DE1807496A1

DE1807496A1 - Preparation of 4-methyl-azetidin-2-one enan - tiomers

Info

Publication number: DE1807496A1
Application number: DE19681807496
Authority: DE
Inventors: Klaus-Dieter Kampe
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-11-07
Filing date: 1968-11-07
Publication date: 1970-06-11

Abstract

The separate enantiomers of 4-Me-azetidinone are prepd. from the separate pure enantiomers of beta-(alpha-Ph-ethylamino)butyric acid by first treating with SOCl2 at -5 to +30 degrees to form the acid chloride-HCl then treating the product in an organic diluent in the presence of a tert. amine at 50-140 degrees to effect cyclisation to N-(alpha-Ph-ethyl)-4-Me-azetidinone-(2) and removal of HCl. Treatment of this last product with Na in liquid NH3 at -50 to -20 degrees removes the alpha-Ph-ethyl group from the lactam N atom to give the pure 4-Me-azetidinone enantiomer. The physical properties of the enantiomers differ from those of the racemate. The cpds. are useful monomers for the prepn. of stereo-regular poly-beta-amides and can be used as optically active solvents for carrying out stereo-selective reactions.

Description

Enantiomere des 4-Methyl-azetidinons-(2) und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind die beiden Enantiomeren des 4-Methyl-azetidinons-(2) und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.Enantiomers of 4-methyl-azetidinone- (2) and process for their preparation The invention relates to the two enantiomers of 4-methyl-azetidinone (2) and a method for their production.

Bisher ist von den monocyclischen, asymmetrischen, optisch aktiven 2-Azetidinonen nur ein Vertreter, und zwar das (+)-3-Äthyl-3-phenyl-azetidinon-(2), beschrieben worden. Diese Verbindung wurde auf bekannte Weise durch Cyclisierung eines reinen Enantiomeren des Äthylesters der dem ß-Lactam zugrunde liegenden ß-Aminosäure hergestellt (Testa und Mitarbeiter, Liebigs Annalen 626, Seite 121 (1959)).So far is from the monocyclic, asymmetric, optically active 2-azetidinones only one representative, namely the (+) - 3-ethyl-3-phenyl-azetidinone- (2), has been described. This compound was obtained in a known manner by cyclization of a pure enantiomer of the ethyl ester of the ß-amino acid on which the ß-lactam is based produced (Testa et al., Liebigs Annalen 626, page 121 (1959)).

Außer dem erwähnten optisch aktiven ß-Lactam sind reine Enantiomere von asymmetrischen 2-Azetidinonen bisher nur als Naturstoffe bekannt. Es handelt sich dabei um solche ß-Lactame, bei denen der ß-Lactam-Ring Teil eines bicyclischen Ringsystems ist, wie beispielsweise bei den Penicillinen und Cephalosporinen.Apart from the optically active β-lactam mentioned, there are pure enantiomers of asymmetric 2-azetidinones so far only known as natural products. It deals are those ß-lactams in which the ß-lactam ring is part of a bicyclic Ring system is, as for example with the penicillins and cephalosporins.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des 4-(S)(-)-Methyl-azetidinons-(2)(IYa) und des 4-(R)(+)-Methyl-azetidinons-(2)(IVb) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von den jeweils reinen Enantiomeren der ß-(α-Phenyl-äthylamino)-buttersäure (Ia bzw. Ib) a) durch Einwirkung von Thionylchlorid bei einer Temperatur zwischen -5 und + 30 0C die entsprechenden ß- ( cc -Phenyl-äthylamino) -buttersäurechlorid-Hydrochloride hergestellt und b) die gemäß a) erhaltenen Verbindungen in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels und in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen 500 und 1400C zu den reinen Enantiomeren des N-(dC-Phenyläthyl)-4-methyl-aze*idinons-(23 (IIIa bzw. IIIb) cyclisiert und c) aus den nach b) erhaltenen Verbindungen durch Einwirkung von Natrium in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen 500 und -200C die am Lactamstickstoffatom gebundene $-Phenyläthyl-Gruppe unter Bildung der reinen Enantiomeren des 4-Alethyl-azetidinons-(2) entfernt.The process according to the invention for the preparation of 4- (S) (-) - methyl-azetidinone- (2) (IYa) and des 4- (R) (+) - methyl-azetidinone- (2) (IVb) is characterized in that one starting from the pure enantiomers of ß- (α-phenyl-ethylamino) -butyric acid (Ia or Ib) a) by the action of thionyl chloride at a temperature between -5 and + 30 0C the corresponding ß- (cc -phenyl-ethylamino) -butyric acid chloride hydrochloride prepared and b) the compounds obtained according to a) in the presence of an organic Diluent and in the presence of tertiary amines at a temperature between 500 and 1400C to the pure enantiomers of N- (dC-phenylethyl) -4-methyl-aze * idinons- (23 (IIIa or IIIb) cyclized and c) from the compounds obtained according to b) through Exposure to sodium in liquid ammonia at a temperature between 500 and -200C the $ -phenylethyl group bonded to the lactam nitrogen atom with formation of the pure enantiomers of 4-Alethyl-azetidinons- (2) removed.

Das erfindungsgerläße Verfahren wird durch das nachstehende Formelschema, in dem die absoluten Konfigurationen berücksichtigt sind, erläutert. The method according to the invention is explained by the following equation, in which the absolute configurations are taken into account.

