioxane preferred.
Dimethylformamid, Carbonsäuren und Alkohole dienen bei der Einführung einer Formyloxy-, Acyloxy- bzw. Alkoxygruppe gleichzeitig als nucleophile Reagentien und auch als Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten.Dimethylformamide, carboxylic acids and alcohols are used in the introduction a formyloxy, acyloxy or alkoxy group at the same time as nucleophilic reagents and also as solvents for the Reaction components.
Die Reaktionstemperatur kann weitgehend variiert werden. Sie richtet sich im wesentlichen nach der Stabilität der Reaktionsmittel.The reaction temperature can be varied widely. She judges essentially depends on the stability of the reactants.
Die besten Ausbeuten erhält man jedoch bei niedrigen Temperaturen, so' daß man im allgemeinen die Anlagerungen bei Raumtemperatur vornehmen wird. In der Regel sind die Umsetzungen nach JiO bis 60 Minuten beendet.However, the best yields are obtained at low temperatures, so that the additions will generally be carried out at room temperature. As a rule, the reactions are complete within 60 minutes according to JiO.
Die Reduktion der 17-Ketogruppe kann mit Hilfe der bekannten Reduktionsmittel durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel seien insbesondere Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid genannt.The reduction of the 17-keto group can be carried out using the known Reducing agents are carried out. Metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride are particularly suitable as reducing agents and lithium tri-tert-butoxy-aluminum hydride.
009834/1927009834/1927
SCHERING AG - 8 - p. III7.90/3. Februar I969SCHERING AG - 8 - p. III7.90 / 3. February I969
Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffgruppe in 17«-Steilung erfolgtin an sich bekannter Weise. So können durch Umsetzung des 17-Ketons mit Grignardverbindungen sowohl gesättigte als auch ungesättigte * Alkylgruppen eingeführt werden. Die Umwandlung des 17-Ketons in die gegebenenfalls gewünschte 17<x-Alkyl-17ß-hydroxy-Gruppierung kann aber auch mit Alkalialkylen wie zum Beispiel Lithiumalkyl erfolgen. Eine weitere Möglichkeit zur Alkinylierung besteht darin, daß man auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungs-™ mittel Alkin, vorzugsweise Acetylen, in Gegenwart eines Alkalimetalls und eines tertiären Alkohols oder Ammoniaks einwirken läßt. -■"■"■■■■. The introduction of a saturated or unsaturated lower hydrocarbon group in 17 "division takes place in a manner known per se. By reacting the 17-ketone with Grignard compounds, both saturated and unsaturated * alkyl groups can be introduced. The conversion of the 17-ketone into the optionally desired 17-x-alkyl-17β-hydroxy grouping can, however, also take place with alkali metal alkyls such as, for example, lithium alkyl. Another possibility for alkynylation consists in allowing the 17-ketone to act in a suitable solvent, alkyne, preferably acetylene, in the presence of an alkali metal and a tertiary alcohol or ammonia . - ■ "■" ■■■■.
Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol. Als tertiäre Alkohole kommen beispielsweise tert.-Butyl- und tert.-Amylalkohol in Frage. Suitable solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, Tetrahydrofuran and dioxane or hydrocarbons such as benzene and toluene. Tertiary butyl and tertiary amyl alcohol, for example, are suitable as tertiary alcohols.
fe Die Veresterung kann ebenfalls nach bekannten Methoden-durchgeführt werden. Speziell genannt selen der. Umsatz mit Säureanhydrid bzw. - halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagentien und der Umsatz der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. ".:.. - ;: : , . . ..."The esterification can also be carried out by known methods. Specially called the selenium. Conversion with acid anhydride or acid halide in the presence of acidic or basic reagents and conversion of the desired acid in the presence of trifluoroacetic anhydride. ".: .. - ; ::,.. ..."
