DE1768742C3 - Prostaglandin derivatives - Google Patents

Prostaglandin derivatives

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DE1768742C3 DE1768742A DE1768742A DE1768742C3 DE 1768742 C3 DE1768742 C3 DE 1768742C3 DE 1768742 A DE1768742 A DE 1768742A DE 1768742 A DE1768742 A DE 1768742A DE 1768742 C3 DE1768742 C3 DE 1768742C3
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Description

Gegenstand der Erfindung sind razemische und optisch aktive Prostaglandin-Derivate der allgemeinen FormelThe invention relates to racemic and optically active prostaglandin derivatives of the general formula

W HW H

S IS I

C-C CH2CH2Ch2CH2CH2CH2COORCC CH 2 CH 2 Ch 2 CH 2 CH 2 CH 2 COOR

H2C R1 R2 H 2 CR 1 R 2

C-C-CH=CH-C C-CH2CH2CH2CH3 CC-CH = CH-C C-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3

HO HH OH R3 HO HH OH R 3

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,in which R is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, HOHO

W "> oder O=W "> or O =

und entweder die Reste R2 und R3 jeweils einen Methylrest und R1 ein Wasserstoffatom oder R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom und R1 einen Methylrest bedeuten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgenden Reaktionsschemata darstellen:and either the radicals R 2 and R 3 are each a methyl radical and R 1 is a hydrogen atom or R 2 and R 3 are each a hydrogen atom and R 1 is a methyl radical. The compounds according to the invention can be represented according to the following reaction schemes:

H HH H

C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-COOR I H2C R2 C = C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Ch 2 -COOR IH 2 CR 2

C = C-CH2-C=C-C-HHC = C-CH 2 -C = CC-HH

C-C-CHi-CH2-CH2-CH3 H R1 RJ CC-CHi-CH 2 -CH 2 -CH 3 HR 1 R J

H HH H

I II I

Ο C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-COORΟ CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Ch 2 -COOR

H2CH 2 C

R2 R 2

L- L- CtTi L- L- L- L-ri2 L-ri2 L-rl2L- L- CtTi L- L- L- L-ri2 L-ri2 L-rl2

HH H R1 R3 HH HR 1 R 3

o-O-

H HH H

I II I

I II I

C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOrCC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOr

H2CH 2 C

OOH R2 OOH R 2

I II I

O C-C-CH=C-C C-CH2-CH2-CH2-CH3 O CC-CH = CC C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3

HH HR1 R3 HH HR 1 R 3

HO HHO H

H IiH ii

\l I\ l I

C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-COOR 4 H2C OH R2 CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Ch 2 -COOR 4 H 2 C OH R 2

C-C-CH = C-C C-CH2-CH2-CH2-CH3 CC-CH = CC C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3

/I I I I T/ I I I I T

HO H H HR1 R3 HO HH HR 1 R 3

O HO H

\ I\ I

C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COuRCC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COuR

H2C OH R2 H 2 C OH R 2

\ Il\ Il

C-C-CH = C-C C-CH2-CH2-CH2-CH3 CC-CH = CC C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3

HO' HH H R1 R3 HO 'HH HR 1 R 3

H H
O C-C CH2-CH2-Ch2-CH2-CH2-CH2-COORHH
O CC CH 2 -CH 2 -Ch 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOR

H2CH 2 C

R2 R 2

O C-C-CHj-C=C-C-CH2-CH2-CH2-CH3 O CC-CHj-C = CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3

HH H R' RJ HH HR 'R J

H HH H

I II I

HO C—C—CH,—CH2—CH2—CH2—CH2—CH2—COORHO C — C — CH, —CH 2 —CH 2 —CH 2 —CH 2 —CH 2 —COOR

8 H2C8 H 2 C

R2 R 2

HO C-C-CH2-C=C-C-CH2-CH2-CH2-CH3 HO CC-CH 2 -C = CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3

H HH H

H HH H

H R1 R3 HR 1 R 3

HO-HO-

-C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOr 9 H2C OOH R2 -CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOr 9 H 2 C OOH R 2

HO C-C-CH = C-C C-CH2-CH2-CH2-CH3 HO CC-CH = CC C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3

HH HR1 R3 HH HR 1 R 3

M HM H

I II I

HO C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-COO]HO CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Ch 2 -COO]

4 H2C OH R2 4 H 2 C OH R 2

ΐΐΛ /-* r* /"1U r* /"* C* C*VX C*Xl Γ*ΛΛ /"1LJΐΐΛ / - * r * / " 1 U r * / "* C * C * VX C * Xl Γ * ΛΛ /" 1 LJ

Π LI— I- V* \->Π \~ K- Π LI— I- V * \ -> Π \ ~ K- ν, ^Γΐ2 V-M? V^rIj Ι^Πϊν, ^ Γΐ2 V-M? V ^ rIj Ι ^ Πϊ

II IIIII III

HH H R1 R3 HH HR 1 R 3

H H
O C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-HH
O CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Ch 2 -

H' H '

COORCOOR

R2 R 2

C C CH2 C—C C HH H R1 R3 CC CH 2 C-CC HH HR 1 R 3

CH3CH3

O HO H

\ I\ I

C-C-CH2-CH2-CH2-CHj-CH2-CH2-COORCC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CHj-CH 2 -CH 2 -COOR

6 H2C6 H 2 C

C C- i— H2 C — \~s ν- (~. H2 C H2 C H2 C HO HH HR1 R3 C C- i - H2 C - \ ~ s ν- (~. H2 C H2 C H2 C HO HH HR 1 R 3

O HO H

\ I\ I

C-C CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2-COORCC CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -COOR

7 H2C7 H 2 C

5 H2C5 H 2 C

OC)I I R2 OC) IIR 2

C-C-CH = C-C--- C CH2 CH2CH2 CiI,CC-CH = CC --- C CH 2 CH 2 CH 2 CiI,

/\ !III / \ ! III

HO H H HR1 R-'HO HH HR 1 R- '

O HO H

V-C-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 COORVC-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 COOR

OH R2 OH R 2

C-C-CH = C-C- — C-CH2-CH2- CH2 CH,CC-CH = CC- - C-CH 2 -CH 2 - CH 2 CH,

/\ ί I I I / \ ί III

HO H H H R1 R'HO HHHR 1 R '

worin R, R1, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen.wherein R, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.

Die erhaltenen razemischen Gemische kann man in den entsprechenden Stufen nach bekannten Verfahren zerlegen.The racemic mixtures obtained can be carried out in the appropriate stages by known processes disassemble.

Ausgangsstoffe bei dem Verfahren sind ungesättigte Fettsäuren der Formel 1. Viele Säuren dieser Formel kommen in der Natur vor. Die natürlichen Säuren und die nicht in der Natur vorkommenden Säuren der Formel I können auf synthetischem Wege z. B. gemäß den Angaben von Osbond in »Progress in the Chemistry of Fats and other Lipids«, Bd. 9, S. 121,1966 und nach den nachfolgend angegebenen Darstellungsbeispielen her-The starting materials for the process are unsaturated fatty acids of formula 1. Many acids of this formula occur in nature. The natural acids and the non-naturally occurring acids of the formula I can be synthesized, for. B. according to the Information from Osbond in "Progress in the Chemistry of Fats and Other Lipids", Vol. 9, pp. 121, 1966 and after the following illustration examples

4040

5050

Das Verfahren gliedert sich in folgende Stufen: Die Verbindungen der Formel 1, wie 15-Methyl-8,11,14-eicosatriensäure, werden mit Singlett-Sauerstoff behandelt, wodurch sich ein Gemisch von Verbindungen der Formel 2 und 3, z. B. razemische 7-[3οφ<χ- The process is divided into the following stages: The compounds of formula 1, such as 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid, are treated with singlet oxygen, whereby a mixture of compounds of formula 2 and 3, e.g. B. racemic 7- [3οφ <χ- Peroxy- 2/?-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 <x-yl]-heptansäure (2) und razemische 7-[3a^a-Peroxy-2/J-(3-hy-Peroxy- 2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 <x-yl] -heptanoic acid (2) and racemic 7- [3a ^ a-Peroxy-2 / J- (3-hy- droperoxy-3-methyi-1 -octenylj-cyclopent-1 a-yl]-heptansäure (3), ergibt Die reiativen Mengenanteile der Verbindung 2 und 3 variieren je nach Substrat, Reaktionsbedingungen und Menge des Oxydationsmittels. Ein geringer Überschuß an Oxydationsmittel und milde Reaktionsbedingungen begünstigen die Bildung von Verbindungen der Formel 2, ein größerer Oxydationsmittel-Überschuß und strengere Bedingungen führen zur vorwiegenden Bildung von Verbindungen der Formel 3. Die sauerstoffangereicherten Verbindungen der Struktur 2 und 3 kann man nach Verfahren, die als ge- m> eignete Methoden zur Isolierung von Produkten aus photochemischen Oxydationsprozessen bekannt sind, isolieren. In vielen Fällen wird es bevorzugt, diese Peroxy-Zwischenprodukte nicht zu isolieren, sondern sie statt dessen in situ in die nachfolgenden sauerstoffangereicherten Produkte zu überffihrea Die Verbindungen 2 und 3 können nach bekannten Verfahren, beispielsweise chromatographisch über mit Säure gewaschenemdroperoxy-3-methyi-1-octenylj-cyclopent-1 a-yl] -heptanoic acid (3), gives the relative proportions of the Compounds 2 and 3 vary depending on the substrate, reaction conditions and amount of oxidizing agent. A small excess of oxidizing agent and mild reaction conditions favor the formation of Compounds of formula 2, a larger excess of oxidizing agent and stricter conditions lead for the predominant formation of compounds of formula 3. The oxygen-enriched compounds of Structures 2 and 3 can be obtained by methods that are called m> suitable methods for isolating products from photochemical oxidation processes are known, isolate. In many cases it is preferred not to isolate these peroxy intermediates, but rather them instead to transfer the compounds in situ into the subsequent oxygen-enriched products 2 and 3 can by known methods, for example chromatographically over acid-washed Silikagel, chromatographisch über mit Silbernitrat getränktem Silikagel, durch präparative Dünnschicht-Chromatographie u.dgl. abgetrennt werden. Verbindungen der Formel 2 können durch Wiederholung der Oxydation mit Singlett-Sauerstoff in Verbindungen der Formel 3 überführt werden.Silica gel, chromatographically over silica gel soaked with silver nitrate, by preparative thin-layer chromatography and the like. Compounds of formula 2 can by repeating the Oxidation with singlet oxygen can be converted into compounds of formula 3.

Die Verwendung von Singlett-Sauerstoff als ein selektives chemisches Reaktionsmittel isl dem Fachmann bekannt. Singlett-Sauerstoff läßt sich nach zahlreichen Methoden herstellen, z. B. durch:The use of singlet oxygen as a selective chemical reactant is known to those skilled in the art. Singlet oxygen can be produced by a number of methods, e.g. B. by:

1) Photo-Oxidation in Gegenwart eines Photosensibilisators, wie Chlorophyll, Hämatoporphyrin, Rose Bengal oder Eosin nach der Beschreibung1) Photo-oxidation in the presence of a photosensitizer, such as chlorophyll, hematoporphyrin, Rose Bengal or Eosin according to the description

VUIl A. !''IICIIUII UfIU VY. L. mcllUCIMJII, J. AMII. ^ItCIII.VUIl A.! '' IICIIUII UfIU VY. L. mcllUCIMJII, J. AMII. ^ ItCIII.

Soc. 87, 3921 (1965) sowie K. Gollnick und G. O. Schenk, Pure and Applied Chem, 9, 507 (1964) oder wie in der US-PS 32 81 415 ausgeführt:Soc. 87, 3921 (1965) and K. Gollnick and G. O. Schenk, Pure and Applied Chem, 9, 507 (1964) or as stated in US-PS 32 81 415:

2) Elektrodenlose Entladung gasförmigen Sauerstoffs nach E. J. Corey und W. C. Taylor, J. Am. Chem. Soc. 86, 3881 (1964);2) Electrodeless discharge of gaseous oxygen according to E. J. Corey and W. C. Taylor, J. Am. Chem. Soc. 86: 3881 (1964);

3) Verwendung von Hypochloriten und Wasserstoffperoxyd nach der Beschreibung von CS. Foote und S. Wexler, J. Am. Chem. Soc. 86, 3879 und 3881 (1964) und den Ausführungen in der US-PS 32 74 181;3) Use of hypochlorites and hydrogen peroxide as described by CS. Foote and S. Wexler, J. Am. Chem. Soc. 86, 3879 and 3881 (1964) and the statements in U.S. Pat 32 74 181;

4) Verwendung des Benzylcyanid/Wasserstoffperoxyd-Basensystems nach E. McKeown und W. A. Waters, Nature 203, 1063 (1964);4) Use of the benzyl cyanide / hydrogen peroxide base system according to E. McKeown and W. A. Waters, Nature 203,1063 (1964);

5) Verwendung von Wasserstoffperoxyd und Oxalylchlorid, wie von E. A. Chandross, Tetrahedron Letters 12,761 (1963) und Corey (s. oben) beschrieben;5) use of hydrogen peroxide and oxalyl chloride, as described by E. A. Chandross, Tetrahedron Letters 12, 761 (1963) and Corey (see above);

6) Verwendung von Ozon und Phosphinen, Phosphiten usw. nach den Angaben von Q. E Thompson, J. Am. Chem. Soc. 83,845 (1961) und Corey (s. oben);6) Use of ozone and phosphines, phosphites etc. according to the information from Q. E Thompson, J. Am. Chem. Soc. 83,845 (1961) and Corey, supra;

7) Umsetzung von Wasserstoffperoxyd in wäßriger Lösung mit Fe++, Ti(III)- oder Ce(IV)-Ionen nach Stauff und Lohman, Z. für physikal. Cha, N. F, 40, 123 (1964) und7) Reaction of hydrogen peroxide in aqueous solution with Fe ++, Ti (III) or Ce (IV) ions Stauff and Lohman, Z. for phys. Cha, N. F, 40, 123 (1964) and

8) Pyrolyse aromatischer Endoperoxyde, wie Anthracen- oder Tryptycen-Endoperoxyd, wobei sich die8) Pyrolysis of aromatic endoperoxides, such as anthracene or tryptycene endoperoxide, with the

i.iO-Diarylanthracen-endoperoxyde besonders gut eignen.OK diarylanthracene endoperoxides are particularly good suitable.

Bei allen vorstehend beschriebenen Reaktionsgemischen erzielt man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bessere Ergebnisse, wenn man autoxydationshemmende Mittel zusetzt und damit die Nebenreaktionen der Autoxydation mit normalem Sauerstoff reduziert, geeignete Antioxidantien sind Phenol, Hydrochinon, Vitamin E, 2,6-Di-tbutylphenol und vorzugsweise 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol.With all of the reaction mixtures described above, better results are obtained with the process according to the invention if anti-oxidants are added, and thus the side reactions reduced auto-oxidation with normal oxygen, suitable antioxidants are phenol, hydroquinone, Vitamin E, 2,6-di-tbutylphenol and preferably 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol.

Manchmal ist es von Vorteil, ein Mutallsalz als Katalysator für die Singlett-Sauerstoff-Oxydation zuzusetzen. Geeignete Metallionen sind Cu+, Cu+f, Co++, Fe**, Pd+\ Pt+\ Rhf + \ Ru * * \ Ag+, Fe+ + +, Ca+ f. Zn· \ Ce+ f ♦, Ce+ ♦ <■ * und Ti + + +. Als Salze können beispielsweise Chloride, Bromide, Sulfate oder Nitrate verwendet werden.Sometimes it is advantageous to add a mutual salt as a catalyst for the singlet oxygen oxidation. Suitable metal ions are Cu + , Cu + f , Co ++ , Fe **, Pd + \ Pt + \ Rh f + \ Ru * * \ Ag + , Fe + + + , Ca + f . Zn · \ Ce + f ♦, Ce + ♦ <■ * and Ti + + + . For example, chlorides, bromides, sulfates or nitrates can be used as salts.

