DE1795096C3

DE1795096C3 - Shaped structures for surgical prosthetics in particular

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Publication number: DE1795096C3
Application number: DE19681795096
Authority: DE
Inventors: Orlando A Yardley Pa.; Cruz jun Mamerto M Pennington; Riley Walter J. Westfield; N.J.; Battista (V.StA.)
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 1967-09-01
Filing date: 1968-08-08
Publication date: 1977-11-17

Description

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Die Erfindung betrifft Formgebilde von neuartigem Aufbau, die vor allem für protheüsche Gebilde für chirurgische Anwendung geeignet sind und ein Verfahren zum Herstellen solcher Gebilde.The invention relates to moldings of a new type of construction, especially for protheüsche structures for surgical application are suitable and a method for producing such structures.

Ein solches Formgebilde nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem innigen, homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen , mikrokristallinen, ionisierbaren Kollagensalzes, in dem mindestens 1 Gew.-% der Kollagenteilchen mit einer Teilchengröße von nicht über 1 Mikron in Form von Bündeln von Tropokollageneinheiten besteht und das als 0,5%ige Dispersion in einem verschlossenen Behälter bei 5° C über 100 Stunden ein viskositätsstabiles Soliquid von pH etwa 3,2 ±0,2 bildet und Calciumphosphat im Verhältnis Kollagensalz : CalciumnhosDhat gleich 1 :0,01 bis 20 besteht.Such a shaped structure according to the invention is characterized in that it consists of an intimate, homogeneous mixture of a water-insoluble, microcrystalline, ionizable collagen salt in which at least 1% by weight of the collagen particles having a particle size not exceeding 1 micron in terms of There is a bundle of tropocollagen units as a 0.5% dispersion in a sealed container Container at 5 ° C for 100 hours forms a viscosity-stable soliquid with a pH of about 3.2 ± 0.2 and Calcium phosphate in the ratio of collagen salt: CalciumnhosDhat is equal to 1: 0.01 to 20.

Das ionisierbare Kollagensalz enthält zweckmäßig 04 bis 0,7 Millimol an gebundener Säure (berechnet als HCl) pro Gramm Kollagen.The ionizable collagen salt appropriately contains 04 to 0.7 millimoles of bound acid (calculated as HCl) per gram of collagen.

Das Kollagensalz ist bevorzugt ein Zitronensauresalz oder Salzsäuresalz des Kollagens.The collagen salt is preferably a citric acid salt or hydrochloric acid salt of collagen.

Bevorzugt sind für gewisse Zwecke Gemische, die 1 bis 10 Gew-% des Karbonationes, bezogen auf das Phosphation, enthalten. Die erfindungsgemäßen Formgebilde können zweckmäßig auch 0,05 bis 2 Gew.-% Fluoridion - bezogen auf Phosphation - enthalten.For certain purposes, mixtures containing 1 to 10% by weight of the carbonate ion, based on the Phosphate ion. The moldings according to the invention can expediently also contain 0.05 to 2% by weight Fluoride ion - based on phosphate ion - contain.

Im einzelnen wird hierauf und auf das Verfahren näher in der nachfolgenden Beschreibung eingegangen. Die Erfindung geht von folgenden Erkenntnissen aus: Das Skelett von Wirbeltieren besteht aus Knorpeln und Knochen; im embryonalen Zustand bildet Knorpel das tragende Skelett, dessen größerer Teil mit fortschreitendem Wachstum durch Knochen ersetzt wird Knorpel aber bleibt noch bei Erwachsenen an den Verbindungsstellen der Knochen und andernortes, z. B. in Ohr und Nase vorhanden. Hauptbestandteil an Knorpel- und Knochengewebe ist Kollagen und sein anorganischer Bestandteil sowohl im Knorpel- wie Knochengewebe ist ein Calciumphosphatkomplex oder es sind Verbindungen, wie Hydroxyapatit. Maßgebliche anorganische Bestandteile stellen Calcium, Magnesium, Phosphatreste, Karbonatreste, der Fluoridrest und Wasser dar, wobei die Verbindungen mit unterschiedlichen Zusammensetzungen allgemein zu der Apatitgruppe gehören. In Spurenmengen sind noch weitere anorganische Ionen vorhanden und ferner ist noch weiteres organisches Material vorhanden, so z. B. finden sich in geringen Mengen in den Knochengeweben Aluminium, Bor, Barium, Chlor, Kupfer, Eisen, Blei, Mangan, Kalium, Natrium, Strontium und Zinn, und Arsen, Wismut, Lithium, Molybdän, Nickel, Selen, Silizium, Silber und Zink sind u.a. spektrographisch festgestellt worden. Allgemein beruhen feststellbare Unterschiede in Härte und Flexibilität von Knorpel- und Knochengeweben auf ihrer unterschiedlichen Zusammensetzung, wie vor allem dem Unterschied im Verhältnis von Kollagen zu anorganischen Anteilen, insbesondere an Calciumphosphatverbindungen, sowie der morphologischen Gebildestruktur.This and the method are discussed in detail in the following description. The invention is based on the following findings: The skeleton of vertebrates consists of cartilage and bones; in the embryonic state, cartilage forms the supporting skeleton, the larger part of which is part of it As the growth progresses, cartilage is replaced by bone but still remains attached to the adult Connection points of the bones and elsewhere, e.g. B. present in the ear and nose. Main ingredient Cartilage and bone tissue is collagen and its inorganic component in both cartilage and cartilage Bone tissue is a calcium phosphate complex or compounds such as hydroxyapatite. Relevant calcium, magnesium, phosphate residues, carbonate residues, the fluoride residue and inorganic components Water represents, the compounds with different compositions generally belonging to the apatite group belong. Other inorganic ions are also present in trace amounts, and there is also other organic material present, e.g. B. are found in small amounts in bone tissues Aluminum, boron, barium, chlorine, copper, iron, lead, manganese, potassium, sodium, strontium and tin, and Arsenic, bismuth, lithium, molybdenum, nickel, selenium, silicon, silver and zinc are among others spectrographic been found. In general, there are identifiable differences in the hardness and flexibility of cartilage and cartilage Bone tissues on their different composition, especially the difference in the Ratio of collagen to inorganic components, especially calcium phosphate compounds, as well the morphological structure.

Knochengewebe besteht aus Bündeln von kollagenartigen Fasern in einer amorphen Matrix, wahrscheinlich einem Protein-Polysaccharid-Komplex, der mit Calciumphosphatkomplexen oder -verbindungen durchsetzt ist. Auch Schwefel liegt vor als offenbar Estersulfat, das den Polysacchariden zugeordnet ist Unterschiede in Härte und weiteren Eigenschaften von Knochengeweben können vielleicht Abweichungen der Anteile an Calciumcarbonat und ferner an Magnesium, Fluor oder z. B. Karbonat aufweisen, die oberflächlich als Hydroxyapatitkristalle oder als solche des Fluorid- und Karbonatrestes, der den Hydroxyrest ersetzt. Unabhängig von der genauen Art, wie solche zusätzlichen Substanzen den Calciumphosphatverbindungen zugeordnet sind, verändern sie offensichtlich die Kristallgitter der Phosphatverbindungen. Unterschiede in den typischen physikalischen Eigenschaften werden ebenfalls durch die Morphologie des spezifischen oder individuellen Knochengewebes beeinflußt. Allgemein gesehen, beläuft sich das Verhältnis des kollagenartigen Materials zu dem anorganischen Material in den menschlichen Knochen auf geringfügig kleiner als 1 :3,Bone tissue is made up of bundles of collagen-like fibers in an amorphous matrix, probably a protein-polysaccharide complex with calcium phosphate complexes or connections is interspersed. Sulfur is also present as an apparently ester sulfate differences in hardness and other properties of bone tissue are assigned to the polysaccharides there may be deviations in the proportions of calcium carbonate and also of magnesium, fluorine or z. B. carbonate, the superficial as hydroxyapatite crystals or as such of the fluoride and Carbonate residue that replaces the hydroxy residue. Regardless of the exact way such additional Substances assigned to calcium phosphate compounds obviously change the crystal lattice the phosphate compounds. Differences in typical physical properties are also noted influenced by the morphology of the specific or individual bone tissue. General seen, the ratio of the collagen-like material to the inorganic material in the human bones to slightly smaller than 1: 3,

ipd verändert sich von etwa 1 :2,65 auf etwa 1 :2,89 in Jem menschlichen Oberschenkelknochen, bezogen auf das Gewicht des trockenen entfetteten Knochens. Die abigen Angaben stellen natürlich eine sehr starke Vereinfachung von Struktur und Zusammensetzung eines Knochengewebes dar, das in Wirklichkeit -inen komplizierten Aufbau darstellt, der in seiner g. .^n Zusammensetzung je nach Alcer, lndividualita, und Objektspezies mannigfache Abweichung aufweisen kann. Wie man derartige Gewebeformgebilde bilden kann auf diese Weise, ist noch nicht hinreichend theoretisch geklärt Physikalisch-chemische Theorien u. a., um Zahnsteinbildung zu erklären, können vielleicht auch einen Schluß auf auch die Bildung von Knochengewebe erlauben. Nach dieser Theorie nimmt man etwa an, daß Speichel als kolloidale Lösung von Proteinen mehr oder weniger mit Calcium- und Posphationen gesättigt isL Seine Oberflächenspannung dürfte dann dazu führen, daß sich die Proteine an der Oberfläche des Speichels konzentrieren, dadurch die Viskosität der Flüssigkeit sich verringert, sich anorganische Salze absetzen und auf den Zahnoberflächen sich niederschlagen. ipd changes from about 1: 2.65 to about 1: 2.89 in Jem human femur, related to the weight of the dry defatted bone. The above information is of course a very strong one Simplification of the structure and composition of a bone tissue that is in reality complicated structure, which in its g. . ^ n Composition depending on Alcer, Individualita, and Object species can have manifold deviations. How to form such fabric shapes can in this way, is not yet sufficiently theoretically clarified physico-chemical theories Among other things, to explain the formation of tartar can perhaps also a conclusion on the formation of bone tissue allow. According to this theory, it is assumed that saliva is a colloidal solution of proteins It is more or less saturated with calcium and phosphate ions. Its surface tension is then likely lead to the proteins on the surface of the Concentrate saliva, thereby reducing the viscosity of the liquid, and inorganic salts settle and deposit on the tooth surfaces.

Nach allen diesen Erkenntnissen war es jedoch bisher nicht möglich, Knorpel- und Knochengewebe den gegebenen Anforderungen entsprechend synthetisch nachzuahmen.According to all these findings, however, it was not possible to date cartilage and bone tissue synthetically imitate given requirements.

