DE1792765A1

DE1792765A1 - USE OF DIHYDRODIPYRIDYLENE AS A CIRCULATORY CONTROLLING AGENT

Info

Publication number: DE1792765A1
Application number: DE19651792765
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr Bossert; Wulf Dr Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1965-11-10
Filing date: 1965-11-10
Publication date: 1974-10-10

Description

Verwendung von Dihydrodipyridylen als krelslaufbeeinflussende Mittel Die vorliegende Anmeldung ist eine Ausscheidung aus dep Patentanmeldung P 17 92 765.0-41 mit der deutschen Priorität vom 10. November 1965. Sie betrifft die Verwendung von teilweise bekannten Dihydrodipyridylderivaten als Kreislaufmittel, insbesondere als Koronarmittel. Use of dihydrodipyridyls as an anti-cranial agent The present application is a separation from dep patent application P 17 92 765.0-41 with the German priority of November 10, 1965. It concerns the use of partially known dihydrodipyridyl derivatives as circulatory agents, in particular as a coronary agent.

Dihydrodipyridyle und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits bekanntgeworden (J. Org. Ch., 26 (1961), Seiten 59@@ 96, vgl. Chem. Abstr., 55, 16543 c, J. Chem. Soc., 1958, Seiten 1574-77, vgl. Chem. Abstr., 52, 13323 e, Monatsh., 88 (1957), Seiten 793-803, vgl. Chem. Abstr., 52, 9102 e Chem. Abstr., 57, (1962), Spalte 2032 b). Thre Verwendung als Arzne mitt@l, insbesondere als Koronarmittel, wurde jedockh bishe@ nicht beschrioben.Dihydrodipyridyls and processes for their preparation are already in place became known (J. Org. Ch., 26 (1961), pages 59 @@ 96, see Chem. Abstr., 55, 16543 c, J. Chem. Soc., 1958, pages 1574-77, cf. Chem. Abstr., 52, 13323 e ,monthsh., 88 (1957), pages 793-803, see Chem. Abstr., 52, 9102 e Chem. Abstr., 57, (1962), Column 2032 b). Its use as a medicament, especially as a coronary agent, was not described jedockh bishe @.

Die bisher handelsüblichen Präparate z. B. Dipyramidol snd Carbochromen, die nach den Tierexprimenten ber intraven@ser dabe, therapeutische Hofinungen berechtigt scheinen ließen, @ aben bei den Coronarisuffizienz, besonders bei der schme@zhaften Angina pectoris, nicht immer sichere klinische Erfolge gezeigt.The previously commercially available preparations z. B. Dipyramidol is carbochromene, which, according to the animal experiments via intravenous dabe, entitles therapeutic judgments seem to be the case with coronary insufficiency, especially with the tasty Angina pectoris, not always shown certain clinical results.

So war man in den meisten Fällen noch @mmer auf Nitrite, doren W@@zung unter anderem auf einer Herzentlasung beruht, angewiesen. Es wurde nun gefunden, daß die teilweise bekannten Dihydrodipyridylderivate der allgemeinen Formel in welcher R für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und R' für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R" für Wasserstoff oder Methyl steht; starke Coronarwirkung zeigen.So in most cases one was still dependent on nitrites, which W @@ zung is based on, among other things, a cardiac discharge. It has now been found that the partially known dihydrodipyridyl derivatives of the general formula in which R stands for alkyl with 1-3 carbon atoms and R 'stands for straight-chain or branched alkyl with 1 to 4 carbon atoms and R "stands for hydrogen or methyl; show strong corona effect.

Unter den Erkrankungen des Kreislaufs nehmen vor allem solche, die die Koronarien des Herzens betreffen, immer mehr an Häufigkeit zu, Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, wirksame Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen aufzufinden.Among the diseases of the circulatory system, the most common ones are which affect the coronary arteries of the heart, increasing in frequency, it has therefore There has been no lack of attempts to find effective compounds to combat these diseases to find.