Die Verbindungen der Formel 3 z. B. razemischeThe compounds of formula 3 z. B. Racemic

ι -^-κλ,.λλ-1 K.T\jl\y-±ii-y*j-it'j\i7\jyZT\j'a'j-^-TiiZ\tt'jt- t -GCn,- ι - ^ - κλ, .λλ-1 KT \ jl \ y- ± ii-y * j-it'j \ i7 \ jyZT \ j'a'j - ^ - TiiZ \ tt'jt- t -GCn, - nyl)-cyclopent-lA-yl]-heptansäure werden durch Reduktion unter milden Bedingungen in die Verbindungen der Formel 4 z. B. razemische 7-[3<Jt5«-Dihydroxy-2/?-nyl) -cyclopent-lA-yl] -heptanoic acid are converted into the compounds by reduction under mild conditions of formula 4 z. B. Racemic 7- [3 <Jt5 «-dihydroxy-2 /? - p-hydroxy-S-methyl-l-octenylJ-cyclopent-lai-yri-heptansäure überführt. Geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride, ζ. B. Natrium- und Kaliumbromide, Thioharnstoff, Natriumsulfit, Zinkstaub und Essigsäure, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder Triphenylphosphin. Im allgemeinen wird ein Reduktionsmittel im Überschuß verwendet, und Lösungsmittel und Temperaturen, die sich für die Verwendung dieser Re-Juktionsmittel eignen und bekannt sind, werden angewandt.p-hydroxy-S-methyl-1-octenylJ-cyclopent-lai-yri-heptanoic acid transferred. Suitable reducing agents are Metal hydrides, ζ. B. sodium and potassium bromides, thiourea, sodium sulfite, zinc dust and acetic acid, Hydrogen in the presence of a catalyst or triphenylphosphine. In general, a reducing agent is used in excess, and solvents and Temperatures suitable and known for the use of these reducing agents are used.

Durch die Reduktion von Verbindungen der Formel 3 unter sehr milden Bedingungen wird die Hydroperoxygruppe an der Seitenkette reduziert, ohne daß die Peroxyringverbindung zerstört wird. Man erhält Verbindungen, die mit 3a bezeichnet sind; aus razemischerBy reducing compounds of formula 3 under very mild conditions the hydroperoxy group on the side chain is reduced without the peroxy ring compound being destroyed. Compounds are obtained which are denoted by 3a; from racemic

7-[3a,5«-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-3-methyI-l-octenyl)-cyclopent-l«-yl]-heptansäure (3) entsteht z.B. razemische 7-[3flc5«-peroxy-20-(3-hydroxy-3-methyl-1 -octenylJ-cyclopent-lÄ-yrj-heptansäure (3a). Für diese selektive Reduktion verwendet man etwa 1 Äauivalent oder etwas mehr als 1 Äquivalent der zur Reduktion der Verbindung 3 zu Verbindung 4 genannten Reduktionsmittel; ein Alkalimetalljodid und Natriumthiosulfat können ebenfalls als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Die resultierenden Peroxyverbindungen können wie vorstehend für die Verbindungen der Formeln 2 und 3 beschrieben isoliert oder auch in situ der nächsten Stufe zugeführt werden. Die mit 3a bezeichneten Verbindungen werden durch Behandlung mit schwach basischem, zur Chromatographie verwendetem Aluminiumoxid oder einerschwachen Lauge, ζ. B. Pyridin oder Kaliumacetat in Äthanol in Verbindungen der Form:! 5 überführt, beispielsweise in razemische 7-[3a-Hydroxy-5-7- [3a, 5 "-peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-1" -yl] -heptanoic acid (3), for example, gives racemic 7- [3flc5 "-peroxy -20- (3-hydroxy-3-methyl-1-octenylJ-cyclopent-1E-yrj-heptanoic acid (3a). For this selective reduction one uses about 1 equivalent or a little more than 1 equivalent of the for the reduction of the Compound 3 to compound 4 mentioned reducing agent; an alkali metal iodide and sodium thiosulfate can also be used as reducing agents. The resulting peroxy compounds can be used as above for the compounds of formulas 2 and 3 described isolated or fed in situ to the next stage. The compounds labeled 3a are treated with weakly basic, aluminum oxide or a weak alkali used for chromatography, ζ. B. pyridine or potassium acetate in ethanol in compounds of the form :! 5 converted, for example into racemic 7- [3a-hydroxy-5-

oxo-2/?-(3-hydroxy-3-methyl-1 -octenyl^cyclopent-1 ayl]-heptansäure (5) (razemisches 15-MethyI-PGEi). Die Umsetzung der mit 3 bezeichneten Verbindungen in die Verbindungen der Formel 5 kann auch durch die Anwendung von Wärme, durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder mit Hilfe von Titantrichlorid in Gegenwart eines sauren Katalysators nach der Beschreibung von Paget, J. Chem. Soc. 829 (1938) sowie Davis et aL, Proc. Chem. Soc. 83 (1961) erfolgen.oxo-2 /? - (3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl-cyclopent-1-ayl] -heptanoic acid (5) (racemic 15-methyl-PGEi) The compounds designated by 3 can also be converted into the compounds of the formula 5 by the application of heat, by irradiation with ultraviolet light or with the aid of titanium trichloride in the presence of an acidic catalyst as described by Paget, J. Chem. Soc. 829 (1938) and Davis et aL, Proc. Chem. Soc. 83 (1961).

Verbindungen der Formeln 4 und 5 können außerdem aus Verbindungen der Formel 2 hergestellt werden, wobei zuerst der Peroxydring reduziert oder isomerisiert und dann die Seitenketten-HydroxylgruppeCompounds of formulas 4 and 5 can also be prepared from compounds of formula 2, the peroxide ring being reduced or isomerized first and then the side-chain hydroxyl group eingeführt wird. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel 2, z. B. razemische 7-[3«,5«-Peroxy-20-(3-methyl^-octenylj-cyclopent-1 Λ-ylf heptansäure mit einem der vorstehend für die Umwandlung von Veris introduced. By treating compounds of Formula 2, e.g. B. racemic 7- [3 ", 5" -peroxy-20- (3-methyl ^ -octenylj-cyclopent-1 Λ-ylf heptanoic acid with one of the above for the conversion of Ver bindungen der Formel 3 zu Verbindungen der Formel 4 beschriebenen Reduktionsmittel entstehen Verbindungen der Formel 8, z. B. razemische 7-[3«4«-Dihydroxy-2/?-(3-methy l-2-octenyl)-cyclopent-1 «-ylj-heptansäure (8). Durch Behandlung von Verbindungen der Formel 8compounds of formula 3 to compounds of formula 4 described reducing agents result in compounds of formula 8, z. B. Racemic 7- [3 "4" -dihydroxy-2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 "-ylj-heptanoic acid (8th). By treating compounds of Formula 8

ίο mit Singlett-Sauerstoff, wie vorstehend für die Überführung von Verbindungen der Formel 2 in die Verbindungen der Formel 3 beschrieben, erhält man Verbindungen der Formel 9 z. B. razemische 7-[3«,5<x-Dihydroxy-2/J-(3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenyl^cyclo- pent-l«-yl]-heptansäure; wenn diese nach der vorstehend angegebenen Beschreibung für die Herstellung von Verbindungen der Formel 4 aus Verbindungen der Formel 3 mit einem Reduktionsmittel behandelt wer j™ __>.<_u__ v/„.u:„j..„„„„ j».. c„™„i λ - ο _„.._ UbIi, I.IIMII.IIVII rbii/iiiuuiigt.11 ui.i ι WIiIiVi -τ, c. υ, ια&\<- mische 7-[3Ä,5«-Dihydroxy-20-(3-hydroxy-3-methyl- l-octenyl^cyclopent-lÄ-ylj-heptansäure (4). Verbindungen der Formel 6, z. B. razemische 7-{3<%-Hydroxy-5-oxo-20-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 <x-yl]-heptansäure (6), gehen aus Verbindungen der Formel 2 hervor, die nach der vorstehend angegebenen Beschreibung für die Herstellung der Verbindungen der Formel 5 aus den mit 3a bezeichneten Verbindungen mit einer Base oder einem anderen Mittel zur Isomerisierung behandelt werden. Aus Verbindungen der Formel 6, die — wie ίο with singlet oxygen, as described above for the conversion of compounds of formula 2 into compounds of formula 3, compounds of formula 9 are obtained, for. B. racemic 7- [3 ", 5 <x -dihydroxy-2 / J- (3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl-cyclopent-1-yl ] -heptanoic acid; if this is done according to the above Description of the preparation of compounds of formula 4 from compounds of formula 3 with a reducing agent treated who j ™ __>. <_ U__ v / ". U:" j .. """" j ".. c" ™ "i λ - ο _ ".._ UbIi, I.IIMII.IIVII rbii / iiiuuiigt.11 ui.i ι WIiIiVi -τ, c. υ, ια & \ <- mix 7- [3Ä, 5" -dihydroxy-20- (3 -hydroxy-3-methyl-1-octenyl ^ cyclopent-lÄ-ylj-heptanoic acid (4). Compounds of formula 6, e.g. racemic 7- {3 <% - hydroxy-5-oxo-20- (3- methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 <x-yl] -heptanoic acid (6), result from compounds of the formula 2, which according to the description given above for the preparation of the compounds of the formula 5 from the compounds labeled 3a with a base or another agent for isomerization. From compounds of formula 6, which - like

to vorstehend in Verbindung mit der Umwandlung von Verbindungen der Formel 2 in solche der Formel 3 beschrieben — mit Singlett-Sauerstoff behandelt werden, entstehen Verbindungen der Formel 7, z. B. razemische 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2j3-(3-hydroperoxy-3-methyl-1 -to described above in connection with the conversion of compounds of formula 2 into those of formula 3 - treated with singlet oxygen, compounds of formula 7 are formed, e.g. B. Racemic 7- [3 "-Hydroxy-5-oxo-2j3- (3-hydroperoxy-3-methyl-1 -

j5 octenylj-cyclopent-la-yij-heptansäure (7). Die anschließende Behandlung dieser Verbindungen mit einem Reduktionsmittel gemäß der vorstehenden Beschreibung für die Darstellung von Verbindungen der Formel 4 aus Verbindungen der Formel 3 ergibt Verbindungenj5 octenylj-cyclopent-la-yij-heptanoic acid (7). Subsequent treatment of these compounds with a reducing agent as described above for the preparation of compounds of formula 4 from compounds of formula 3 gives compounds der Formel 5, z. B. razemische 7-{3«-Hydroxy-5-oxo-of formula 5, e.g. B. Racemic 7- {3 "-hydroxy-5-oxo-

2j?-(3-hydroxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 tx-y I]-heDtansäure (5).2j? - (3-hydroxy-3-methyl-1-octenylj-cyclopent-1 tx-y I] -heDtanoic acid (5).

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werAll compounds according to the invention can be isolated and purified by conventional methods den. Isoliert wird z. B. durch Verdünnen des Reaktions gemisches mit Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Cyclohexan, Äther oder Toluol, Chromatographie, Adsorption an Ionenaustauscher-the. Is isolated z. B. by diluting the reaction mixed with water, extraction with a water-immiscible solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, benzene, cyclohexane, ether or toluene, Chromatography, adsorption on ion exchange Harzen, Destillation oder durch eine Kombination hier aus. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach bekannten Verfahren zur Reinigung von Prostaglandinen und Lipoiden, Fettsäuren und Fettsäureestern, z.B. Verteiiungschiomjtographie (u.nge-Resins, distillation, or a combination here the end. The purification of the compounds according to the invention can be carried out by known methods for purifying Prostaglandins and lipoids, fatty acids and fatty acid esters, e.g. kehrte Phase), Gegenstromverteilung, Adsorptionschromatographie auf mit Säure gewaschenem synthetischem Magnesiumsilikat (hochselektives Adsorbens) und mit Säure gewaschenem Silikagel, präparative Papier-Chromatographie, präparative Dünnschicht-reversed phase), countercurrent distribution, adsorption chromatography on synthetic magnesium silicate washed with acid (highly selective adsorbent) and acid washed silica gel, preparative paper chromatography, preparative thin-layer Chromatographie, Chromatographie über silberbe schickte Kationenaustausch-Harze oder Kombinationen hieraus, mit gutem Ergebnis durchgeführt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Fettsäuren können gegebenenfalls verestert und die Ester dann denChromatography, chromatography over silver be sent cation exchange resins, or combinations thereof, can be performed with good results. The fatty acids used as starting materials can optionally be esterified and the esters then the Behandlungen der erfindungsgemäßen Verfahrensstufen entsprechend dem vorstehend dargestellten Folgeschema unterzogen werden; ausgenommen hiervon sind Singlett-Sauerstoff-Verfahren unter alkalischenTreatments of the process steps according to the invention are subjected to the sequence shown above; except from this are singlet oxygen processes under alkaline

Reaktionsbedingungen. Die Verbindungen der Formeln 4, 5, 6 und 8 können ebenfalls verestert werden. Die Veresterung wird vorzugsweise so ausgeführt, daß die betreffende Säure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methynol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dgl. bei etwa 0 bis 500C mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, Diazoäthan, Diazobutan, l-Diazo-2-äthylh&)<an, Cyclohexyldiazomethan oder Diazododecan, umgesetzt wird.Reaction conditions. The compounds of formulas 4, 5, 6 and 8 can also be esterified. The esterification is preferably carried out so that the acid in question in the presence of an inert organic solvent, such as methynol, diethyl ether, tetrahydrofuran and the like. At about 0 to 50 0 C with a diazoalkane, such as diazomethane, diazoethane, diazobutane, l-diazo-2 -äthylh &) <an, cyclohexyldiazomethane or diazododecane, is implemented.

Die erfindungsgemäßen razetnischen Produkte und Zwischenprodukte können nach zahlreichen bekannten Trennverfahren in ihre optisch aktiven Bestandteile zerlegt werden. Die freien Säuren können beispielsweise mit einer optisch aktiven Base, z. B. Cinchonin, Chinin, Brucin, d- oder l-at-Phenyläthylamin und dgl., behandelt werden. Dadurch entstehen diastereomere Salze, die durch Kristallisation getrennt werden können. Die Säure kann auch mit einem optisch aktiven Alkohol verestert und anschließend können die Produkte zerlegt werden. Die Zerlegung kann auch durch selektive Umwandlung eines Isomeren mit einem biologisch aktiven Prostaglandin-Umwandlungssystem, wie dem in der Lunge von Meerschweinchen, Ratten und Schweinen sowie in Mikroorganismen, wie Pilzen vorhandenen, in der 15-Steilung dehydrierenden System, herbeigeführt werden. Diese Umwandlungen könnenThe pharmaceutical products and intermediates according to the invention can be prepared according to numerous known Separation processes are broken down into their optically active components. The free acids can, for example, with an optically active base, e.g. B. cinchonine, Quinine, brucine, d- or l-at-phenylethylamine and the like., be treated. This creates diastereomeric salts that can be separated by crystallization. The acid can also be optically active Alcohol is esterified and then the products can be broken down. The decomposition can also be done by selective conversion of an isomer with a biologically active prostaglandin conversion system such as the dehydrating system present in the lungs of guinea pigs, rats and pigs as well as in microorganisms such as fungi, be brought about. These conversions can durch Inkubation ^der Perfusion nach bekannten Verfahren vorgenommen werden. Sowohl das der metabolischen Umwandlung wiederstehende Isomere als auch das durch die enzymatische Umwandlung entstandene ■■> Produkt werden anschließend isoliert und gewonnen.be carried out by incubation ^ the perfusion according to known methods. Both the isomer resisting metabolic conversion and the resulting from the enzymatic conversion ■■> Product are then isolated and recovered.

Nach dem erfindungsgemäß durchgeführten Verfahren werden razemische Prostaglandine, die Derivate oder analoge Verbindungen der natürlichen Prostaglandine sind, wenn ungesättigte Säuren der Formel 1According to the method carried out according to the invention, racemic prostaglandins, the derivatives or analogous compounds of the natural prostaglandins, if unsaturated acids of the formula 1

in als Ausgangsstoffe verwendet werden, hergestellt.are used as starting materials.