In der Knochenchirurgie hat man bisher wohl eine Vielzahl an Materialien, einschließlich Knochen als solchen, ferner sogenannte Knochenabkömmlinge und künstliche Ersatzmittel verwendet. Unter »Knochenabkömmlingen« versteht man ein Material aus Knochen, aus denen bestimmte Bestandteile, wie Mineralien, Proteine, Fettstoffe und Wasser beseitigt wurden. Zu den künstlichen Ersatzmitteln rechnen ferner Metalle, Legierungen, Kunststoff-Polymerisate, Calziumsulfat und HydroxyapatitA variety of materials have arguably been used in bone surgery, including bone such, also so-called bone derivatives and artificial substitutes are used. Under "bone descendants" is a material made of bones, from which certain components, such as minerals, Proteins, fats and water have been eliminated. Artificial substitutes also include metals, Alloys, plastic polymers, calcium sulfate and hydroxyapatite

Der Chemismus der schwer löslichen Calziurnphosphatsalze, insbesondere des Systems CaFjOs-2H2O und die genaue Struktur, wie im natürlichen Knorpel- und Knochengewebe vorliegend, ist sehr kompliziert. Der Begriff »Calziumphosphat« ist deshalb im Vorliegenden allgemein dahin zu verstehen, daß Dicalziumphosphat, Tricalziumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxyapatit, Carbonatapatit, Chlorapatit, Fluorapatit und Gemische derselben jedenfalls in diesem Begriff eingeschlossen sein sollen.The chemistry of the poorly soluble calcium phosphate salts, especially the CaFjOs-2H2O system and the exact structure as found in natural cartilage and bone tissue is very complicated. The term "calcium phosphate" is therefore generally to be understood in the present context as meaning that dicalcium phosphate, Tricalcium phosphate, octacalcium phosphate, hydroxyapatite, carbonateapatite, chlorapatite, fluorapatite and mixtures thereof are intended to be included in this term in any event.

Die Erfindung hat sich danach die Aufgabe gestellt, ein Gebilde zu schaffen, das einem Knorpel- sowie Knochengewebe nach allen diesen Erkenntnissen besser als derartig vorbekannte künstliche Ersatzmittel weitgehend entsprechen soll. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen solcher Gebilde, womit den Ansprüchen an ein Formgebilde für insbesondere chirurgische Anforderungen besser entsprochen werden kann.The invention has then set itself the task of creating a structure that a cartilage and According to all these findings, bone tissue is largely better than such previously known artificial substitutes should correspond. The invention also relates to a method for producing such structures, with which the Demands on a molded structure for surgical requirements in particular are better met can.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Behandeln von Kollagen mit einer wäßrigen, sauren Lösung von pH 1,6 bis 2,6 und Vermählen des hydrolysierten Materials in einer wäßrigen Flüssigkeit erhaltenes wasserunlösliches, ionisierbares mikrokristallines Kollagensalz mit Calciumphosphat in Wasser in einem Mengenverhältnis von Kollagensalz : Calciumphosphat = 1 :0,01 bis 20 aufschlämmt und innigst vermischt das Gebilde verformt und nach dem Verformen auf gewünschten Feststoffgehalt trocknet. Vorteilhaft ist für manche Fälle eine Gefriertrocknung des geformten Gemisches. Ferner ist es zweckmäßig, daß das geformte Gemisch auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5 bis 25% zu trocknen und sodann in einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 100° C bis 150° C über eine Dauer von 2 bis 10 Stunden zu erhitzen.The process is characterized in that a water-insoluble, ionizable microcrystalline collagen salt with calcium phosphate in water is obtained by treating collagen with an aqueous, acidic solution of pH 1.6 to 2.6 and grinding the hydrolyzed material in an aqueous liquid of collagen salt: calcium phosphate = 1 : 0.01 to 20 slurried and mixed intimately, the structure is shaped and, after shaping, dries to the desired solids content. Freeze-drying of the formed mixture is advantageous in some cases. It is also advantageous to dry the molded mixture to a moisture content of about 5 to 25% and then to heat it in an inert atmosphere to a temperature of about 100 ° C. to 150 ° C. for a period of 2 to 10 hours.

Da Knorpel und Knochen mannigfachen Beanspruchungen, wie der Zusammendrückung, der Biegung oder Torsion widerstehen müssen, so wurde ferner gefunden, daß die Widerstandsfähigkeit gegenüber manchen solcher Kräfte dadurch gesteigert werden kann, daß man in die wäßrige Dispersion oder das Gel noch Fasern einarbeitet die als Verstärkungselemente wirken. Solche Fasern können sein synthetische Polymere, wie Polyester, Polyamide, Polytetrafluoräthylenfasern, Polyoiefinfasern und auch solche von Polycarbonaten oder aus natürlichen Polymeren, wie Kollagen, Cellulose oder Chitin. Derartige Fasern können beliebige, d. h. übliche Abmessungen aufweisen und Stärken zwischen etwa 1 bis 10 Denier und Längen von 6 mm bis zu Stapelfasernlängen von 37 mm haben, können einzeln beigegeben oder auch in ein poröses oder durchsichtiges Textilgut in Form von Folien oder Schläuchen oder andere Gestalt verfilzt, verwoben oder gewirkt beigegeben werden und mit der mikrokristallinen Kollagen-Calciumphosphat-Dispersion imprägniert oder überzogen sein. Die Menge der Fasern kann von 1 bis 80 Gew. -% und vorzugsweise 15 bis 60 Gew.-% des fertigen Produktes, je nach dem in Frage kommenden Anwendungsgebiet ausmachen.Since cartilage and bones have to withstand various stresses, such as compression, bending or torsion, it has also been found that the resistance to some such forces can be increased by incorporating fibers into the aqueous dispersion or the gel as reinforcing elements works. Such fibers can be synthetic polymers such as polyesters, polyamides, polytetrafluoroethylene fibers, polyolefin fibers and also those made from polycarbonates or made from natural polymers such as collagen, cellulose or chitin. Such fibers can have any, ie usual dimensions and thicknesses between about 1 to 10 denier and lengths from 6 mm to staple fiber lengths of 37 mm, can be added individually or in a porous or transparent textile material in the form of films or tubes or other shapes matted, woven or knitted and impregnated or coated with the microcrystalline collagen-calcium phosphate dispersion. The amount of fibers can be from 1 to 80% by weight and preferably from 15 to 60% by weight of the finished product, depending on the field of application in question.

Gegenstand des DBP 16 20 797 ist ein Verfahren zur Herstellung einer wasserunlöslichen Kollagenverbindung in mikrokristalliner, kolloidaler Form aus Kollagen und die Patentanmeldung P 16 17 479.1- 41 betrifft die Verwendung der nach diesem Verfahren hergestellten Kollagenverbindung. Diese Kollagenform liegt in einem physikalischen Zustand zwischen gequollenen Kollagenfibrillen und tropokollagener Einheiten vor. Diese Kollagenform ist wasserunlöslich, teilchenförmig und kolloidal, praktisch frei von molekularem Tropokollagen und wasserlöslichen Abbauprodukten. Die Mikrokristalle oder Teilchen bestehen aus Bündeln von Tropokollagenaggregaten von unterschiedlicher Länge entsprechend einer einzelnen Tropokollageneinheit (etwa 25 bis 50 A) bis unter 1 Mikron und besitzen Durchmesser von etwa 25Ä bis zu einigen 100 Ä.The subject of DBP 16 20 797 is a process for the production of a water-insoluble collagen compound in microcrystalline, colloidal form from collagen and the patent application P 16 17 479.1-41 relates to the Use of the collagen compound produced by this process. This form of collagen lies in one physical state between swollen collagen fibrils and tropocollagen units. This Collagen form is insoluble in water, particulate and colloidal, practically free of molecular tropocollagen and water-soluble degradation products. The microcrystals or particles consist of bundles of tropocollagen aggregates of different lengths corresponding to a single tropocollagen unit (about 25 to 50 A) to below 1 micron and have Diameters from about 25 Å to several 100 Å.

Für die erfindungsgemäßen Zwecke sollte diese Kollagenform wenigstens 1 Gew.-% Submikron an kolloidalen Kollagenteilchen enthalten. Diese Form des Kollagens, ein wasserunlösliches ionisierbares Salz des Kollagens hat die besondere Eigenschaft ein wäßriges Soliquid oder nichtelastisches Gel in Konzentrationen von 0,5% des dispergierten Salzes zu bilden. Das Gel hat einen pH-Wert von etwa 3,2 ±0,2 und eine praktisch gleichbleibende Viskosität von mindestens 100 Stunden bei +5° C, wenn es in einem geschlossenen Behältnis verwahrt wird.For the purposes of the present invention, this form of collagen should be at least 1% by weight submicron contain colloidal collagen particles. This form of collagen, a water-insoluble ionizable salt of the Collagen has the special property of an aqueous soliquid or non-elastic gel in concentrations of 0.5% of the dispersed salt. The gel has a pH of about 3.2 ± 0.2 and a practical one Consistent viscosity of at least 100 hours at + 5 ° C when in a closed container is kept.

Darin liegt erkennbar ein grundsätzlicher Unterschied gegenüber wäßrigen elastischen oder emulsoiden Gelen von Tropokollagen und Kollagenabbauprodukten, wie Gelatine, die beim Abstehen sich alsbald zu kautschukartigen Massen verdicken oder jedenfalls erheblich in ihrer Viskosität zunehmen.This is a fundamental difference to aqueous elastic or emulsoid Gels of tropocollagen and collagen breakdown products, such as gelatin, which quickly increase when you stand Thicken rubber-like masses or in any case increase their viscosity considerably.

Diese neue physikalische Form des Kollagens wird aus nicht denaturiertem Kollagen vermittels Behandeln des nicht denaturierten Kollagens mit verdünnten Säurelösungen, mit einem pH-Weri von etwa 1,6 bis 2.6 hergestellt. Das behandelte Kollagen wird sodann mechanisch in einer wässrigen Flüssigkeit zerkleinert.This new physical form of collagen is made from undenatured collagen by means of treat of the undenatured collagen with dilute acid solutions, with a pH value of about 1.6 to 2.6 manufactured. The treated collagen is then mechanically broken up in an aqueous liquid.

bis wenigstens etwa 1% und vorzugsweise 25 bis 85% oder mehr auf eine Submikron kolloidale Größe zerkleinert worden sind, Kollagenfibrillen zeigen eine morphologisch sich wiederholende Bandstruktur, wie bei dem Herstellen diesel neuen physikalischen Form des Kollagens zerstört wird und die einzelnen oder mikrokristallinen Teilchen sind Fragmente des Sandes, und zwar aggregierte Tropokollageneinheiten.to at least about 1%, and preferably 25 to 85% or more, to a submicron colloidal size Having been comminuted, collagen fibrils show a morphologically repeating ligamentous structure, such as in the process of producing the new physical form of the collagen is destroyed and the individual or microcrystalline particles are fragments of sand, namely aggregated tropocollagen units.

Die Wirkung der Säure ist eine Dreifache. Erstens dient die Säure dazu, ein begrenztes Quellen der Fasern zu verursachen, zweitens erfolgt eine begrenzte Hydrolyse ausgewählter Peptidverknüpfungen im Inneren der nichtkristallinen oder amorphen Gebiete der Kollagenfibrillen, so daß die sich anschließende mechanische Zerkleinerung eine leichte Zerlegung der geschwächten Morphologie im mikrokristalline Teilchen mit Abmessungen ermöglicht, die zwischen denjenigen der Tropokollageu und Kollagenfibrillen liegen. Drittens setzt sich ein Teil der Säure mit den freien primären Aminogruppen des Kollagens unter _ω Ausbilden eines Produktes um, das als Kollagensalz bezeichnet werden kann, das in Gegenwart von Wasser ionisiert wird.The effect of the acid is threefold. Firstly, the acid serves to cause a limited swelling of the fibers, secondly, there is a limited hydrolysis of selected peptide linkages inside the non-crystalline or amorphous areas of the collagen fibrils, so that the subsequent mechanical disintegration enables easy disintegration of the weakened morphology in the microcrystalline particles with dimensions that lie between those of tropocollageu and collagen fibrils. Thirdly, some of the acid is with the free primary amino groups of the collagen with _ω forming of a product to which can be referred to as collagen salt, which is ionized in the presence of water.