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern. ; The following examples are intended to explain the process according to the invention in more detail. ;
00 9 8 34/192700 9 8 34/1927
SCHERING AG ' - 9 - £. 1117.cc/3. ■ FebruarSCHERING AG '- 9 - £. 1117.cc/3. ■ February
Bei spiel Example
5,0 g 3-Acetoxy-l,5*5(10)*6-östratetraen-17-on werden in 250 ml Essigsäure mit 5 g N-Chlorsuccinimid und 2 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Dioxan 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser,'das Natriumhydrogensulfit enthält, eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen'und die Methylenchloridphase mit Natriumhydrogencarbonatlösung · und Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. \ 5.0 g of 3-acetoxy-1,5 * 5 (10) * 6-oestratetraen-17-one are stirred in 250 ml of acetic acid with 5 g of N-chlorosuccinimide and 2 ml of dioxane saturated with hydrogen chloride for 45 minutes at room temperature. It is then stirred into ice water containing sodium hydrogen sulfite, the precipitate which has separated out is filtered off with suction and taken up in methylene chloride, and the methylene chloride phase is washed with sodium hydrogen carbonate solution and water. The residue obtained after drying and evaporation is chromatographed on silica gel. \
Nach Umkristallieren aus Methanol werden 1,5 g 7<*-Chlor-3,6ß-diacetoxy-l,3i5(10)-östratrien-17-on
vom Schmelzpunkt 146,5 - 148,50C erhalten.
UV: ε2ο6 = 1-2.000.After Umkristallieren from methanol 1.5 g of 7 <* - chloro-3,6ß-diacetoxy-l, 3i5 (10) -estratriene-17-one of melting point 146.5 - 148.5 0 C obtained.
UV: ε 2ο6 = 1-2,000.
5/0 g 3-Acetoxy-l,3i5(10l6-östratetraen-17-on werden zu
einer Lösung von 20 ml Fluorwasserstoff in 30 ml absolutem
Tetrahydrofuran und 37,5 ml Methylenchlorid gegeben, anschließend werden 10 g N-Chlorsuccinimid zugesetzt und 1 Stunde bei -15°C
nachgerührt. Es wird dann in überschüssige, gesättigte Kaliumhydrogencarbonatlösung
eingerührt, mit Methylenchlorid extra— ··-■■ hiert und mit Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen und
Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Acet^on/Hexan werden 3,7 g 6ß-Pluor-7a-chlor-3-acetoxy-l,3,5(-10)-östratrien-17-on
vom Schmelzpunkt 188 - 189,50C erhalten.
UV: i207 - 10 500.5/0 g of 3-acetoxy-1,315 (10l6-oestratetraen-17-one are added to a solution of 20 ml of hydrogen fluoride in 30 ml of absolute tetrahydrofuran and 37.5 ml of methylene chloride, then 10 g of N-chlorosuccinimide are added and 1 Stirring is continued for an hour at -15 ° C. It is then stirred into excess, saturated potassium hydrogen carbonate solution, extracted with methylene chloride and washed neutral with water. After drying and evaporation, the residue is chromatographed on silica gel. After recrystallization from acet ^ on / hexane 3.7 g of 6ss-Pluor-7a-chloro-3-acetoxy-l, 3,5 (-10) -estratriene-17-one of melting point 188 - 189.5 0 C obtained.
UV: i 207-10,500 .
009834/1927 -10-009834/1927 -10-
• P, 1I17.OO/3. Februar 1969• P, 1I17.OO / 3. February 1969
Beispiel 3 6,0 g 3-Acetoxy-li3,5(10),6-östratetraen-17-on werden in 300 ml Essigsäure mit 30 g Lithiumbromid, 6 g N-Bromsuccinimid und 2 ml Dioxan-Chlorwasserstoff wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographieren an Silicagel und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 5*4 S oß^T^-Dibrom-3-acetoxy-l,3j5(10)-östratrien-17-on vom Schmelzpunkt 150,5 151,50C erhalten. UV: £ 209 = 21 400. Example 3 6.0 g of 3-acetoxy-1 , 3.5 (10), 6-oestratetraen-17-one are dissolved in 300 ml of acetic acid with 30 g of lithium bromide, 6 g of N-bromosuccinimide and 2 ml of dioxane-hydrogen chloride as in Example 1 described implemented and processed. After chromatography on silica gel and recrystallization from acetone / hexane, 5 S * 4 are OSS ^ T ^ dibromo-3-acetoxy-l, 3J5 (10) -estratriene-17-one of melting point 150.5 151.5 0 C. UV: £ 209 = 21,400.