L-Aminosäure-Reihe D-Aminosäure-Reihe 4-(S)(-)-Methyl-azetidinon-(2) 4-(R)(+)-Methyl-azotidinon-(2) Die verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial benutzten reinen Enantiomeren der ß α-Phenyläthylamino)-buttersäure (Ia und Ib) sind nach einer von Terent'es und Mitarbeitern (Doklady .kkad. SSSR, Band 163, So 386 (1965)) beschriebenen Syntlxese durch Anlagerung eines der beiden reinen Enantiomeren des α-Phenyl-äthylamine an Crotonsäure und nachfolgende Trennung der dabei gebildeten Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation zugänglich. Bei dem beanspruchten Verfahren werden vorzugsweise diejenigen Diastersomeren der ß-(α-Phenyl-äthylamino)-buttersäure als Ausgangsstoffe verwendet, die durch Anlagerung des (über das Salz der L(+)-Weinsäure) leichter zugänglichen linksdrehenden ( )- α-Phenyläthylamine an CrotonsÄure entstehen.L-amino acid series D-amino acid series 4- (S) (-) - methyl-azetidinone- (2) 4- (R) (+) - methyl-azotidinone- (2) The pure enantiomers of ß-α-phenylethylamino) butyric acid (Ia and Ib) are according to a synthesis described by Terent'es and coworkers (Doklady .kkad. SSSR, Volume 163, So 386 (1965)) by adding one of the two pure enantiomers of α-phenylethylamine to crotonic acid and subsequent separation of the resulting Diastereomers accessible by fractional crystallization. In the claimed process, those diastersomers of ß- (α-phenyl-ethylamino) -butyric acid are preferably used as starting materials, which by addition of the levorotatory () - α-phenylethylamine, which is more easily accessible via the salt of L (+) - tartaric acid) Crotonic acid is formed.

Die Einwirkung von Thionylchlorid auf die Enantiomeren des ß-Aminobuttersäure-Derivats erfolgt bei einer Temperatur zwischen -5 und +30 C, vorzugsweise zwischen 30 und +10°C, und zwar wird vorzugsweise ein etwa 5 bis 9-facher molarer Überschuß an Thionylchlorid angewendet.The action of thionyl chloride on the enantiomers of the ß-aminobutyric acid derivative takes place at a temperature between -5 and +30 C, preferably between 30 and + 10 ° C, preferably about a 5 to 9-fold molar excess of thionyl chloride applied.

Das überschüssige Thionylchlorid wird bei einer Badtemperatur von etwa 30 - 380C9 vorteilhaft mittels eines Umlaufverdampfers, vom Reaktionsprodukt im Vakuum abgezogen.The excess thionyl chloride is at a bath temperature of about 30 - 380C9, advantageously by means of a circulation evaporator, of the reaction product peeled off in vacuo.

Die dabei anfallenden kristallinen Säurechlorid-Hydrochlorinde (vgl. Formelschema) werden zweckmäßig in trockener Form in 6 - 25 Gewichtsteilen - vorzugsweise in 12 - 18 Gewichtsteilen - pro Gewichtsteil Säurechlorid-Hydrochlorid eines inerten organischen Verdünnungsmittels, vorteilhaft in Toluol, Benzol, Acetonitril, Dioxan, Glykoldimethyläther, Tetrahydrofuran undioder Tetrachlorkohlenstoff oder in Gemischen dieser Verdünnungsmittel, besonders vorteilhaft in Benzol, Toluol und/oder Acetonitril, gelöst bzw. suspendiert und in Form einer Suspension oder einer Lösung tropfenweise bei einer Tempereir zwischen 50 und 1400C - vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 70 und 110°C - zweckmäßigerweiseühren zu einer Mischung, bestehend aus vorstehend genannten Lösungsmitteln und einem tertiären Amin, wobei das Amin zweckmäßig in Mengen von 2,3 - 3,5 Molen pro Mol Säurechlorid-Hydrochlorid angewendet wird, gegebcn.The resulting crystalline acid chloride hydrochloride (see. Formula scheme) are expediently in dry form in 6-25 parts by weight - preferably in 12-18 parts by weight - per part by weight of acid chloride hydrochloride of an inert one organic diluent, advantageously in toluene, benzene, acetonitrile, dioxane, Glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and / or carbon tetrachloride or in mixtures these diluents, particularly advantageously in benzene, toluene and / or acetonitrile, dissolved or suspended and in the form of a suspension or a solution dropwise at a temperature between 50 and 1400C - preferably at a temperature between 70 and 110 ° C - expediently stir into a mixture consisting of the above named solvents and a tertiary amine, the amine expediently in Amounts of 2.3-3.5 moles per mole of acid chloride hydrochloride are used, given.

Die Zugabe des ß-( α-Phenyl-äthylamino)-buttersäure-chlorids-Hydrochlorids in Form einer Suspension ist beispielsweise notwendig bei der Verwendung von Benzol und/oder Toluol als Verdünnungsmittel, Als tertiäre Amine werden vorteilhaft N,N-Dialkyl-aniline mit niederen Alkylresten, N-Phenyl-morpholin und/oder N-Methylpiperidin verwendet.The addition of the ß- (α-phenyl-ethylamino) -butyric acid chloride hydrochloride in the form of a suspension is necessary, for example, when using benzene and / or toluene as diluent. N, N-dialkyl-anilines are advantageous as tertiary amines used with lower alkyl radicals, N-phenyl-morpholine and / or N-methylpiperidine.