Zu geeigneten Säuren gehören sowohl anorganische als auch ionisierbare organische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phophorsäure, Cyanessigsäure, Essigsäure und Zitronensäure. Zitronensäure und Salzsäure sind praktisch äquivalent und ermöglichen eine einfache Flexibilität und Leichtigkeit der Steuerung bei dem Behandeln des Kollagens. Der Begriff »Leichtigkeit der Steuerung« bezieht sich auf die Fähigkeit, das Quellen und die Hydrolyse der Kollagenfasern an dem Punkt zu unterbrechen, wo das unlösliche, kolloidale Material gebildet und aufrechterhalten wird, wobei der schnelle Abbau des Kollagens in ein lösliches Abbauprodukt verhindert wird. Anstelle von Säuren können auch in zufriedenstellender Weise saure Salze abgewandt werden. So können z. B. Dihydrogennatrium- oder ammoniumphosphate an die Stelle der Phophorsäure treten oder es können Ammonium- oder Natriumhydrogensulfate an die Stelle der Schwefelsäure treten. In jederlei Hinsicht ist Salzsäure bevorzugt.Suitable acids include both inorganic and ionizable organic acids, such as hydrochloric acid, Sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, cyanoacetic acid, acetic acid and citric acid. citric acid and hydrochloric acid are practically equivalent and allow easy flexibility and ease the control in treating the collagen. The term "ease of control" refers to the Ability to interrupt the swelling and hydrolysis of the collagen fibers at the point where the insoluble, Colloidal material is formed and maintained, with the rapid breakdown of collagen into a soluble one Degradation product is prevented. Instead of acids, acidic salts can also be used in a satisfactory manner be averted. So z. B. dihydrogen sodium or ammonium phosphate in the place of the Phosphoric acid or ammonium or sodium hydrogen sulfates can take the place of sulfuric acid to step. Hydrochloric acid is preferred in all respects.

Eine der bevorzugten Kollagenquellen ist gereinigte Rinderhaut und für die erfindungsgemäßen Zwecke kann die Haut in einer zermahlenen, faserförmigen Form angewandt werden und wird der Extraktion mit organischen Flüssigkeiten, wie Aceton unterworfen, um so den Gehalt an Fettstoffen zu verringern.One of the preferred sources of collagen is purified bovine hide and for the purposes of the invention The skin can be applied in a ground, fibrous form and is used with the extraction organic liquids, such as acetone, in order to reduce the content of fatty substances.

Bei dem Herstellen der erfindungsgemäßen synthetischen, knorpelartigen und knoclienartigen Strukturen wird mesoamorphes Calciumsulfat mit einem wäßrigen Gel des wasserunlöslichen, ionisierbaren, mikrokristallinen Kollagensalzes vermischt. Da Knochengewebe etwas Zitronensäure und Phosphatsalz enthalten, kann das mikrokristalline Kollagen vermittels Behandeln des Kollagen-Ausgangsmaterials mit Zitronensäure oder Phosphorsäure oder einem sauren Phophatsalz hergestellt werden, um so das Vorliegen von Stoffen, die man als Fremdionen bezeichnen kann, in dem Piroduk: zu vermeiden. Das Calciumphosphat kann durch Vermisehen von Lösungen eines löslichen Phosphates, wie z. B. Natriumphosphat und einem löslichen Calciumsalz, wie z. B. Calciumacetat dergestalt, daß das angestrebte Molverhältnis von Calcium zu Phosphat mit vorzugsweise einem Verhältnis von 1,6:1 ausgebildet wird, hergestellt werden.In the production of the synthetic, cartilage-like and bone-like structures according to the invention is mesoamorphic calcium sulfate with an aqueous gel of the water-insoluble, ionizable, microcrystalline Collagen salt mixed together. Since bone tissue may contain some citric acid and phosphate salt the microcrystalline collagen by treating the collagen starting material with citric acid or Phosphoric acid or an acidic phosphate salt can be produced in order to avoid the presence of substances which one as foreign ions, in which Piroduk: to avoid. The calcium phosphate can be obtained by dispersing solutions of a soluble phosphate such as z. B. sodium phosphate and a soluble calcium salt, such as. B. calcium acetate such that the desired The molar ratio of calcium to phosphate is preferably a ratio of 1.6: 1, getting produced.

Bei der biologischen Bildung von Knochengewebe und insbesondere dem harten Gewebe der Zähne wird eine Apatit-Karbonat-Verbindung gebildet, die scheinbar für die extreme Härte eines derartigen Gewebes verantwortlich ist. Bei dem Herstellen der erfindung_Sg_e. mäßen Strukturen können die gewünschten Mengen der verschiedenen Ionen in die Gelgemische eingebracht werden und zwar vorzugsweise bei dem Ausbilden des Calciumphosphates, um so relative Verhältnisse zu erzielen, die angenähert denjenigen des natürlichen Knochengewebes sind. Zusätzlich zu z. B. dem Karbonation und dem Fluoridion können etwa 1 bis 10 Mo!-% und vorzugsweise 2 bis 5% des Phosphations durch das Karbonation ersetzt werden und es können etwa 0,05 bis 2Mol-°/o, vorzugsweise 0,1 bis 0,6%, des Phosphations durch das Fluoridion ersetzt werden. Dort wo man andere Ionen, wie Karbonat- und Fluoridionen einarbeiten will, werden vorzugsweise Lösungen von Salzen, wie Natriumkarbonat und Natriumfluorid während des Herstellens des Calciumphosphates zugesetzt. Vorzugsweise werden diese Lösungen der löslichen Phosphatlösung zugesetzt, so daß bei dem Vermischen mit der Lösung des Cakäumsalzes die die anderen Ionen enthaltenden Salze zusammen mit dem Calciumsulfat ausfallen.During the biological formation of bone tissue and in particular the hard tissue of the teeth, an apatite-carbonate compound is formed, which is apparently responsible for the extreme hardness of such tissue. When making the invention _S g _e . In accordance with the structures, the desired amounts of the various ions can be introduced into the gel mixtures, preferably during the formation of the calcium phosphate, in order to achieve relative proportions which are approximated to those of natural bone tissue. In addition to z. B. the carbonate ion and the fluoride ion, about 1 to 10 Mo! -% and preferably 2 to 5% of the phosphate ion can be replaced by the carbonate ion and about 0.05 to 2 mol%, preferably 0.1 to 0, 6% of the phosphate ion can be replaced by the fluoride ion. Where other ions such as carbonate and fluoride ions are to be incorporated, solutions of salts such as sodium carbonate and sodium fluoride are preferably added during the preparation of the calcium phosphate. These solutions are preferably added to the soluble phosphate solution, so that when mixed with the solution of the calcium salt, the salts containing the other ions precipitate together with the calcium sulfate.

Die Lösungen der löslichen Salze werden vorzugsweise unter kräftigem Rühren vermischt Die erhaltene Aufschlämmung der unlöslichen Salze wird allgemein einen alkalischen pH-Wert von 10,5 bis etwa 12 aufweisen. Das mesoamorphe Calciumphosphat wird vermittels Abfiltrieren abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen, um so die löslichen Salze zu entfernen. Das gewonnene feuchte Salze wird in Wasser aufgeschlämmt und unmittelbar vor dem Zusatz der Aufschlämmung zu einem wäßrigen Gel des mikrokristallinen Kollagensalzes wird der pH-Wert der Aufschlämmung vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 5 durch Zusatz von Essigsäure eingestelltThe solutions of the soluble salts are preferably mixed with vigorous stirring Slurry of the insoluble salts will generally have an alkaline pH of from 10.5 to about 12 exhibit. The mesoamorphic calcium phosphate is separated by filtration and thoroughly with it Washed with water so as to remove the soluble salts. The obtained moist salt is put into water slurried and immediately prior to adding the slurry to an aqueous gel of the microcrystalline Collagen salt, the pH of the slurry is preferably set to a pH of about 3 to 5 adjusted by adding acetic acid

Dort wo das Verhältnis von Calciumphosphat zu Kollagen innerhalb des oberen Teils des Bereiches liegt, bildet das Gemisch nach dem Trocknen eine weiße, knochenartige Struktur. Dort wo das Verhältnis an Calciumphosphat zu Kollagen in dem unteren Teil chs Bereiches liegt, trennt sich das Gemisch nach Stehen über Nacht bei einer Temperatur von etwa 5° C unter Ausbilden einer nichtgelatinösen Masse am oberen Ende, die nach dem Abtrennen von der unteren Wasserschicht und Trocknen eine bernsteinfarbige, knorpelartige Struktur bildetWhere the calcium phosphate to collagen ratio is within the upper part of the range, After drying, the mixture forms a white, bone-like structure. There where the relationship starts Calcium phosphate to collagen in the lower part chs Range, the mixture separates after standing overnight at a temperature of about 5 ° C Forming a non-gelatinous mass on the upper end, which after separation from the lower end Water layer and drying forms an amber-colored, cartilaginous structure

Bei Knochengewebe kann die Zusammensetzung unterschiedlicher Knochen und unterschiedlicher Teile der Knochen praktisch gleich sein, jedoch kann sich die physikalische Struktur von einer harten, dichten, kompakten Masse (massive oder Rindenknochen) bis zu einer sehr porösen Masse (Schwammknochen) verändern. Bei vielen chirurgischen Arbeiten ist eine schwammartige Struktur gegenüber einer harten, kompakten Rindenmasse bevorzugt, um so eine leichte Absorption des Blutes und erhöhte Absorptionsgeschwindigkeit durch den Körper und entsprechenden Ersatz durch neues, natürliches Knochengewebe zu ermöglichen. Bei dem Herstellen der erfindungsgemäßen Produkte kann die Kompaktheit und Porosität derselben dadurch geändert werden, daß die Zusammensetzung und die Verarbeitungsbedingungen einschließlich des Trocknungsverfahrens eine Veränderung erfahren.Bone tissue can have the composition of different bones and different parts the bones are practically the same, but the physical structure can differ from a hard, dense, from a compact mass (solid or cortical bones) to a very porous mass (sponge bones). In many surgical work, a sponge-like structure is in contrast to a hard, compact bark mass preferred, so as to allow easy absorption of the blood and increased absorption rate through the body and appropriate replacement with new, natural bone tissue enable. In the manufacture of the products according to the invention, the compactness and porosity the same are changed by the fact that the composition and the processing conditions including the drying method change Experienced.

