DE1770871A1

DE1770871A1 - Process for the preparation of a new salt of pyridyl-3-carbinol with theophylline-7-acetic acid

Info

Publication number: DE1770871A1
Application number: DE19681770871
Authority: DE
Inventors: Josef Dr Klosa; Hans Dr Med Voigt
Original assignee: HANS VOIGT CHEMISCH PHARMAZEUT
Current assignee: HANS VOIGT CHEMISCH PHARMAZEUT
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1968-07-12
Publication date: 1972-01-13

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes des Pyridyl-3-carbinols mit Theophyllin-7-essigsäure i)-'e vorliegende Erfindung befa#t sich mit der Herstellung eines neuen Salzes des Pyridyl-3-carbinols und dessen Verwendung als Heilmittel, @ämlich des Pyridyl-3-carbinol-7-theophyllin-acetats der nachstehenden Konstitution : Es ist bekannt, daß die Herstellung von kristallinen Salzen der Pyridyl-carbinole sehr schwierig ist. Die Salze der Pyridylcarbinole fallen überwiegend nicht kristallin an, sondern ölig und sind darüberhinaus hygroskopisch. Das ist für eine galenische Zubereitung des als Vasodilatans wirksamen Pyridin-3-carbinol sehr hinderlich.Process for the preparation of a new salt of pyridyl-3-carbinol with theophylline-7-acetic acid i) - 'e present invention is concerned with the preparation of a new salt of pyridyl-3-carbinol and its use as a medicinal agent, @ simil of the Pyridyl-3-carbinol-7-theophylline-acetate of the following constitution: It is known that the preparation of crystalline salts of the pyridyl carbinols is very difficult. The salts of the pyridyl carbinols are predominantly not obtained in crystalline form, but rather oily and, moreover, are hygroscopic. This is very cumbersome for a pharmaceutical preparation of pyridine-3-carbinol, which is effective as a vasodilator.

Es wurde nun gefunden, daß Pyridyl-3-carbinol sich mit heophyllin-7-essigsäure in Molverhälttlissen zu einem schönen kristallinen, nicht hygroskopischen und in Wasser zu 100 % löslichen neuen Salz umsetzt, obwohl die Theophyllin-7-essigsäure selbst in Wasser sehr schwer löslich i-. Die Umsetzung kann in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, auch direkt oder in Wasser erfolgen. Bei einer direkten Umsetzung zwischen Pyridyl-3-carbinol und Theophyllin-7-essigsäure ist es zweckmäßig, von dem Pyridyl-3-carbinol einen Uberschuß als Verdünnungsmittel zu verwenden. Der Überschuß kann restlos zurückgewonnen werden, während Pyridyl-3-carbinol mit'Uheophyllin-7-essigsaure praktisch quantitativ das kristalline Salz ergibt.Bei Verwendung von Wasser als Lösungs-und Verdünnungsmittel wird das Salz nach Abdestillation des Wassers erhalten, oder die Lösungen können direkt therapeutisch verwendet werden.It has now been found that pyridyl-3-carbinol reacts with heophylline-7-acetic acid in molar proportions to a beautiful crystalline, non-hygroscopic and in Water converts to 100% soluble new salt, although theophylline-7-acetic acid very sparingly soluble even in water. The implementation can be done in one Solution or diluents, also directly or in water. With a direct Implementation between pyridyl-3-carbinol and theophylline-7-acetic acid, it is useful to use an excess of the pyridyl-3-carbinol as a diluent. Of the Excess can be completely recovered, while pyridyl-3-carbinol mit'Uheophyllin-7-acetic acid practically quantitative results in the crystalline salt. When using water as Solvent and diluent, the salt is obtained after distilling off the water, or the solutions can be used therapeutically directly.

