DE1813120A1

DE1813120A1 - 2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl-disubst-1,8-naphthy- - ridines and salts useful pharmaceuticals

Info

Publication number: DE1813120A1
Application number: DE19681813120
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Otto Dold; Berger Dr-Phil Herbert; Stach Dr-Ing Kurt; Dr Med Vet Winfriede Sauer; Voemel Dr Med Wolfgang
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1968-12-06
Filing date: 1968-12-06
Publication date: 1970-09-17

Abstract

The title cmpds. are of formula: (wherein one of R', R2 is a lower alkyl, hydroxyalkylamino or sulphonylamino group and the other represents H, halogen, OH, NH2, lower acyloxy, alkoxy, alkylamino, acyclamino or N3. Pref. prepared from 5-nitrofuran-2-aldehyde and R', R2-methyl-1,8-naphthyridine and a dehydration agent.

Description

Nitrofuranderivate und Verfahren zu deren Herstellung (Zusatz zur Patentanmeldung P 17 70 169.8) Gegenstand der Patentanmeldung P 17 70 169.8 sind Nitrofuranderivate der Formel I in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, eine .Hydroxyl-, niedere Acyloxy-, niedere Alkoxy-, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Acylamino-oder Azidogruppe darstellen, deren N-Oxide und Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung germistatisch wirkender Arzneimittel und entsprechende pharmazeutische Zubereitungen.Nitrofuran derivatives and processes for their preparation (addendum to patent application P 17 70 169.8) The subject of patent application P 17 70 169.8 are nitrofuran derivatives of the formula I in which R1 and R2 represent hydrogen, halogen, a hydroxyl, lower acyloxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, lower acylamino or azido group, their N-oxides and salts, processes for their preparation and their use for the production of germistatic drugs and corresponding pharmaceutical preparations.

Das Verfahren zur Herstellung der VerbindunI ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitrofuran-2-aldehyd oder dessen reaktive Derivate mit Verbindungen der Formel II in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren N-Oxiden in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln umsetzt und die so erhaltenen Produkte gewünschtenfalls anschließend in die N-Oxide oder Salze überführt.The process for the preparation of the compound is characterized in that 5-nitrofuran-2-aldehyde or its reactive derivatives with compounds of the formula II in which R1 and R2 have the meaning given above, or their N-oxides are reacted in the presence of dehydrating agents and the products thus obtained are then, if desired, converted into the N-oxides or salts.

Es wurde nun gefunden, daß auch solche Substanzen der Formel I, in welcher einer der Reste R1 und R2 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkylamino- oder Sulfonylamino-Gruppe bedeutet, eine hohe ermistatische Wirksamkeit besitzen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel It in welcher einer der beiden Reste R1t und R21 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkylamino- oder Sulfonylamino-Gruppe bedeutet, während der andere Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxyl-, niedere Acyloxy-, niedere Alkoxy-, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Acylamino-oder Azidogruppe darstellt, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung germistatisch wirkender Arzneimittel und entsprechende pharmazeutische Zubereitungen.It has now been found that substances of the formula I in which one of the radicals R1 and R2 is a lower alkyl, hydroxyalkylamino or sulfonylamino group also have a high degree of anti-static activity. The present invention therefore relates to compounds of the formula It in which one of the two radicals R1t and R21 is a lower alkyl, hydroxyalkylamino or sulfonylamino group, while the other is hydrogen, halogen, a hydroxyl, lower acyloxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, lower acylamino or azido group, their salts, processes for their production and their use for the production of germistatic drugs and corresponding pharmaceutical preparations.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Nitrofuranderivaten I' ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitrofuran-2-aldehyd oder dessen reaktive Derivate mit Verbindungen der Formel II' in welcher R1t und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln umsetzt und die so erhaltenen Produkte gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze überführt.The process according to the invention for the preparation of nitrofuran derivatives I 'is characterized in that 5-nitrofuran-2-aldehyde or its reactive derivatives with compounds of the formula II' in which R1t and R2 have the meaning given above, are reacted in the presence of dehydrating agents and the products thus obtained are then, if desired, converted into their salts.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt prinzipiell in analoger Weise, wie in der Stammanmeldung im einzelnen ausgeführt wurde; dies gilt auch hinsichtlich der nachträglichen Einführung bzw. Umwandlung der Substituenten R1( und R2, sowie der Herstellung von Salzen und germistatisch wirkenden Zubereitungen.The method according to the invention is carried out in principle in a manner analogous to that detailed in the parent application; this also applies to the subsequent introduction or conversion of the substituents R1 (and R2, as well as the production of salts and germistatic preparations.