Außer den oben bereits genannten handelsüblichen Präparaten wird immer noch das Nitroglycerin als sehr wirksames Koronartherapeutikum verwendet. Dieses besitzt allerdings nur eine Wirkungsdauer von ca. 5 Minuten und ist deshalb zur prophylaktischen Behandlung von Koronarerkrankungen ungeeignet.In addition to the above-mentioned commercial preparations, is always Nitroglycerin is still used as a very effective coronary therapeutic agent. This However, it only lasts about 5 minutes and is therefore used for prophylactic treatment of coronary diseases is unsuitable.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Dihydrodipyridylderivate sowohl bei intravenöser Applikation als insbesondere auch bei oraler Applikation eine deutliche und lang anhaltende Koronarerweiterung. Durch ihre starke Wirkung; ihren schnellen Wirkungseintritt, ihre lange Wirkungsdauer haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen den bisher bekannten Handelsprodukten überlegen gezeigt.The dihydrodipyridyl derivatives according to the invention surprisingly show both with intravenous administration and especially with oral administration a significant and long-lasting coronary dilation. By their powerful effect; Their rapid onset of action, their long duration of action have the invention Connections the previously known Shown to be superior to commercial products.

Darüberhinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Wirkungsmechanismus, der von dem der Vergleichssubstanzen abweicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gefäßspasmolytisch durch Ca+-antagonistische Hemmung der elektromechanischen Koppelung bei der Gefäßmuskelkontraktion.In addition, the compounds according to the invention have a mechanism of action which differs from that of the reference substances. The compounds according to the invention have a vascular spasmolytic effect through Ca + -antagonistic inhibition of the electromechanical Coupling in vascular muscle contraction.

Somit stellen die erfindungsgemäßen koronarwirksamen Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie dar, weil sie einmal eine Uberlegenheit gegenüber bekannten Substanzen zeigen und zum anderen ein weiteres Mittel mit andersartigem Wirkungsmechanismus zur Behandlung von Koronarerkrankungen darstellen.Thus, the coronary active compounds according to the invention an asset to pharmacy because it is superior to it show known substances and on the other hand another remedy with a different one Represent mechanism of action for the treatment of coronary diseases.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man Pyrdinaldehyde der Formel in welcher R" die oben angegebene Bedeutung hat mit Acylfettsäureestern der Formel III in welcher R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.The compounds according to the invention are obtained by adding pyrdinaldehydes of the formula in which R ″ has the meaning given above with acyl fatty acid esters of the formula III in which R and R1 have the meaning given above and reacts with ammonia in an inert organic solvent.

Im nachfolgenden geben wir einige pharmakologische Daten des nach dem Herstellungsbeispiel 2ahergestellten 4-(3'-pyridyl)-2,6dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridins (Stoff I) und des Handelsproduktes Dipyridamol. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, die ebenfalls unter die allgemeine Formel fallen, zeigen vergleichbare Wirkungen.In the following we give some pharmacological data of the 4- (3'-pyridyl) -2,6dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridine prepared according to Preparation Example 2a (Substance I) and the commercial product dipyridamole. The other compounds according to the invention, which also fall under the general formula show comparable effects.

Tabelle 1 Stoff I Dipyridamol DL,O Maus p.o. >10 000 mg/kg 2150 mg/kg DE50 Hund i.v. 0,317 mg/kg 0,177 mg/kg Der therapeutische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt trotz der ca. doppelt so hohen Dosis, die von der erfindungsgemäßen Verbindung benötigt werden, aufgrund der praktisch nicht vorhandenen Toxizität (>10 000 mg/kg) eine deutliche Überlegenheit. Table 1 Substance I Dipyridamole DL, O mouse p.o. > 10,000 mg / kg 2150 mg / kg DE50 dog IV 0.317 mg / kg 0.177 mg / kg The therapeutic effect of the invention Compound shows despite the approximately twice as high dose that of the invention Compound are needed due to the practically non-existent toxicity (> 10 000 mg / kg) a clear superiority.

Tabelle 2 Einfluß auf die 02-Sättigung im Koronar-Sinus des Hundes bei oraler Applikation geringste wirksame Dosis Wirkungsein-Erhöhung der 02-Sättigung tritt post. um mindestens 20% appl. Table 2 Influence on O2 saturation in the coronary sinus of the dog With oral administration, the lowest effective dose increases the effect of the O2 saturation occurs post. by at least 20% appl.