Unter der Annahme einer festgelegten Zusammensetzung des Kollagengel-Calciumphosphat-Gemisches z. B. gleiche Gewichtsteile an mikrokristallinem KoIIaAssuming a fixed composition of the collagen gel-calcium phosphate mixture z. B. equal parts by weight of microcrystalline KoIIa

gen und Calciumphosphat kann die Porosität des getrockneten entsprechenden Produktes dadurch abgeändert werden, daß die Menge an dispergierter Luft oder Gas in dem Gelgemisch eine Veränderung erfährt. Kin Gelgemisch, das praktisch kein dispergiertes Gas enthält, führt bei dem Trocknen im Ofen zu einem sehr harten, dichten Produkt, das ähnlich Rindenknochen ist. Ein gelüftetes Gelgemisch, das 40% dispergierte Luft oder Gas auf der Volumengrundlage enthält, führt nach dem Trocknen im Ofen zu einem Produkt, das eine sehr poröse innere Struktur aufweist, jedoch weisen die Oberflachenteile eine merklich geringere Porosität auf und sind hart und etwa hornartig. Andererseits bildet das gleiche Gclgemisch, das 40% dispergierte Luft oder Gas enthält, nach dem Gefriertrocknen ein Produkt mit praktisch einheitlicher Porosität, und die Oberflächenteile weisen angenähert die gleiche Struktur wie das Innere auf, das Produkt ähnelt Schwammknochen. Die Porosität kann ebenfalls durch Konzentration an Fettstoffen in dem Gelgemisch gesteuert werden. Im allgemeinen gilt, daß je höher der Gehalt an mikrokristallinem Kollagen des Gelgemisches, um so größer die Kompaktheit des Produktes. Gelgemische, die 20% oder mehr mikrokristallines Kollagen enthalten, bilden harte, kompakte Produkte, während diejenigen die höchsten 5% mikrokristallines Kollagen enthalten, sehr poröse Strukturen bilden. Vermittels Gefriertrocknung ausgebildete Strukturen zeigen die größte Porosität und die durch Lufttrocknung gebildeten eine geringere Porosität und diejenigen, die durch Ofentrocknung gebildet sind, zeigen die geringste Porosität.Gene and calcium phosphate can change the porosity of the corresponding dried product become that the amount of dispersed air or gas in the gel mixture undergoes a change. The gel mixture, which contains practically no dispersed gas, results in a very high when dried in the oven hard, dense product that is similar to bark bone. A ventilated gel mixture that is 40% air dispersed or contains gas on a volume basis, after oven drying results in a product that has a very Has porous internal structure, but the surface parts have a noticeably lower porosity and are hard and roughly horn-like. On the other hand, the same Gcl mixture that forms 40% air or dispersed Gas contains, after freeze-drying, a product with practically uniform porosity, and the surface parts have almost the same structure as the inside, the product resembles sponge bones. the Porosity can also be controlled by the concentration of fatty substances in the gel mixture. in the In general, the higher the microcrystalline collagen content of the gel mixture, the more so greater the compactness of the product. Gel mixtures containing 20% or more microcrystalline collagen, form tough, compact products, while those have the highest 5% microcrystalline collagen contain, form very porous structures. The structures formed by means of freeze-drying show the greatest porosity and those formed by air drying have a lower porosity and those that are through Oven drying are formed, show the lowest porosity.

Die erfindungsgemäßen Produkte können sich ausgehend von einer sehr weichen, zähen, schmiegsamen Struktur über eine feste, starre, schwammartige Struktur bis zu einer harten, kompakten, dichten rindenartigen Struktur in Abhängigkeit von der Zusammensetzung und Konzentration der Gelstruktur und dem genauen Trocknungsverfahren verändern. Zusätzlich zu den aufgrund dieser Bedingungen zur Verfugung stehenden Steuerungen kann die Härte der Produkte ebenfalls durch Einarbeiten weiterer Ionen, wie z. B: durch den Zusatz von Natriumphosphatlösung, bei dem Herstellen des Calciumphosphates verändert worden.The products of the invention can be prepared starting very soft of one, tough, pliable structure change over a fixed, rigid, sponge-like structure to a hard, compact, dense rind-like structure depending on the composition and concentration of the gel structure and exact drying process. In addition to the controls available due to these conditions, the hardness of the products can also be adjusted by incorporating other ions, such as. B: changed by the addition of sodium phosphate solution in the manufacture of calcium phosphate.

Der Pcstxtoffgchah der mikrokristallinen Koilagensalz-Dispersion oder soliquoiden Gels kann in Abhängigkeit von der Art des gewünschten Produktes verfinden werden. E:s können beständige, niehtelnstisc;he Gele mit einer so geringen Menge, wie 0,5 Gew.-°/o .si> fie«, mikrokristallinen Kollagensalzes ausgebildet werden. Für clic Knorpel- und Knochenprodukte können dir GoIc bis zu etwa 30% oder mehr an mikrokristallinem Kollagensulz enthalten.The Pcstxtoffgchah the microcrystalline Koilagensalz dispersion or solid gels can be used depending on the type of product desired will be found. E: s can be permanent, non-sticky Gels as little as 0.5% by weight si> fie «, microcrystalline collagen salt will. For clic cartilage and bone products you can get GoIc up to about 30% or more contain microcrystalline collagen sulphate.

Wiißripc Gele, dip aus den wasserunlöslichen. 5^S ifinisicrbnren, mikrokristallinen Kollngensulzen hergestellt worden sind, zeigen einen pH-Wert von etwn 2.t> bis etwn 3,8. und dir Gele mit optimalen Eigenschaften weisen einen pH-Wert von etwn 3.0 bis 3,4 auf Glücklicherweise wird eins mesoamorphr Calciumphos- ^mi phut in den mesokristullinen Zustand bei Raumtcmpcn* tür und bei pH-Werten von etwn 33 bis ^r>,f> umgewandelt. Somit kann bei Gemischen tier mikrokristallinen Kollugensal/dispcrsion und der Culciumphos ph»!-Aufschlämmung der pH-Wert dergestalt sein, dal' ^1% etwa optimale Gelhedingungen für die Veränderung de· Kristallstruktur des Cnlciuniphosphutes uufrechtcrhn· ten werden können. Bedingt durch die komplex«· hum des Nukleationsprozesses, der üblicherweise in dem Fall schwachlöslicher Salze auftritt, treten die Calciumionen und die Phosphationen mit den kolloidalen Kollagenteilchen in Wechselwirkung. Die Wechselwirkung schließt den Lösungstransport-Mechanismus der Ionen zu den Nukleationsstellen ein, die durch die Oberflächen der kolloidalen Kollagenteilchen gebildet werden.Wiissripc gels, dip off the water-insoluble ones. 5 ^S ifinisicrbnren microcrystalline Kollngensulzen have been prepared to show a pH value of etwn 2.t> etwn to 3.8. and you gels with optimal properties have a pH value of 3.0 to 3.4 etwn on Fortunately, one mesoamorphr Calciumphos- ^mi phut in the mesokristullinen state at Raumtcmpcn * door and at pH values of 33 to etwn ^r> f> converted . Thus, in the case of mixtures of the microcrystalline collagen dispersion and the culcium phosphate slurry, the pH value can be such that ^{about 1%} optimal gel conditions for changing the crystal structure of the phosphate phosphate can be achieved. Due to the complex nature of the nucleation process, which usually occurs in the case of poorly soluble salts, the calcium ions and the phosphate ions interact with the colloidal collagen particles. The interaction involves the mechanism of solution transport of the ions to the nucleation sites formed by the surfaces of the colloidal collagen particles.

Um die wasserunlöslichen und strukturell stabilen Produkte zu bilden, scheint es, daß das mikrokristalline, kolloidale Kollagen in einer derartigen Form vorliegen muß, daß eine Wechselwirkung mit den anorganischen Bestandteilen in Form des Calciumphosphates möglich wird. Die kolloidale, mikrokristalline Kollagendispersion oder Gel muß die Calcium- und Phosphalionen in einem derartigen Zustand enthalten, daß diesen so in Wechselwirkung treten können, daß die kristalline Struktur der anorganischen Bestandteile verändert wird. Anhand der obigen Erläuterung ergibt sich, daß das Produkt eine sehr innige und einheitliche Verteilung der verschiedenen Bestandteile aufweist.In order to form the water-insoluble and structurally stable products, it appears that the microcrystalline, colloidal collagen must be present in such a form that an interaction with the inorganic Components in the form of calcium phosphate is possible. The colloidal, microcrystalline collagen dispersion or gel must contain the calcium and phosphorus ions in such a state that they are so in Interaction can occur that changes the crystalline structure of the inorganic constituents will. On the basis of the above explanation it can be seen that the product has a very intimate and uniform distribution of the various components.

Die Größe und Form der Calciumphosphatkristalle kann durch den Anteil der vorliegenden Karbonationen modifiziert werden. Im allgemeinen kristallisiert Hydroxyapatit in Nadelform und das Vorliegen kleiner Anteile an Karbonationen, wie z. B. bis zu etwa 25% Karbonationen, bezogen auf das Gewicht des Hydroxyapatits, neigt dann zu einer Verringerung der Länge der Kristalle. Wie weiter oben angegeben, weisen die Gele des Kollagensalzes einen pH-Wert von 3,0 bis 3,4 auf und der pH-Wert des Gels kann eingestellt werden, d.h. auf wenigstens 3,5 erhöht werden, um so Bedingungen zu schaffen, die für die Veränderung der Struktur des Calciumphosphates günstig sind.The size and shape of the calcium phosphate crystals can be determined by the proportion of carbonate ions present be modified. In general, hydroxyapatite crystallizes in needle form and the presence of small amounts on carbonate ions, such as B. up to about 25% carbonate ions, based on the weight of the hydroxyapatite, then tends to decrease the length of the crystals. As stated above, the Gels of the collagen salt have a pH of 3.0 to 3.4 and the pH of the gel can be adjusted i.e. to be increased to at least 3.5 in order to create conditions for the change in the Structure of the calcium phosphate are favorable.

Die Gemische werden auf einen Feuchtigkeits- oder Wassergehalt von etwa 5 bis 25% getrocknet. Dort wo poröse Strukturen angestrebt werden, wird das Trocknen vorzugsweise vermittels Gefriertrocknungsverfahren durchgeführt. Nachdem der Feuchtigkeitsgehalt auf einen Wert innerhalb dieses Bereiches verringert worden ist, werden die Strukturen vorzugsweise z. B. in einem Ofen in einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 100 bis 150° C eine Zeitspanne von 2 bis 10 Stunden lang erhitzt. Diese Erhitzungsstufe führt zu einer wesentlichen Verbesserung der Stabilität der strukturellen Charakteristika der Produkte bei Vorliegen von wässrigen Flüssigkeiten.The mixtures are dried to a moisture or water content of about 5 to 25%. Where porous structures are desired, drying is preferably carried out by means of freeze-drying processes. After the moisture content has been reduced to a value within this range, the structures are preferably e.g. B. heated in an oven in an inert atmosphere at a temperature of about 100 to 150 ° C for a period of 2 to 10 hours. This heating stage leads to a substantial improvement in the stability of the structural characteristics of the products in the presence of aqueous liquids.

Bei dem Ausbildung der knochenartigen Strukturen kann das mikrokristalline Gel mit den gegebenen Calciumphosphat-Verbindungen clinch öffnungen gepreßt und die erhaltenen gepreßten Faden miteinander vereinigt werden, ohne daß sich ein vollständiges Zusammenbauen der Fäden ergibt. Die Konzentration der ausgepreßten Masse kann ausreichend hoch sein, um ein Zusammenbringen der Faden eine kurze Strecke hinter der Auspreßstelle zu ermöglichen, oder die Fäden können vor Zusammenbringen derselben teilweise getrocknet werden. Die vereinigten Riden weiden sodiinii entweder in einem Ofen getrocknet oder dem Gefriertrocknungsverfnhren unterworfen. Vermittels dieses Verfahrens wird das Produkt offene langsseitige Kanüle besitzen und insbesondere wo die Produkte Gefriertrocknung erfuhren haben, können die einzelnen Fadenanteile eine feine poröse Inncnstriiklur aufweisen. Wahlweise können dir ausgepreßten Faden auf einem sich bewegenden oder hin und hergehend bewegten Sitmmelgefilß gesammelt werden und die Gruppe der Fiitlcn langsscitip bezüglich der Bewegung der Saminel itefalk bewegt werden, um so jede gewünschteWhen the bone-like structures are formed, the microcrystalline gel can be used with the given Calcium phosphate compounds clinch openings pressed and the pressed threads obtained are united with each other without forming a complete one Assembling the threads results. The concentration of the pressed mass can be sufficiently high to enable the threads to be brought together a short distance behind the squeezing point, or the threads can be partially dried before bringing them together. The united rides graze sodiinii either dried in an oven or the Subjected to freeze-drying processes. By means of this process, the product becomes open long-sided Own cannula and especially where the products Having experienced freeze drying, the individual can The threads have a fine, porous inner structure. You can choose to use the pressed thread on a moving or reciprocating motion Sitmmelgefilß are collected and the group of Fiitlcn Langssitip regarding the movement of the saminel itefalk can be moved to any size you want

strukturelle Konfiguration der Fäden aufzubauen, wie es in der US-PS 30 82 481 gezeigt ist.to build up the structural configuration of the filaments, as shown in US Pat. No. 3,082,481.