In den nachstehenden Beispielen ist die Herstellung der neuen Nitrofuranderivate näher erläutert.The examples below show the preparation of the new nitrofuran derivatives explained in more detail.

Beispiel 1 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-methyl-7-acetylamino-1,8-naphthyridin 20,0 g 7-Amino-2,4-dimethyl-1,8-naphthyridin (Fp. 220°C) und 16>2 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd werden in 200 ml Acetanhydrid 3 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute: 8,5 g (21,8 ß d. Theorie) 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-methyl-7-acetylamino-1,8-naphthyridin; Fp.> 360°C. (Zers.). Example 1 4- [2- (5-Nitro-2-furyl) vinyl] -2-methyl-7-acetylamino-1,8-naphthyridine 20.0 g of 7-amino-2,4-dimethyl-1,8-naphthyridine (melting point 220 ° C.) and 16> 2 g of 5-nitrofuran-2-aldehyde are heated in 200 ml of acetic anhydride at 1000C for 3 hours. After it has cooled down the precipitated crystals are suctioned off and recrystallized from glacial acetic acid. Yield: 8.5 g (21.8 ß of theory) 4- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -2-methyl-7-acetylamino-1,8-naphthyridine; Mp> 360 ° C. (Decomposition).

Beispiel 2 .4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-methyl-7-amino-1,8-naphthyridinhydrochlorid 3>8 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl] 2-methyl-7-acetylamino-1,8-naphthyridins werden werden in einem Gemisch von 200 ml Äthanol und 40 ml konzentrierter Salzsäure 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallen Kristallisat abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (32,1 % der Theorie) 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-methyl-7-amino-1,8-naphthyridin-hydrochlorid; Zers.P.> 360°C. Example 2 .4- [2- (5-Nitro-2-furyl) vinyl] -2-methyl-7-amino-1,8-naphthyridine hydrochloride 3> 8 g of the 4- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] 2-methyl-7-acetylamino-1,8-naphthyridine obtained according to Example 1 are in a mixture of 200 ml of ethanol and 40 ml of concentrated hydrochloric acid Heated under reflux for 8 hours. After cooling, the precipitated crystals become suctioned off and recrystallized from glacial acetic acid. Yield: 1.2 g (32.1% of theory) 4- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -2-methyl-7-amino-1,8-naphthyridine hydrochloride; Dec.P.> 360 ° C.

Beispiel 7 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-7-methylsulfonylamino-1,8-naphthyridin 1,3 g 2-Methyl-7-(bis-methylsulfonyl)-amino-1,8-naphthyridin werden mit 11 ml Acetanhydrid und 6 ml Eisessig und 0,7 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd eine Stunde auf 1400C erhitzt. Das aus der eisgekühlten Loesung erhaltene Kristallisat wird in 100 ml heißem Dimethylsulfoxid geloest und bei Raumtemperatur mit 70>7 ml n/10 Natronlauge versetzt. Nach 45 Minuten wird die Loesung mit 2n Salzsäure angesäuert, mit dem fünffachen Volumen Wasser verdünnt und nach einer weiteren Stunde abgesaugt und gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/ Dimethylformamid erhält man 0,8 g 2-[2-(5-Nitro-2-Suryl)-vinyl]-7-methylsulfonylamino-1,8-naphthyridin; Fp. 217-218°C (Zers.). Example 7 2- [2- (5-Nitro-2-furyl) vinyl] -7-methylsulfonylamino-1,8-naphthyridine 1.3 g of 2-methyl-7- (bis-methylsulfonyl) -amino-1,8-naphthyridine are mixed with 11 ml of acetic anhydride and 6 ml of glacial acetic acid and 0.7 g of 5-nitrofuran-2-aldehyde are heated to 140 ° C. for one hour. The crystals obtained from the ice-cooled solution are in 100 ml of hot dimethyl sulfoxide dissolved and at room temperature with 70> 7 ml n / 10 sodium hydroxide solution offset. After 45 minutes, the solution is acidified with 2N hydrochloric acid, with the Diluted five times the volume of water and sucked off after a further hour and washed. After recrystallization from dioxane / dimethylformamide, 0.8 is obtained g 2- [2- (5-nitro-2-suryl) vinyl] -7-methylsulfonylamino-1,8-naphthyridine; Mp 217-218 ° C (Decomposition).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-7-(bis-methylsulfonyl)-amino-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt: 6,4 g 2-Methyl-7-amino-1,8-naphthyridin werden in einem Gemisch von Dioxan und Triäthylamin (6:4) suspendiert und innerhalb von 20 Minuten mit einer Loesung von 15 g Methansulfochlorid in 50 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei 500C gerührt und nach dem Erkalten abgesaugt.The 2-methyl-7- (bis-methylsulfonyl) -amino-1,8-naphthyridine used as the starting material is prepared as follows: 6.4 g of 2-methyl-7-amino-1,8-naphthyridine are in a Mixture of dioxane and triethylamine (6: 4) and suspended within 20 minutes mixed with a solution of 15 g of methanesulfonyl chloride in 50 ml of dioxane. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at 50 ° C. and filtered off with suction after cooling.