Es ist bekannt, daß Pyridyl-3-carbinol als Vasodilatans therapeutisct angewandt wird. Es wurde aber nun überraschend gefunden, daß das neue, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnene Pyridyl-3-carbinol-7-theophyllin-acetat nicht allein eine viel geringere Giftigkeit besitzt sondern auch eine gesteigerte Wirkung und darüberhinaus eine leistungssteigernde Wirkung, welche sowohl dem Pyridyl-3-carbinol als auch der Theophyllin-7-essigsäure vollkommen fehlt. Die erfindungsgemäße Substanz, Pyridyl-3-carbinol-7-theophyllinacetat, besitzt keine zentralstimulierenden oder Mobilitätssteigernden Eigenschaften, Jedoch eine Steigerung sder psychomotorischen Lösstung und des Gedächtnisses, wie es die Versuchsanordnung der Labyrinthmethodik (P.N. Witt,"Arzneimittel-Forschung" 6, 359 (1956), beschreibt. Hier wird das Versuchstier vor die Erfüllung einer Aufgabe, das Durchlaufen eines Irrgartens auf kürzestem Wege, gestellt. Für die Versuche wurden 60 gleichaltrige männliche Albinoratten im Gewicht von 100 - 150 g verwendet. Die Tiere wurden für das 0)urchlaufen des Irrgartens vorher 14 Tage hindurch trainiert. Sie zeigten dann ungefähr gleichbleibende Kriterien der Leistung, also einen fast fehlerfreien Durchlauf innerhalb einer bestimmten Zeitspanne. Die Registrierung der psychomotorischen Leistung wurde nach der "Brown-Spearman-Formel", beschrieben bei K. Bättig, Helvetica Physiologica et Pharmacologica Acta 15, 251 (1957), durchgeführt. Die Tiere erhielten nach der 14tägigen Vorbereitung die Versuchssubstanzen: Nr. I = Pyridyl-3-carbinol-tartrat II = Theophyllin-7-essigsäure als Natriumsalz III = D-Amphetaminsulfat 1 \I = Pyridyl-3-carbinol-7-theophyllin-acetat in folgenden Dosen: I, II und IV = 10, 20, 30, 50 und 75 mg/kg, III = 0,25, 0,5, 2, 3 und 7,5 mg/kg.It is known that pyridyl-3-carbinol is therapeutically used as a vasodilator is applied. But it has now surprisingly been found that the new, after the Pyridyl-3-carbinol-7-theophylline acetate obtained by the process according to the invention is not only has a much lower toxicity but also an increased effect and moreover a performance-enhancing effect, which both the pyridyl-3-carbinol and theophylline-7-acetic acid is completely absent. The substance according to the invention, Pyridyl-3-carbinol-7-theophylline acetate, has no central stimulatory or Mobility-enhancing properties, however, an increase in psychomotor properties Solution and memory, as it is the experimental arrangement of the labyrinth methodology (P.N. Witt, "Arzneimittel-Forschung" 6, 359 (1956) describes. Here the test animal before completing a task, traversing a maze in the shortest possible time Ways, provided. 60 male albino rats of the same age were used for the experiments used with a weight of 100 - 150 g. The animals were for the 0) run through the Maze trained for 14 days beforehand. They showed then roughly consistent performance criteria, i.e. an almost error-free run within a certain period of time. Registration of psychomotor performance was made according to the "Brown-Spearman formula", described by K. Bättig, Helvetica Physiologica et Pharmacologica Acta 15, 251 (1957). The animals received after 14-day preparation the test substances: No. I = pyridyl-3-carbinol tartrate II = theophylline-7-acetic acid as sodium salt III = D-amphetamine sulfate 1 \ I = pyridyl-3-carbinol-7-theophylline-acetate in the following doses: I, II and IV = 10, 20, 30, 50 and 75 mg / kg, III = 0.25, 0.5, 2, 3 and 7.5 mg / kg.

Während des 14tägigen Trainings betrug die durchschnittliche Gesamtzeit der Durchläufe (ohne Behandlung 40 Durchläufe der 60 Tiere) 19,2 Sekunden. Die durchschnittliche Abweichung vom Mittelwert belief sich auf 1,4 Sekunden.During the 14 days of training, the average total time was of runs (without treatment, 40 runs of the 60 animals) 19.2 seconds. The average The deviation from the mean was 1.4 seconds.

Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosen den Tieren intraperitoneal 30 Minuten vor dem Versuch injiziert. Pro Tag wurde nur mit der jeweiligen Dosis ein Durchlauf durchgeführt.The substances were given intraperitoneally to the animals in the doses indicated Injected 30 minutes before the attempt. Per day was only with the respective dose carried out a run.

Daraufhin 5 Durchläufe an Jedem 2. Tag. 1 Tag wurde als Ruhetag eingelegt, so daß Nachwirkungen der Medikation weitgehend verhütet wurden. Die nachfolgenden Ergebnisse sind somit Durchschnittswerte von 25 Durchläufen: Substanz Dosen i.P. Durchlaufzeit Durchschnitt in mg/kg in Sekunden in Sekunden Kontrolle 19,2 19,2 I 10 19,3 19,5 20 19,5 30 19,2 50 19,8 75 20,0 II 10 19,5 19,3 20 19,4 30 19,6 50 19,3 75 19,1 III 0,25 20,6 21,9 0,5 21,5 2,0 22,1 3,0 22,5 7,5 22,7 IV 10 14,5 16 20 13,8 30 14,2 50 14,7 75 14,9 Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß in wechselnden Dosen die Ausgangsstoffe Pyridin-3-carbinol und Theophyllin-7-essigsäure auf die Leistung gegenüber Kontrolltieren keinen Einfluß hatten.Then 5 runs every 2nd day. 1 day was inserted as a day of rest, so that after-effects of the medication were largely prevented. The following The results are therefore average values from 25 runs: substance Cans i.P. Average flow time in mg / kg in seconds in seconds Control 19.2 19.2 I 10 19.3 19.5 20 19.5 30 19.2 50 19.8 75 20.0 II 10 19.5 19.3 20 19.4 30 19.6 50 19.3 75 19.1 III 0.25 20.6 21.9 0.5 21.5 2.0 22.1 3.0 22.5 7.5 22.7 IV 10 14.5 16 20 13.8 30 14.2 50 14.7 75 14.9 The table shows that The starting materials pyridine-3-carbinol and theophylline-7-acetic acid in varying doses had no effect on the performance against control animals.

Amphetamin als zantralstimulierende Substanz zeigte eine eindeutige Verschlechterung. Die Tiere waren unter Amphetamin erregt und verirrten sich mehrmals, bis sie das Ziel erreichten.Amphetamine as a zantral stimulating substance showed a clear one Deterioration. The animals were excited under amphetamine and strayed several times, until they reached the goal.

Die mit Pyridyl-3-carbinol-7-theophyllin-acetat vorbehandelten Tiere ergaben einen Durchschnittswert von 16, also eine Differenz von 3,2 Sekunden gegenüber den Kontrolltieren. Sie durchliefen schnell und fehlerlos das Labyrinth. Das spricht für eine Leistungssteigerung.The animals pretreated with pyridyl-3-carbinol-7-theophylline acetate resulted in an average value of 16, i.e. a difference of 3.2 seconds compared to this the control animals. They went through the labyrinth quickly and flawlessly. That speaks for an increase in performance.

Die Toxizität der Substanzen 1, II und IV wurde an Mäusen in g/kg bestimmt.The toxicity of substances 1, II and IV was measured in mice in g / kg certainly.

I II IV intarvenös 2,1 2,5 3,4 subcutan 1,9 2,9 4,5 per os 3,6 4,8 8 IV ist durchschnittlich doppelt so ungiftig wie die bekannten Körper. I II IV intarvenous 2.1 2.5 3.4 subcutaneous 1.9 2.9 4.5 per os 3.6 4.8 8 IV is on average twice as nontoxic as the known bodies.