Die Synthese von N-Benzyl-ß-lactamen durch Cyclisierung von N-Benzyl-ß-aminosäureschloriden-Hydrochloriden unter Einfluß von N, N-Dimethylanilin wurde von Blicke und bould ini "Journal of Organic Cheniistry", Vol. 23, S. 1102 (1958) beschrieben.The synthesis of N-benzyl-ß-lactams by cyclization of N-benzyl-ß-amino acid chloride hydrochlorides under the influence of N, N-dimethylaniline has been reported by Blick and Bould ini "Journal of Organic Chemistry ", Vol. 23, p. 1102 (1958).

Die Isolierung der bei dieser Cyclisierungsreaktion gebildeten Enantiomeren des N-( α-Phenyläthyl)-4-methyl-azotidinons-(2) aus der Reaktionsmischung erfolgt, nachdem die Amin-Hydrochloride, überschüssiges Amin und nicht umgesetztes Säurechlorid-Hydrochlorid durch aufeinanderfolgendes Ausschütteln mit Wasser, 2N-Mineralsäure und Natrium-* unter hydrogencarbonatlösung entfernt worden sind, nach Abdampfen des bzw. der Lösungsmittel unter Vakuum, vorteilhaft durch Chromatographie an Kieselgel. Dabei werden die ß-Lactam-Derivate IIIa bzw. IIIb durch Elution mit Mischungen aus Methylenchlorid und abs. Äthanol -vorteilhaft im Volumenverhältnis 100 : 2 - leicht von Begleitstoffen getrennt und in einer Ausbeute bis zu 98 X d. Th. erhalten Das (-)-N-((-)-α-Phenyläthyl)-4-(S)-methyl-azetidinon-(2) (III) ist bei Raumtemperatur ein viskoses, farbloses Öl mit einer spezifischen Drehung von [α]D23: (-) 41° (c = 1,17 in Methylenchlorid). Das Diastereomere dazu, das (-)-N-((-)-α-Phenyläthyl)-4-(R)-methyl-azetidinon-(2) (IIIb) schmilzt bei 24,5 - 25,5 0C und hat eine spezifische Drehung von αD22: (-) 22,2° (c=1,39 in Methylenchlorid).The isolation of the enantiomers formed in this cyclization reaction of N- (α-phenylethyl) -4-methyl-azotidinons- (2) from the reaction mixture takes place after the amine hydrochloride, excess amine and unreacted Acid chloride hydrochloride by successive shaking with water, 2N mineral acid and sodium * under bicarbonate solution has been removed, after evaporation of the solvent or solvents under vacuum, advantageously by chromatography on silica gel. The ß-lactam derivatives IIIa and IIIb are eluted with Mixtures of methylene chloride and abs. Ethanol - advantageous in terms of volume 100: 2 - easily separated from accompanying substances and in a yield of up to 98 X d. Th. Receive the (-) - N - ((-) - α-phenylethyl) -4- (S) -methyl-azetidinone- (2) (III) is a viscous, colorless oil with a specific rotation at room temperature of [α] D23: (-) 41 ° (c = 1.17 in methylene chloride). The diastereomer to the (-) - N - ((-) - α-phenylethyl) -4- (R) -methyl-azetidinone- (2) (IIIb) melts at 24.5 - 25.5 ° C and has a specific rotation of αD22: (-) 22.2 ° (c = 1.39 in methylene chloride).

Die entsprechenden Enantiomeren mit der rechtsdrehenden Konfiguration am α-Phenyläthyl-Rest haben als spez.The corresponding enantiomers with the dextrorotatory configuration on the α-phenylethyl radical have as spec.

Drehung die entsprechenden (+)-Werte, (+) 40,80 fr das öiige Diastereomere bzw. (+) 22,10 für das bei 240C kristalline.Rotation the corresponding (+) values, (+) 40.80 for the oily diastereomer and (+) 22.10 for that which is crystalline at 240C.

Zur reduktiven Abspaltung der N-α-Phenyläthyl-Gruppe löst man die reinen Enantiomeren IIIa bzw. IIIb vorteilhaft in etwa 15 - 19 Qewichtsteilen flüssigem Ammoniak pro Gewichtsteil III und setzt bei einer Temperatur zwischen 500 und -20°C - vorzugsweise beim Siedepunkt des Ammoniaks - nach und nach etwa 2 Gramm-Atome Natrium pro Mol III zu, hiß die Reaktionslösung anhaltend tiefblau gefärbt bleibt. Danach wird ein Überschuß an Ammonchlorid zugegeben, das Ammoniak, gegebenenfalls unter Aufblasen ven Stickstoffgas, vorteilhaft bei etwa 15 - 280C verdampft und das gebildete optisch aktive 4-Methyl-azetidinon-(2) (IVa bsw. IVb), sowie das als Nebenprodukt anfallende Athylbenzol isoliert. Diese reduktive Spaltung verläuft nach dem beanspruchten Verfahren mit einer Ausbeute bis zu 84 % an optisch reinem IVa bzw. IVb. Die ß-Lactamo IVa bzw. IVb und das Äthylbenzol werden entweder durch Vakuu.-Destillation oder durch Chromatographie getrennt.Dissolve for the reductive splitting off of the N-α-phenylethyl group the pure enantiomers IIIa or IIIb advantageously in about 15-19 parts by weight liquid ammonia per part by weight III and sets at a temperature between 500 and -20 ° C - preferably at the boiling point of ammonia - gradually around 2 gram atoms of sodium per mole of III, the reaction solution was called persistent deep blue remains colored. Then an excess of ammonium chloride is added, the ammonia, possibly with inflation of nitrogen gas, advantageously at about 15-280C evaporated and the optically active 4-methyl-azetidinone- (2) (IVa or IVb) formed, and the ethylbenzene obtained as a by-product is isolated. This reductive cleavage proceeds according to the claimed process with a yield of up to to 84% of optically pure IVa or IVb. The ß-Lactamo IVa or IVb and the ethylbenzene are separated either by vacuum distillation or by chromatography.