Das Kristallisat wird mit wenig Dioxan gewaschen, in 70 ml Wasser suspendiert, bis zur sauren Reaktion mit 2n-Salzsäure versetzt und erneut abfiltriert. Die so erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert.The crystals are washed with a little dioxane in 70 ml of water suspended, treated with 2N hydrochloric acid until an acidic reaction and filtered off again. The crystals thus obtained are washed with water and recrystallized from dioxane.

Ausbeute: 1,3 g 2-Methyl-7-(bis-methylsulfonyl)-amino-l,8-naphthyridin; Fp. 228-230°C.Yield: 1.3 g of 2-methyl-7- (bis-methylsulfonyl) -amino-1,8-naphthyridine; Mp 228-230 ° C.

Beispiel 4 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-7-hydroxymethylamino-1,8-nahthyridin 8 g 2-Methyl-7-amino-1,8-naphthyridin werden in 105 ml Acetanhydrid 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man 11 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd zu und kocht das Reaktionsgemisch noch eine Stunde, Das nach dem Erkalten auskristallisierte Produkt wird in einer Mischung von 47 ml 5n Salzsäure und 47 ml Eisessig am Rückfluß verseift, nach dem Erkalten abgesaugt und in 180 ml einer kochenden Mischung von 80 % Dimethylformamid und 20 ß 2n-Salzsäure geloest. Das durch Zugabe einer überschüssigen wässrigen Ammoniak-Loesung erhaltene Produkt wird in 200 ml Dimethylformamid geloest und mit einer Loesung von 40 ml 40 %igem wässrigem Formaldehyd in 40 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 90 Minuten wird das Rohprodukt abgesaugt, nacheinander mit Dimethylformamid und Äther gewaschen und zuerst 3 Stunden bei 120 0C und dann 2 Stunden bei 15000 im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11,40 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-7-hydroxymethylamino-1,8-naphthyridin; Fp. 192-196°C (Zers.). Example 4 2- [2- (5-Nitro-2-furyl) vinyl] -7-hydroxymethylamino-1,8-nothyridine 8 g of 2-methyl-7-amino-1,8-naphthyridine are added to 105 ml of acetic anhydride for 30 minutes Refluxed. Then 11 g of 5-nitrofuran-2-aldehyde are added and the mixture is boiled the reaction mixture continued for an hour, which crystallized out after cooling The product is in a mixture of 47 ml of 5N hydrochloric acid and 47 ml Glacial acetic acid saponified under reflux, sucked off after cooling and in 180 ml of a boiling Mixture of 80% dimethylformamide and 20 ß 2N hydrochloric acid dissolved. That by adding an excess aqueous ammonia solution obtained product is in 200 ml Dissolved dimethylformamide and a solution of 40 ml of 40% aqueous formaldehyde added in 40 ml of dimethylformamide. After 90 minutes the crude product is suctioned off, washed successively with dimethylformamide and ether and first 3 hours at 120 0C and then dried in vacuo at 15,000 for 2 hours. Yield: 11.40 g of 2- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -7-hydroxymethylamino-1,8-naphthyridine; Mp 192-196 ° C (dec.).