Beispiel .4 ' 5*0 g 3-Acetoxy-l,3,5(10),6-östratetraen-17-on werden in 125 ml Dioxan, 125 ml Methanol und 2 ml Wasser mit 10 g N-Chlorsuccinimid und 5 ml Dioxan/Chlorwasserstoff 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographieren an Silicagel und Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan werden I85 mg 7a-Chlor-6ß-methoxy-3-acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on vom Schmelzpunkt 157 - 159°C erhalten. ; UV: 6 2o6 « 12 400. Example .4 '5 * 0 g of 3-acetoxy-l, 3,5 (10), 6-oestratetraen-17-one are in 125 ml of dioxane, 125 ml of methanol and 2 ml of water with 10 g of N-chlorosuccinimide and 5 ml Dioxane / hydrogen chloride stirred for 45 minutes at room temperature. It is worked up as described in Example 1. After chromatography on silica gel and recrystallization from acetone / hexane, 185 mg of 7α-chloro-6β-methoxy-3-acetoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17-one with a melting point of 157-159 ° C. are obtained. ; UV: 6 2o6 «12 400.
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SCHERING AG - l·* - p. 1117.00/3. Februar I969SCHERING AG - l * - p. 1117.00 / 3. February I969
Beispiel 5Example 5
3,0 g 3,17ß-Diacetoxy-l,3,5(lO),6-östratetraen werden in I50'ml
Essigsäure mit 3 g N-Chloreuccinimid und 3 ml Dloxan/Chlorwasserstoff
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie in Beispiel 1
beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographieren an Silicagel
und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 950 mg 7a-Chlor-3,6ß,17ß-triaeetoxy-l,3,5(10)-östratrien
vom Schmelzpunkt 133 - 135°C erhalten.
UV: 6 onc. = 16 000.3.0 g of 3,17β-diacetoxy-1,3,5 (10), 6-oestratetraene are stirred in 150 ml of acetic acid with 3 g of N-chlororeuccinimide and 3 ml of Dloxane / hydrogen chloride for 30 minutes at room temperature. It is worked up as described in Example 1. After chromatography on silica gel and recrystallization from acetone / hexane, 3,5 (10) -estratriene a melting point of 133 to 950 mg of a 7-chloro-3,6ß, 17-triaeetoxy-l, - 135 ° C obtained.
UV: 6 onc . = 16,000.
Beispiel 6Example 6
1,5 g 3,17ß-Diacetoxy-l,3,5(10),6-östratetraen werden in 75 ml
Ameisensäure mit 1,5 g N-Chloracetamid und 1,0 ml Dioxan/Chlorwasserstoff
60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an
Silicagel werden 85O mg 7a-Chlor-6ß-formyloxy-3,17ß-diacetoxyl,3,5(lO)-östratrien
als öl erhalten,
uv: ε 2 = 16 300.1.5 g of 3,17ß-diacetoxy-1,3,5 (10), 6-oestratetraene are stirred in 75 ml of formic acid with 1.5 g of N-chloroacetamide and 1.0 ml of dioxane / hydrogen chloride for 60 minutes at room temperature. It is worked up as described in Example 1. After chromatography on silica gel, 85O mg of 7α-chloro-6β-formyloxy-3,17β-diacetoxyl, 3,5 (10) -estratriene are obtained as an oil,
uv: ε 2 = 16,300.