Das linksdrehende 4-(S)(-)-Methyl-azetidinon-(2) (IVa) hat folgende spez. Drehwerte: α D20: (-) 22,80 (c n 2,0 in Wasser); α D22: (-) 13,60 (c - 2,3 in abs. Äthanol); αD22: (-) 3,6° (c=1,47 in Methylenchlorid) und αD28: (-) 7,7° (unverdünnt): es schmilzt bei 26,7°C.The levorotatory 4- (S) (-) - methyl-azetidinone- (2) (IVa) has the following spec. Rotation values: α D20: (-) 22.80 (c n 2.0 in water); α D22: (-) 13.60 (c - 2.3 in absolute ethanol); αD22: (-) 3.6 ° (c = 1.47 in methylene chloride) and αD28: (-) 7.7 ° (undiluted): it melts at 26.7 ° C.

Bei dem rechtsdrehenden Enantiomeren wurden die entsprechenden (+)-Drehungen gemensen. Die Enantiomeren des 4-Methyl azetidinons-(2} (IVn bzw. IVb) sind in polaren Lösungsmitteln sehr leicht löslich und erwiesen sich als hygroskopisch. Die absoluten Konfigurationen von IVa und IVb konnten von den bekannten Konfigurationen der B-Amino-buttersäure.nantiomeren (vgl. Balenovic. Cerer u. Fuks, J. Chem.For the dextrorotatory enantiomer, the corresponding (+) rotations were mixed. The enantiomers of 4-methyl azetidinone- (2} (IVn or IVb) are polar Very easily soluble in solvents and proved to be hygroscopic. The absolute Configurations of IVa and IVb could be nantiomers of the known configurations of B-amino-butyric acid (cf. Balenovic. Cerer and Fuks, J. Chem.

Soc. 1952i 3316) abgeleitet werden.Soc. 1952i 3316).

Es war Überraschend, daß unter den basischen Bedingungen der Cyclisierungsreaktion, wobei die Enantiomeren des S-(α-äthylamino)-buttersäurechlorids-Hydrochlorids in das jeweilige N-substituiorte 4-Methyl-azetidinon-(2) überführt werden, sowohl an dem der Phenylgruppe benachbarten Asymmetriezentrum der Hilfsgruppe, als auch am asymmetrischen C-Atom des ß-Aminobuttersäure-Derivats bzw. des während des Reaktionsablaufs sich bildenden 4-Methyl-azetidinon-Derivats keine Rademisierung eintritt.It was surprising that under the basic conditions of the cyclization reaction, where the enantiomers of S- (α-ethylamino) butyric acid chloride hydrochloride be converted into the respective N-substituted 4-methyl-azetidinone- (2), both at the asymmetric center of the auxiliary group adjacent to the phenyl group, as well as on the asymmetric carbon atom of the ß-aminobutyric acid derivative or during the course of the reaction no rademization occurs when the 4-methyl-azetidinone derivative is formed.

Unerwartsterweise blieb die einheitliche Konfiguration am asymmetrischen C-Atom des ß-Lactams auch unter den sehr harten, ebenfalls basischen Bedingungen bei der reduktiven Abspaltung des α-Phenyläthyl-Restes vom Lactamstickstoff pit Natrium in flüssigem Ammoniak erhalten.Unexpectedly, the uniform configuration remained asymmetrical C-atom of the ß-lactam even under the very harsh, also basic conditions in the reductive splitting off of the α-phenylethyl radical from the lactam nitrogen pit sodium obtained in liquid ammonia.

Bei diesem Syntheseschritt war es weiterhin überraschend, daß der bekanntlich sehr leicht zu öffnende ß-Lactamring auch nicht teilweise durch ringöffnende Substitution angegriffen wird. Die reduktive Abspaltung des α-Phenyläthyl-Restes vom ß Lactam in üblicher Weise, z. B. mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, beispielsweise an feinverteiltem Palladium, ist nicht möglich.In this synthesis step, it was also surprising that the known to be very easy to open ß-lactam rings not even partially by ring-opening ones Substitution is attacked. The reductive cleavage of the α-phenylethyl radical from ß lactam in the usual way, z. B. with catalytically excited Hydrogen, for example on finely divided palladium, is not possible.

Die verfahrensgemäß erstmals hergestellten Enantiomeren des 4-Methyl-azetidinons-(2) haben andere physikalische Eigenschaften als das entsprechende Racemat. Das 4-(R)(+)-und das 4-(S)(-)-Methyl-azetidinon-(2) sind Enantiomere von einem der beiden asymmetrischen 2-Azetidinone mit dem niedrigsten Substitutionsgrad durch den kleinsten Alkylrest. Diese optisch aktiven ß-Lactame dienen als wertvolle Monomere zur Herstellung von stereoregulär aufgebauten, durch besondere Eingeschaften ausgezeichneten Poly-ß-amiden. Weiterhin sind die beanspruchten optisch aktiven ß-Lactame irielseitig verwendbare, optisch aktive Zwiscehnprodukte. Sie konnen auch als optisch aktive Lösungsmittel zur Ausführung stereoselektiver Reaktionen verwendet wurden.The enantiomers of 4-methyl-azetidinone- (2) prepared for the first time according to the process have different physical properties than the corresponding racemate. The 4- (R) (+) - and the 4- (S) (-) - methyl-azetidinone- (2) are enantiomers of one of the two asymmetric ones 2-Azetidinones with the lowest degree of substitution by the smallest alkyl radical. These optically active ß-lactams serve as valuable monomers for the production of stereoregularly structured poly-ß-amides with special properties. Furthermore, the claimed optically active β-lactams can be used in many ways, optically active intermediate products. They can also be used as optically active solvents were used to perform stereoselective reactions.