Die Prostaglandine sind eine Gruppe eng verwandter Verbindungen, die aus verschiedenen tierischen Geweben gewonnen werden und auf die glatte Muskulatur stimulierend wirken, den arteriellen Blutdruck senken,The prostaglandins are a group of closely related ones Compounds obtained from various animal tissues and applied to smooth muscles have a stimulating effect, lower arterial blood pressure,

r, der durch Adrenalin angeregten Aktivierung freier Fettsäuren entgegenwirken und sich durch weitere pharmakologische und autopharmakologische Wirksamkeit bei Säugetieren einschließlich Menschen auszeichnen. Hierzu ist auf Bergström et aU j. Bioi. Chem.r, counteract the activation of free fatty acids stimulated by adrenaline and further excel in pharmacological and autopharmacological efficacy in mammals including humans. For this, see Bergström et aU j. Bioi. Chem.

238, 3555 (1963), Horton, Experientia 21,113 (1965) und die dort gegebenen Referenzen zur Erörterung der Erscheinung, Struktur und Eigenschaften der Prostaglandine zu verweisen. Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine sind238, 3555 (1963), Horton, Experientia 21, 113 (1965) and refer to the references given there for discussion of the appearance, structure and properties of prostaglandins. All are called natural prostaglandins

2ri Abkömmlinge der Prostansäure2 r i derivatives of prostanoic acid

HOOC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2 H HHOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Ch 2 HH

12 3 4 5 6 7 '-/_ 12 3 4 5 6 7 '- / _

CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-CH2-CH,CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Ch 2 -CH 2 -CH,

13 14 IS 16 17 18 19 2013 14 IS 16 17 18 19 20

Die in Formel 10 am Kohlenstoffatom 8 und am Kohlenstoffatom 12 gebundenen Wasserstoff atome befinden sich in trans-Konfiguration; die stereochemischen Verhältnisse ZT. den Kohicirstcff^tcnisr. S ""d !2 \y°rden von Nugteren u. a. in Nature, 212,38 (1966) gezeigtThe hydrogen atoms bonded to carbon atom 8 and carbon atom 12 in formula 10 are in the trans configuration; the stereochemical relationships ZT. the Kohicirstcff ^ tcnisr. S "" d! 2 \ y ° rden shown by Nugteren et al in Nature, 212, 38 (1966)

Ein entscheidendes Merkmal dieser natürlichen Prostansäure-Derivate ist die Länge der an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 gebundenen Seitenketten mit mehreren C-Atomen. Bei der Prostansäure und bei sämtlichen aus tierischen Geweben gewonnenen Prostaglandin enthält die an das Kohlenstoffatom 8 gebundene Kette immer 7 C-Atome und die an das Kohlenstoffatom 12 gebundene Kette stets 8 C-Atome.A decisive feature of these natural prostanoic acid derivatives is the length of the side chains attached to carbon atoms 8 and 12 several carbon atoms. Prostanoic acid and all those obtained from animal tissues Prostaglandin, the chain bound to carbon atom 8 always contains 7 carbon atoms and the one to the Carbon atom 12 bonded chain always 8 carbon atoms.

Die Verbindungen der Formeln 4 und 5, deren Seitenkettenlänge den Seitenketten der Prostansäure entspricht, zeigen hypotonische Wirksamkeit und wirken auf glatte Muskulatur stimulierend. Dank ihrer blutdrucksenkenden (hypotonischen) Wirksamkeit eignen sich diese Verbindungen zur Kontrolle des hohen Blutdrucks bei Vögeln und Säugetieren, wobei auch Menschen, wertvolle Haustiere sowie Versuchstiere, wie Ratten, Mäuse und Kaninchen, einbezogen sind. Sie erweisen sich auch als Mittel zur Fruchtbarkeitssteuerung wirksam und erwiesen sich darüber hinaus als Mittel mit regulierender Funktion auf das zentrale Nervensystem, die Salz- und Wasserretention und den Fett-Stoffwechsel sowie als Mittel zur Senkung des Serum-Cholesterins. Wegen ihrer letztgenannten Eigenschaft eignen sich diese Stoffe zur Verhütung und Behandlung von Atherosklerose bei Vögeln und Säugetieren, wobei auch Menschen und wertvolle Haustiere einbezogen sind. Als regulierende Mittel des Fetthaushalts erweisen sie sich zur Kontrolle von Fet ieibigkeitThe compounds of the formulas 4 and 5, the side chain length of which corresponds to the side chains of prostanoic acid, show hypotonic activity and act stimulating on smooth muscles. Thanks to their antihypertensive (hypotonic) effectiveness, they are suitable these compounds are used to control high blood pressure in birds and mammals, including humans, valuable domestic animals and laboratory animals, such as Rats, mice and rabbits are included. she are also shown to be effective as a means of controlling fertility, and beyond that, have been shown to be Means with a regulating function on the central nervous system, salt and water retention and the Fat metabolism as well as a means of lowering serum cholesterol. Because of their latter property, these substances are suitable for prevention and Treatment of atherosclerosis in birds and mammals, including humans and valuable domestic animals are included. As a regulating means of the fat balance, they prove to be used to control obesity öle niit-ylifhoils niit-ylifh

Die Verbindungen der Formel 4 und 5 sind analoge Verbindungen oder Derivate der natürlichen ProstaThe compounds of the formulas 4 and 5 are analogous compounds or derivatives of the natural prostate glandine und gleichen in ihrem Wirksamkeitsbereich den Prostaglandinen. Sie erweisen sich auch, jedoch nicht begrenzend, als wirksame Mittel zur Stimulierung glatter Muskulatur, zur Blutdrucksenkung und zur Verhinderung des Triglycerid-Zusammenbruchs in Fett-glandine and the same in their area of effectiveness the prostaglandins. They also prove, but are not limited to, effective means of stimulation smooth muscles, to lower blood pressure and to prevent triglyceride breakdown in fat geweben.weave.

Im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen rufen die analogen Verbindungen und Derivate der vorliegenden Erfindung in wesentlich stärkerem Maße spezifisch prostaglandinartige biologische ReaktionenCompared to the natural prostaglandins, the analogous compounds and derivatives of the present invention are far more effective specifically prostaglandin-like biological reactions

hervor; bei ihrer Verwendung für beabsichtigte pharmakologische Funktionen ergeben sich wesentlich geringere und/oder weniger unerwünschte Nebenwirkungen. Die erfindungsgemäßen, analogen Verbindungen und Derivate des Prostaglandins sind also geeigneteforth; when they are used for intended pharmacological functions, there are significantly fewer and / or fewer undesirable side effects. The analogous compounds according to the invention and derivatives of prostaglandin are therefore suitable

μ pharmakologische Mittel zur Regulierung des Blutdrucks, gegen die Aktivierung freier Fettsäuren und zur Stimulierung glatter Muskulatur bei Säugetieren einschließlich Menschen, wertvollen Haustieren und Versuchstieren.μ pharmacological agents for regulating blood pressure, against the activation of free fatty acids and for Smooth muscle stimulation in mammals including humans, valuable domestic animals and laboratory animals.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln 4 und 5, bei denen R1 einen Methylrest anstatt Wasserstoffbedeutet oder R2 und R3 Methylreste bedeuten und deren beide Hauptseitenketten die gleiche LängeThe compounds of the formulas 4 and 5 according to the invention in which R 1 denotes a methyl radical instead of hydrogen or R 2 and R 3 denote methyl radicals and the two main side chains of which are the same length

aufweisen wie Prostansäure, haben unerwartet verminderte mefabolische Zerfallszeiten, so daß ihre er- ·■ ünschte Wirksamkeit dementsprechend langer anhält. Zusätzlich weisen diese Verbindungen im wesentlichen und unerwartet viel spezifischer die Eigenschaft auf, erwünschte prostaglandinartige biologische Reaktionen hervorzurufen. Wenn sie für pharmakologische Zwecke verwendet werden, treten wesentlich geringere und/oder weniger unerwünschte Nebenreaktionen auf.like prostanoic acid, have unexpectedly reduced mefabolic disintegration times, so that their · ■ the desired effectiveness lasts longer. In addition, these compounds have essentially and unexpectedly much more specifically the property produce desired prostaglandin-like biological responses. When used for pharmacological purposes are used, significantly fewer and / or less undesirable side reactions occur.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können peroral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Eine Verbindung kann beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Salzlösung in einem Verhältnis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise elwa 0,05 bis etwa 5 Mikrogramm je Kilogramm Körpergewicht des Tieres pro Minute verabreicht werden.The compounds according to the invention can be administered orally, parenterally or intravenously. A compound can, for example, by intravenous infusion of a sterile isotonic saline solution into a Ratio from about 0.01 to about 10, preferably elwa 0.05 to about 5 micrograms per kilogram of body weight of the animal per minute can be administered.

Die erfindungsgemäßen Produkte und Zwischenprodukte sind, wenn sie durch Oxydation ungesättigter Fettsäuren mit Siiiglett-Sauerstoff, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden, razemische Gemische. Optisch aktive Produkte und Zwischenstufen erhält man durch Zerlegen dieser Gemische, wie vorstehend beschrieben. Außerdem werden die optisch aktiven Produkte 4 und 5 mit der in vorstehendem Schema dargestellten Konfiguration durch biologische Oxydation der Ausgangsstoffe der Formel I unter Verwendung der Verfahren gemäß der US-PS 32 90 226 oder 32 96 091 gebildet Die neuen verzweigtkettigen ProstaglandineThe products and intermediate products according to the invention are, if they are more unsaturated by oxidation Fatty acids with silicate oxygen, as described above, are prepared, racemic mixtures. Optically active products and intermediates are obtained by breaking down these mixtures as described above. In addition, the optically active Products 4 and 5 with the configuration shown in the above scheme by biological oxidation of the starting materials of the formula I using the process according to US Pat. No. 3,290,226 or 32 96 091 formed The new branched-chain prostaglandins

7-[3<x-Hydroxy-5-oxo-2/?-(4,4-dimethyl-3-hydroxy-7- [3 <x-hydroxy-5-oxo-2 /? - (4,4-dimethyl-3-hydroxy-

1 -octenyO-cyclopent-1 «-yl]-heptansäure, 7-[3<x,5«-Dihydroxy-2/?-{4,4-dimethyl-3-hydroxy-1 -octenyO-cyclopent-1 «-yl] -heptanoic acid, 7- [3 <x, 5 "-dihydroxy-2 /? - {4,4-dimethyl-3-hydroxy-

1 -octeny l)-cyclopent-1 «-yl]-heptansäure, 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2/?-(3-hydroxy-3-methyl-1-octeny l) -cyclopent-1 «-yl] -heptanoic acid, 7- [3 "-Hydroxy-5-oxo-2 /? - (3-hydroxy-3-methyl-

l-octenylj-cyclopent-la-ylj-heptansäure und 7-[3<x3«-Dihydroxy-2/?-{3-hydroxy-3-methyl-l-octenylj-cyclopent-la-ylj-heptanoic acid and 7- [3 <x3 «-dihydroxy-2 /? - {3-hydroxy-3-methyl-

1 -octenylj-cyclopent-1 «-ylj-heptansäure1 -octenylj-cyclopent-1 «-ylj-heptanoic acid

entstehen daher durch Oxydation der entsprechenden verzweigtkettigen ungesättigten Fettsäurentherefore arise through oxidation of the corresponding branched-chain unsaturated fatty acids

16,16-Dimethyl-8,l 1.14-eicosatriensäure und lS-Methyl-e.ii.H-eicosatriensäure, gemäß Beispiel 1 der US-PS 32 90 226 oder Beispiel 1 der US-PS 32 96 091.16,16-dimethyl-8, 1.14-eicosatrienoic acid and IS-methyl-e.ii.H-eicosatrienoic acid, according to Example 1 of US-PS 32 90 226 or Example 1 of U.S. Patent 3,296,091.

Bei den anschließenden Beispielen kann vorteilhafterweise anschließend an den Ablauf der Reaktion und die Reinigungsverfahren die Analyse mittels Dünnschicht-Chromatographie vorgenommen werden. Vorzugsweise benutzt man dazu Silikagel-Platten, die mit Äthylacetat entwickelt und zur Feststellung der Flecken mit Schwefelsäure besprüht werden.In the examples below, the course of the reaction and the Purification method the analysis can be carried out by means of thin layer chromatography. It is preferable to use silica gel plates which have been developed with ethyl acetate and which are used to determine the stains Sulfuric acid can be sprayed.

Bei den folgenden Beispielen bediente man sich zur Kennzeichnung und Bestimmung der entstandenen Produkte teilweise der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (N.M.R.). Alle NMR-Daten wurden am Varian-NMR-Gerät Modell A-60 (betrieben bei 60 Megahertz) erhalten und wiedergegeben in Hertz (Cps) feldabwärts vom als Standard verwendeten Tetramethylsilan.The following examples were used to identify and identify the resulting Products partly of nuclear magnetic resonance spectroscopy (N.M.R.). All NMR data were received on Varian NMR Model A-60 (operated at 60 megahertz) preserved and reproduced in Hertz (cps) downfield from the tetramethylsilane used as the standard.

AusgangsmaterialSource material

Herstellung von 15-Methyl-8,11,14-eicosatriensäure A. 3-Hydroxy-3-methyI-l-octinPreparation of 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid A. 3-Hydroxy-3-methyl-1-octyne

Eine Lösung von 46,5 g 2-Heptanon in 56 ecm Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren einem Gemisch aus 453 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin,A solution of 46.5 g of 2-heptanone in 56 ecm Tetrahydrofuran was slowly stirred into a mixture of 453 g of lithium acetylide-ethylenediamine, 200 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 200 ecm Benzol bei 35°C unter Stickstoff zugesetzt Nach Zugabe des 2-Heptanons wurde 23 Stunden weiter gerührt, dann wurden langsam 130 ecm Wasser zugesetzt und200 ecm of dry tetrahydrofuran and 200 ecm of benzene were added at 35 ° C under nitrogen. After adding the 2-heptanone, stirring was continued for 23 hours, then 130 ecm of water were slowly added and

r> das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückflub erhitzt, dann gekühlt und mit Äther extrahiert Der Äther· Extrakt wurde mit Wasser, 1 η-Salzsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über N32SO* getrocknet und r> the mixture was heated for 1 hour under Rückflub, then cooled and extracted with ether The ether extract · 1 η-hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride was washed with water, washed, dried over * and N32SO

ίο eingedampft Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Vigreaux-Kolonne destilliert und ergab 36 g 3-Hydroxy-3-methyl-1-octin mit einem Siedepunkt von 85-9O0C bei 948,03 mbar.ίο evaporated and the residue was distilled through a Vigreaux column to give 36 g of 3-hydroxy-3-methyl-1-octyne with a boiling point of 85-9O 0 C at 948.03 mbar.

B. 3-Hydroxy-3-methyl-1-octenB. 3-Hydroxy-3-methyl-1-octene

Ein Gemisch aus 20 g 2-Hydroxy-2-methyl-l-octin, 500 mg von 5%igem Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator und 200 ecm Pyridin wurde unter einem Anfangsdruck von 3,099 bar bei Raumtemperatur (etwaA mixture of 20 g of 2-hydroxy-2-methyl-1-octyne, 500 mg of 5% palladium-on-barium sulfate catalyst and 200 ecm of pyridine was under a Initial pressure of 3.099 bar at room temperature (approx 25°C) unter Wasserstoff geschüttelt Die Hydrierung wurde nach 20 Minuten abgebrochen; der Druckabfall zu diesem Zeitpunkt entsprach dem errechneten Wert für 1 Mol aufgenommenen Wasserstoff je Mol der Verbindung. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser25 ° C) shaken under hydrogen The hydrogenation was canceled after 20 minutes; the pressure drop at this point in time corresponded to the calculated value for 1 mole of absorbed hydrogen per mole of the compound. The reaction mixture was in water

2r> gegossen und mit Äther extrahiert, dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wäßrigem Bicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Vigreaux-Kolonne destilliert und ergab 153 g 3-Hy-Poured 2 r > and extracted with ether, then washed with water, dilute hydrochloric acid and aqueous bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue obtained was distilled through a Vigreaux column and gave 153 g of 3-Hy-

jo droxy-3-methyl-i-octen, Siedepunkt 89-900C bei 948,03 mbar.jo droxy-3-methyl-i-octene, boiling point 89-90 0 C at 948.03 mbar.

Analyse für CH18O:Analysis for CH 18 O:

Berechnet: C 75,99, H 12,76%; r, gefunden: C 75,56, H 12,82%.Calculated: C 75.99, H 12.76%; r, found: C 75.56, H 12.82%.