1,5 g 3,17ß-Diacetoxy-l,3,5(10),6-östratetraen werden in 75 ml Essigsäure mit 7,5 g I4thiumchlorid, 1,5 g N-Bromsuccinimid und 1 ml Dioxan/Chlorwasserstoff 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 78Ο mg 6ß-Chlor~7a-brom-3,17ß-diacetoxyl,3,5(lO)-östratrien vom Schmelzpunkt 156,5 - 158,50C erhalten. UV: £ on„ = 23 100.1.5 g of 3,17ß-diacetoxy-1,3,5 (10), 6-oestratetraene are added to 75 ml of acetic acid with 7.5 g of i4thium chloride, 1.5 g of N-bromosuccinimide and 1 ml of dioxane / hydrogen chloride for 60 minutes Room temperature stirred. It is worked up as described in Example 1. After chromatography on silica gel and recrystallization from acetone / hexane 78Ο mg 6ß-chloro ~ 7a-bromo-3,17ß-diacetoxyl, 3.5 (lO) -estratriene of melting point 156.5 - 158.5 0 C obtained. UV: £ on "= 23 100.
0 0 9834/19270 0 9834/1927
-12--12-
SCHERING AG - 12 - ρ, Ü17.00/5. Februar I969SCHERING AG - 12 - ρ, Ü17.00 / 5. February I969
B e i s ρ i el 8B e i s ρ i el 8
1*5 g 3,17ß-niacetoxy-l,3,5(10),6-östratetraen werden in 75 ml
Essigsäure mit 1,5 g N-Bromacetamid und 1 ml Dioxan/Chlorwasserstoff
60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Mach Chromatographieren an
Silicagel und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 830 mg 7a-Brom-3,6ß,-17ß-triacetoxy-l, 3,5 (10) -östratrien vom Schmelzpunkt
160 - 161,5°C erhalten.
UV: l 205 = 14 600.1 * 5 g of 3,17ß-niacetoxy-1,3,5 (10), 6-oestratetraene are stirred in 75 ml of acetic acid with 1.5 g of N-bromoacetamide and 1 ml of dioxane / hydrogen chloride for 60 minutes at room temperature. It is worked up as described in Example 1. After chromatography on silica gel and recrystallization from acetone / hexane, 830 mg of 7α-bromo-3,6β, -17β-triacetoxy-1,3,5 (10) -estratriene with a melting point of 160-161.5 ° C. are obtained.
UV: l 205 = 14 600.
B e i s ρ i e.l 9 B is ρ ie . l 9
^O g 3,A7ß-Diacetoxy-l,3,5(lO),6-östratetraen werden zu einer Lösung von l6 ml Fluorwasserstoff in 24 ml absolutem Tetrahy-*'" ""■' drofuran und 30 ml Methylenchlorid gegeben, danach werden 8,0 g N-Chlorsuccinimid zugesetzt, und man rührt 60 Minuten bei .-15°C. Es wird wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatrogjzphieren an Silicagel und Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan werden 2,6 g 6ß-Fluor-7a~chlor-3,17ß-diacetoxy-l,3,5(10)-östratrien vom Schmelzpunkt 159,5 - l60°C erhalten. UV: ε205 = 12 500.^ O g 3, A7ß-diacetoxy-1,3,5 (10), 6-estratetraene are added to a solution of 16 ml hydrogen fluoride in 24 ml absolute tetrahydrofuran and 30 ml methylene chloride, then 8.0 g of N-chlorosuccinimide are added and the mixture is stirred for 60 minutes at -15 ° C. It is worked up as described in Example 2. After chromatography on silica gel and recrystallization from acetone / hexane, 2.6 g of 6β-fluorine 7a ~ chloro-3,17ß-diacetoxy-l, 3,5 (10) -estratriene of melting point 159.5 - l60 ° C obtained UV: ε205 = 12,500..