Beisiel 1 a)Bildung des Säurechlorid-Hydrochlorids: Man versetzt unter ?euchtigkeitsausschluß und unter Eiskühlung 20,7 g (0,1 Mol) L-(+)-ß((-)-α-Phenyläthylamino)-buttersäure (Ia) (Ai7 D24: (+) 19,40 (c = 1,5, H20) mit 50 ml (o,69 Mol) frisch destilliertem Thionylchlorid und läßt dann unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Man läßt die Reaktionsmischung 20 Stunden bei etwa 19 - 240C stehen und zieht danach im Vakuum - zweckmäßig an einem Umlaufverdampfer - bei 40°C Badtemperatur die flüchtigen Anteile der Reaktionsmischung ab. Danach versetzt man den festen Rückstand mit 80 ml absolutem Benzol und zieht das Benzol im Vakuum bei 40°C Badtemperatur ab. Es hinterbleiben 26,3 g rein weißes, kristallines, praktisch reines L-ß-((-)-α-Phenyl-äthylamino)-buttersäurechlorid-Hydrochlorid (IIa).Example 1 a) Formation of the acid chloride hydrochloride: It is added under Exclusion of moisture and, with ice cooling, 20.7 g (0.1 mol) of L - (+) - ß ((-) - α-phenylethylamino) butyric acid (Ia) (Ai7 D24: (+) 19.40 (c = 1.5, H20) with 50 ml (0.69 mol) of freshly distilled Thionyl chloride and then allowed to rise to room temperature with stirring. One lets the reaction mixture stand for 20 hours at about 19-240 ° C. and then pulls in vacuo - Expediently on a circulation evaporator - the volatile components at a bath temperature of 40 ° C the reaction mixture. Then the solid residue is mixed with 80 ml of absolute Benzene and removes the benzene in vacuo at a bath temperature of 40 ° C. It left behind 26.3 g of pure white, crystalline, practically pure L-ß - ((-) - α-phenyl-ethylamino) -butyric acid chloride hydrochloride (IIa).

b) Herstellung des (-)-N-(α-Phenyläthyl)-4-(S)-methylazetidinons-(2): In ein- Rührkolben legt man - zweckmäßig unter Stickstoffeine Lösung von 36,4 g (0,3 Mol) N,N-Dimethylanilin in 500 ml absolutem Benzol vor. Dann läßt man zu dieser unter Rückfluß kochenden Lösung unter starkem Rühren in einer Stunde eine Suspension von 26,3 g (O,1 Mol) L-ß-((-)-$-Phenyl-äthylamino)-buttersäurechlorid-Hydrochlorid in 440 ml absolutem Benzol zutropfen. Anschließend kocht man die Reaktionsmischung unter Rühren noch 3 Stunden unter Rückfluß, Die abgekühlte Reaktionsmischung wird dann nacheinander zweimal mit je 60 ml Wasser, zweimal mit 50 ml 2N-Salzsäure, 6Q ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum bei 40°C Badtemperatur eingedampft; dabei verbleiben etwa 20,5 g braunes Öl.b) Preparation of (-) - N- (α-phenylethyl) -4- (S) -methylazetidinons- (2): A solution of 36.4 g is placed in a stirred flask, expediently under nitrogen (0.3 mol) of N, N-dimethylaniline in 500 ml of absolute benzene. Then you let yourself go to this one a suspension under refluxing solution with vigorous stirring in one hour of 26.3 g (0.1 mol) L-ß - ((-) - $ - phenylethylamino) butyric acid chloride hydrochloride add dropwise in 440 ml of absolute benzene. The reaction mixture is then boiled with stirring under reflux for a further 3 hours. The cooled reaction mixture is then in succession twice with 60 ml of water each time, twice with 50 ml of 2N hydrochloric acid, 6Q Shake out ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 50 ml of water. the benzene solution is dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated in vacuo at 40 ° C bath temperature; about 20.5 g of brown remain Oil.