Die Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.The exemplary embodiments serve to further explain the subject matter of the invention.

example 1

Es wird eine Calciumphosphat-Aufschlämmung hergestellt, indem zunächst 4,78 Teile Trinatriumphosphat in 100 Teilen entionisierten Wassers gelöst werden. Die Trinatriumphosphatlösung wird sodann mit einer Lösung vermischt, die 17,6 Teile Calciumacetat in 100 Teilen entionisiertem Wasser enthält, wobei gerührt wird. Die erhaltene Aufschlämmung weist einen pH-Wert von 11,3 auf. Das Salz wird abgetrennt, unter Entfernen löslicher Salze gewaschen, in entionisiertem Wasser aufgeschlämmt und der pH-Wert sodann auf etwa 3,2 mittels Zusatz von Essigsäure verringert. Das mikrokristalline Kollagen wird hergestellt, indem 1 Gew.-Teil gemahlenes, im Vakuum gefriergetrocknetes Rinderkollagen mit 100 Teilen einer wäßrigen Lösung von Salzsäure mit einem pH-Wert von etwa 2,4 behandelt wird. Das behandelte Rtnderkollagen wird in eine Vorrichtung überführt, wo eine Zerkleinerung etwa 25 Minuten lang bei einer Temperatur erfolgt, die unter 25° C gehalten wird. Das erhaltene Gel weist einen pH-Wert von etwa 3,6 auf.A calcium phosphate slurry is prepared by first adding 4.78 parts of trisodium phosphate be dissolved in 100 parts of deionized water. the Trisodium phosphate solution is then mixed with a solution that contains 17.6 parts of calcium acetate in 100% Contains parts of deionized water, with stirring. The obtained slurry has a pH of 11.3. The salt is separated, under Washed to remove soluble salts, slurried in deionized water and then the pH up about 3.2 reduced by adding acetic acid. The microcrystalline collagen is produced by 1 Part by weight of ground bovine collagen, freeze-dried in vacuo, with 100 parts of an aqueous solution treated by hydrochloric acid with a pH of about 2.4. The treated peripheral collagen is in transferred to a device where comminution takes place for about 25 minutes at a temperature below 25 ° C is maintained. The gel obtained has a pH of about 3.6.

Es werden 250 Teile Calciumphosphat-Aufschlämmung sodann mit 250 Teilen des mikrokristallinen Kollagüngels unter Rühren vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in einen Kühlschrank überführt, auf etwa 5° C abgekühlt und über Nacht in dem Kühlschrank gehalten. Es sammelt sich ein halbfestes, gelartiges Material an der Oberfläche der Flüssigkeit, das von derselben abgetrennt und in einem Ofen getrocknet wird. Das erhaltene Pordukt stellt ein bernsteinfarbiges Produkt dar und zeigt das Aussehen und fühlt sich an wie Knorpel.There are then 250 parts of calcium phosphate slurry with 250 parts of the microcrystalline Collagüngel mixed with stirring. The received Mixture is transferred to a refrigerator, cooled to about 5 ° C, and in the refrigerator overnight held. A semi-solid, gel-like material collects on the surface of the liquid, which is the same is separated and dried in an oven. The product obtained is an amber-colored Product represents and shows the look and feel like cartilage.

Es wird eine weitere Probe in der gleichen Weise hergestellt, jedoch wird das erhaltene, halbfeste, gelartige Material 12 Stunden lang auf einen Wassergehalt von etwa 10% gefriergetrocknet (-40 bis -50°C, Vakuum 5 Mikron, Erhitzungszyklus nicht über 30° C unter Kondensation des sublimierten Wassers bei 60° C). Das erhaltene Produkt weist eine poröse Struktur auf. Nach Erhalten des gefriergetrockneten Produktes wird dasselbe in einen Ofen überführt und auf eine Temperatur von etwa 103° C eine Zeitspanne von 3 Stunden lang erhitzt.Another sample is prepared in the same way, but the semi-solid, gel-like material freeze-dried for 12 hours to a water content of about 10% (-40 to -50 ° C, Vacuum 5 microns, heating cycle not above 30 ° C with condensation of the sublimed water 60 ° C). The product obtained has a porous structure. After getting the freeze-dried The same product is transferred to an oven and heated to a temperature of about 103 ° C for a period of time Heated for 3 hours.

Beide Produkte behalten ihre Struktur bei fortgesetztem Eintauchen in Wasser bei, wobei das ursprünglich knorpelartige Produkt recht weich und sehr schmiegsam wird, während das wärmebehandelte Produkt fest, jedoch schmiegsam bleibt. Aufgrund der Analyse enthalten die Produkte 2,54% Kalzium, 1,38% Phosphor und 12,96% Stickstoff.Both products retain their structure when continued Immersion in water, whereby the originally cartilaginous product is quite soft and very pliable becomes, while the heat-treated product remains firm but pliable. Based on the analysis the products contain 2.54% calcium, 1.38% phosphorus and 12.96% nitrogen.

Example 2

Es wird Calciumphosphat vermittels Vermischen von Trinatriumphosphat und Calciumacctat-Lösungen, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Nach gründlichen Waschen des ausgefällten Salzes wird dasselbe in entionisiertem Wasser unter Ausbildung einer Aufschlämmung aufgeschlämmt, die angenähert 25 Gew.-% Culciuniphosphal enthält.It becomes calcium phosphate by means of mixing Trisodium phosphate and calcium acetate solutions, as described in Example 1, prepared. After thorough Washing the precipitated salt does the same in deionized water to form a slurry slurried containing approximately 25 wt .-% Culciuniphosphal.

Es wird mikrokristallines Kollagensalz der Zitronensäure vermittels Aufschlämmen eines gemahlenen, im Vakuum gefriergetrockneten Rindcrkollagens in Wasser hergestellt, wobei die Aufschlämmung sodann unter Ausbilden einer Aufschlämmung, die angenähert 31% des dispergierten, gemahlenen Kollagens enthält, zentrifugiert wird. Es wird sodann ein Gemisch aus gleichen Teilchen Isopropanol und Wasser unter Verringern des Feststoffgehaltes der Aufschlämmung auf angenähert 10% zugesetzt. Es werden 2390 g dieser Aufschlämmung sodann mit 814 g Isopropanol vermischt und es werden 800 ml einer 1 N Lösung an Zitronensäure in Isopropanol der Aufschlämmung unterIt becomes the microcrystalline collagen salt of citric acid by slurrying a ground, vacuum freeze-dried collagen in water the slurry then forming a slurry that is approximately 31% of the dispersed, ground collagen is centrifuged. It then becomes a mixture of equal particles of isopropanol and water to reduce the solids content of the slurry added to approximately 10%. 2390 g of this slurry are then mixed with 814 g of isopropanol and 800 ml of a 1 N solution of citric acid in isopropanol are added to the slurry

ίο kontinuierlichem Rühren zugesetzt. Der pH-Wert der Flüssigkeit belauft sich auf etwa 2,9. Die Aufschlämmung wird sodann unter Verringern des Feststoffgehaltes auf etwa 31% zentrifugiert. Es werden zusätzliche Mengen an Isopropanol zugesetzt und die Aufschlämmung wird sodann einem Zentrifugieren unterworfen, um möglichst viel Flüssigkeit zu entfernen. Der Rückstand wird an der Luft getrocknet.ίο added to continuous stirring. The pH of the Liquid amounts to about 2.9. The slurry is then reduced in solids centrifuged to about 31%. Additional amounts of isopropanol are added and the slurry is then subjected to centrifugation to remove as much liquid as possible. the The residue is air-dried.

Das an der Luft getrocknete Produkt wird sodann mit entionisiertem Wasser vermischt und eine Zerkleinerung in einem Homogenisator bei einer Temperatur unter 25° C unter Ausbilden eines Suspensoides unterworfen, das 6% des zerkleinerten, mikrokristallinen Kollagensalzes enthält.The air-dried product is then mixed with deionized water and crushed in a homogenizer at a temperature below 25 ° C to form a suspensoid which contains 6% of the crushed, microcrystalline collagen salt.

Der pH-Wert der Aufschlämmung des Calciumphosphates wird auf einen pH-Wert von 3 mittels Zusatz von Essigsäure eingestellt. Zu 300 Teilen des Suspensoides wird eine ausreichende Menge der Calciumphosphat- Aufschlämmung unter Ausbilden von 18 Teilen Calciumphosphat zugesetzt. Das Gemisch wird einemThe pH of the calcium phosphate slurry is adjusted to pH 3 by adding Acetic acid adjusted. For 300 parts of the suspensoid, a sufficient amount of the calcium phosphate Added slurry to form 18 parts calcium phosphate. The mixture becomes a

kräftigen Rühren unterworfen, sodann entlüftet und in eine Schale mit einer Höhe von etwa 19 mm eingegossen. Man läßt an der Luft etwa 1 Woche lang trocknen. Das gebildete Suspensoid weist ein intensiv weißes Aussehen auf, und nach dem Trocknen ergibt sich ein erhebliches Einschrumpfen, jedoch ist das Produkt steif und hart. Nach dem Zerschneiden und Untersuchen der Schnittflächen unter dem Mikroskop ergibt sich eine feine, poröse, schwammartige Struktur. Aufgrund der Analyse enthält das Produkt 21,46% Calcium, 9,73% Phosphor und 7,88% Stickstoff.subjected to vigorous stirring, then deaerated and placed in a bowl with a height of about 19 mm poured. Allow to air dry for about 1 week. The formed suspensoid exhibits an intense white in appearance and there is significant shrinkage after drying, but it is Product stiff and hard. After cutting and examining the cut surfaces under the microscope the result is a fine, porous, sponge-like structure. Based on the analysis, the product contains 21.46% Calcium, 9.73% phosphorus and 7.88% nitrogen.

Es wird ein Anteil des Produktes in einem Ofen auf eine Temperatur von etwa 103° C eine Zeitspanne von 2 Stunden lang erhitzt. Proben des ursprünglichen Produktes und des wärmebehandelten Produktes behalten ihre Struktur bei fortgesetztem Eintauchen in Wasser bei. Das ursprüngliche Produkt wird weich und sehr schmiegsam, jedoch bleibt das wärmebehandelte Produkt fest.It is a portion of the product in an oven at a temperature of about 103 ° C for a period of time Heated for 2 hours. Samples of the original product and the heat-treated product retain their structure with continued immersion in water. The original product becomes soft and very pliable, but the heat-treated product remains firm.