1,1 g 6ß-Fluor-7a-chlor-3-acetoxy-l,3,5(lO)-östratrien-17-on werden in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,4 g Lithiumtri-tertiärem-butoxyalanat 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Nach Chromatographieren an Silicagel und Umkristallisieren aus Methylenchiorid werden1 700 mg 6ß-Fluor-7a-chlor-3*17ß-dihydroxy-Ii3,5(10)-östratrien vom Schmelzpunkt 1200C (Zersetzung) erhalten. -22 soo 009834/1927 1.1 g of 6β-fluoro-7a-chloro-3-acetoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17-one are in 80 ml of absolute tetrahydrofuran with 4.4 g of lithium tri-tertiary butoxyalanate for 90 minutes at room temperature stirred, extracted with methylene chloride, washed with water and dried After chromatography on silica gel and recrystallization from Methylenchiorid 1 700 mg 6ss-fluoro-7a-chloro-3 * 17-dihydroxy-Ii3,5 (10) -estratriene of melting point 120 0 C (Decomposition) obtained. -22 soo 009834/1927
-13--13-
SCHERING AG - 1? - P- 1117.00/3. Februar 1969 ;SCHERING AG - 1? - P- 1117.00 / 3. February 1969;
IjO g 6ß,7a-Dlbrom-3-acetoxy-l,3*5(10)-östratrien-17-on
werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran mit Äthinylmagnesiumbromid,
hergestellt durch Umsetzung von 2,1 g Magnesiumspänen in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 6,55 ml
A'thylbro'mid und anschließende. Behandlung mit Acetylen, "umgesetzt. Nach 20 Minuten langer Reaktionszeit bei 70 C
wird das überschüssige Grignardreagens mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt, mit Äther verdünnt und mit
Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen ( wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden
730 mg 6ß,7a-Dibrom-3,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-l,3,5(10)"
östratrien als öl erhalten.
UV: £ ono = 19 200. IjO g 6β, 7a-Dlbromo-3-acetoxy-1,3 * 5 (10) -estratrien-17-one are in 10 ml of absolute tetrahydrofuran with ethynylmagnesium bromide, prepared by reacting 2.1 g of magnesium turnings in 30 ml of absolute tetrahydrofuran with 6.55 ml of ethyl bromide and then. Treatment with acetylene ". After a reaction time of 20 minutes at 70 ° C., the excess Grignard reagent is decomposed with saturated ammonium chloride solution, diluted with ether and washed neutral with water. After drying and evaporation, the residue is chromatographed on silica gel. 730 mg 6 , 7a-dibromo-3,17ß-dihydroxy-17a-ethinyl-1,3.5 (10) "oestatriene was obtained as an oil.
UV: £ ono = 19,200.
Beispiel 12
l,o g 6Q-llvLor-7a
werden wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt. Bach 6o Minuten langer Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das überschüssige
Grignardreagens mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt, mit Äther verdünnt und mit Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen und
Eindampfen wird der Rückstand an Silioagel chromatographiert. Es werden 9oo mg 6ß-illuor-7a-clilor-3,17ß-diliydroxy-17a-äthinyll,3,5(lo)-östratrien als öl erhalten.
Example 12
l, og 6Q-llvLor-7a
are implemented as described in Example 11. After a reaction time of 60 minutes at room temperature, the excess Grignard reagent is decomposed with dilute sulfuric acid, diluted with ether and washed neutral with water. After drying and evaporation the residue is chromatographed on Silioagel. There are 9oo mg 6ß-i l luor-7a-clilor-3,17ß-diliydroxy-17a-äthinyll, 3.5 (lo) -estratriene as an oil.
UV: e2o5 ■ 2o 2oo.UV: e 2o5 ■ 2o 2oo.
ORiQlNAL INSPECTEDORiQlNAL INSPECTED
009834/1927009834/1927
Claims (1)
bedeuten.where R 1 stands for a saturated or unsaturated lower hydrocarbon group,
mean.
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