Dieses Öl wird an einer Kieselgei-Säure (60 cm lang, 3,5 cm ; Korngröße 0,05 - 0,20 min) chromatographiert. Die Substanz wird in ?orm einer konz. Methylenchloridlösung auf die Säule aufgebracht. Man eluiert zunähst mit Methylenchlorid nachdem 4 Fraktionen von Je 250 ml eluiert wurden, die lediglich Verunreinigungen enthalten, läuft fast reines (-)-N-(α-Phenyläthyl)-4-(S)-methyl-azetidinon-(2) im nachfolgenden Eluat von der Säule. Um die Elution des ß-Lactams zu beschleunigen, wendet man von dem Zeitpunkt an, nachdem mit Methylenchlorid di. ersten ß-Lactam-Anteile eluiert werden, eine Mischung von Methylenchlorid-Äthanol im Volumenverhältnis 100 : 2 als lutionsmittel an. Mit etwa 2,5 - 3 Litern dieser Mischung wird das ß-Lactam IIIa vonder Säule eluiert. Han erhält nach Verdampfen des Elutionsmittels im Vakuum 17,4 g (92 X d. Th.) praktisch reines (-)-N-(α-Phenyläthyl-4-(S)-methyl-azetidinon-(2) (α D23: (-) 40,60 (c =1,17. Methylenchiorid).This oil is on a kieselgei acid (60 cm long, 3.5 cm; grain size 0.05-0.20 min). The substance is in the form of a conc. Methylene chloride solution applied to the column. It is first eluted with methylene chloride after this 4 fractions of 250 ml each were eluted, which only contain impurities, runs almost pure (-) - N- (α-phenylethyl) -4- (S) -methyl-azetidinon- (2) in the following Eluate from the column. To accelerate the elution of the ß-lactam, turn from the point in time after with methylene chloride di. first ß-lactam components eluted be a mixture of methylene chloride-ethanol in a volume ratio of 100: 2 as luents. With about 2.5 - 3 liters of this mixture the ß-lactam IIIa eluted from the column. After evaporation of the eluent in vacuo, Han receives 17.4 g (92 X of theory) practically pure (-) - N- (α-phenylethyl-4- (S) -methyl-azetidinone- (2) (α D23: (-) 40.60 (c = 1.17. methylene chloride).

c) Bildung des 4-(S)(-)-Methyl-azetidinons-(2): Unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluß löst Man bei -33°C 37,8 g (0,20 Mol) (-)-N-(α-Phenyläthyl)-4-(S)-methylaZetidinOn-(2) (liga) in 1 Liter flüssigem Ammoniak. Danach gibt man unter Rühren bei etwa -300C (unter Rückfluß siedendes Ammoniak) in kleinen Stücken nach und nach so lange Natrium zu, bis die beim jeweiligen Natriumzusatz auftretende, intensive blaue Färbung mindestens 25 Minuten lang anhält. Anschließend gibt man nach und nach unter Rühren 45 g Ammonchlorid zus Das Ammonaik wird dann bei Raumtemperatur, vorteilhaft unter Durchblasen eines Stickstoffstromes, verdampft. Der verbleibende Rückstand wird mehrmals mit Äther digeriert. Die vereinigten Ätherauszüge werden nach einander mit 40 ml 3 %iger Salzsäure und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. D.r nach Verdampfen des Äthers im Vakuum verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Nachdem das neben bei gebildete Äthylbenzol übergegangen ist, destilliert das 4-(S)(-)-Methyl-azetidinon-(2) bei 2 Torr bei 60 - 690C über.c) Formation of the 4- (S) (-) - methyl-azetidinone- (2): With stirring and under Exclusion of moisture dissolves at -33 ° C 37.8 g (0.20 mol) (-) - N- (α-phenylethyl) -4- (S) -methylaZetidinOn- (2) (liga) in 1 liter of liquid ammonia. Then add with stirring at about -300C (refluxing ammonia) in small pieces little by little sodium until at least the intense blue color that occurs with the addition of sodium Lasts for 25 minutes. Then 45 g of ammonium chloride are gradually added with stirring The Ammonaik is then at room temperature, advantageously while blowing through a Nitrogen stream, evaporated. The remaining residue is washed several times with ether digested. The combined ether extracts are successively with 40 ml of 3% hydrochloric acid and washed out with saturated sodium hydrogen carbonate solution, then over Dried sodium sulfate and filtered off. D.r after evaporation of the ether in a vacuum remaining oily residue is fractionally distilled in vacuo. After that in addition to the ethylbenzene formed, the 4- (S) (-) - methyl-azetidinone- (2) distilled at 2 Torr at 60-690C above.

Aus dem nach Eindampfen der ätherischen Lösung verbleibenden öligen Rückstand kann das 4-(S)(-)-Methyl-azetidinon-(2) in folgender Weise auf chromatographischem Weg isoliert werden: Man bringt den öligen Rückstand in Form einer konz. Methylenchlordi-Lösung auf eine 80 cm lange Kieselgel-Säule mit einen Durchmesser von 3,8 cm (Korngröße 0,05 - 0,20 mm) auf und luiert 4 Fraktionen von Je 500 ml mit Methylenchlorid. Dieses Eluat enthält das Äthylbenzol fit Verunreinigungen. Danach eluiert nan mit einer Methylenchlorid-Äthanol (abs.)-Mischung im Volumenverhältnis 100 : 2.From the oily remaining after evaporation of the essential solution Residue can be the 4- (S) (-) - methyl-azetidinon- (2) in following Way to be isolated by the chromatographic route: Bring the oily residue in the form of a conc. Methylene Chloride solution on a 80 cm long silica gel column with a diameter of 3.8 cm (grain size 0.05-0.20 mm) and lutes 4 fractions of 500 ml each with methylene chloride. This eluate contains the ethylbenzene and impurities. Then nan elutes with a methylene chloride-ethanol (abs.) Mixture in the volume ratio 100: 2.