Stoff I 10 - 20 mg/kg 10 mg/kg ab 10 min 20 mg/kg ab 3 min Dipyridamol 20 mg/kg 10-20mg/kg ab 60 min Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, liegt der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung außer in der aus Tabelle 1 ersichtlichen Wirkung in der sehr guten Wirkung bei oraler Applikation, insbesondere in dem sehr schnellen Wirkungseintritt. Dieser rasche Wirkungseintritt ist bei der in Frage stehenden Indikation (anginöser Anfall) für den therapeutischen Effekt entscheidende In Tabelle 3 ist die Wirkungsdosis einlger erfindungsgemäßer Verbindungen zusammen mit dem Sauerstoffsättigungsanstieg, gemessen als prozentuale Zunahme der Sauerstoffsättigung im Koronarsinus des Hundes und die Wirkungsdauer im Vergleich zu entsprechenden Angaben des Dipyridamols mufgeführtt Tabelle 3 Beispiel Nr. Sauerstoffsättigungsanstieg (gemessen in O2%, Coronarsinus Hund Dosis (iv.Appl. Wirkungsdauer O2-Sättigung (Anin mg/kg) (in Min.) stieg in %) Dipyridamol 0,5 60 32 2a) 1 180 27 6) 1 45 27 7) 1 45 25 7a) 0,5 60 78 7b) 1 45 32 8) 0,2 20 23 8a) 0,5 45 28 8b) 0,5 30 25 9) 0,5 30 23 10) 1 30 32 10a) 1 30 28 11) 1 45 31 Da es sich bei der vorliegenden Erfindung um die Verwendung einer für die Kreislauftherapie völlig neuartigen Stoffklasse handelt, deren Wirkungsmechanismus, insbesondere der Calciumantagonismus,im Vergleich zu bisherigen Präparaten neuartig ist, stellt die Verwendung dieser Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Dies gilt auch für die Verwendung der Verbindungen, deren Dosis und Wirkungsdauer im Tierversuch etwa gleiche Daten wie die Vergleichsverbindung ergeben. Substance I 10 - 20 mg / kg 10 mg / kg from 10 min 20 mg / kg from 3 min Dipyridamole 20 mg / kg 10-20 mg / kg from 60 min As can be seen from Table 2, the advantage lies in the Compound according to the invention except in the effect shown in Table 1 in the very good effect with oral application, especially the very fast one Onset of action. This rapid onset of action is with the one in question Indication (anginal attack) decisive for the therapeutic effect In table 3 is the effective dose of some compounds according to the invention together with the Increase in oxygen saturation, measured as the percentage increase in oxygen saturation in the dog's coronary sinus and duration of action compared to corresponding Details of the dipyridamole must be supplied Table 3 Example No. Oxygen Saturation Increase (measured in O2%, coronary sinus dog dose (iv.appl. duration of effect O2 saturation (Anin mg / kg) (in minutes) increased in%) Dipyridamole 0.5 60 32 2a) 1 180 27 6) 1 45 27 7) 1 45 25 7a) 0.5 60 78 7b) 1 45 32 8) 0.2 20 23 8a) 0.5 45 28 8b) 0.5 30 25 9) 0.5 30 23 10) 1 30 32 10a) 1 30 28 11) 1 45 31 As the present invention about the use of a completely new class of substances for circulatory therapy acts, the mechanism of action, in particular the calcium antagonism, in comparison The use of these compounds is new to previous preparations an enrichment of pharmacy. This also applies to the use of the compounds, their dose and duration of action in animal experiments have about the same data as the comparison compound result.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 und /oder deren Salze enthalten, zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the compounds of the formula I and / or their salts and of pharmaceutical preparations which one or more connections of formula 1 and / or their salts contain, for the prevention, amelioration and / or healing of the diseases listed above.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral oder rectal, vorzugsweise oral oder intravenös appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be administered orally, administered parenterally or rectally, preferably orally or intravenously.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 300, vorzugsweise 1,0 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewunschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 50, insbesondere 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.In general, it has proven advantageous to use the Active ingredients in amounts of about 0.1 to about 300, preferably 1.0 to 100 mg / kg of body weight every 24 hours, if necessary in the form of several individual doses to achieve the desired Deliver results. A single dose contains the active ingredient (s), preferably in amounts of about 0.01 to about 50, in particular 0.1 to 10 mg / kg of body weight. However, it may be necessary to deviate from the stated dosages, and depending on the type and body weight of the object to be treated the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than the above mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above The amount of active ingredient must be exceeded. The determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be made by any specialist easily done due to his expertise.