C. l-Brom-3-methyl-2-octenC. 1-Bromo-3-methyl-2-octene In einem Eis/Salz-Bad wurden 25 ecm 48%ige Brom-In an ice / salt bath, 25 cm of 48% bromine

wasserstoffsäure mit Bromwasserstoff, den man zuhydrochloric acid with hydrogen bromide, which one to diesem Zwecke 5—10 Minuten durchleitete, gesättigtfor this purpose passed through for 5-10 minutes, saturated

UUtMl *«U1U«.,· ■«!·■£,.>«**,1 UIIlVI IXUIItCtI IVg <J~i iJTUIOAJf-3-methyl-l-octen zugesetzt Das Gemisch w>-de nochmals 20 Minuten gerührt und dann mit Benzol versetzt Die Benzolschicht wurde abgetrennt mit Eiswasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand, der dann durch eine Vigreaux-Säule destilliert wurde, einge dampft Als Hauptfraktion wurden llg 1-Brom- 3-methyl-2-octen, Siedepunkt 95—1100C bei 948,03 mbar aufgefangen. UUtMl * «U1U«., · ■ «! · ■ £,.>« **, 1 UIIlVI IXUIItCtI IVg < JTUIOAJf- 3-methyl-1-octene added The mixture was stirred for another 20 minutes and benzene was then added. The benzene layer was separated off, washed with ice water, aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to a residue which was then distilled through a Vigreaux column. The main fraction was 11g of 1-bromo-3-methyl -2-octene, boiling point 95-110 0 C at 948.03 mbar.

Analyse für Ci9Hi7Br:Analysis for Ci 9 Hi 7 Br:

Berechnet: C 52,69, H 8,35, Br 3835%; gefunden: C 5238, H 8,40, Br 3839%.Calculated: C 52.69, H 8.35, Br 3835%; found: C 5238, H 8.40, Br 3839%.

D. 6-Methylundec-2-in-4-en-l-olD. 6-Methylundec-2-yn-4-en-1-ol Eine Lösung von 5,6 g Propargyl-tetrahydropyranyl-A solution of 5.6 g of propargyl-tetrahydropyranyl-

äther in 40 ecm trockenem Tetrahydrofuran «vurdeether in 40 ecm dry tetrahydrofuran «v was

langsam und unter Rühren zu 14 ecm 3 m-Äthyimagne-slowly and with stirring to 14 ecm 3 m-Ethyimagne-

siumbromid in Äther unter Stickstoff zugesetzt Dassium bromide in ether under nitrogen added

Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dannMixture was refluxed for 1 hour then

abgekühlt und auf 120 mg pulverisierten Kupfer(I)-cooled and added to 120 mg of powdered copper (I) - chlorid versetzt Es wurde 20 Minuten gerührt und dannchloride added It was stirred for 20 minutes and then eine Lösung von 8,0 g l-Brom-3-methyi-2-octan ina solution of 8.0 g of l-bromo-3-methyl-2-octane in 8 ecm Tetrahydrofuran zugesetzt Das Gemisch wurde 28 ecm of tetrahydrofuran added

Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt undHeated under reflux for hours, then cooled and

langsam mit 20 ecm gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid versetzt. Nach der Zugabe von Äther wurde das Gemisch durch Infusorienerde (Diatomeenerde-Filterhilfe) filtriert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, liber Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft Der erhaltene Rückstand wurde 2 Stunden unter Rückfluß in 24 ecm Methanol, das 148 mg p.Toiuolsulfonsäure enthielt, erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und wäßrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand, der dann nach dem Destillieren 4,0 g einer Mischung bestehend aus 6-Methylundec-2-in-5-en-l-ol, Siedepunkt 96 bis lOrC/0,008 mbar ergab.20 ecm of saturated aqueous ammonium chloride are slowly added. After the addition of ether it became Mixture filtered through infusor earth (diatomaceous earth filter aid). The ether layer was separated, with Washed water, dried over sodium sulfate and evaporated to a residue. The residue obtained was refluxed in 24 ecm for 2 hours Methanol containing 148 mg of p.Toiuenesulfonic acid was heated. The mixture was cooled with water diluted and extracted with ether. The ether extract was washed with aqueous sodium bicarbonate and aqueous washed saturated sodium chloride, dried over sodium sulfate and given a residue, which then after distilling 4.0 g of a mixture consisting of 6-methylundec-2-yn-5-en-l-ol, boiling point 96 bis lOrC / 0.008 mbar.

E. l-Brom-ö-methylundec-a-in-S-enE. 1-Bromo-O-methylundec-a-yn-S-ene

Eine Mischung aus 17 g 6-MethyIundec-2-in-5-en-l -öl, 32,4 ecm Ätiier und 2,07 ecm Pyridin wurden unter Stickstoff in einem Eis/Salz-Bad gerührt und mit 43 ran Phosphortribromid versetzt Dann wurde das Eis/Salz-Bad entfernt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt Dann wurde das Gemisch wieder in einem Eisbad gekühlt und mit je 15 ecm Äther und Wasser versetzt Die ÄtlvTschicht wurde abgetrennt mit wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Nach Destillation des erhaltenen Rückstandes wurden 14 g 1 -Brom-e-methylundec^-in-S-en, Siedepunkt 85—89°C/0,0067 mbar aufgefangen.A mixture of 17 g of 6-MethyIundec-2-in-5-en-l -öl, 32.4 ecm etiants and 2.07 ecm pyridine were taken Stirred nitrogen in an ice / salt bath and ran at 43 Phosphorus tribromide was added. The ice / salt bath was then removed and the mixture was brought to room temperature warmed and refluxed for 23 hours. Then the mixture was cooled again in an ice bath and 15 ecm each of ether and water were added. The etching layer was separated off with aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride washed, dried over sodium sulfate and evaporated. After distillation of the residue obtained 14 g of 1-bromo-e-methylundec ^ -in-S-ene, boiling point 85-89 ° C / 0.0067 mbar were collected.

F. 1 -Chlor-14-methyI-nonadeca-7,l 0-diin-13-enF. 1 -Chlor-14-methyl-nonadeca-7,1 0-diyne-13-en

9,2 g l-Chlor-7-octin in 15 ecm Tetrahydrofuran wurden zu 2t ecm 3-m ätherischem Methyl-magnesiumbromid in 473 ecm trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugesetzt Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt dann innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 365 mg Kupfer{-I)-chlorid versetzt Das Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann mit einer Lösung von 14 g 1-Brom-6-methylundec-2-in-5-en in 12,9 ecm Tetrahydrofuran versetzt, weitere 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt in einem Eisbad gekühlt und mit 250 ecm gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid versetzt Nach Zugabe von Äther wurde das Gemisch durch Infusorienerde (Diatomeenerde-Filterhilfe) filtriert und getrennt. Die so erhaltene Ätherschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der so erhaltene Rückstand wurde durch ein Kurzweg-Schüttel-Destilliergerät destilliert und 11,5g 1-Chlor-M-Methylnonadeca^iO-diin-i 3-en bei einer Badtemperatur von 180-190°C/0,0067 mbar aufgefangen.9.2 g of l-chloro-7-octyne in 15 ecm of tetrahydrofuran were added to 2t ecm of 3-m ethereal methyl magnesium bromide in 473 ecm of dry tetrahydrofuran Nitrogen added. The mixture was refluxed for 30 minutes then over 30 minutes cooled to room temperature and mixed with 365 mg of copper {-I) chloride Refluxed minutes, then with a solution of 14 g of 1-bromo-6-methylundec-2-yn-5-ene in 12.9 ecm of tetrahydrofuran were added, a further 10 hours below Heated to reflux, cooled in an ice bath and mixed with 250 ecm of saturated aqueous ammonium chloride. After addition of ether, the mixture became filtered through infusor earth (diatomaceous earth filter aid) and separated. The ether layer obtained in this way was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue thus obtained was filtered through a Short-path shaking still distilled and 11.5g 1-chloro-M-methylnonadeca ^ iO-diin-i 3-en at a Bath temperature of 180-190 ° C / 0.0067 mbar collected.

Analyse für CMH3iCl:Analysis for C M H 3 iCl:

Berechnet: Cl 1135%; gefunden: Cl 1239%.Calculated: Cl 1135%; found: Cl 1239%.

G. 1 -Chlor- l4-methyl-7,10.13-nonadecatrienG. 1 -Chlor-14-methyl-7,10,13-nonadecatriene

Ein Gemisch aus 11,0 g 1-Chlor-14-Methyl-nonadeca-7,IO-diin-l3-en, 15 g von 5%igem Palladium-auf-Ba-A mixture of 11.0 g of 1-chloro-14-methyl-nonadeca-7, IO-diyne-13-en, 15 g of 5% palladium-on-base riumsulfat-Katalysator und 80 ecm Pyridin wurde 13 Stunden in einem PARR-Schüttelgerät unter einen Wasserstoffdruck von 2,756 bar geschüttelt Während dieser Zeit wurden 2 MoI Wasserstoff absorbiert Dasrium sulfate catalyst and 80 ecm pyridine was 13 Hours in a PARR shaker under one Shaken hydrogen pressure of 2.756 bar. During this time, 2 mol of hydrogen were absorbed Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulf-t getrocknet und zu einem Rückstand, enthaltend 1-Chlor-14-MeThe reaction mixture was poured into water and extracted with ether. The extract was washed with water, Washed dilute hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulf-t and to a residue containing 1-chloro-14-Me thyl-7,10,13-nonadecatrien eingedampft Der Rückstand wurde in einem Kurzweg-Schüttel-Destilliergerät destilliert und bei einer Badtemperatur von 1800C und einem Druck von 0,0067 mbar 7,6 g i-Chior-14-Methyl-7,10,13-nonadecatrien aufgefangen.nonadecatrien 7,10,13-thyl-evaporated and the residue was short-path distiller shaking distilled in a mbar and at a bath temperature of 180 0 C and a pressure of 0.0067 7.6 g of i-chloro-14-methyl-7 , 10.13-nonadecatriene collected.

H. Methyl-15-methyl-8,l 1,14-eicosatrienoatH. Methyl 15-methyl-8,1,14-eicosatrienoate Ein Gemisch aus 73 g 1-Chlor-14-Methyl-7.10.13-A mixture of 73 g of 1-chloro-14-methyl-7.10.13-

nonadecatrien, 73 g Kaliumcyanid und 363 ecm Dimethykulfoxyd wurde gerührt und 23 Stunden bei 115° C unter Stickstoff erhitzt Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen, mit Äther extrahiert der Ätherextrakt mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Na-nonadecatrien, 73 g of potassium cyanide and 363 ecm of dimethyl sulfoxide was stirred and 23 hours at 115 ° C heated under nitrogen The mixture was in Poured in water, the ether extract extracted with ether with water and saturated aqueous Na- triumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand, der dann in einem Eisbad gekühlt und mit 54 ecm 25%igem Chlorwasserstoff in Methanol mit 0,6 can Wassergehalt gemischt wurde, eingedampft Man ließ das Eis schmelzen. Das Gemischwashed trium chloride, dried over sodium sulfate and to a residue, which is then cooled in an ice bath and with 54 ecm of 25% hydrogen chloride in Methanol with 0.6 can water content was mixed, evaporated. The ice was allowed to melt. The mixture wurde etwa 18 Stunden gerührt dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Na2SO* getrocknet und zu einem Rückstand einge-was stirred for about 18 hours then poured into water and extracted with ether. The ether extract was washed with water, aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, dried over Na 2 SO * and concentrated to a residue.

J5 dampft Der Rückstand wurde in einem Kurzweg-Schüttel-Destilliergerät destilliert und bei einer Badtemperatur bis 220°/0,67—0,067 mbar ein Produkt enthaltend Methyl-15-methyl-8,11,14-eicosatrienoat aufgefangen. Das Destillat wurde in Cyclohexan gelöstJ5 evaporates The residue was distilled in a short-path shaking distiller and a product containing methyl 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoate was collected at a bath temperature of up to 220 ° / 0.67-0.067 mbar. The distillate was dissolved in cyclohexane und über 250 g Silikagel chromatographiert wobei man mit jeweils 1 Liter 23%igem, 5%igem und 10%igem Äthylacetat in Cyclohexan eluierte und 100-ccm- Fraktionen auffing. Die Fraktionen 14—18 wurden zu 6.80 g eines Rückstandes enthaltend Methyl-15-methyl-and chromatographed over 250 g of silica gel, with 1 liter each of 23%, 5% and 10% Ethyl acetate eluted in cyclohexane and 100 cc fractions were collected. Fractions 14-18 became 6.80 g a residue containing methyl-15-methyl- 8,11,14-eicosatrienoat eingedampft.8,11,14-eicosatrienoate evaporated.

J. 15-Methyl-8,11,14-eicosatriensäureJ. 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid

Ein Gemisch aus 13 g Methyl-15-Methyl-8,11,14-eicosatrienoat, 123 ecm 95%igem Äthanol, 1,1g Kaliumhydroxyd und 1,1 ecm Wasser wurde 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser und technischem Hexan versetzt. Die wäßA mixture of 13 g of methyl 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoate, 123 ecm of 95% ethanol, 1.1 g of potassium hydroxide and 1.1 ecm of water was used for 2 hours heated to reflux under a nitrogen atmosphere, then mixed with water and technical grade hexane. The wass rigen und organischen Schichten wurden getrennt Die wäßrige Schicht wurde mit 3 η Salzsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zuThe natural and organic layers were separated aqueous layer was acidified with 3 η hydrochloric acid and then extracted with ether. The ether extract was washed with water and saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and added

M) einem Rückstand enthaltend 15-Methyl-8,U,14-eieosatriensäure, der dann seinerseits in einem Kurzweg-Kolben bei Badtemperaturen von etwa 180°C und einem Druck von etwa 0,0093 mbar destilliert wurde, eingedampft. Das Destillat wurde in 5%igem Äthyl-M) a residue containing 15-methyl-8, U, 14-eieosatrienoic acid, which is then in turn in a short-path flask at bath temperatures of about 180 ° C and a pressure of about 0.0093 mbar was distilled, evaporated. The distillate was dissolved in 5% ethyl

h% acetat-Benzol gelöst und über 100g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert. Nach Eluieren mit 600 ecm 5%igem, 500 ecm 10%igem und 200 ecm 25%igem Äthylacetat in Benzol sowie mit tOOccm h% acetate-benzene dissolved and chromatographed over 100 g of acid-washed silica gel. After eluting with 600 ecm 5%, 500 ecm 10% and 200 ecm 25% ethyl acetate in benzene and with 100ccm

030 267/1S030 267 / 1S

Äthylacetat und Eindampfen der aufgefangenen 50-ccm-Eluatfraktionen erhielt man eine erste Ausbeute von 183 mg und anschließend eine Ausbeute vonEthyl acetate and evaporation of the 50 cc eluate fractions collected gave a first crop of 183 mg and then a yield of

448 mg IS-Methyl-eji.^eicosatriensäure, die bei der Dünnschicht-Chromatographie einen Fleck zeigte und folgende NM R-Absorptionen aufwies:448 mg of IS-methyl-eji. ^ Eicosatrienoic acid, which in the Thin layer chromatography showed a spot and had the following NM R absorptions:

Single« bei 628 (Cps) (COOH); Multiple« bei 322 Hz;Single "at 628 (cps) (COOH); Multiple «at 322 Hz;

H H \ eis I I ;Triplett bei 167 Hz (diallylisches -CH1-) und Triplett bei 53 Hz (CH3-).HH \ eis II; triplet at 167 Hz (diallylic -CH 1 -) and triplet at 53 Hz (CH 3 -).