Nach etwa 600 ml praktisch substanzfreiem Eluat läuft das das Lactam enthaltende Eluat ab. Mit 3 Litem des Lösungsmittelgemisches eluiert man das 4-(S)(-)-Methyl-azetidinon-(2) von der Säule. Man erhält sowohl auf destillativem Weg wie über die Säulenchromatographie 14,25 g ( # 84 % d. Th.) rast reines linksdrehendes 4-Methyl-azetidinon-(2). Dieses Produkt kann aus einer Di-n-butyläther-Diisopropyläther-Mischung im Volumenverhältnis 1 :t; umkristallisiert werden. Min erhält dann optisch reines 4-(S)(-)-Methylazetidinon-(2); Schmp. 26,4 - 26,7°C. αD28: (-)7,7° (unverdünnt); D428 1,010. Elementaranalyse in %: Gef.After about 600 ml of practically substance-free eluate, the lactam runs containing eluate. The 4- (S) (-) - methyl-azetidinone- (2) is eluted with 3 liters of the solvent mixture from the pillar. It is obtained both by distillation and by column chromatography 14.25 g (# 84% of theory) pure levorotatory 4-methyl-azetidinone- (2). This Product can be made from a mixture of di-n-butyl ether and diisopropyl ether in a volume ratio 1: t; be recrystallized. Min then receives optically pure 4- (S) (-) - methylazetidinone- (2); M.p. 26.4-26.7 ° C. αD28: (-) 7.7 ° (undiluted); D428 1.010. Elemental analysis in%: Gef.

C 56,6; H 8,3; N 16,2; Berechnet für C4H2NO: C 56,4; H 8,3; N 16,5; Q 18,8 %; Mol.-Gewicht: 85,11. Das IR-Spektrum ist mit demjenigen des racemischen i-Methylazetidinons-(2) identisch.C 56.6; H 8.3; N 16.2; For C4H2NO: C, 56.4; H 8.3; N 16.5; Q 18.8%; Molar Weight: 85.11. The IR spectrum is consistent with that of the racemic i-Methylazetidinons- (2) identical.

Beispiel 2 Gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen 3-stufigen Verfahrensweise erhält man ausgehend von D-(-)-ß-((-)-αPhenyläthylamino)-buttersäure (αD34: (-) 47,0° (c=1,5 H2O) Schmp. 151-152°C) (Ib) das 4-(R)(+)-Methyl-azetidinon-(2) (IVb), Schmp. wie beim *Enantiomeren, αD28: (-) 7,7° (unverdünnt).Example 2 According to the 3-stage procedure described in Example 1 starting from D - (-) - ß - ((-) - α-phenylethylamino) -butyric acid (αD34: (-) 47.0 ° (c = 1.5 H2O) m.p. 151-152 ° C) (Ib) the 4- (R) (+) - methyl-azetidinone- (2) (IVb), m.p. as for the * enantiomers, αD28: (-) 7.7 ° (undiluted).

Beispiel 3 Gemäß der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweise kann man von den, zu den in den Beispielen 1 und 2 als Ausgangsverbindungen benutzten (ß-Phenyläthylamino)-buttersäuren (Ia bzw. Ib), enantiomeren ß-(α-*anderen Phenyl-äthyiarnino)-buttersäuren ausgellen, die die spez.Example 3 According to the procedure described in Examples 1 and 2 can be used as starting compounds of the, to those in Examples 1 and 2 (ß-Phenylethylamino) butyric acids (Ia or Ib), enantiomeric ß- (α- * other Phenyl-ethyiarnino) -butyric acids issue the spec.

Drehwerts αD24: (-) 19,5° bzw. αD24: (+) 47,1° haben. Diese N-substituierten S-Aminobuttersäuren enthalten die α-Phenyläthylaminogruppe in der rechtsdrehenden (+)-Konfiguration. Man erhält hierbei in analoger Weise die entsprechenden reinen Enantiomeren des 4-Methyl-azetidinons-(2).Rotation value αD24: (-) 19.5 ° or αD24: (+) 47.1 °. These N-substituted S-aminobutyric acids contain the α-phenylethylamino group in the clockwise (+) configuration. This is obtained in an analogous manner corresponding pure enantiomers of 4-methyl-azetidinone- (2).

Beispiel 4 a) Entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Weise stellt man durch Einwirkung von 50 ml Thionylchlorid auf 20,7 g (0,1 Mol) D-(-)-ß((-)-αPhenyl-äthylamino)-buttersäure bei 10 C das entsprechende Säurechloridliydrochlorid her.Example 4 a) Corresponding to the manner described in Example 1 provides by the action of 50 ml of thionyl chloride on 20.7 g (0.1 mol) of D - (-) - ß ((-) - α-phenyl-ethylamino) -butyric acid at 10 ° C. the corresponding acid chloride hydrochloride.

b) Untcr einer troclcenen Stickstoffatmosphäre legt man eine Lösung von 40 g (0,4 Mol) N-Methyl-piperidin in 400 ml absolutem Toluol vor Dann läßt man zu dieser unter Rückfluß kochenden Lösung unter Riihren in 20 Minuten eine Lösung von 26,3 g (0,10 Mol) D-ß-((-)-α-Phenyl-äthylamino)-buttersäurechlorid-Hydrochlorid in 350 ml trock n Acetonitril zutropfen. Man rührt unter Rückflußkochen noch 30 Minuten nach und dampft anschließend im Vakuum - zwockmäßig an einem Umlaufverdampfer - die Reaktion mischung auf ein Volumen von etwa 100 ml ein.b) A solution is placed under a dry nitrogen atmosphere of 40 g (0.4 mol) of N-methyl-piperidine in 400 ml of absolute toluene before then left add a solution to this refluxing solution with stirring in 20 minutes of 26.3 g (0.10 mol) of D-ß - ((-) - α-phenyl-ethylamino) -butyric acid chloride hydrochloride add dropwise in 350 ml of dry acetonitrile. The mixture is stirred under reflux for a further 30 Minutes after and then steamed in a vacuum - in a cyclic evaporator - the reaction mix in to a volume of about 100 ml.