Für die Applikation in der Humanmedizin sind etwa 1 bis 2 Ampullen pro Tag vorgesehen. Bei Kapseln, Dragees und Tabletten kann die Applikation z.B. dreimal am Tag erfolgen. Diese Angaben beziehen sich auf Personen mit etwa 70 kg Körpergewicht.About 1 to 2 ampoules are required for use in human medicine provided per day. In the case of capsules, coated tablets and tablets, the application can e.g. done three times a day. This information relates to people weighing around 70 kg Body weight.

Alsbevorzugte pharmazeutische Zubereitungenseien Tabletten,Dragees, Kapseln, Pillen, Supositorien und Lösungen genannt. Diese Zubereitungen können neben dem Wirkstoff noch Füll-und Streckmittel, Bindemittel, Resorptionsbeschleuniger und sonstige Hilfsmittel enthalten. Die Herstellung der Zubereitung erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden z.B. durch Mischen des Wirkstoffs mit den Trägerstoffen und sonstigen Hilfsstoffen.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Called capsules, pills, suppositories and solutions. These preparations can besides the active ingredient or fillers and extenders, Binding agent, absorption accelerator and other aids included. The preparation is produced in the usual way Way according to known methods, e.g. by mixing the active ingredient with the carrier substances and other auxiliary materials.

Beispiel 1 Man erhitzt 107 g Pyridin-4-aldehyd, 258 ccm Acetessigsäureäthylester, 200 ccm Methanol und 100 ccm konz. Ammoniak 5 bis 6 Stunden zum Sieden, kühlt und erhält 200 g gelber Kristalle von 4i, 4t-(3, 5-Dicarbäthoxy-2, 6-dimethyl-1s4-dihydro)-dipyridin vom Fp. 19500 (Alkohol) Beispiel 2 Nach fünfstündigem Erhitzen von 107 g Pyridin-2-aldehyd, 258 ccm Acetessigsäureäthylester, 200 ccm Methanol und 100 ccm Ammoniak wird gekühlt und abgesaugt. 230 g hellgelber Kristalle von 2', 4(3, 5-Dicarbäthoxy-2, 6-dimethyl-1 , 4-dihydro)-dipyridin vom Fp.Example 1 107 g of pyridine-4-aldehyde, 258 ccm of ethyl acetoacetate are heated, 200 cc of methanol and 100 cc of conc. Ammonia 5 to 6 hours to boil, cool and receives 200 g of yellow crystals of 4i, 4t- (3, 5-dicarbethoxy-2,6-dimethyl-1s4-dihydro) -dipyridine of melting point 19500 (alcohol) Example 2 After heating for five hours 107 g of pyridine-2-aldehyde, 258 cc of ethyl acetoacetate, 200 cc of methanol and 100 cc of ammonia are cooled and sucked off. 230 g of light yellow crystals of 2 ', 4 (3, 5-dicarbethoxy-2, 6-dimethyl-1 , 4-dihydro) dipyridine of m.p.

19800 (Alkohol) HCl-Salz Fp. 20500 (unter Zersetzung). Das auf gleiche Art aus Pyridin-3-aldehyd hergestellte 3',4-(3,5-Dicarbäthoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin schmilzt bei 194°C.19800 (alcohol) HCl salt m.p. 20500 (with decomposition). The same Kind of 3 ', 4- (3,5-dicarbethoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine made from pyridine-3-aldehyde melts at 194 ° C.

Beispiel 3 Man kocht 107 g Pyridin-4-aldehyd, 232 g Acetessigsäuremethylester, 200 ccm Methanol und 100 ccm Ammoniak über Nacht, kühlt und erhält 170 g hellgelber Kristalle von 4',4-(3,4-Dicarbmethoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin vom Fp. 197°C. Das aus Pyridin-2-aldehyd erhaltene 2',4-(3,5-Dicarbmethoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin schmilzt bei 236 bis 2380C.Example 3 107 g of pyridine-4-aldehyde, 232 g of methyl acetoacetate are boiled, 200 cc of methanol and 100 cc of ammonia overnight, cools and receives 170 g of light yellow Crystals of 4 ', 4- (3,4-dicarbmethoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) dipyridine, m.p. 197 ° C. The 2 ', 4- (3,5-dicarbmethoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine obtained from pyridine-2-aldehyde melts at 236 to 2380C.