C=CC = C // \)\)

Beispiel IExample I. Razemische 7-[3«£a-Peroxy-20-(3-Methyl-2-octenyl)-Racemic 7- [3 «a-Peroxy-20- (3-methyl-2-octenyl) -

cyclopent-l«-yl]-heptansäure (9,11-Peroxy-15-methyl-cyclopent-l «-yl] -heptanoic acid (9,11-peroxy-15-methyl-

14-prostensäure) (2) und razemische 7-[3«4«-Peroxy-14-prostenic acid) (2) and racemic 7- [3 «4« -peroxy- 2jS-(3-hydroperoxy-3-methyI-1 -octenylj-cyclopent-2jS- (3-hydroperoxy-3-methyI-1 -octenylj-cyclopent- la-yl>heptansäure (9,1 l-Peroxy-15-hydroperoxy-la-yl> heptanoic acid (9.1 l-peroxy-15-hydroperoxy-

15-methyl-13-prostensäure) (3)15-methyl-13-prostenic acid) (3)

Eine Lösung von etwa 1,0 g 15-Methyl-8,ll,14-eicosatriensäure in 4,5 ecm wäßrigem 1 η Natriumhydroxyd wurde mit Wasser auf 100 ecm verdünnt, dann mit 40 mg Hämatoporphyrin-Hydrochlorid und 25 mg 2,6-Di-tert-butyI-p-kresol versetzt und das Gemisch in einer Sauerstoffatmosphäre gerührt, wobei mittels nahe an das aus Glas bestehende Reaktionsgefäß gerüd-ter äußerer »Tageslicht«-Leuchtröhren bestrahlt wurde. Nach etwa 40 Stunden wurden weitere 40 mg Hämatoporphyrin-Hydrochlorid zugesetzt, um das entfärbte zu ersetzen. Nach einer Rühr- und Bestrahlzeit von insgesamt etwa 75 Stunden sind etwa 160 ecm Sauerstoff absorbiert worden. Die Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde abgetrennt und mit Wasser und anschließend mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die gewaschene Ätherlösung wurde anschließend Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Filtriert und zu einem fast farblosen öl, bestehend aus einem Gemisch aus razemischerA solution of about 1.0 g of 15-methyl-8, ll, 14-eicosatrienoic acid in 4.5 ecm of aqueous 1 η sodium hydroxide was diluted to 100 ecm with water, then with 40 mg of hematoporphyrin hydrochloride and 25 mg 2,6-Di-tert-butyl-p-cresol is added and the mixture stirred in an oxygen atmosphere, irradiated by means of external »daylight« fluorescent tubes close to the glass reaction vessel became. After about 40 hours, another 40 mg of hematoporphyrin hydrochloride was added to replace the discolored one. After a stirring and irradiation time out of a total of about 75 hours, about 160 ecm of oxygen has been absorbed. The solution then became acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ether solution was separated and with Water and then washed with saturated aqueous sodium chloride. The washed ether solution was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and given to an almost colorless one oil consisting of a mixture of racemic

7-[3«^Ä-Peroxy-2ß-(3-methyl-2-octenyl)-cycIopent-1a-yi]-hcptansäure (2), razemischer 7-[3a£a-Peroxy-2/?-(3'hydroperoxy-3-methyM-octenyl)-cyclopent-lÄ-ylj-heptansäure (3) und l5-MethyN8,11,14-eicosatrien· säure (1) eingedampft. Dieses Gemisch wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei mi: Äthylacetat und dann mit Äthylacetat mit zunehmendem Methanolgehalt eluiert wurde. Dabei wurde zunächst unveränderte 15-Methyl-8.il,14-eicosatriensäure, dann razemische 7-[3«,5a-Peroxy-2/}-(3*methyl-2-octenyl)-cyclopent-lix-yl]-heptansäure (2) und razemische 7-[3a,5«-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-3-methyl' 1 -ocienyO-cyclopent-1 «-ylj-heptansäure (3) eluiert. Die durch Eindampfen der Chromatogramm.7- [3 "^ Ä-Peroxy-2ß- (3-methyl-2-octenyl) -cycIopent-1a-yi] -hcptanoic acid (2), racemic 7- [3a £ a-Peroxy-2 /? - (3 'hydroperoxy-3-methyM-octenyl) -cyclopent-lÄ-ylj-heptanoic acid (3) and l5-methyN8,11,14-eicosatriene acid (1) evaporated. This mixture was dissolved in a small amount of ethyl acetate and added to 100 g Acid-washed silica gel chromatographed, eluting with ethyl acetate and then with ethyl acetate with increasing methanol content. First unchanged 15-methyl-8-l, 14-eicosatrienoic acid, then racemic 7- [3 ", 5a-peroxy-2 /} - (3 * methyl-2-octenyl) -cyclopent-lix-yl] -heptanoic acid (2) and racemic 7- [3a, 5 "-peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-3-methyl'1-ocienyO-cyclopent-1" -ylj-heptanoic acid (3) eluted. The by evaporation of the chromatogram.

Eluate gewonnene razemische 7-[3*,5Ä-Peroxy-2j3-p-methyl^-octenylj-cyclopent-1 «-yl]-heptansäure (2) und razemische 7-[3«,5<x-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-S-methyl-i-octenylJ-cyclopent-la-ylJ-heptansäure (3) konnten ohne weitere Reinigung eingesetzt oder durch Verteilungschromatographie (umgekehrte Phase) oder fraktionierte Verteilung weitergereinigt werden.Eluates obtained racemic 7- [3 *, 5Ä-peroxy-2j3-p-methyl ^ -octenylj-cyclopent-1 «-yl] -heptanoic acid (2) and racemic 7- [3 ", 5 <x-Peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-S-methyl-i-octenylJ-cyclopent-la-ylJ-heptanoic acid (3) could be used without further purification or by partition chromatography (reverse phase) or fractionated distribution can be further purified.

2020th

2525th

JOJO

4040

4545

Beispiel 2Example 2 Razemische 7-[3<x^Ä-Peroxy-2ji-(3-methyl-2-octenyl)-Racemic 7- [3 <x ^ Ä-Peroxy-2ji- (3-methyl-2-octenyl) -

cyclopent-l«-yl]-heptansäure (2) und razemischecyclopent-l «-yl] -heptanoic acid (2) and racemic

7-[3«^«-Peroxy-2^-{3-hydroperoÄy-3-methyl-7- [3 "^" - Peroxy-2 ^ - {3-hydroperoÄy-3-methyl- 1 -octenylj-cyclopent-la-ylj-heptansäure (3)1 -octenylj-cyclopent-la-ylj-heptanoic acid (3)

Eine Lösung von 10 Millimol 15-MeUIyMS111,14-eicosatriensäure (1) in 50 ecm Benzol wurde mit 20 Millimol des Endoperoxyds von 9,10-Diphenylanthracen gerührt und das Gemisch langsam erwärmt, bis das Endoperoxyd zu zerfallen und Singlett-Sauerstoff freizusetzen begann. Bei dieser Temperatur wurde bis zur vollständigen Zersetzung des Anthracen-endoperoxyds weitergerührt Dann wurde das Gemisch auf ein kleines Volumen eingeengt und an 300 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert Es wurde zunächst mit Benzol-Äthylacetat im Verhältnis von 1:1, dann mit Äthylacetat und schließlich mit Äthylacetat mit Methanolgehalt von 5—15% eluiert Die Eluatfraktionen wurden eingedampft, wobei man zunächst 9,10-Diphenylanthracen, dann IS-MethyMS.ll.H-eicosatriensäure (1), razemische 7-[3«^HX-Peroxy-2/?-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-l«-yl]-heptansäure (2) und razemische 7-[3a^5a-Peroxy-2jJ-(3-hydroperoxy-3-methyli-octenyQ-cyclopent-la-yfJ-heptansäure (3) erhielt Die Produkte lagen für den weiteren Einsatz in ausreichender Reinheit vor, oder konnten auf die vorstehend beschriebene Weise weitergereinigt werden.A solution of 10 millimoles of 15-MeUIyMS 1 11,14-eicosatrienoic acid (1) in 50 ecm of benzene was stirred with 20 millimoles of the endoperoxide of 9,10-diphenylanthracene and the mixture was slowly heated until the endoperoxide disintegrated and singlet oxygen was released started. Stirring was continued at this temperature until the anthracene endoperoxide had completely decomposed. The mixture was then concentrated to a small volume and chromatographed on 300 g of acid-washed silica gel eluted with ethyl acetate with a methanol content of 5-15%. The eluate fractions were evaporated, initially 9,10-diphenylanthracene, then IS-MethyMS.ll.H-eicosatrienoic acid (1), racemic 7- [3 "^ HX-peroxy-2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 «-yl] -heptanoic acid (2) and racemic 7- [3a ^ 5a-peroxy-2jJ- (3-hydroperoxy-3-methyli-octenyQ-cyclopent -la-yfJ-heptanoic acid (3) was obtained. The products were in sufficient purity for further use, or could be further purified in the manner described above.

5050

Beispiel 3Example 3 Razemische 7-[3<x,5«-Peroxy-20-(3-methyl-2-octenyl)-Racemic 7- [3 <x, 5 "-peroxy-20- (3-methyl-2-octenyl) -

cyclopent-1 <x-yl]-heptansäure (2) und razemischecyclopent-1 <x-yl] -heptanoic acid (2) and racemic [^P2^(hd3hl[^ P2 ^ (hd3hl

hrt h r t [y^(ypyy 1 -octenylj-cyclopent- 1«-yrj-heptansäure (3)[y ^ (ypyy 1 -octenylj-cyclopent- 1 «-yrj-heptanoic acid (3)

Die Herstellung des Adduktes aus Ozon und Tri-(ptolyl)-phosphit (25 Millimol) in Methylenchlorid bei -70eC erfolgt gemäß dem von Q. E Thompson, J. Am. Chem. Soc, 83, 845 (1961) beschriebenen Verfahren. Diese kalte Lösung wurde mit einer Lösung aus 10 Millimol I5-Methyl-8,11,14-eicosatriensäure in 25 ecm kaltem Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wurde gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt, wonach 30 Minuten weitergerührt, die Lösung dann auf ein kleines Volumen eingeengt und an 300 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wurde. Nach Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol-Äthyl-The preparation of the adduct of ozone and tri (p-tolyl) phosphite (25 mmol) in methylene chloride at -70 e C is carried out according to that of Q. E Thompson, J. Am. Chem. Soc, 83, 845 (1961). A solution of 10 millimoles of 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid in 25 ecm of cold methylene chloride was added to this cold solution. The solution was stirred and slowly warmed to room temperature, after which the stirring was continued for 30 minutes, the solution was then concentrated to a small volume and chromatographed on 300 g of acid washed silica gel. After eluting with a mixture of benzene-ethyl

acetat im Verhältnis 1:1, dann mit Äthylacetat und schließlich mit Äthylacetat mit einem Methanolgehalt von 5—15% und nach Eindampfen der Eluate erhielt man Rückstände aus 15-Methyl-8,11,l4-eicosatriensäure (X), razemischer 7-[3ix£a-Peroxy-2jS-(3-methyI-2-octenyl)-cycIopent-iÄ-yI]-heptansäure (2) und razemischer 7-[3«^Ä-Peroxy-2^-(3-hydroperoxy-3-methyI-l-octenyl)-cyclopent-l«-yl]-heptansäure (3). Die so erhaltenen Produkte lagen für die Verwendung zur weiteren Umwandlung in ausreichender Reinheit vor, oder konnten auf die vorgenannte Weise weitergereinigt werden.acetate in a ratio of 1: 1, then with ethyl acetate and finally with ethyl acetate with a methanol content of 5-15% and after evaporation of the eluates, residues of 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid (X), racemic 7- [ 3ix £ a-Peroxy-2JS- (3-methyI-2-octenyl) -cycIopent-iÄ-yI] -heptanoic acid (2) and racemic 7- [3 «^ Ä-Peroxy-2 ^ - (3-hydroperoxy-3 -methyI-1-octenyl) -cyclopent-1 «-yl] -heptanoic acid (3). The products obtained in this way were present in sufficient purity for use for further conversion, or could be further purified in the aforementioned manner.

Beispiel 4Example 4 Razemische7-[3a^a-Peroxy-2^-(3-methyI-2-octenyl)-Racemic 7- [3a ^ a-Peroxy-2 ^ - (3-methyI-2-octenyl) -

cyclopent-la-yl]-heptansäure (2) und razemischecyclopent-la-yl] -heptanoic acid (2) and racemic

7-{3«£a-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-3-methyl-7- {3 «£ a-Peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-3-methyl-

l-octenyl)-cyclopent-1«-yl]-heptansäure(3)l-octenyl) cyclopent-1 «-yl] heptanoic acid (3)

Die ausströmenden Gase aus der elektrodenlosen Entladung von Saeeretoff mittels eines Hochfrequenzstromes in einer Anlage, wie sie von E. J. Corey, J. Am. Chem. Sot, 86, 3881 (1964) beschrieben wird, wurden etwa 48 Stunden lang bei 25° durch eine Lösung aus etwa 300 mg l5-Methyl-8,l1,l4-eicosatriensäure in 25 ecm Chlorbenzol mit einem 2,6-Di-t-butyl-p-kresol-Gehalt von 50 mg geblasen. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der so erhaltene Rückstand in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 50 g mit Säure gewaschenem Silikagel Chromatographien. Nach Eluieren mit Äthylacetat mit zunehmendem Methanolgehalt und nach Eindampfen der Eluate erhielt man zunächst razr tische 7-[3«,5a-The gases flowing out from the electrodeless discharge of Saeeretoff by means of a high-frequency current in a system as described by E. J. Corey, J. Am. Chem. Sot, 86, 3881 (1964), were made through a solution for about 48 hours at 25 ° about 300 mg of l5-methyl-8, l1, l4-eicosatrienoic acid in 25 ecm of chlorobenzene with a 2,6-di-t-butyl-p-cresol content of 50 mg is blown. The solution then became concentrated under reduced pressure and the residue thus obtained in a small amount of ethyl acetate dissolved and chromatographed on 50 g of acid-washed silica gel. After eluting with ethyl acetate increasing methanol content and after evaporation of the eluates initially obtained razr tables 7- [3 ", 5a-

peroxy^ß-iS-methyW-octenj-lJ-cyciopent-1 a-yl]-heptansäure (2) und dann razemische 7-r3«^a-Peroxy-20-{3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octeny I)-cycIopen t-1 <%-yiptieptansäure (3). Die Produkte lagen für anschließende Umwandlungen in ausreichender Reinheit vor, konnten aber auf die vorstehend beschriebene Weise weitergereinigt werden.peroxy ^ ß-iS-methyW-octenj-lJ-cyciopent-1 a-yl] -heptanoic acid (2) and then racemic 7- r 3 «^ a-Peroxy-20- {3-hydroperoxy-3-methyl-1 - octeny I) -cycIopen t-1 <% -yiptieptanoic acid (3). The products were present in sufficient purity for subsequent conversions, but could be further purified in the manner described above.