Dieser Rückstand wird mit GOO ml Äther verdünnt und in der im Beispiel 1 unter b) Geschriebenen Weise mit Wasser, dreimal 50 ml 2N-Salzsäure, Hydrogencarbonal-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die ausgewaschene etherische Lösung wird getrocknet und nach Filtration eingedampft. Der verbleibonde Rückstand wird wie im Beispiel t beschrieben weiterverarbeitet. Man erhält nach der chromatographischen Aufarbeitung 16,6 g (88% d.Th) (-)-N-((-)-α-Phenyläthyl)-4-(R)-methyl-azetidinon-(2); αD20: (-)22,2° (c= 1,39, Methylenchlorid), Schmp. 24,7-25,3°C.This residue is diluted with GOO ml of ether and used in the example 1 under b) Written manner with water, three times 50 ml of 2N hydrochloric acid, hydrogen carbonal solution and shaken out water. The washed-out ethereal solution is dried and evaporated after filtration. The remaining residue is described as in Example t further processed. After the chromatographic work-up, 16.6 g (88% d.Th) (-) - N - ((-) - α-phenylethyl) -4- (R) -methyl-azetidinone- (2); αD20: (-) 22.2 ° (c = 1.39, methylene chloride), m.p. 24.7-25.3 ° C.

Die reduktive Entfernung der N-α-Phenyläthyl-Gruppe erfolt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Man erhält in 82 einer Ausbeute dann das 4-(R)(+)-Methyl-azetidinon-(2). Das auf chromatographischem Weg isolierte optisch aktive ß-Lactam wurde aus einer Di-nbutyl- Di-isopropyläthor-blischung im Volumenverhältnis 1 : 1 zweimal umkristallisiert. Das optisc' reine 4-(R)(+)-Methyl-azetidinon-(2) zeigte folgende spez. Drehungen: αD20: (+) 22,8° (c=2,0, Wasser); αD22:(+) 13,6° (c=2,3, abs. Äthanol); αD22: (+) 3,6° (c=1,47, Methylenchlorid); αD28: (+) 7,7° (unverdünnt), D428: 1,010 Beispiel 3 Gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wendet man (nach Abschnitt b) an Stelle von Benzol Tetrachlorkohlenstoff und an Stelle von N,N-Dimethylanilin N-Phenyl-morpholin als Verdünnungsmittel bzw. als Base an. Man erhält das optisch reine (-)-N-(α-Phenyläthyl)-4-(S)-methyl-azetidinon-(2) in einer Ausbeute von 89% d. Th., bezogen auf eingesetztes L-B-((-)-α-Phenyläthylamino)-buttersäurechlorid-Hydrochlorid.The reductive removal of the N-α-phenylethyl group takes place according to the procedure described in Example 1. One receives in one yield then the 4- (R) (+) - methyl-azetidinone- (2). The isolated by the chromatographic route Optically active ß-lactam was made from a di-n-butyl-di-isopropyl ether mixture in Volume ratio 1: 1 recrystallized twice. The optically pure 4- (R) (+) - methyl-azetidinon- (2) showed the following spec. Rotations: αD20: (+) 22.8 ° (c = 2.0, water); αD22: (+) 13.6 ° (c = 2.3, absolute ethanol); αD22: (+) 3.6 ° (c = 1.47, methylene chloride); αD28: (+) 7.7 ° (undiluted), D428: 1.010 Example 3 According to that described in Example 1 The procedure is used (according to section b) instead of benzene carbon tetrachloride and instead of N, N-dimethylaniline, N-phenyl-morpholine as a diluent or as a base. The optically pure (-) - N- (α-phenylethyl) -4- (S) -methyl-azetidinone- (2) is obtained in a yield of 89% of theory. Th., Based on the L-B - ((-) - α-phenylethylamino) butyric acid chloride hydrochloride used.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E

1. Process for the preparation of 4- (S) (-) - Nethylazetidinons- (2) and des 4- (R) (+) - Methyl-azetidinons- (2), characterized in that one * each pure enantiomers of ß- (α-phenyl-ethylamino) -butyric acid a) by action of thionyl chloride at a temperature between -5 ° C and + 300C the corresponding ß- (α-phenyl-ethylamino) -butyric acid chloride hydrochloride and b) the compounds obtained according to c.) in the presence of an organic diluent and in the presence of tertiary amines at a temperature between 50 and 1400C cyclized to the pure enantiomers of N- (o6-phenylethyl) -4-methyl-azetidinone- (2) and c) from the compounds obtained according to b) by the action of sodium in liquid Ammonia at a temperature between -50 and -20 ° C that on the lactam nitrogen atom bound α-phenylethyl group with formation of the pure enantiomers of 4-methyl-azetidinone- (2) removed.

2. The method according to claim 1, characterized in that as a tertiary Amines N, N-dialkylanilines with lower alkyl radicals, as well as N-phenyl-morpholine and / or N-tlethylpiperidine can be used.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one as a solvent or as a diluent in the claimed according to claim 1 under b) Cyclization reaction benzene, toluene, carbon tetrachloride and / or acetonitrile used.

4. 4- (S) -Methyl-azetidinon- (2) and 4- (R) (+) - Methyl azetidinon- (2) 5. l) ie four enantiomers of N- (α-phenylethyl) -4-methylazetidinons- (2).

the end