B e i s ρ i e I 3B e i s ρ i e I 3

Es wird ein mikrokristallines Kollagensalz der Zitronensäure in Übereinstimmung mit Beispiel 2 in entionisiertem Wasser unter Ausbilden eines 2%igcn Gels dispcrgicrt. Es wird dreibasisches Calciumphosphat mit Reagenzgüte in entionisiertem Wasser unter Ausbilden einer 25%igen Dispersion dispergiert. Zu 500 Teilen der mikrokristallinen Kollagensalz-Dispersion wird eine ausreichende Menge an Tricalciumphosphat-Despersion unter Ausbilden von 10Teilen Caiciumphosphat zugesetzt. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wird sodann auf einen Wert von 3,2 mittels Zusatz einer 1 N Lösung Zitronensäure in entionisiertem Wasser eingestellt. Zunächst stellt das Gemisch eine einheitlich viskose, weiße, flüssige Masse dar undA microcrystalline collagen salt of citric acid in accordance with Example 2 in deionized water to form a 2% gel. It becomes tribasic calcium phosphate dispersed with reagent grade in deionized water to form a 25% dispersion. to 500 parts of the microcrystalline collagen salt dispersion becomes a sufficient amount of tricalcium phosphate dispersion forming 10 parts of calcium phosphate added. The pH of the mixture obtained is then adjusted to a value of 3.2 by means of Addition of a 1 N solution of citric acid in deionized water. First, make the mixture a uniformly viscous, white, liquid mass and

nach Einstellen des pH-Wertes und Stehenlassen der Masse trennt sich dieselbe in eine weiße, halbfcstc, gelartige Masse an der Oberfläche einer relativ klardtirchsichtigcn Flüssigkeit.after adjusting the pH and leaving the mass to stand, it separates into a white, semi-solid gel-like mass on the surface of a relatively clear liquid.

Die halbfeste, ge'artige Masse wird von der Flüssigkeit abgetrennt, und stellt nach dem Trocknen eine harte, weiße, knochenartige Struktur dar, die zerschnitten und spangebend behandelt werden kann. Nach dem Einbringen in Wasser absorbiert das Produkt etwa 40% Wasser, zerfällt jedoch nicht.The semi-solid, ge'-like mass is separated from the liquid, and is after drying a hard, white, bone-like structure that can be cut up and machined. When placed in water, the product absorbs about 40% water, but does not disintegrate.

Example 4

Es wird ein mikrokristallines Kollagensalz der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, in entionisiertem Wasser unter Ausbilden eines 6%igen Gels dispergiert. Zu 200 Teilen des Gels wird eine ausreichende Menge einer 25%igen Aufschlämmung von Tricalciumphosphat in Reagenzgüte in entionisiertem Wasser so zugesetzt, daß sich 15 g des Phosphates ergeben. Das erhaltene Gemisch weist einen pH-Wert von 4,2 auf und wird in ein großes Glasrohr, mit einem Innendurchmesser von etwa 32 mm, überführt, und man läßt in dem Rohr teilweise trocknen. Nach ausreichendem Trocknen unter Einschrumpfen von den Wänden des Rohrs wird das Gemisch hieraus entfernt und an der Luft getrocknet. Das getrocknete Produkt ist weiß und zeigt nach dem Zerschneiden ein poröses Inneres, wobei die Oberflächenteile eine wesentlich geringere Porosität besitzen. Es weist ein verhorntes Aussehen auf.It is a microcrystalline collagen salt of citric acid, as described in Example 2, in deionized water to form a 6% gel. For 200 parts of the gel there is one sufficient amount of a 25% reagent grade tricalcium phosphate slurry in deionized Water added so that 15 g of the phosphate are obtained. The mixture obtained has a pH of 4.2 and is transferred into a large glass tube, with an inner diameter of about 32 mm, and one lets dry partially in the tube. After sufficient drying, shrinking from the walls The mixture is removed from the tube and air dried. The dried product is white and shows a porous interior after cutting, the surface parts having a significantly lower porosity own. It has a keratinized appearance.

In ähnlicher Weise wird ein Gemisch des dispergierten Kollagensalzes und tribasischem Calciumphosphat hergestellt und in einen ringförmigen Raum zwischen den Wänden eines Glasrohrs (Innendurchmesser 32 mm) und eines Gummirohrs mit einem Außendurchmesser von 19 mm, das in dem Glasrohr angeordnet ist, eingegossen. Das Gemisch wird gefroren und sodann aus dem Glasrohr vermittels Erwärmen desselben ausreichend unter Schmelzen des Oberflächenteils des Gemisches in Berührung mit dem Glasrohr und Herausziehen des Gummirohrs mit der daran anhaftenden gefrorenen Masse entfernt. Das Gummirohr mit der gefrorenen Masse wird in eine handelsübliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingeführt, und die gefrorene Masse in der oben beschriebenen Weise (Beispiel 1) auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 10% getrocknet. Das erhaltene röhrenförmige Produkt wird vermittels Recken des Gummirohrs und Abziehen der weißen porösen Struktur entfernt. Nach dem Zerschneiden scheint das Produkt über seinen Querschnitt eine praktisch einheitliche Porosität zu besitzen.Similarly, a mixture of the dispersed Collagen salt and tribasic calcium phosphate and placed in an annular space between the walls of a glass tube (inner diameter 32 mm) and a rubber tube with an outer diameter of 19 mm, which is arranged in the glass tube, poured. The mixture is frozen and then from the glass tube by heating the same sufficiently to melt the surface part of the Mixture in contact with the glass tube and pulling out the rubber tube with the adhering to it frozen mass removed. The rubber tube with the frozen mass is placed in a commercially available freeze-drying device introduced, and the frozen mass in the manner described above (Example 1) dried to a moisture content of about 10%. The tubular product obtained is mediated Stretching the rubber tube and peeling away the white porous structure. After cutting up the product appears to have a practically uniform porosity over its cross-section.

Es werden Teile des stabartigen und röhrenförmigen Produktes in einem Ofen auf eine Temperatur von etwa 105° C eine Zeitspanne von etwa 3 Stunden erhitzt. Es werden Proben der nichterhitzten Produkte und der erhitzten Produkte in Wasser eingebracht. Alle Proben absorbieren Wasser, ohne daß sie ihre Form verlieren. Die nichterhitzten Proben werden weich und etwas schmiegsam, während die erhitzten Proben fest bleiben.There are parts of the rod-like and tubular product in an oven to a temperature of about 105 ° C heated for a period of about 3 hours. There are samples of the unheated products and the heated products placed in water. All samples absorb water without losing their shape. The unheated samples become soft and somewhat pliable, while the heated samples remain firm.

Example 5

Es wird ein Gemisch der mikrokristallinen Kollagendispersion und des tribasischen Calciumphosphates in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise hergestellt. Zu diesem Gemisch werden 3Teile 1,5 Denier Nylon 66 Stapelfasern mit einer Länge von 12 mm zugesetzt. Die Masse wird gründlich vermischt, teilweise entlüftet unter Verringern des Volumens auf etwa 50% und wird sodann in einen Trog mit einer Höhe von 12 mm gegossen und über Nacht gefriergetrocknet (-40 bis -5O⁰C, Vakuum 5 Mikron, Erhitzungszyklus nicht über 30° C unter Kondensation des sublimiertcn Wassers bei 60⁰C). Das Produkt stellt eine poröse, weiße, mattenartige Struktur mit guter Flexibilität dar. Ein Anteil des Produktes wird in einem Ofen bei 105° C eine Zeitspanne von 3 Stunden lang erhitzt. Beide Produkte werden sodann in Wasser eingebracht, absorbieren hierbei Wasser, erhalten jedoch ihre Struktur. Das nichterhitzte Produkt wird weich und plastisch, während das wärmebehandelte Produkt fest bleibt, jedoch etwas flexibier als das ursprünglich trockene Produkt ist.A mixture of the microcrystalline collagen dispersion and the tribasic calcium phosphate is produced in the manner described in Example 4. To this mixture 3 parts of 1.5 denier nylon 66 staple fibers with a length of 12 mm are added. The mass is mixed thoroughly, partially deaerated while reducing the volume to about 50% and is then poured into a trough with a height of 12 mm and freeze-dried overnight (-40 to -5O ⁰ C, vacuum 5 microns, heating cycle not over 30 ° C with condensation of the sublimated water at 60 ⁰ C). The product is a porous, white, mat-like structure with good flexibility. A portion of the product is heated in an oven at 105 ° C. for a period of 3 hours. Both products are then placed in water, absorbing water, but retaining their structure. The non-heated product becomes soft and plastic, while the heat-treated product remains firm, but is somewhat more flexible than the originally dry product.

In ähnlicher Weise wird ein Produkt hergestellt, bei dem die Nylonstapelfasern durch gemahlene, faserförmige Kollagenfasern mit einem Durchmesser von 30 bis 35 Mikron und Längen von etwa 6 mm ersetzt werden. Die Eigenschaften des getrockneten Produktes und des wärmebehandelten Produktes sind ähnlich denjenigen der oben beschriebenen.Similarly, a product is made at the nylon staple fibers by ground, fibrous collagen fibers with a diameter of 30 to 35 microns and lengths of about 6 mm can be replaced. The properties of the dried product and the heat-treated products are similar to those described above.

Example 6

Es wird eine Aufschlämmung aus Calciumphosphat vermittels Vermischen einer Lösung aus 44 Teilen Calciumacetat in 100 Teilen Wasser mit einer Lösung ausgebildet, die 38 Teile Natriumphosphat und 100 Teile Wasser enthält. Nach gründlichem Vermischen wird das ausgefällte Salz abgetrennt und unter Entfernen der löslichen Salze gewaschen. Das erhaltene ausgefällte Produkt wird in 162 Teilen Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird sodann mit 200 Teilen einer 12%igen Dispersion des mikrokristallinen Kollagensalzes der Zitronensäure (Beispiel 2) vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Mischer etwa 15 Minuten lang bei einer Temperatur von 55° C zerkleinert, und der pH-Wert wird auf etwa 4,5 vermittels Zusatz von 1 N Lösung der Zitronensäure in Wasser eingestellt. Die erhaltene Masse wird in einen Trog mit einer Höhe von etwa 6 mm eingegossen und man läßt 2 Tage an der Luft trocknen. Das erhaltene Produkt, das etwa 70% Wasser enthält, wird 4 Tage in Wasser ausgelaugt. Während dieser Zeitspanne ergibt sich kein Abbau der Struktur, die lediglich ein sehr geringfügiges Quellen zeigt.A slurry of calcium phosphate is made by mixing a solution of 44 parts Calcium acetate is formed in 100 parts of water with a solution that contains 38 parts of sodium phosphate and 100 parts Contains water. After thorough mixing, the precipitated salt is separated and removing the washed soluble salts. The resulting precipitated product is slurried in 162 parts of water. the The slurry is then mixed with 200 parts of a 12% dispersion of the microcrystalline collagen salt the citric acid (Example 2) mixed. The mixture obtained is about in a mixer Crushed for 15 minutes at a temperature of 55 ° C, and the pH is brought to about 4.5 adjusted by adding 1 N solution of citric acid in water. The obtained mass is in a Poured in a trough with a height of about 6 mm and allowed to air dry for 2 days. The received Product containing about 70% water is leached in water for 4 days. During this period of time results there is no degradation of the structure, which shows only a very slight swelling.