Beispiel 5 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-7-(ß-hydroxyäthyl)-amino-1,8-naphthyridi,n 4,8 g 2-Methyl-7-(ß-hydroxyäthyl)-amino-1,8-naphthyridin werden mit 24 ml Acetanhydrid 30 Minuten auf 1200C erhitzt und nach Zugabe von 4 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd nochmals 30 Minuten auf 1000C erwärmt. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Kristallisat abgesaugt und nacheinander mit Eisessig und Äther gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung 30 Minuten in 110 ml eines Gemisches von Dioxan und 2n-Salzsäure (2:1) auf 800C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird abgesaugt, in 500 ml Wasser geloest undmit verd. Ammoniak neutralisiert. Das hierdurch ausgefällte Rohprodukt wird anschließend aus Dioxan/ Dimethylformamid (8:2) umkristallisiert. Ausbeute: 1,1 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-7-(ß-hydroxyäthyl)-amino-1,8-naphthyridin; Fp. 234-235°C (Zers.). Example 5 2- [2- (5-Nitro-2-furyl) vinyl] -7- (β-hydroxyethyl) amino-1,8-naphthyridi, n 4.8 g of 2-methyl-7- (ß-hydroxyethyl) -amino-1,8-naphthyridine are mixed with 24 ml of acetic anhydride Heated for 30 minutes to 1200C and after adding 4 g of 5-nitrofuran-2-aldehyde again Heated to 1000C for 30 minutes. After cooling, the precipitated crystals become Aspirated and washed successively with glacial acetic acid and ether. The crude product thus obtained is in 110 ml of a mixture of dioxane and for 30 minutes without further purification 2N hydrochloric acid (2: 1) heated to 80 ° C. The cooled reaction mixture is suctioned off, dissolved in 500 ml of water and neutralized with dilute ammonia. That precipitated by this The crude product is then recrystallized from dioxane / dimethylformamide (8: 2). Yield: 1.1 g of 2- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -7- (β-hydroxyethyl) amino-1,8-naphthyridine; Mp 234-235 ° C (dec.).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-7-(ß-hydroxyäthyl)-amino-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt: 4,35 g 2-Methyl-7-chlor-1,8-naphthyridin werden in 7,4 g ß-Aminoäthanol geloest und 30 Minuten auf 2200C erhitzt. Das erkaltete Gemisch wird mit 29 ml Wasser und dann unter Eiskühlung mit 36,5 ml konzentrierter Natronlauge versetzt. Danach extrahiert man mehrmals mit Dioxan, trocknet die vereinigten Extrakte mit wasserfreier Soda und zieht das Loesungsmittel im Vakuum ab. Ausbeute: 4,8 g 2-Methyl-7-(ß-hydroxyäthyl)-amino-1,8-naphthyridin als Oel.The 2-methyl-7- (ß-hydroxyethyl) -amino-1,8-naphthyridine used as the starting material is prepared as follows: 4.35 g of 2-methyl-7-chloro-1,8-naphthyridine are in 7.4 g ß-aminoethanol dissolved and heated to 2200C for 30 minutes. That cooled down Mixture is concentrated with 29 ml of water and then with ice-cooling with 36.5 ml Sodium hydroxide solution added. It is then extracted several times with dioxane, and the combined are dried Extracts with anhydrous soda and removes the solvent in a vacuum. Yield: 4.8 g of 2-methyl-7- (ß-hydroxyethyl) -amino-1,8-naphthyridine as an oil.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1.) Nitrofuran derivatives of the formula I in which one of the two radicals R1, and R2, a lower alkyl, hydroxyalkylamino or sulfonylamino group, while the other is hydrogen, halogen, aydroxyl, lower acyloxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, represents lower acylamino or azido group, @@ d their salts.

Process for the preparation of Ntrofuran derivatives in which one of the two radicals R1, and R2, a lower alkyl, hydroxyalkylamino or sulfonylamino group, while the other hydrogen, @alogen, a hydroxyl, lower acyloxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino , represents lower acylamino or azido group, and their salts, characterized in that 5-nitrofuran-2-aldehyde or its reactive derivatives with compounds of the formula III in which R1 and R21 have the meaning given above, are reacted in the presence of dehydrating agents and the products thus obtained are then, if desired, converted into their salts.

3.) Use of nitrofuran derivatives of the formula lt and their salts for the production of germistatic drugs.

4.) Pharmaceutical preparations containing nitrofuran derivatives of the formula I 'and their salts.