BeispieJ 5Example 5

Razemische 7-{3<x^a-Peroxy-2j3-(3-methyl-2-octenyl)-Racemic 7- {3 <x ^ a-Peroxy-2j3- (3-methyl-2-octenyl) -

cyclopent-la-yl]-heptansäure (2) und razemischecyclopent-la-yl] -heptanoic acid (2) and racemic 7-[3a^ia-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-3-methyl·7- [3a ^ ia-Peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-3-methyl · l-octenylJ-cycIopent-lÄ-yQ-heptansäurep)l-octenylJ-cycIopent-lÄ-yQ-heptanoic acid p)

Eine Lösung von etwa 3,06 g 15-Methyl-8,11,14-eicosatriensäure in 300 ecm Methanol wurde auf 1O0C gekühlt und gerührt, dann mit 19,2 ecm 30°/oigem Wasserstoffperoxyd und anschließend, im Verlauf von 90 Mi* nuten, mit 145 ecm l,03molarem Natriumhypochlorit versetzt Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt, durch Zusatz verdünnter, wäßriger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natrium· sulfat getrocknet und zu einem Rückstand aus razemischer 7-[3Ä4«-Peroxy-2/J-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1«-yl}-heptansäure (2) und razemischer 7-[3λ,5«-A solution of about 3.06 g of 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid in 300 cc of methanol was cooled to 1O 0 C and stirred, then treated with 19.2 cc of 30 ° / pc alcohol hydrogen peroxide and subsequently, in the course of 90 Minutes, mixed with 145 ecm 1.03 molar sodium hypochlorite. The solution was then diluted with water, acidified by adding dilute, aqueous hydrochloric acid and extracted with ether. The ether layer was separated off, washed with water and then with saturated, aqueous sodium chloride, dried over sodium. sulfate and dried to a residue of racemic 7- [3Ä4 «-peroxy-2 / I- (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1« -yl} -heptanoic acid (2) and racemic 7- [3λ, 5 «-

Peroxy»2^(3-hydfopef oxy-3-methyU 1 -octenyl)-eyelopent-1«-yl]-neptansäure (3) eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 an 300 g mit Säure gewaschenem Silikagel zu razemischer 7-[3a,5«-Peroxy-2jJ-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1«-yl]-heptansäure (2) und razemischer 7-{3«3«-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octe· nyl)-cyclopent-1«-yl]-heptansäure (3) Chromatographien. Diese konnten direkt in nachfolgende Umwandlungen eingesetzt oder, wie beschrieben, weitergereinigt werden.Peroxy »2 ^ (3-hydfopef oxy-3-methyU 1 -octenyl) -eyelo pent-1« -yl] -neptanoic acid (3) evaporated. The residue obtained in this way was after the procedure of Example 1 on 300 g of acid-washed silica gel to give racemic 7- [3a, 5'-peroxy-2jJ- (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1'-yl] - heptanoic acid (2) and racemic 7- {3 «3" -peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-1 "-yl] -heptanoic acid (3) chromatographs . These could be used directly in subsequent conversions or, as described, further purified.

s Beispiel 6s example 6

Razemische 7-[3a^a-Peroxy-2^-(3-methyl-2-octenyl)-Racemic 7- [3a ^ a-Peroxy-2 ^ - (3-methyl-2-octenyl) -

cyclopent-l«-yl]-heptansäure (2) und razemischecyclopent-l «-yl] -heptanoic acid (2) and racemic

7-[3a^5«-Peroxy-2/J-(3oc-hydroperoxy-3-methyI-7- [3a ^ 5 "-peroxy-2 / J- (3oc-hydroperoxy-3-methyI-

l-octenylj-cyclopent-ia-ylj-heptansäure (3)l-octenylj-cyclopent-ia-ylj-heptanoic acid (3)

Eine Lösung von etwa 3,06 g 15-Methyl-8,11,14-eicosatriensäure in 25 ecm Äthanol mit 2 g Kaliumhydroxyd und 5 ecm Benzylcyanid wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5 ecm 30%igem WasserstoffperoxydA solution of about 3.06 g of 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid in 25 ecm of ethanol with 2 g of potassium hydroxide and 5 ecm of benzyl cyanide was added dropwise to 5 ecm of 30% hydrogen peroxide at room temperature behandelt. Nach beendeter Sauerstoffentwicklung wurde die Lösung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter, wäßriger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Äthanol entfernt war. Anschließend wurde der wäßrige Rückstand mit Äthertreated. After the evolution of oxygen ceased, the solution was diluted with water, with dilute, aqueous hydrochloric acid acidified and concentrated under reduced pressure until the ethanol was removed. The aqueous residue was then washed with ether

extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser und dannextracted and the ether extract with water and then mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen.washed with saturated aqueous sodium chloride.

über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertemdried over sodium sulfate and reduced under reduced

Druck zu einem Rückstand aus razemischer 7-[3α^5α-Pressure to a residue of racemic 7- [3α ^ 5α- Peroxy-2/?-(3-methyl-2-octenyl)-cycIopent-l«-yi]-Peroxy-2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cycIopent-1 «-yi] -

heptansäure (2) und razemischer 7-[3«i5a-Peroxy-2j3-(J-hydroperoxy-S-methyl-l-octenylJ-cyclopent-loc-yl]-heptansäure (3) eingeds*npft Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 können die Produkte durch Chromatographie an 300 g mit Säure gewaschenem Silikagelheptanoic acid (2) and racemic 7- [3 «15a-peroxy-2j3- (J-hydroperoxy-S-methyl-1-octenylJ-cyclopent-loc-yl] -heptanoic acid (3) injected according to the procedure of Example 1 the products can be obtained by chromatography on 300 g of acid-washed silica gel getrennt werden.be separated.

Beispiel 7Example 7

Arbeitete man gemäß Beispiel 1 bis 6 und wurde anstelle der lS-Methyl-S.li.H-eicosatriensäure 16,16-Di- methyl-8,11,14-eicosatriensäure als Ausgangsverbindung eingesetzt, so erhielt man razemische 7-[3tx,5ac-If you worked according to Example 1 to 6 and instead of the IS-methyl-S.li.H-eicosatrienoic acid 16,16-di- methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid used as the starting compound, this gave racemic 7- [3tx, 5ac-

Peroxy-2^-(4,4-dimethyl-2-octenyI)-cycIopent-1 «-yl]-heptansäure (2) und razemische 7-[3*5Ä-Peroxy-2j3-(3-hydroperoxy-4,4-dimethyl-1 -octenylj-cyclopent-1 «- yl]-heptansäure (3).Peroxy-2 ^ - (4,4-dimethyl-2-octenyI) -cycIopent-1 «-yl] -heptanoic acid (2) and racemic 7- [3 * 5E-peroxy-23- (3-hydroperoxy-4,4 -dimethyl-1 -octenylj-cyclopent-1 «- yl] heptanoic acid (3).

Beispiel 8Example 8

Razemische 7-[3ar5«-Peroxy-20-(3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (3)Racemic 7- [3a r 5 "-peroxy-20- (3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-la-yl] -heptanoic acid (3)

Eine Lösung von etwa 2,0 g razemischer 7-[3<χ,5λ-Peroxy-2j8-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 «-yl]-heptansäure (2) in 9,0 ccn< wäßrigem 1 η Natriumhydro-A solution of about 2.0 g of racemic 7- [3 <χ, 5λ-peroxy-28- (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1-yl] -heptanoic acid (2) in 9.0 ccn < aqueous 1 η sodium hydro- xyd wurde mit Wasser auf 100 ecm verdünnt, dann mit 40 mg Hämatoporphyrin-Hydrochlorid und 25 mg 2,6-Di-t-butyl-p-kresol versetzt und das Gemisch unter einer Sauerstoffatmosphäre gerührt, wobei mittels einer nahe an das Glasgefäß gerückter äußerer »Tages-xyd was diluted to 100 ecm with water, then with 40 mg of hematoporphyrin hydrochloride and 25 mg of 2,6-di-t-butyl-p-cresol are added and the mixture under stirred in an oxygen atmosphere, whereby by means of an external »daytime HchtÄ-Leuchtröhren bestrahlt wurde. Nach etwa 40 Stunden wurden weitere 40 mg Hämatoporphyrin-Hydrochlorid zugesetzt, um das entfärbte zu ersetzen. Nach einer Rühr- und Bestrahlzeit von insgesamt etwa 75 Stunden wurde die Lösung mit verdünnter SalzsäureHchtÄ fluorescent tubes was irradiated. After about 40 Another 40 mg of hematoporphyrin hydrochloride was added to replace the discolored one. After a total of about 75 hours of stirring and irradiation, the solution was treated with dilute hydrochloric acid

ω angesäuert und mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die Ätherlösung zu einem öl eingedampft, dasω acidified and extracted with ether The ethereal solution was separated, washed with water and then with saturated aqueous sodium chloride and washed over dried anhydrous sodium sulfate. The ethereal solution was then evaporated to an oil which

in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 200 g mit Säure gewaschenem Silikagel Chromatographien wurde. Nach Eluieren mit Äthylacetat mit zunehmendem Methanolgehalt und nach Eindampfen der Eluatedissolved in a small amount of ethyl acetate and chromatographed on 200 g of acid-washed silica gel became. After eluting with ethyl acetate with increasing methanol content and after evaporation of the eluates

erhielt man razemische 7-[3ix£a-Peroxy-2/3-(3-hydro-racemic 7- [3ix £ a-peroxy-2 / 3- (3-hydro-

peroxy-3-methyl-1-octenyl)'Cyc|opent-1«-yl]-heptansäure (3). Diese konnte durch Verteilungschromatographie oder fraktionierte Verteilung weitergereinigt werden.peroxy-3-methyl-1-octenyl) 'cyclopent-1'-yl] -heptanoic acid (3). This could be further purified by partition chromatography or fractional partitioning will.

Arbeitete man gemäß Beispiel 8, verwendete aber anstelle der razemischen 7-[3<%4>Ä-Peroxy-2/3-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1«-yl]-heptansäure (2) als Ausgangsverbindung der Formel 2, z.B. razemische 7-[3a,5«-Peroxy-2/f-(4,4-dimethyl-2-octenyl)-cycIopentl«-yl]-heptansäure (2), so erhielt man die entsprechenden Verbindungen der Formel 3, z. B. razemischeThe procedure was as in Example 8, but instead of the racemic 7- [3 <% 4> Ä-Peroxy-2 / 3- (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1'-yl] -heptanoic acid (2) was used as Starting compound of the formula 2, for example racemic 7- [3a, 5 "-peroxy-2 / f- (4,4-dimethyl-2-octenyl) -cycIopentl" -yl] -heptanoic acid (2), the corresponding compounds of formula 3, z. B. Racemic

7-[3«,5a-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-4,4-dimethyI-1 -octenylJ-cyclopenM «-yl]-heptansäurc (3).7- [3 ", 5a-Peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-4,4-dimethyI-1-octenylJ-cyclopenM" -yl] -heptanoic acid (3).

Wurden anstelle der 15-Methyl-8.il,14-eicosatriensäure zwei Äquivalente einer Säure der Formel 2 als Ausgangsverbindung in die Beispiele 2 bis 6 eingesetzt, in der R und Ri Wasserstoff, R2 und R3 Methyl bedeuten, so erhielt man die entsprechende Säure der Formel 3, die sich auf die vorstehend beschriebene Weise isolieren ließ.If instead of 15-Methyl-8.il, 14-eicosatrienoic acid, two equivalents of an acid of the formula 2 were used as Starting compound used in Examples 2 to 6, in which R and Ri are hydrogen, R2 and R3 are methyl, the corresponding acid of formula 3 was obtained, which is obtained in the manner described above let isolate.

1010

1515th

Beispiel 9Example 9 Razemische 7-[3<x^«-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-Racemic 7- [3 <x ^ "- dihydroxy-2ß- (3-hydroxy-

3-methyI-l-octenyl)-cyclopent-l«-yI]-heptansäure3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-1 «-yI] -heptanoic acid

(razemisches 15-Methyl-PGFia) (4)(racemic 15-methyl-PGFia) (4)

2525th

Eine Lösung von etwa 1,0 g razemischem ,_ . Peroxy^-ß-nydroperoxy-S-methyl-l-ostenylJ-cyclopent-1«-yi]-heptanat (3) in 25 ecm Isopropanol wurde jo mit einer Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 5 ecm wäßrigem 0,1 η Natriumhydroxyd versetzt Das Gemisch wurde etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt Anschließend wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt bis das Isopropanol entfernt war, und der wäßrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Wasser und danach mit abgesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter vermindertem-Druck eingedampft Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel Chromatographien. Es wurde mit Äthylacetat mit zunehmenden Methanolgehalt eluiert Die Eluatfraktionen wurden eingedampft und die so erhaltenen Rückstände durch Dünnschicht-Chromatographie analysiert wobei Silikagel oder mit Silbernitrat imprägniertes Silikagel als Adsorptionsmittel diente und das Chromatogramm mit einem Gemisch aus 10 Vol.-Teiien Essigsäure, 10 Teilen Methanol so und 80 Teilen Chloroform entwickelt wurde. Die Rückstände zeigten einen Rf-Wert von etwa 0,52 und bestanden aus razemischer 7-[3«,5«-Dihydroxy-2/i-(3-hydroxy-3-methyl-1 -octenyO-cyclopent-1 «-yl]-heptansäure. 15-MethyI-PGF,«:A solution of about 1.0 g of racemic, _. Peroxy ^ -ß-hydroperoxy-S-methyl-1-ostenylJ-cyclopent-1 «-yi] -heptanate (3) in 25 ecm isopropanol was jo a solution of 1.0 g of sodium borohydride in 5 ecm of aqueous 0.1 η sodium hydroxide was added. The mixture was left at room temperature for about an hour stirred then acidified with dilute hydrochloric acid and diluted with water. Subsequently, the mixture was concentrated under reduced pressure until the isopropanol was removed and the aqueous residue extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with Water and then washed with saturated aqueous sodium chloride, dried and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in a small amount of ethyl acetate and chromatographed on 100 g of acid-washed silica gel. It was eluted with ethyl acetate with increasing methanol content. The eluate fractions were evaporated and the residues thus obtained analyzed by thin layer chromatography using silica gel or with Silver nitrate-impregnated silica gel served as the adsorbent and the chromatogram with a mixture of 10 parts by volume of acetic acid, 10 parts of methanol so and 80 parts of chloroform was developed. The residues showed an Rf value of about 0.52 and consisted of racemic 7- [3 ", 5" -dihydroxy-2 / i- (3-hydroxy-3-methyl-1-octenyO-cyclopent-1 "-yl ] -heptanoic acid. 15-methyl-PGF, ":

Schmelzpunkt: 81—83°C IR (cm-') 3410, 3300, 2650, 1705, 1305, 1290, 1275,1255, 1220, 1195, 1125, 1075, 980 und 915; NMR (Dimethylformamid):Melting point: 81-83 ° C IR (cm- ') 3410, 3300, 2650, 1705, 1305, 1290, 1275, 1255, 1220, 1195, 1125, 1075, 980 and 915; NMR (dimethylformamide):

Peaks bei 5,5 und 4,4-3,6(5 (MuUiplet); Massenspektrum (M.-Ionenpeak): 643. 587 und 568 (Tristrimethylsilyl-Derivat).Peaks at 5.5 and 4.4-3.6 (5 (MuUiplet); mass spectrum (M. ion peak): 643, 587 and 568 (tristrimethylsilyl derivative).

Der IS-Methyl-PGFi^-methylester besitzt einen Schmelzpunkt von 72—75°C und zeigt im Massenspektrum M.-Ionci.peaks bei 366, 348, 317, 313 und 294. b5The IS-methyl-PGFi ^ -methylester has one Melting point of 72-75 ° C and shows M. Ionci. Peaks at 366, 348, 317, 313 and 294 in the mass spectrum. B5

Setzte man in das Verfahren des Beispiels 9 anstelle der razemischen I [3A,5*-Peroxy-2j3-(3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 a-yl]-heptansäure (3)If the method of Example 9 was used instead of the racemic I [3A, 5 * -peroxy-2j3- (3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 a-yl] -heptanoic acid (3) als Ausgangsverbindung der Formel 3 razemischeas starting compound of formula 3 racemic

7-[3<%,5«-Peroxy-2|9-(3-hydroperoxy-4,4-dimethyll-octenylj-cyclopent-ia-ylj-heptansäure (3) ein, so erhielt man razemische 7-[3a£«-Dihydroxy-2/3-(3-hydroxy^A-dimethyl-i-octenylJ-cyclopent-ia-yfJ-heptansäure (16,16-Dimethyl-PGFu) (4). 16,15-Dimethyl-PGF|,x:7- [3 <%, 5 "-peroxy-2 | 9- (3-hydroperoxy-4,4-dimethyll-octenylj-cyclopent-ia-ylj-heptanoic acid (3)), racemic 7- [3a £ - Dihydroxy-2 / 3- (3-hydroxy ^ A-dimethyl-i-octenylJ-cyclopent-ia-yfJ-heptanoic acid (16,16-dimethyl-PGFu) (4). 16,15-dimethyl-PGF |, x:

IR (cm-'): 3380, 2660, 1710, 1465, 1410, 1380, 1365, 1260,1220, 1195,1110,1075,1015,995,970 und 735. NMR-Peaks bei 5,35, 43, 3,6-4,4 und 0,9 <5. Massenspektrum (M.-Ionenpeak):IR (cm- '): 3380, 2660, 1710, 1465, 1410, 1380, 1365, 1260.1220, 1195.1110,1075,1015,995,970 and 735. NMR peaks at 5.35, 43, 3.6-4.4 and 0.9 <5. Mass spectrum (M. ion peak):

657, 4234 (TMS-Derivat), 582, 573, 567 und 483. Rf-Wert: 0,29 (Dünnschichtchromatographie an Silikagelplatten in A-IX-System (vgL M. Hamberg and Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 (1966), 0,67 (2fach) [λ]?= +31° (in 95% Äthanol). Der 16,16-Dimethyl-PGFia-methylester zeigte im IR-Spektrum Peaks bei 3380, 1740, 1460, 1435, 1360, 1255r J195,1172,1110,1075,1015,995 und 970 cm-' und [α]ί = +36° (in Chloroform).657, 4234 (TMS derivative), 582, 573, 567 and 483. Rf value: 0.29 (thin layer chromatography on silica gel plates in the A-IX system (see L. M. Hamberg and Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 ( 1966), 0.67 (2-fold) [λ]? = + 31 ° (in 95% ethanol). The 16,16-dimethyl-PGFia-methyl ester showed peaks at 3380, 1740, 1460, 1435, 1360 in the IR spectrum , 1255 r J195,1172,1110,1075,1015,995 and 970 cm- 'and [α] ί = + 36 ° (in chloroform).