Das ausgelaugte Produkt wird über Nacht unter den Bedingungen nach Beispiel 1 gefriergetrocknet. Das erhaltene Produkt weist eine harte, poröse, weiße Struktur auf. Das Produkt wird in einem Öfen auf 103° C eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden erhitzt. Das wärmebehandelte Produkt wird sodann in Wasser eingebracht, absorbiert etwa 700% Wasser, bezogen auf das Gewicht des trockenen Produktes, ohne daß ein Quellen erfolgt und bleibt fest.The leached product is freeze-dried under the conditions of Example 1 overnight. The The product obtained has a hard, porous, white structure. The product is in an oven at 103 ° C heated for a period of about 4 hours. The heat-treated product is then placed in water incorporated absorbs about 700% water, based on the weight of the dry product, without a Swelling takes place and remains firm.

Example 7

Zu 100 Teilen einer 12%igen Dispersion des mikrokristallinen Kollagensalzes der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, werden 3,3 Teile Calciumacetat gelöst in 21 Teilen entionisiertem Wasser zugesetzt. Zu diesem Gemisch wird ein ausreichendes Volumen einer 18%igen Natriumphosphatlösung unter Ausbilden von 3,24 Teilen Natriumphosphat zugesetzt. Das Gemisch wird in einem Mischer bei etwa 55° C zerkleinert, bis eine glatte Masse ausgebildet ist. Es wird sodann eine 1 N Lösung an Zitronensäure unter Einstellen des pH-Wertes auf 3,5 zugesetzt. Bei Verringern des pH-Wertes zeigt das Gemisch eine klumpige Textur und es wird weiteres Wasser zugesetzt, bis ein glattes, gclartiges Gemisch ausgebildet ist. Zu diesem Gelge-To 100 parts of a 12% dispersion of the microcrystalline The collagen salt of citric acid, as described in Example 2, is 3.3 parts of calcium acetate dissolved in 21 parts of deionized water added. A sufficient volume of one is added to this mixture 18% sodium phosphate solution was added to form 3.24 parts of sodium phosphate. The mixture is crushed in a mixer at about 55 ° C until a smooth mass is formed. It then becomes a 1 N solution of citric acid was added while adjusting the pH to 3.5. When reducing the pH the mixture shows a lumpy texture and more water is added until a smooth, gclartiges mixture is formed. To this gel

misch werden sodann 8,5 Teile einer herkömmlichen Polyester-Stapelfaser (Polyfjithylcnglykolterephthalat]) mit einer I Deniergröße und einer Länge von 18 mm zugesetzt. Nach gründlichem Vermischen wird diemixed then 8.5 parts of a conventional polyester staple fiber (Polyfjithylcnglykolterephthalat]) 1 denier size and 18 mm in length were added. After thorough mixing, the

Masse in einen Trog mit einer Höhe von etwa 12 mm gegossen und wie im Beispiel 5 beschrieben, gefriergetrocknet. Poured the mass into a trough with a height of about 12 mm and freeze-dried as described in Example 5.

In ähnlicher Weise wird ein weiteres Gemisch, wie beschrieben hergestellt und in eine röhrenförmige Form gegossen, und — wie im Beispiel 4 beschrieben — gefriergetrocknet. Beide gegossenen Produkte werden sodann 4 Tage lang unter Entfernen löslicher Salze ausgelaugt. Bei dem Einbringen in Wasser absorbieren die Produkte Wasser, ohne daß ein Quellen erfolgt. Nach dem Auslaugen werden die Produkte im Ofen getrocknet und auf 105° C eine Zeitspanne von 3 Stunden lang erhitzt. Die Produkte sind weiß, hart und porös und bei dem erneuten Eintauchen in Wasser absorbieren sie Wasser ohne aufzuquellen und bleiben fest.Similarly, another mixture is prepared as described and placed in a tubular shape poured, and - as described in Example 4 - freeze-dried. Both poured products are then left to stand for 4 days with removal of soluble salts drained. When placed in water, the products absorb water without swelling. After leaching, the products are dried in the oven and heated to 105 ° C for a period of Heated for 3 hours. The products are white, hard and porous and when re-immersed in water they absorb water without swelling and remain firm.

Example 8

Es wird Calciumphosphat-Fluorid-Aufschlämmung hergestellt, indem langsam eine Lösung, die 16 Teile Calciumacetat in 100 Teilen deionisiertem Wasser enthält, einer Lösung von etwa 14 Teilen Natriumphosphat und 0,2 Teilen Natriumfluorid in 100 Teilen entionisiertem Wasser zugesetzt wird. Der sich bildende Niederschlag wird abgetrennt und nach dem Waschen mit entionisiertem Wasser werden 10 Teile des erhaltenen Salzes in 90 Teilen entionisiertem Wasser auf geschlämmt. Calcium phosphate fluoride slurry is prepared by slowly adding a solution that contains 16 parts Contains calcium acetate in 100 parts of deionized water, a solution of about 14 parts of sodium phosphate and adding 0.2 parts of sodium fluoride in 100 parts of deionized water. The forming Precipitate is separated and, after washing with deionized water, 10 parts of the obtained Slurried salt in 90 parts of deionized water.

Die Aufschlämmung wird zu 90 Teilen einer Dispersion eines mikrokristallinen Salzes der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, zugesetzt, wobei die Dispersion 20% des Kollagensalzes enthält. Die Masse wird teilweise entlüftet unter Verringern des Volumens auf etwa 50% und wird sodann in einen Trog mit einer Höhe von 6 mm überführt und über Nacht gefriergetrocknet. Das Produkt wird sodann auf etwa 103° C eine Zeitspanne von 2,5 Stunden erhitzt. Das Produkt stellt eine dichte, harte Masse dar, die eine einheitliche feine poröse Struktur zeigt. Bei dem Einbringen in Wasser erfolgt die Absorption von etwas Wasser, ohne daß ein Quellen resultiert und die Struktur bleibt fest.The slurry is added to 90 parts of a dispersion of a microcrystalline salt of citric acid, as described in Example 2, added, the dispersion containing 20% of the collagen salt. The crowd is partially vented to reduce the volume to about 50% and is then placed in a trough with a Height of 6 mm transferred and freeze-dried overnight. The product is then heated to about 103 ° C Heated for 2.5 hours. The product is a dense, hard mass that is a uniform fine shows porous structure. When placed in water, some water is absorbed without any Swelling results and the structure remains fixed.

Example 9

Es wird eine Calciumphosphat-Karbonataufschlämmung vermittels langsamem Zusetzen einer Lösung, die 16 Teile Calciumacetat in 100 Teilen entionisiertem Wasser enthält, zu einer Lösung von etwa 14 Teilen Natriumphosphat und 1 Teil Natriumkarbonat in 100 Teilen entionisiertem Wasser hergestellt. Der sich bildende Niederschlag wird abgetrennt und nach dem Waschen mit entionisiertem Wasser werden 10 Teile des erhaltenen Salzes in 90 Teilen entionisiertem Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird zu 90 Teilen einer Dispersion eines mikrokristallinen Salzes der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, zugesetzt, wobei die Dispersion 20% des Kollagensalzes enthält. Die Masse wird teilweise entlüftet unter Verringern des Volumens auf 50% und sodann in einen Trog mit einer Höhe von etwa 6 mm überführt, sowie über Nacht gefriergetrocknet. Das Produkt wird sodann auf etwa 103° C eine Zeitspanne von 2,5 Stunden lang erhitzt. Das Produkt ist ähnlich demjenigen nach Beispiel 8 und stellt eine dichte, harte Masse dar, die eine einheitlich feinporösc Struktur besitzt. Nach dem Einbringen in Wasser erfolgt die Absorption von etwas Wasser, ohne daß ein Aufquellen erfolgt und die Struktur bleibt fest.It becomes a calcium phosphate-carbonate slurry by slowly adding a solution containing Contains 16 parts calcium acetate in 100 parts deionized water, for a solution of about 14 parts Sodium phosphate and 1 part sodium carbonate in 100 parts deionized water. Which The precipitate which forms is separated off and, after washing with deionized water, 10 parts of the salt obtained slurried in 90 parts of deionized water. The slurry becomes too 90 parts of a dispersion of a microcrystalline salt of citric acid, as described in Example 2, added, the dispersion containing 20% of the collagen salt. The mass is partially deflated below Reduce the volume to 50% and then transfer it to a trough with a height of about 6 mm, as well Freeze dried overnight. The product is then allowed to rise to about 103 ° C for a period of 2.5 hours heated. The product is similar to that of Example 8 and is a dense, hard mass, the one has a uniform, fine-pored structure. After being placed in water, something will be absorbed Water without swelling and the structure remains firm.

Beispiel 10Example 10

Es wird eine Caiciumphosphat-Karbonat-Fluorid-Aufschlämmung vermittels langsamem Lösungszusatz hergestellt, wobei die Lösung 16 Teile Calciumacetat pro 100Teile entionisieriem Wasser enthält, zu einer Lösung von etwa 14 Teilen Natriumphosphat, 1 Teil Natriumcarbonat und 0,2 Teilen Natriumfluorid pro 100 Teile entionisiertem Wasser zugegeben wird. DerIt becomes a calcium phosphate-carbonate-fluoride slurry prepared by slowly adding a solution, the solution being 16 parts calcium acetate contains one per 100 parts of deionized water Solution of about 14 parts of sodium phosphate, 1 part of sodium carbonate and 0.2 part of sodium fluoride per 100 parts of deionized water is added. the

ίο sich bildende Niederschlag wird abgetrennt, und nach dem Waschen mit entionistertem Wasser werden 90 Teile des erhaltenen Salzes mit 100 Teilen entionisiertem Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird zu 100 Teilen einer Dispersion eines mikrokristallinen Salzes der Zitronensäure, wie im Beispiel 2 beschrieben, zugesetzt, wobei die Dispersion 5% des kollagensalzes enthält. Die Masse wird teilweise entlüftet unter Verringern des Volumens auf etwa 70% und wird sodann in einen Trog mit einer Höhe von 6 mm überführt und in einem Ofen bei etwa 80° C getrocknet. Das Produkt wird sodann 2 Stunden auf etwa 105 C erhitzt. Das Produkt weist eine dichte und sehr harte Struktur auf. Nach dem Einbringen in Wasser absorbiert dieselbe eine geringe Wassermenge, zeigt kein Quellen und bleibt hart.ίο forming precipitate is separated, and after after washing with deionized water, 90 parts of the resulting salt are mixed with 100 parts of deionized Slurried water. The slurry becomes 100 parts of a dispersion of a microcrystalline Salt of citric acid, as described in Example 2, added, the dispersion being 5% des contains collagen salt. The mass is partially deflated, reducing the volume to about 70% and is then transferred to a trough with a height of 6 mm and dried in an oven at about 80 ° C. The product is then heated to about 105 ° C. for 2 hours. The product has a dense and very hard Structure on. When placed in water, it absorbs a small amount of water, shows no swelling and stays hard.