Beispiel 4 Nach mehrstündigem Erhitzen von 25,5 g Pyridin-4-aldehyd, S0ccm Methanol, 25 ccm Ammoniak und 80 ccm Acetessigsäure-tert.-butylester werden hellgelbe Kristalle von 41-4-(3,5-Dicarbbutoxy (tert.)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin vom Fp. 188 bis 190°C (HCl-Salz Fp. 215°C) erhalten.Example 4 After several hours of heating 25.5 g of pyridine-4-aldehyde, S0ccm methanol, 25 ccm ammonia and 80 ccm acetoacetic acid tert-butyl ester pale yellow crystals of 41-4- (3,5-dicarbbutoxy (tert.) - 2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine of m.p. 188-190 ° C (HCl salt m.p. 215 ° C).

Mit Pyridin-2-aldehyd wird eine Verbindung vom Fp. 223 bis 225°C erhalten.With pyridine-2-aldehyde, a compound of melting point 223 ° to 225 ° C. is obtained.

Beispiel 5 Ma11 erhitzt 10 ccm Pyridin-5-aldehyd, 32 g Isobutyrylessigester, 10 ccm Ammoniak und 25 ccm Methanol über Nacht zum Sieden und erhält nach dem Kühlen und Absaugen weiße Kristalle von O's4-(D, 4-Dicarbathoxy-2, 6-diisopropyl-1, 4-dihydro)-dipyridin vom Fp. 125°C.Example 5 Ma11 heated 10 ccm of pyridine-5-aldehyde, 32 g of isobutyrylacetate, Boil 10 cc ammonia and 25 cc methanol overnight and get it after cooling and aspirating white crystals of O's4- (D, 4-dicarbathoxy-2, 6-diisopropyl-1, 4-dihydro) -dipyridine of m.p. 125 ° C.

Beispiel 6 24,2 g 6-Methylpyridin-2-aldehyd, 20 ccm Ammoniak, 52 ccrn Acetessigester und 50 ccm Methanol werden 2 bis 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend saugt man ab, wäscht mit'Methanol und kristallisiert aus Alkohol um.Example 6 24.2 g 6-methylpyridine-2-aldehyde, 20 cc ammonia, 52 cc Acetoacetate and 50 cc of methanol are heated to the boil for 2 to 3 hours. Afterward One sucks off, washed with'Methanol and recrystallized from alcohol.

Gelbe Kristalle von 6'-Methyl-2',4-(3,5-dicarbäthoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin, vom Fp. 197 bis 199 0C.Yellow crystals of 6'-methyl-2 ', 4- (3,5-dicarbethoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine, from m.p. 197 to 199 ° C.

Beispel 7 30 g Acetessigsäurepropylester, 10 ccm Pyridin-3-aldehyd, 40 ccm Alkohol und 10 com Ammoniak werden mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren und Kühlen saugt man ab, wäscht mit Alkohol und Äther nach und erhält 35 g 3',4-(3,5-Dicarbpropoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin, kanariengelbe Kristalle vom Fp. 174 bis 1760C.Example 7 30 g propyl acetoacetate, 10 ccm pyridine-3-aldehyde, 40 cc of alcohol and 10 com ammonia are refluxed for several hours. To the filtering off and cooling is suctioned off, washed with alcohol and ether and receives 35 g of 3 ', 4- (3,5-dicarbpropoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine, canary yellow Crystals of m.p. 174 to 1760C.

Die auf gleiche Weise mit Pyridin-2-aldehyd bzw. Pyridin-4-aldehyd dargestellten Verbindungen schmelzen bei 172 bis 1750C bzw. 154 bis 1560C.The same way with pyridine-2-aldehyde or pyridine-4-aldehyde The compounds shown melt at 172 to 1750C and 154 to 1560C, respectively.

Beispiel 8 Man erhitzt 31,5 ccm Acetessigsäureisopropylester, 50 ccm Alkohol, 10 ccm Pyridin-3-aldehyd und 10 ccm Ammoniak mehrere Stunden zum Sieden, saugt heiß von Niederschlag ab und wäscht mit Alkohol nach, 28 g 3',4-(3,5-Dicarbisopropoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin, hellgelber Kristalle vom Fp. 207°C.EXAMPLE 8 31.5 cc of isopropyl acetoacetate, 50 cc Alcohol, 10 ccm of pyridine-3-aldehyde and 10 ccm of ammonia to boil for several hours, sucks hot from precipitate and washes with alcohol, 28 g of 3 ', 4- (3,5-dicarbisopropoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine, pale yellow crystals with a melting point of 207 ° C.