Die neue, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellte Substanz Pyridyl-3-carbinol-7-theophyllin-acetat soll als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie zeigte bei Versuchspersonen in Dosen von 10 - 20 mg die dem Coffein überlegen ist. eine starke Gedächtnisleistung, Es soll an einigen Beispielen die vorteilhafte Herstellung der neuen Verbindung gezeigt werden: Beispiel 1 23,7 g Theophyllin-7-essigsäure werden in 25 g Pyridyl-3-carbinol (bei gewöhnlicher Temperatur) eingetragen. Es tritt Auflösung ein.The new substance produced by the process according to the invention Pyridyl-3-carbinol-7-theophylline-acetate is said to be used as a remedy in human and veterinary medicine Find use. It showed the dem in doses of 10-20 mg in test subjects Caffeine is superior. a strong memory, it should take a few examples the advantageous preparation of the new compound are shown: Example 1 23.7 g of theophylline-7-acetic acid in 25 g of pyridyl-3-carbinol (at ordinary temperature) registered. Dissolution occurs.

Die Temperatur steigt um 10 - 150 C. Man überlast unter Rühren das Ganze 10 - 15 Min. sich selbst und erwärmt auf dem Wasserbad noch 10 - 15 Minuten auf 50 - 60° C. Die ölige Masse wird plötzlich fest und erstarrt zu einem Kristallbrei. Nun werden der Kristallmasse 100 ml Aceton zugesetzt und kurz zum Sieden erhitzt. Es löst sich nichts auf. Nach Erkalten wird abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und die Kristalle an der Luft getrocknet. Ausbeute: 34 g. Fp.: Sintert bei 1450 a zu einer glasigen Masse, die bei 1900 C wasserhell und durchsichtig wird.The temperature rises by 10 - 150 C. You overload the while stirring Whole 10-15 minutes by itself and warmed up on the water bath for another 10-15 minutes to 50 - 60 ° C. The oily mass suddenly solidifies and solidifies to form a crystal paste. 100 ml of acetone are then added to the crystal mass and the mixture is briefly heated to the boil. Nothing dissolves. After cooling, it is filtered off with suction and washed with acetone and air dried the crystals. Yield: 34 g. Fp .: sintered at 1450 a to a glassy mass, which at 1900 C becomes water-white and transparent.

Die Acetonfiltrate werden eingedampft, man erhält als Rückstand 13 g Pyridyl-3-carbinol, welches für neue Ansä-tze verwendet werden kann.The acetone filtrates are evaporated; 13 is obtained as residue g pyridyl-3-carbinol, which can be used for new approaches.

Beispiel 2 23,7 g Gheophyllin-7-essigsäure werden in ca. 50 ml Wasser @suspendiert. Man fügt portionsweise 12 g Pyridyl-3-carbinol hinzu, wobei sich die Dheophyllin-7-essigsäure weitgehend auflöst. Zur Vervollständigung der Auflösung wird noch 10 -15 minuten auf 80 - 900 C erhitzt. Die klare Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgesaugt, farblose nadeln des Pyridyl-3-carbinol-7-theophyllin-acetats fallen aus.Example 2 23.7 g of gheophylline-7-acetic acid are dissolved in about 50 ml of water @suspended. 12 g of pyridyl-3-carbinol are added in portions, the Dheophylline-7-acetic acid largely dissolves. To complete the resolution is heated to 80 - 900 C for another 10-15 minutes. The clear solution is filtered. The filtrate is evaporated in vacuo. The residue is triturated with acetone and aspirated, colorless needles of pyridyl-3-carbinol-7-theophylline acetate fall the end.

Ausbeute 31 g. Die Kristalle können durch Lösen in gleichen Teilen Wasser und Fällen mit Aceton gereinigt werden.Yield 31g. The crystals can be dissolved by dissolving in equal parts Water and cases can be cleaned with acetone.

Claims

Claim for a process for the production of a new salt des Pyridyl-3-carbinols and gheophylline-7-acetic acid and their use as medicinal products, characterized in that 1. pyridyl-3-oarbinol with theophylline-7-acetic acid at least is reacted in molar ratios, if appropriate in a solvent or diluent.