Beispiel 10Example 10 Razemische 7-[3ac,hydroxy-5-oxo-2/?-(3-hydroxy-Racemic 7- [3ac, hydroxy-5-oxo-2 /? - (3-hydroxy-

ä-methyl-l-ocf.enylJ-cyclopent-lÄ-ylj-heptansäureä-methyl-l-ocf.enylJ-cyclopent-lÄ-ylj-heptanoic acid

(razemisches 15-Methyl-PGE|)(5)(Racemic 15-Methyl-PGE |) (5)

Eine Lösung von 0,15 g Natriu.7iborhydrid in 3 ecm wäßrigem 0,05 η Natriumhydroxyd wurde im Verlaufe von 15 Minuten bei Raumtemperatur (etwa 25"C) und unter Stickstoff unter Rühren zu einer Lösung von etwa 1,0 g razemische 7-[3«^«-Peroxy-2/J-(3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 a-yl]-heptansäure (3) in 25 ecm Isopropanol zugesetzt Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde fortgesetzt Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter, wäßriger Salzsäure angesäuert mit Wasser verdünnt und unter verringertem Druck eingedampft bis der Isopropylalkohol entfernt war. Der erhaltene wäßrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetat-Extrakt mit Wasser und dann mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus razemischer 7-[3öt^i)c-Peroxy-A solution of 0.15 g of sodium borohydride in 3 ecm Aqueous 0.05 η sodium hydroxide was added in the course of 15 minutes at room temperature (about 25 "C) and under nitrogen with stirring to a solution of about 1.0 g of racemic 7- [3 "^" - peroxy-2 / I- (3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 a-yl] -heptanoic acid (3) in 25 ecm isopropanol added. Stirring was continued at room temperature for about 1 hour. aqueous hydrochloric acid acidified, diluted with water and evaporated under reduced pressure until the Isopropyl alcohol was removed. The aqueous residue obtained was extracted with ethyl acetate and the Ethyl acetate extract washed with water and then with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and under reduced pressure to a residue of racemic 7- [3öt ^ i) c-peroxy-

2j3-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopent-l«-yrjheptansäure (3a) eingedampft.2j3- (3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-1 "-yrjheptanoic acid (3a) evaporated.

Der so erhaltene Rückstand aus razemischer 7-[3«^«-Peroxy-2jS-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopent-1«-yl]-heptansäure (3a) wurde in etwa 40 ecm Hexan gelöst und an 40 g leicht basischem, zur Chromatographie geeignetem Aluminiumoxyd absorbiert. Die Säule wurde etwa 5 Stunden stehen gelassen und dann mit Methanol eluiert. Das Eluat wurde zu einem Rückstand aus razemischer 7-[3(X-Hyc!roxy-5-oxo-2/?-The residue thus obtained from racemic 7- [3 "^" - peroxy-2JS- (3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-1 "-yl] -heptanoic acid (3a) was about 40 ecm Dissolved hexane and absorbed on 40 g of slightly basic aluminum oxide suitable for chromatography. The column was allowed to stand for about 5 hours and then eluted with methanol. The eluate became one Residue from racemic 7- [3 (X-Hyc! Roxy-5-oxo-2 /? -

(S-hydroxy-S-methyl-i-octenylJ-cycIopent-lÄ-yl)-heptansäure (5) eingedampft. Dieser Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 190 g mit Säure gewaschenem Silikagel Chromatographien. Das Chromatogramm wurde mit Äthylacetat mit steigendem Methanolgehalt eluiert und die Eluntfraktionen eingedampft. Die erhaltenen Rückstände wurden durch Dünnschicht-Chromatographie analysiert um die Fraktionen aus razemischer 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-20-(S-hydroxy-S-methyl-i-octenylJ-cyclopent-1E-yl) -heptanoic acid (5) evaporated. This residue was dissolved in a small amount of ethyl acetate and chromatographed on 190 g of acid-washed silica gel. The chromatogram and the elution fractions were eluted with ethyl acetate with increasing methanol content evaporated. The residues obtained were analyzed by thin layer chromatography to determine the fractions from racemic 7- [3 «-hydroxy-5-oxo-20-

(S-hydroxy-J-methyl-i-octenylJ-cycIopent-ifc-yl]-heptansäure (5) auszuwählen. Das so erhaltene Produkt konnte durch wiederholte Chromatographie, präparative Dünnschicht-Chromatographie, Gegenstrom-Ex-(S-hydroxy-J-methyl-i-octenylJ-cyclopent-ifc-yl] -heptanoic acid (5) to select the product thus obtained could through repeated chromatography, preparative thin-layer chromatography, countercurrent Ex-

fraktion und Kristallisation oder durch eine Kombination obiger Methoden weiter gereinigt werden.fraction and crystallization or by a combination of the above methods can be further purified.

I5-Methyl-PGE, hatte einen Schmelzpunkt bei 49,8-50,80C. I5-methyl-PGE, had a melting point of 49.8 to 50.8 0 C.

Massenspektrum (M.-Ionenpeak):Mass spectrum (M. ion peak):

350,332,317 und 261.
[λ] = -66° (in 95% Äthanol).350,332,317 and 261.
[λ] = -66 ° (in 95% ethanol).

Wurde in dem Verfahren des Beispiels 10 anstelle der ra?.emischen 7-[3<*,5«-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (3) als Ausgangsverbindung der Formel 3 razemischeWas in the procedure of Example 10 instead of the ra? .Emischen 7- [3 <*, 5 "-peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-la-yl] - heptanoic acid (3) as the starting compound of formula 3 racemic

7-[3*.5a-Peroxy-2/?-(3-hydroperoxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-cyclopent-!fic-yl]-heptansäure (3) verwendet, so erhielt man razemische 7-[3<x-Hydroxy-5-oxo-23-7- [3 * .5a-Peroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -cyclopent-! Fic-yl] -heptanoic acid (3) used, racemic 7- [3 <x-hydroxy-5-oxo-23-

(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenylj-cyclopent-1 Λ-yl]-heptansäure (16,16-Dimethyl-PGEi) (5).(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenylj-cyclopent-1 Λ-yl] -heptanoic acid (16,16-dimethyl-PGEi) (5).

16.16-Dimethyl-PGE,:16.16-dimethyl-PGE ,:

IR (cm-1): 3400, 2660, 1710. 1465, 1405. 1160, 1100, 1075, 1015. 995 und 975.IR (cm- 1 ): 3400, 2660, 1710, 1465, 1405, 1160, 1100, 1075, 1015, 995 and 975.

NMR-Peaks bei 6,0, 5,65, 3,7-4,3 und 0,9.NMR peaks at 6.0, 5.65, 3.7-4.3 and 0.9.

Massenspektrum (M.-Ionenpeak):Mass spectrum (M. ion peak):

499.270 (Trimethyl-silyl-Derivat) 598, 583, 3696, 499, 493 und 409; Rf-Wert: 0.35 (Dünnschichtchromatographie an Silikagelplatten in A-IX-System; vgl. M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966)) [«] =-42°, C= 1,2560 in 95% Äthanol.499.270 (trimethylsilyl derivative) 598, 583, 3696, 499, 493 and 409; Rf value: 0.35 (thin layer chromatography on silica gel plates in A-IX system; see M. Hamberg and B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966)) [«] = -42 °, C = 1.2560 in 95% ethanol.

Der 16,16-Dimethyl-PGEi-methylester zeigte im IR-Spektrum Banden bei 3420, 1740, 1460, 1435, 1375, 1360, 1245.1200,1165, UOO. 1075,1015,990 und 970 cm-' und [λ] = -50° (in Chloroform).The 16,16-dimethyl-PGEi methyl ester showed in the IR spectrum Bands at 3420, 1740, 1460, 1435, 1375, 1360, 1245.1200, 1165, UOO. 1075,1015,990 and 970 cm- 'and [λ] = -50 ° (in chloroform).

Beispiel 11Example 11

Razemische 7-[3a,5«-Dihydroxy-2/?-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 *-yl]-heptansäure (8)Racemic 7- [3a, 5 "-dihydroxy-2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 * -yl] -heptanoic acid (8)

Wurde im Verfahren des Beispiels 9 anstelle der razem ischen 7-[3*,5*- Peroxy-2j3-(3-hydroperoxy-3- methyl- l-octenylj-cyclopent-la-ylj-heptansäure (3) als Ausgangsverbindung razemische 7-[3<%.5a-Peroxv-23-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 *-yl]-heptansäure (2) eingesetzt, so erhielt man razemische 7-[3<%,5«-Dihydroxy-2^-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1«-yl]-heptansäure (8).Was used in the procedure of Example 9 instead of the racemic 7- [3 *, 5 * - Peroxy-2j3- (3-hydroperoxy-3-methyl- l-octenylj-cyclopent-la-ylj-heptanoic acid (3) as Starting compound racemic 7- [3 <%. 5a-Peroxv-23- (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 * -yl] -heptanoic acid (2) was used to give racemic 7- [3%, 5 "-dihydroxy-2 ^ - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1« -yl] -heptanoic acid (8th).

Verwendet man in dem Verfahren des Beispiels 9 anstelle der razemischen 7-[3<x,5<x-Peroxy-20-(3-hydro-If in the process of Example 9, instead of the racemic 7- [3 <x, 5 <x -peroxy-20- (3-hydro-

peroxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 *-yI]-heptansäure (3) als Ausgangsverbindung der Formel 2 razemische 7-[3*,5*-Psroxy-2/?-(4.4-dimethyl-2-octenyl)-cyclopent-1a-yl]-heptansäure (2), so erhielt man razemische 7-[3«3*-Dihydroxy-2/?-(4,4-dimethyI-2-octenyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (8).peroxy-3-methyl-1-octenyl-cyclopent-1 * -yI] -heptanoic acid (3) As the starting compound of the formula 2, racemic 7- [3 *, 5 * -psroxy-2 /? - (4,4-dimethyl-2-octenyl) -cyclopent-1a-yl] -heptanoic acid (2), this gave racemic 7- [3 «3 * -dihydroxy-2 /? - (4,4-dimethyI-2-octenyl) -cyclopent-la-yl] -heptanoic acid (8th).

Beispiel 12AExample 12A

Razemische 7-[3«.-Hydroxy-5-oxo-2/}-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 Ä-yl]-heptansäure (6)Racemic 7- [3 «.- Hydroxy-5-oxo-2 /} - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 Ä-yl] -heptanoic acid (6)

Eine Lösung von etwa 1,0 g razemischer 7-[3<x,5iX-Peroxy-2ß-(3-methyl-2-octenyl)-cycIopent-l«-yl]-heptansäure (2) in einem Gemisch aus 20 ecm Isopropanol und 5 ecm Pyridin wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und etwa 2 Stunden auf etwa 80° C erwärmt Anschließend wurde das Gemisch unter verringertem Druck zu einem Rückstand eingedampft der dann in Äthylacetat gelöst und mehrmals mit verdünnter Salzsäure gewaschen wurde. Die Athylacetatlösung wurde dann mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus razemischer 7-[3(X-Hydroxy-5-oxo-2j?-(3-methyl-2-octenyl)- > cyclopent-l«-yl]-heptansäure (6) eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel Chromatographien. Die Säule wurde mit Äthylacetat mit steigendem Gehalt an Methanol eluiert.A solution of about 1.0 g of racemic 7- [3 <x, 5iX-Peroxy-2ß- (3-methyl-2-octenyl) cyclopent-1 «-yl] -heptanoic acid (2) in a mixture of 20 ecm isopropanol and 5 ecm pyridine was under a nitrogen atmosphere stirred and heated to about 80 ° C for about 2 hours. Then the mixture was reduced under reduced pressure Pressure evaporated to a residue which was then dissolved in ethyl acetate and diluted several times with Hydrochloric acid was washed. The ethyl acetate solution was then washed with saturated aqueous sodium chloride washed, dried over sodium sulfate and reduced under reduced pressure to a residue from a racemic mixer 7- [3 (X-Hydroxy-5-oxo-2j? - (3-methyl-2-octenyl) - > Cyclopent-l «-yl] -heptanoic acid (6) evaporated. The so obtained residue was dissolved in a small amount of ethyl acetate and washed on 100 g with acid Silica gel chromatographs. The column was eluted with ethyl acetate as the content of methanol increased.

ίο Die Eluat-Fraktionen wurden eingedampft und die Rückstände aus razemischer 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2/?- (3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-l«-yl]-heptansäure mittels Dünnschicht-Chromatographie und Infrarotabsorptionsanalyse identifiziert.ίο The eluate fractions were evaporated and the Residues from racemic 7- [3 «-hydroxy-5-oxo-2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-l «-yl] -heptanoic acid by means of thin-layer chromatography and infrared absorption analysis identified.

i> Wurden in das Verfahren des Beispiel": 12A anstelle der razemischen 7-[3«,5a-Peroxy-2/?-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (2) als Ausgangsverbindung razemische 7-[3a,5«-Peroxy-2/?-(4,4-dimethylz-oCtcriyi/'CyCiOpcni-itÄ-yij-ii6pi5ii5aürc \lj CiifgCSCtÄt, so wurde razemische 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2/?-(4,4-dimethyl-2-octenyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (6) erhalten. i> Were used in the procedure of Example ": 12A instead of the racemic 7- [3«, 5a-Peroxy-2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-la-yl] -heptanoic acid (2) as Starting compound racemic 7- [3a, 5 "-peroxy-2 /? - (4,4-dimethyl z-oCtcriyi / 'CyCiOpcni-itÄ-yij-ii6pi5ii5aürc \ lj CiifgCSCtÄt, so racemic 7- [3" -hydroxy-5 -oxo-2 /? - (4,4-dimethyl-2-octenyl) -cyclopent-la-yl] -heptanoic acid (6).

Beispiel 12BExample 12B

Razemische 7-[3a-Hydroxy-5-oxo-20-(3-methyl-2-ortenyl)-cyclopent-1<x-yl]-heptansäure (6)Racemic 7- [3a-Hydroxy-5-oxo-20- (3-methyl-2-ortenyl) -cyclopent-1 <x-yl] -heptanoic acid (6)

Eine Löi'.ng von etwa 1 g razemischer 7-[3«,5«-Peroxy-2^-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 *-yl]-heptanjn säure (2) in etwa 40 ecm Hexan wurde an 40 g leicht basischen, zur Chromatographie geeignetem Aluminiumoxyd adsorbiert. Die Säule wurde etwa 5 Stunden stehen gelassen, dann mit Methanol eluiert und das Eluat zu einem Rückstand aus razemischer 7-[3«-Hyjj droxy-5-oxo-2^-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 tt-yljheptansäure (6) eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel Chromatographien. Die Säule wurdö mit Äthylacetat mit steigendem Methanolgehalt eluiert. Die Eluatfraktionen wurden eingedampft und die Rückstände aus 7-[3<x-Hy-A solution of about 1 g of racemic 7- [3 ", 5" -peroxy-2 ^ - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 * -yl] -heptanin acid (2) in about 40 ecm of hexane was easy on 40 g basic aluminum oxide suitable for chromatography is adsorbed. The column was about 5 hours left to stand, then eluted with methanol and the eluate to a residue of racemic 7- [3 «-Hyjj hydroxy-5-oxo-2 ^ - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 tt-yljheptanoic acid (6) evaporated. The residue obtained was dissolved in a small amount of ethyl acetate and Chromatographs on 100 g of acid-washed silica gel. The column was washed with ethyl acetate with increasing Methanol content eluted. The eluate fractions were evaporated and the residues from 7- [3 <x-Hy-

droxv-5-oxo-2/?-(2-octenyl)-cyclopent-1 a-yll-heptansäure (6) durch Dünnschicht-Chromatographie und Infrarotabsorptionsanalyse identifiziert. Ersetzte man in dem Verfahren des Beispiels 12B die als Ausgangsverbindung verwendete, razemischedroxv-5-oxo-2 /? - (2-octenyl) -cyclopent-1 a-yll-heptanoic acid (6) identified by thin layer chromatography and infrared absorption analysis. In the procedure of Example 12B, the racemic compound used as the starting compound was replaced

7-[3a,5«-Peroxy-2/J-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopentl«-yl]-heptansäure (2) durch razemische 7-[3*,5«-Peroxy-2ß-(4,4-dimethyI-2-octenyl)-cyclopent-1 a-yl]-heptansäure (2) so wurde razemische 7-[3ot-Hydroxy-5-oxo-7- [3a, 5 "-peroxy-2 / J- (3-methyl-2-octenyl) -cyclopentl" -yl] -heptanoic acid (2) by racemic 7- [3 *, 5 "-peroxy-2ß- (4,4-dimethyI-2-octenyl) -cyclopent-1 a-yl] -heptanoic acid (2) so racemic 7- [3ot-hydroxy-5-oxo-

2/?-(4,4-dimethyl-2-octenyl)-cyclopent-1 «yl]-hepta. säure (6) erhalten.2 /? - (4,4-dimethyl-2-octenyl) cyclopent-1 «yl] hepta. acid (6) obtained.

