DE1795508C - 6- (alpha-aminoacylamino) -penicillanic acid derivatives. Elimination from: 144 5419 - Google Patents
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Description
NH,NH,
O=C-O = C-
-N--N-
CH3
CH-COOHCH 3
CH-COOH
in der R und R' zu einem Cydoalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen verbunden sind.in which R and R 'are linked to form a cycloalkyl ring with 5 to 7 carbon atoms.
Die Erfindung betrifft 6-(«-Aminoacylarnino>-pericillansäurederivate der allgemeinen FormelThe invention relates to 6 - («- Aminoacylarnino> -pericillanic acid derivatives the general formula
R OR O
I Il /I Il /
R'—C — C — NH—CH-CH
NH2 R'-C-C-N-H-CH-CH
NH 2
O = C N-O = C N-
% dieses blockierte Anhydrid muß mit 6-Amiim· " peniciitansäure umgesetzt und % of this blocked anhydride must be reacted with 6-amiim · "penicitanic acid and
4 die blockierende Gruppe muß zur Gemnnting L· gewünschten PeniciHansaurederivats durch katalytische Hydrierung entfernt werden4, the blocking group desired to Gemnnting L · PeniciHansaurederivats must be removed by catalytic hydrogenation
Ha aber üsr Schwefelgehalt des Penicillansäuremoleküls Tür die Anwendung dieses bekannten Verben" of nachteilig ist. da Schwefel bekannt hch als SySrungskatalysatorgiit w.rkt werden d.e erfindungsgemlßen 6 - (.. - Am.noacylam.no) - pen.ciHan-Surederivate zweckmäßig gemäß einem von der Anmelderin vorgeschlagenen Verfahren hergestellt, be, £ die erfindungsgemäßen Pemc.tonsaureder.vate auf wirksame und wirtschaftliche Weise in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit gewonnen werdenBut about the sulfur content of the penicillanic acid molecule The use of this well-known verb is often disadvantageous, since sulfur is known as SySrungkatalysatorgiit are the invention according to the invention 6 - (.. - Am.noacylam.no) - pen.ciHan acid derivatives expedient according to one of the applicant proposed method produced, be £ the invention Pemc.tonsaureder.vate can be obtained efficiently and economically in high yield and with high purity
ken r3ieses vorgeschlagene Verfahren begeht darin, ,laß 6-Aminopenicillansäure mit einem 2,5-Oxazol- ken r3 this proposed method is to commit 6-aminopenicillanic acid with a 2,5-oxazole-
idindion der allgemeinen Formelidindion of the general formula
R OR O
CU3 CU 3
//
CH3
CH-COOHCH 3
CH-COOH
in der R und R' zu einem Cydoalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen verbunden sind.in which R and R 'are linked to form a cycloalkyl ring with 5 to 7 carbon atoms.
Diese 6 - (u - Aminoacylamino) - penicillansäurederivate sind wertvoll als Antibiotica, als Zusätze zu Tierfutter und als Mittel zur Behandlung der Mastitis bei Rindern sowie außerdem als Therapeutika für Geflügel und Säugetiere einschließlich des Menschen, wo sie zur parenteralen oder oralen Behandlung von durch grampositive oder gramnegative Bakterien hervorgerufenen Krankheiten dienen. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte Beständigkeit gegenüber dem Abbau durch Säuren auf.These 6 - (u - aminoacylamino) - penicillanic acid derivatives are valuable as antibiotics, as additives to animal feed, and as agents for treating mastitis in cattle and also as therapeutics for poultry and mammals including humans, where they are used for parenteral or oral treatment of by gram positive or gram negative bacteria serve the diseases caused. In addition, the compounds according to the invention have a remarkable resistance to acid degradation.