Die mit Pyridin-2-aldehyd bzw. Pyridin-4-aldehyd erhaltenen Verbindungen schmelzen bei 191°C bzw. 170 bis 1720C.The compounds obtained with pyridine-2-aldehyde or pyridine-4-aldehyde melt at 191 ° C or 170 to 1720C.

Beispiel 9 32 g Acetessigsäurebutylester, 10 ccm Pyridin-3-aldehyd, 50 ccm Alkohol und 10 ccm Ammoniak erhitzt man mehrere Stunden zum Sieden, filtriert, kühlt und erhält nach dem Absaugen und Nachwaschen mit Äther fast farblose Kristalle, 30 g 3',4-(3,5-Dicarbbutoxy-2, 6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin vom Fp. 144 bis 146°C.Example 9 32 g of butyl acetoacetate, 10 cc of pyridine-3-aldehyde, 50 cc alcohol and 10 cc ammonia are heated to the boil for several hours, filtered, cools and receives almost colorless crystals after suction and washing with ether, 30 g of 3 ', 4- (3,5-dicarbbutoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine of m.p. 144 to 146 ° C.

Die Schmelzpunkte der mit 2-Pyridin-aldehyd bzw. 4-Pyridinaldehyd erhaltenen Verbindungen liegen bei 128 bis 130°C.The melting points of those with 2-pyridine aldehyde or 4-pyridine aldehyde compounds obtained are at 128 to 130.degree.

Beispiel 1-0 Man kocht 35,5 ccm Acetessigsäure-sek.-butylester, 10 ccm Pyridin-3-aldehyd, 50 ccm Alkohol und 10 ccm Ammoniak einige Stunden am Rückfluß, filtriert, kühlt, saugt ab und wäscht mit Alkohol und Äther nach. 26 g 3',4-(3,5-Dicarb.-sek.-butoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin gelbgrüner Kristalle vom Fp.Example 1-0 35.5 cc of sec-butyl acetoacetate are boiled, 10 cc of pyridine-3-aldehyde, 50 cc of alcohol and 10 cc of ammonia under reflux for a few hours, filtered, cooled, sucks off and washed with alcohol and ether. 26 g of 3 ', 4- (3,5-dicarbo-sec-butoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine yellow-green crystals from Fp.

166 bis 168°C.166 to 168 ° C.

Die mit Pyridin-2-aldehyd bzw. Pyridin-4-aldehyd erhaltenen Verbindungen besitzen einen Schmelzpunkt von 166 bis 16700 bzw. 184 bis 18600. Beisuiel 11 Nach mehrstündigem Kochen von 10 ccm Pyridin-3-aldehyd, 35,5 ccm Acetessigsäureisobutylester, 50 ccm Alkohol und 10 ccm Ammoniak werden 30 g 3',4-(3,5-Dicarbisobutoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin, schwach gelbgrüne Kristalle vom Fp.The compounds obtained with pyridine-2-aldehyde or pyridine-4-aldehyde have a melting point of 166 to 16700 or 184 to 18600. Example 11 After several hours of boiling 10 cc of pyridine-3-aldehyde, 35.5 cc of isobutyl acetoacetate, 50 cc of alcohol and 10 cc of ammonia are 30 g of 3 ', 4- (3,5-dicarbisobutoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro) -dipyridine, pale yellow-green crystals of mp.

169 bis 1700C.169 to 1700C.

Die mit Pyridin-2-aldehyd bzw. Pyridin-4-aldehyd dargestellten Verbindungen schmelzen bei 154 bis 15600 bzw. 158 bis 160°C.The compounds represented with pyridine-2-aldehyde or pyridine-4-aldehyde melt at 154 to 15600 or 158 to 160 ° C.

Claims

1. Coronary agent characterized by a content of at least one 1,4-dihydropyridine of the formula in which R stands for alkyl with 1-3 carbon atoms and R 'stands for straight-chain or branched alkyl with 1 to 4 carbon atoms and R "stands for hydrogen or methyl.

2. Coronary agents characterized by a content of at least one 1,4-dihydropyridine according to the formula in which R stands for methyl and R1 stands for methyl or ethyl and R ″ stands for hydrogen and the connection with the pyridyl radical takes place in the α- or ß-position.

Claims