Bei den meisten der obigen Beispiele wird das Zitronensäuresalz des Kollagens verwendet; jedoch stellt dies lediglich eine Zweckmäßigkeitsmaßnahme dar. Es können auch andere ionisierbare Säuren, und zwar sowohl anorganische als auch organische Säuren anstelle der Zitronensäure für das Herstellen des Kollagensalzes angewandt werden. Die entsprechenden Salze des Kollagens können an die Stelle des Zitronensäuresalzes treten. Dabei weisen die Produkte ähnliche Eigenschaften auf. Die hier offenbarten Zusammensetzungen und insbesondere diejenigen, bei denen hohe Verhältnisse an Calciumphosphatverbindungen zu Kollagen bestehen, sind für das Herstellen von dreidimensionalen, selbsttragenden, schlagfesten Struktüren zufriedenstellend. Diese dreidimensionalen Strukturen lassen sich leicht spangebend bearbeiten, sägen, bohren und anderweitig verarbeiten. Dieselben können auch recht gut poliert werden. Die harten, dichten, kompakten Strukturen weisen nach der spangebenden Behandlung und Polieren z. B. das gleiche Aussehen auf und fühlen sich an wie Elfenbein. Somit kann das strukturelle Material für den Ersatz von Elfenbein in Musikinstrumenten, wie Klaviertasten angewandt werden. Es können Billardkugeln, Bekleidungsschmuck hergestellt werden und Blöcke hieraus können für Skulpturen angewandt werden. Aufgrund des Kollagengehaltes kann eine Vielzahl an Farbstoffen für das Ausbilden jeder gewünschten Farbe angewandt werden. Für viele Zwecke kann die Widerstandsfähigkeit gegenüber Feuchtigkeit und Wasser wesentlich dadurch verbessert werden, daß in die Gele und Gemische vor dem Trocknen Vernetzungsmittel für Kollagen eingeat beitet werden, Vorzugsweise werden diese Mittel in die Gemische während des Zerkleinerns und des Vermischens unter Ausbilden einer homogenen Verteilung des Mittels in der Masse eingearbeitet. Typische geeignete Vernetzer sind die verschiedenen Vernetzer auf der Grundlage von Formaldehyd, z. B. Harnstoff-Formaldehyd-Vorkondensat, und Melamin-Formaldehyd-Vor-Most of the above examples use the citric acid salt of collagen; However this is merely a measure of convenience. Other ionizable acids, and Both inorganic and organic acids instead of citric acid for the production of the Collagen salt can be applied. The corresponding salts of collagen can take the place of the Tread the citric acid salt. The products have similar properties. The ones revealed here Compositions and especially those containing high proportions of calcium phosphate compounds to collagen are for the production of three-dimensional, self-supporting, impact-resistant structural doors satisfactory. These three-dimensional structures can easily be machined, sawed, drilling and otherwise processing. They can also be polished quite well. The hard, dense ones compact structures show after machining and polishing z. B. the same appearance and feel like ivory. Thus, the structural material for the replacement of ivory in Musical instruments such as piano keys are used. It can be billiard balls, clothing jewelry and blocks from this can be used for sculptures. Because of the collagen content A variety of dyes can be used to form any desired color. For many purposes, resistance to moisture and water can be greatly enhanced by this that crosslinking agents for collagen are inhaled into the gels and mixtures prior to drying Preferably, these agents are incorporated into the mixtures during grinding and mixing incorporated to form a homogeneous distribution of the agent in the mass. Typical suitable Crosslinkers are the various crosslinkers based on formaldehyde, e.g. B. urea-formaldehyde precondensate, and melamine-formaldehyde

6$ kondensat, Formaldehydglyoxal, Acetaldehyd, Glutara!- dchyd, Kaliumalaun, Chromalaun, Eisenalaun, basisches Aluminiumacetat, Cadmiumacetat, Kupfernitrat, Bariumhydroxid und wasserlösliche Diisocyanate. Das6 $ condensate, formaldehyde glyoxal, acetaldehyde, glutara! - dchyd, potassium alum, chrome alum, iron alum, basic aluminum acetate, cadmium acetate, copper nitrate, barium hydroxide and water soluble diisocyanates. The

spezifische in Anwendung kommende Vernetzungsmittel oder Vernetzer wird von dem vorgesehenen Anwendungsgebiet der Produkte abhängen.specific crosslinking agent or crosslinker used is determined by the intended Depend on the area of application of the products.

Bei den obigen Erläuterungen und den Beispielen ist in einigen Fällen »Rinderhaut« verwendet worden, s Dieser Ausdruck ist so zu verstehen, daß das Teil der Rinderhaut oder anderer Haut, das zum Herstellen des mikrokristallinen, kolloidalen Kollagens angewandt wird, dasjenige Teil der Haut ist, das im wesentlichen Kollagen ist und von dem das Haar und das Fleisch entfernt worden sind. Im wesentlichen stellt das Material das Coriumteil der Haut dar. Wie weiter oben angegeben, wird bei der Behandlung des als Ausgangsmaterial für das Kollagen dienenden Produktes mit einer Säure ein bestimmter Teil der Säure chemisch an das Kollagen gebunden. Wenn z. B. die Aminosäurereste aus Rindercoriumkollagens betrachtet werden, enthält 1 g Kollagen angenähert 0,78 Millimole primäre Aminogruppen, die für die Umsetzung mit einer zugesetzten Säure zur Verfugung stehen. Tatsächliche Analysen der Produkte, die aus mikrokristallinen, kolloidalen Kollagengelen abgeleitet worden sind, die mit verschiedenen Säuren hergestellt wurden, zeigten einen gebundenen Säuregehalt von etwa 0,4 bis etwa 0,7 Millimole Säure (berechnet als HCl) pro Gramm Kollagen, und zwar mit einem durchschnittlichen gebundenen Säuregehalt von etwa 0,58 Millimolen Säure pro Gramm Kollagen.In the above explanations and examples, "cowhide" has been used in some cases, see Chap This expression is to be understood to mean that the part of the bovine hide or other hide used to make the microcrystalline colloidal collagen is applied, that part of the skin that is essentially Is collagen and from which the hair and flesh have been removed. Essentially this represents Material is the corium part of the skin. As stated above, in the treatment of the as starting material for the collagen-serving product with an acid, a certain part of the acid is chemically applied the collagen bound. If z. B. consider the amino acid residues from bovine corium collagen, 1 gram of primary collagen contains approximately 0.78 millimoles Amino groups that are available for reaction with an added acid. Actual Analyzes of the products derived from microcrystalline, colloidal collagen gels, the made with different acids showed a bound acid content of about 0.4 to about 0.7 Millimoles of acid (calculated as HCl) per gram of collagen, with an average bound acid content of about 0.58 millimoles of acid per gram of collagen.

Wie weiter oben angegeben, kann der hauptsächliche anorganische Bestandteil der Massen, d. h. Calciumphosphatverbindungen in dem Verhältnis von Calciumzu Phosphation von etwa 1 :1 bis zu etwa 1,6 : 1 und es ist möglich, daß in einigen Fällen in der Masse ein Gemisch spezifischer Calciumphosphatverbindungen a'if tritt. Bei dem Hei steilen von Gegenständen, wie z. B. Kämmen und Spachteln kann ein hoher Feststoffgehall des wäßrigen Gemisches des wäßrigen Kollagensalzes und Calciumphosphates mit zugesetzten Fasern unter llrhöhen der Biegefestigkeit und eines Vernetzers zwecks Verbessern der Feuchtigkeits·Wasserfestigkeil angewandt werden. Das Gemisch kann unter Anwenden von Preßformen mil der gewünschten Konfiguration verformt werden.As indicated above, the main inorganic constituent of the masses, i.e. H. Calcium phosphate compounds in the ratio of calcium to phosphate ion of about 1: 1 up to about 1.6: 1 and it is possible that in some cases there may be a mixture of specific calcium phosphate compounds in the bulk a'if occurs. In the Hei steep of objects such. B. Combing and troweling can be achieved with a high solids content of the aqueous mixture of the aqueous collagen salt and calcium phosphates with added fibers to increase the flexural strength and a crosslinker for the purpose of improving the moisture · waterproof wedge can be applied. The mixture can be formed using dies of the desired configuration be deformed.

Bei dem Herstellen der Massen für das Anwenden in der Knochenchirurgic, wo die Struktur in ein Säugetier, wie einen Hund oder Katze eingesetzt wird, können bakterizide, fungizide und antibiotische Mittel in die Produkte entweder während des Herstellens derselben oder, da viele dieser Produkte porös sind, diese durch Imprägnierungsverfahren eingearbeitet werden. Hämostatika können für einen spezifischen Zweck dort angewandt werden, wo entweder ein Koagulationsmittel oder Antikoagulationsmittel an einer spezifischen Stelle erwünscht ist. Wahlweise kann ein wäßriges Gemisch hohen Feststoffgehaltes des dispergierten Kollagensalze·" und Calciumphosphates oder eine nasse Masse eines vermahlenen, getrockneten Produktes bei der Behandlung von Knochenschäden in der Weise angewandt werden, wo ein zermahlener feuchter Knochen zur Zeit zur Verwendung kommt. In diesem Fall wird das bakterizide, fungizide, antibiotische, hämostatische oder anderes gewünschtes Zusatzmittel in die feuchte Masse eingearbeitet. Beispiele für Mittel, die hier angewandt werden können, sind dem einschlägigen Fachmann bekannt und hierzu gehören Substanzen, wie Chlorteiracyclin, Aerythomycin, Bacitracin und Heparinnatrium.In making the masses for use in bone surgery, where the structure in a mammal, How a dog or cat is used, bactericidal, fungicidal, and antibiotic agents can be in the Products either during their manufacture or, since many of these products are porous, through them Impregnation processes are incorporated. Hemostats can be there for a specific purpose be applied where either a coagulant or anticoagulant is attached to a specific Position is desired. Optionally, an aqueous mixture of high solids content of the dispersed Collagen salts and calcium phosphates or a wet mass of a ground, dried product the treatment of bone damage can be applied in the way where a crushed moist Bone is currently used. In this case, the bactericidal, fungicidal, antibiotic, hemostatic or other desired additives incorporated into the moist mass. Examples of means which can be used here are known to the person skilled in the art and belong to them Substances such as chlorotiracyclin, aerythomycin, bacitracin and heparin sodium.

709 646/51709 646/51

Claims

Patent claims:

1. Shaped structure for, in particular, surgical prosthetics, characterized in that it consists of an intimate, homogeneous mixture of a water-insoluble, microcrystalline, ionizable Collagen salt in which at least 1% by weight of collagen particles with a particle size of not over 1 micron in the form of bundles of tropocollagen units and that as a 0.5% dispersion in a closed container at 5 ° C for 100 hours a viscosity-stable soliquid of pH about 3.2 ± 0.2, and the same from calcium phosphate in the ratio collagen sal /: calcium phosphate 1: 0.01 to 20.

2. Shaped structure according to claim 1, characterized in that the ionizable collagen salt 0.4 to Contains 0.7 millimoles of bound acid (calculated as HCl) per gram of collagen. zo

3. Shaped structure according to claim 1, characterized in that the collagen salt is a citric acid salt or a hydrochloric acid salt of collagen.

4. Shaped structure according to claim 1, characterized in that that the mixture contains 1 to 10% by weight of the * 5 carbonate ion, based on the phosphate ion, contains.

5. Shaped structure according to claim 1, characterized in that the mixture is 0.05 to 2% by weight Fluoride ion, based on the phosphate ion, contains.

6. A method for the production of shaped articles according to claims 1 to 5, characterized in that that one by treating collagen with an aqueous acidic solution of pH 1.6 to 2.6 and grinding the hydrolyzed material obtained water-insoluble in an aqueous liquid, ionizable microcrystalline collagen salt with calcium phosphate in water in a proportion of collagen salt: calcium phosphate, same

1: 0.01 to 20 slurries and intimately mixed, the Deformed structure and, after deformation, dried to the desired solids content.

7. The method according to claim 6, characterized in that the shaped mixture of Subjects to freeze-drying.

8. The method according to claim 7, characterized in that the molded mixture on a Moisture content of about 5 to 25% dries and then in an inert atmosphere to one Temperature of about 100 to 150 ° C heated over a period of 2 to 10 hours.