Die erfindungsgemäßen 6 - (« - Aminoacylamino)-penicillansäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel können nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können beispielsweise nach dem in der USA.-Patentschrift 2 985 648 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, bei dem 6-Aminopenicillansäure mit einem «-Aminobenzylsäurehalogenid oder -anhydrid, bei dem die Aminogruppe vorher durch eine Acylgiuppe, z.B. PhCH2OCO — oder eine andere funktionell äquivalente Gruppe blockiert worden ist, umgesetzt wird. Zur Ciewinnung des gewünschten 6-(«-Aminoacylamino)-penicillansäurederivates muß die blockierende Gruppe durch katalytische Hydrierung unter so milden Bedingungen entfernt werden, daß jegliche Zerstörung des Penicillinkerns vermieden wird. Dieses bekannte Verfahren wird in vier getrennten Verfahrensstufen durchgeführt: The 6 - («- aminoacylamino) penicillanic acid derivatives of the general formula given above can be prepared by various processes known per se. They can be prepared, for example, according to the process described in US Pat. No. 2,985,648, in which 6-aminopenicillanic acid with an α-aminobenzylic acid halide or anhydride, in which the amino group is previously replaced by an acyl group, for example PhCH 2 OCO - or another functionally equivalent group has been blocked, is implemented. To obtain the desired 6 - («- aminoacylamino) penicillanic acid derivative, the blocking group must be removed by catalytic hydrogenation under conditions so mild that any destruction of the penicillin core is avoided. This known process is carried out in four separate process stages:
1. die Aminogruppe des Aminosäurereaktionspartners muß mit einer Acylgruppe blockiert werden.1. the amino group of the amino acid reactant must be blocked with an acyl group.
2. es muß das Anhydrid dieser so mit einer Acylgruppe blockierten Aminosäure hergestellt werden. 2. The anhydride of this amino acid blocked in this way with an acyl group must be produced.
K < CK <C
H N-CH N-C
in der R un'l R' zu einem Cydoalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen verbunden sind, in einem ausschließlich wäßrig-sauren Medium bei einem pH-Wert von etwa 3.8 bis etwa 6,2 und bei einer Temperatur von etwa gerade über dem Gefrierpunkt der wäßrigen Mischung bis etwa 37 C umgesetzt wird.in the R un'l R 'to a Cydoalkylring with 5 to 7 carbon atoms are connected in an exclusively aqueous-acidic medium at a pH value from about 3.8 to about 6.2 and at a temperature about just above the freezing point of the aqueous Mixture to about 37 C is implemented.
6-(H-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure6- (H-aminocyclopentanecarboxamido) penicillanic acid
Ein Gemisch aus 500 mg N-Carboxyanhydrid der l-Aminocyclopentancarbonsäure, 400 mg 6-Aminopenicillansäure und 50 ml einer Calciumacetat-Essigsäure-Pufferlösung mit einem pH· Wert von 5,1 und der Ionenstärke 0,3 wurde 200 Minuten lang bei IC geiährt. Das entstandene k'are Reaktionsgemisch wurde durch Kontakt mit 2*8 mg Ionenaustauscherharz, bestehend aus einem Gemisch von 3 Teilen eines stark basischen Anionenaustauschers auf der Basis von vernetztem Polystyrol-Divinylbenzol mit einer Kapazität von ungefähr l,4mäqu./ml und 2Teilen eines stark sauren Austauschers auf der Basis von vernetztem Polystyrol-Divinylbenzol mit einer Kapazität von ungefähr l,9mäqu./ml entsalzt und nach dem Abfiltrieren des Harzes in einer Menge von 44 ml gefriergetrocknet, wobei 640 mg der gewünschten 6-(«-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure erhalten wurden, F. 158 bis 164°C (Zersetzung innerhalb des angegebenen Bereiches), optische Drehung = +260° in l%iger wäßriger Lösung. Die Verbindung zeigte eine antimikrobische Wirkung gegen Staph. aureus und E. coli, sowie andere grampositive und gramnegative Organismen einschließlich solcher, die gegen Benzylpenicillin beständig sind.A mixture of 500 mg of N-carboxyanhydride of l-aminocyclopentanecarboxylic acid, 400 mg of 6-aminopenicillanic acid and 50 ml of a calcium acetate-acetic acid buffer solution with a pH · value of 5.1 and ionic strength 0.3 became for 200 minutes at IC agitated. The resulting k'are reaction mixture was through contact with 2 * 8 mg ion exchange resin, consisting of a mixture of 3 parts of a strongly basic anion exchanger on the base of cross-linked polystyrene-divinylbenzene with a capacity of approximately 1.4 meq / ml and 2 parts a strongly acidic exchanger based on cross-linked polystyrene-divinylbenzene with a capacity of about 1.9 meq / ml desalinated and after filtering off the resin in an amount of 44 ml freeze-dried, with 640 mg of the desired 6 - («- Aminocyclopentanecarboxamido) -penicillanic acid, mp 158 to 164 ° C (decomposition within of the specified range), optical rotation = + 260 ° in 1% aqueous solution. The connection demonstrated antimicrobial activity against staph. aureus and E. coli, as well as other gram positive and gram negative organisms including those resistant to benzylpenicillin.
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Beispiel 2 6-('i-AminocycIohexancarboxamido)-penicillansiiureExample 2 6 - ('i-AminocycIohexanecarboxamido) -penicillanic acid
Ein Gemisch aus 2,5 g 6-Aminopenicillansäure und 50 ml Wasser wurde zunächst bei Raumtemperatur s auf den pH-Wert von 7,0 eingestellt, danach unter Verrühren mit 135 g des N-Carboxyanhydrids der „Aminocyclohexancarbonsaure versetzt, auf einen pH-Wert von 6,2 eingestellt, bei Raumtemperatur 60 Minuten lang wettergerührt und dann auf den pH-Wert von 4,0 eingestellt, wobei kein Niederschlag von nichtumgesetzter Penicillansäure auftrat. Nach der erneuten Einstellung des pH-Wertes auf 5,1 wurde die Lösung lyophilisiert und lieferte danach 5,5 g salzhaltigen Feststoff, der bei der Analyse eine 77%ige Reinheit aufwies. 4,5 g dieses Produkts wurden mit 100 ml Methylenchlorid und 1 ml Triäthylamin extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0.6 ml Eisessig angesäuert, danach auf 20 ml eingeengt und mit 100 ml Athyläther versetzt. Beim Ausfrieren dieses Gemisches fielen 1,4 g ö-Oi-AminocycIohexancarboxamidol-peniallansäureaus, F. 156 bis 158 "C (Zersetzung innerhalb des angegebenen Bereiches). Die Verbindung wies in l%iger wäßriger Lösung eine optische Drehung von + 264° auf und war therapeutisch stark wirksam bei Warmblüter-Infektionen mit Streptococcus pyogenes C 203, Staphylococcus aureus Smith (penicillinempfindlich) und Staphylococcus aureus CHF (penicillinresistent). A mixture of 2.5 g of 6-aminopenicillanic acid and 50 ml of water was initially adjusted to pH 7.0 at room temperature s, then below Stir with 135 g of the N-carboxyanhydride "Aminocyclohexanecarboxylic acid added, adjusted to a pH of 6.2, at room temperature Stirred with weather for 60 minutes and then adjusted to pH 4.0, with no precipitate of unreacted penicillanic acid occurred. After the pH was readjusted to 5.1 the solution lyophilized and then yielded 5.5 g of saline solid, which in the analysis was a 77% Exhibited purity. 4.5 g of this product were extracted with 100 ml of methylene chloride and 1 ml of triethylamine. The extract was acidified with 0.6 ml of glacial acetic acid, then concentrated to 20 ml and with 100 ml Ethyl ether added. When this mixture freezes out 1.4 g of ö-Oi-aminocyclohexanecarboxamidol-peniallanic acid precipitated, F. 156 to 158 "C (decomposition within of the specified range). The compound exhibited an optical rotation of in 1% strength aqueous solution + 264 ° and was therapeutically very effective in warm-blooded animals infections with Streptococcus pyogenes C 203, Staphylococcus aureus Smith (penicillin sensitive) and Staphylococcus aureus CHF (penicillin resistant).
Beispiel 3 6-(<i-Amraocyclobeptancarboxamido}-peniciHansäureExample 3 6 - (<i-Amraocyclobeptane carboxamido} -peniciHanoic acid
Ein Gemisch aus 1 g N-Carboxyanhydrid der a-Aminocycloheptancarbonsäure, 0,8 g 6-Aminopenicillansäuie und 100 ml eiskaltem Wasser wurde mittels 1On-NaOH auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und 60 Minuten lang bei PC gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Gefriertrocknen erhielt man die gewünschte 6 - (« - AmJnocycloheptancarboxamido)-penicillansäure, F. 153 bis 157°C (Zersetzung innerhalb des angegebenen Bereiches). Das Produkt besaß, wie Reihenverdünnungstests auf Agar zeigten, ein breites Spektrum antimikrobischer Wirksamkeit.A mixture of 1 g of N-carboxyanhydride of α-aminocycloheptanecarboxylic acid, 0.8 g of 6-aminopenicillanic acid and 100 ml of ice-cold water was adjusted to a pH of 5.0 using 10N NaOH and stirred for 60 minutes at PC. After filtering off and freeze-drying, the desired ones were obtained 6 - («- AmJnocycloheptancarboxamido) -penicillanic acid, F. 153 to 157 ° C (decomposition within the specified range). The product owned serial dilution tests on agar showed a broad spectrum of antimicrobial activity.
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