Beispiel 13Example 13

" Razemische 7-[3«4Ä-Dihydroxy-2/?-(3-hydroxy-3-methyl-1 -octenyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (4) aus razemischer 7-[3«^«-Dihydroxy-2^-(3-methyI-2-octenyI)-cyclopent-1 *-yl]-heptansäure (8)"Racemic 7- [3« 4E-dihydroxy-2 /? - (3-hydroxy-3-methyl-1 -octenyl) -cyclopent-la-yl] -heptanoic acid (4) from racemic 7- [3 "^" - dihydroxy-2 ^ - (3-methyI-2-octenyI) -cyclopent-1 * -yl] -heptanoic acid (8)

A. Wurde in den Beispielen 1 bis 6 die als Ausgangsverbindung verwendete lS-Methyl-e.il.H-eicosatriensäure durch razemische 7-[3ci£«-Dihydroxy-2/?-(3-methyI-2-octenyI)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (8) ersetzt so wurde razemische 7-[3oc^«-Dihydroxy-2j3-(3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 a-yfj-heptansäure (9) erhalten.A. Was in Examples 1 to 6 the 1S-methyl-e.il.H-eicosatrienoic acid used as the starting compound by racemic 7- [3ci £ «-dihydroxy-2 /? - (3-methyI-2-octenyI) -cyclopent-la-yl] -heptanoic acid (8) replaced so was racemic 7- [3oc ^ "- dihydroxy-2j3- (3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 a-yfj-heptanoic acid (9) received.

Wurde in das Verfahren gemäß Beispiel 13A anstelle der razemischen 7-p<x,5*-Dihydroxy-2/?-{3-methyl-Was the method according to Example 13A instead of the racemic 7-p <x, 5 * -dihydroxy-2 /? - {3-methyl-

2-octenyl)-cyclopent-1it-yl]-heptansäure (8) als Ausgangsverbindung razemisehe 7-[3<x,5ix-Dihydroxy-20-2-octenyl) cyclopent-1it-yl] heptanoic acid (8) as the starting compound racemisehe 7- [3 <x, 5ix-dihydroxy-20-

(4,4-dimethyl-2-octenyl)cyclopent-lit-yl]-heptansäure (8) eingesetzt, so wurde razemisehe 7-[3<x,5<*-Di-(4,4-dimethyl-2-octenyl) cyclopent-lit-yl] -heptanoic acid (8), then racemisehe 7- [3 <x, 5 <* - Di-

hyciroxy-2/?-(3-hydi operoxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-cyclopent-l(X-yl]-heptansäure (9) erhalten.hyciroxy-2 /? - (3-hydioperoxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -cyclopent-1 (X-yl] -heptanoic acid (9) received.

B. Wurde in Beispiel 9 die als Ausgangsverbindung eh.gesctzte. razemisehe 7-[3<*,5«-Peroxy-2/J-(3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclopent-1fii-yl]-heptan- säure (3) durch razemisehe 7-[3<x,5«-Dihydroxy-2/?- (3-hydroperoxy-3-methyl·I -octenyl) cyclopent-1 <x-yl]-heptansäure (9) ersetzt, so wurde razemiseheB. Was the original compound used as the starting compound in Example 9. racemisehe 7- [3 <*, 5 "-peroxy-2 / J- (3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-1fii-yl] -heptane acid (3) by racemisehe 7- [3 <x, 5 «-dihydroxy-2 /? - (3-hydroperoxy-3-methyl.1-octenyl) cyclopent-1 <x-yl] -heptanoic acid (9) replaced, so became razemisehe

7-[3rt,5x-Dihydroxy-2/?-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopent-lii-yl]-heptansäure (4) erhalten.7- [3rt, 5x-dihydroxy-2 /? - (3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-lii-yl] -heptanoic acid (4) received.

Arbeitete man gemäß Beispiel 13B, substituierte aber die als Ausgangsverbindung verwendete, razemisehe 7-[3«,5λ- Dihydroxy-2j3-(3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (9) durch razemisciic 7-L3cJi,5(X-DiiiyuröÄy-2/?-(3-nydrGpGrGxy-4,4-dirriC-thyl-l-octenyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure (9), so wurde razemisehe 7-[3*,5«-Dihydroxy-2/?-(3-hydroxy-If you worked according to Example 13B, but substituted the racemic 7- [3 ", 5λ-dihydroxy-2j3- (3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl) -cyclopent-la-yl] -heptanoic acid (9 ) by razemi sciic 7-L3cJi, 5 (X-DiiiyuröÄy-2 /? - (3-nydrGpGrGxy-4,4- dirricyl-1-octenyl) -cyclopent-la-yl] -heptanoic acid (9), so became racemisehe 7- [3 *, 5 "-dihydroxy-2 /? - (3-hydroxy-

4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopent-l«-yl]-heptansäure (4) erhalten.4,4-dimethyl-1-octenyl) cyclopent-1 «-yl] heptanoic acid (4) received.

Beispiel 14Example 14

Razemisehe 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-20-(3-hydroxy-Razemisehe 7- [3 "-Hydroxy-5-oxo-20- (3-hydroxy-

3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1«-yl]-heptansäure (3) aus razemischer 7-[3&-Hydroxy-5-oxo-2/?-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1 «-yl]-heptansäure (6)3-methyl-1 -octenylj-cyclopent-1 «-yl] -heptanoic acid (3) from racemic 7- [3 & -hydroxy-5-oxo-2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1 «-Yl] -heptanoic acid (6)

A. Wurde in den Beispielen 1 bis 6 die Substitution der als Ausgangsverbindung verwendeten 15-Mcthyl-8,11,14-eicosatriensäure durch razemisehe 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2^-(3-methyl-2-octenyl)-cyc!opent-1 Λ-yl]-heptansäure (6) ersetzt, so wurde razemisehe 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-20-(3-hydroperoxy-(3-methyl-1 -octenyl)-cyclopent-l«-yl]-heptansäure (7) erhalten. Wurde in das Beispiel 14A anstelle der razemischenA. Was the substitution of the 15-methyl-8,11,14-eicosatrienoic acid used as the starting compound in Examples 1 to 6 by racemishe 7- [3 "-hydroxy-5-oxo-2 ^ - (3-methyl-2-octenyl) -cyc! opent-1 Λ-yl] -heptanoic acid (6) replaced, so racemisehe 7- [3 «-hydroxy-5-oxo-20- (3-hydroperoxy- (3-methyl-1 -octenyl) -cyclopent-l «-yl] -heptanoic acid (7) obtained. Was used in Example 14A instead of the racemic

7-[3a-Hydroxy-5-oxo-2/?-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-1a-yl]-heptansäure (6) als Ausgangsverbindung razemisehe 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2j?-(4,4-dimethyl-2-octenyl)-cyc!opent-la-y!]-heptansäure (6) eingesetzt, so wurde razemisehe 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2j9-(3-hy-7- [3a-Hydroxy-5-oxo-2 /? - (3-methyl-2-octenyl) -cyclopent-1a-yl] -heptanoic acid (6) As the starting compound, racemisehe 7- [3 «-hydroxy-5-oxo-2j? - (4,4-dimethyl-2-octenyl) -cyc! Opent-la-y!] - heptanoic acid (6) was used, racemisehe 7- [3 «-hydroxy-5-oxo-2j9- (3-hy-

Tabelle ITable I.

droperoxy-4,4-dimethyi-1 -octenylj-cyclopent-1 Λ-yl]-heptansäure (7) erhalten.droperoxy-4,4-dimethyl-1-octenyl-cyclopent-1 Λ-yl] -heptanoic acid (7) received.

B. Eine Lösung von etwa 1,0 g razemischer 7-[3<x-Hydroxy-5-oxo-20-(3-hydroperopxy-(3-methyl-1 -octenyl)-cyclopent-l«-yl]-heptansäure (7) in einem Gemisch aus 20 ecm Äthanol und 5 ecm Eisessig wurde bei Raumtemperatur gerührt und im Verlaufe von etwa 15 Minuten portionsweise mit 2 g Zinkstaub versetzt. Zur Vermeidung eines Temperaturanstiegs wurde das Gemisch gekühlt. Nach erfolgtem Zusatz des Zinkstaubs wurde das Gemisch 15 Minuten lang weitergerührt und anschließend filtriert, um Fettstoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 40 ecm Wasser verdünnt und das resultierende Gemisch eingeengt, bis das Äthanol zum großen Teil entfernt war. Dann wurde der wäßrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und der Äthyiacetat-Extrakt mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter verringertem L>rüCfv zu einem i\üCi\3iSmu süs ruZCPTiiscnCr 7-[3«-Hydmxy-5-oxo-2/3-(3-hydroxy-3-methyl-1 -octenylj-cyclopent- l«-yl]-heptansäure (3) eingedampft. Diese konnte, wie vorstehend, z. B. in Beispiel 9 beschrieben, weitergereinigt werden. Wurde in dem Verfahren des Beispiels 14B die als Aus-B. A solution of about 1.0 g of racemic 7- [3 <x -hydroxy-5-oxo-20- (3-hydroperopxy- (3-methyl-1 -octenyl) -cyclopent-l «-yl] -heptanoic acid (7) in a mixture of 20 ecm ethanol and 5 ecm glacial acetic acid was at room temperature stirred and 2 g of zinc dust were added in portions over the course of about 15 minutes. To the The mixture was cooled to avoid a rise in temperature. After the zinc dust has been added the mixture was stirred for a further 15 minutes and then filtered to remove fatty substances. The filtrate was diluted with 40 ecm of water and the resulting mixture was concentrated until the Most of the ethanol was removed. Then the aqueous residue was extracted with ethyl acetate and the Ethyiacetate extract washed with saturated aqueous sodium chloride, dried and reduced under reduced L> rüCfv to an i \ üCi \ 3iSmu süs ruZCPTiiscnCr 7- [3 "-Hydmxy-5-oxo-2 / 3- (3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl-cyclopent- l «-yl] -heptanoic acid (3) evaporated. This could, as above, e.g. B. described in Example 9, be cleaned further. In the procedure of Example 14B, was the

2-, gangsverbindung verwendete, razemisehe 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2j3-(3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenyl)-cyclopent-lcx-yl]-hcptansäure (7) durch razemische 7-[3«-Hydroxy-5-oxo-2j3-(3-hydroperoxy-4,4-dimethyll-octenylJ-cyclopent-lÄ-ylJ-heptansäure (7) ersetzt, so2-, commonly used compound, racemishe 7- [3 «-hydroxy-5-oxo-2j3- (3-hydroperoxy-3-methyl-1 -octenyl) -cyclopent-lcx-yl] -hcptanoic acid (7) by racemic 7- [3 "-Hydroxy-5-oxo-2j3- (3-hydroperoxy-4,4-dimethyll-octenylI-cyclopent-lE-ylI-heptanoic acid (7) replaced so

jo wurde razemische 7-[3ix-Hydroxy-5-oxo-2/?-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-cyclopent-1 <%-yl]-heptansäure (16,16-Dimethyl-PGEi) (5) erhalten.jo became racemic 7- [3ix-hydroxy-5-oxo-2 /? - (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl) -cyclopent-1 <% - yl] -heptanoic acid (16,16-dimethyl-PGEi) (5) was obtained.

Zum Nachweis der überraschend fortschrittlichen Eigenschaften der erfindungsgemäßen VerbindungenTo demonstrate the surprisingly advanced properties of the compounds according to the invention

J5 wurden diese Verbindungen mit PGEi, PGEi-methylester und PGFi, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auf den Blutdruck bei Ratten, die glatte Muskulatur des Dickdarms bei Wüstenniäusen, die Fertilität bei Hamstern sowie auf die Magensäureproduktion bei Hunden verglichen. J 5 these compounds were compared with PGEi, PGEi-methyl ester and PGFi, with regard to their effectiveness on blood pressure in rats, the smooth muscles of the large intestine in desert mice, fertility in hamsters and on gastric acid production in dogs.

Die bei den Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind aus den nachfolgenden Tabellen I, II und III ersichtlich. The results obtained in the investigations can be seen from Tables I, II and III below.

Verbindunglink

Relative Aktivität") Blutdruck bei RattenRelative activity ") Blood pressure in rats

Dickdarm bei WüstenmäusenLarge intestine in gerbils

ED50 fag) Antifertihtät bei HamsternED50 fag) Anti-fertility in hamsters

PGEi-methylester
15-Methyl-PGEi-methyIesterPGEi methyl ester
15-methyl-PGEi-methyl ester

PGF1*
15-Methyl-PGF.«PGF 1 *
15-methyl-PGF. "

1,11 (0,58-2,27) 0,84(0,54-1,69)
0,75 (0,66-0,83) 1.11 (0.58-2.27) 0.84 (0.54-1.69)
0.75 (0.66-0.83)

489(311-767) <62489 (311-767) <62

146(112-193) 12(9-17)146 (112-193) 12 (9-17)

a) Der Klammerausdruck bedeutet 95%iges Konfidenzintervall, in jedem Vergleichspaar stellt die 15H-Verbindung den Standard, d.h.= 1,0 dar. c) Die Dosis-Reaktions-Kurven verlaufen nicht parallel. a ) The expression in brackets means 95% confidence interval, in each comparison pair the 15H compound represents the standard, ie = 1.0. c ) The dose-response curves are not parallel.

Tabelle IITable II

Verbindung WirksamkeitCompound effectiveness

Dickdarm bei Blutdruck- Blutdruck- Antiferilität Wirksame Dosis Wüstenmäusen depression erhöhung bei Hamstern mg/HamsterColon in blood pressure- blood pressure- antiferility Effective dose gerbils depression increase in hamsters mg / hamster

100% 50%100% 50%

16,16-Dimethyl-PGE, 16,16-Dimethyl-PGE,-methylester16,16-dimethyl-PGE, 16,16-dimethyl-PGE, -methyl ester

I 1(T)I 1 (T)

Fortsetzung Verbindungcontinuation link

Wirksamkeiteffectiveness

Dickdarm bei Blutdruck- Blutdruck- Antiferilitiit Wirksame Dosis Wüstenmäusen depression erhöhung bei Hamstern mg/HamsleiColon for Blood Pressure- Blood Pressure- Antiferilitiit Effective dose Gerbils depression increase in hamsters mg / hamslei

77th 77th 7(T)7 (T) 100%100% 50%50% 15-Methyl-PGEi15-methyl-PGEi 77th 77th —- 44th 0,1 (T)0.1 (T) 0,010.01 PGEiPGEi 55 —- 66th 33 0,220.22 16,16-Dimethyl-PGFu16,16-dimethyl-PGFu __ —- —- —- 0,20.2 0.10.1 16,16-Dimethyl-PGF,,-16,16-dimethyl-PGF ,, - 11 0,10.1 methylestermethyl ester 55 —- 22 66th 15-Methyl-PGF,«15-methyl-PGF, " 22 —- __ 33 0,020.02 PGF1.PGF 1 . 0,160.16

Zur Bestimmung der Wirksamkeit auf die Magensäureproduktion wurden die zu untersuchenden Verbindungen, d.h. !5 Methyl PGEi und PGE-,-methyl:To determine the effectiveness on gastric acid production, the compounds to be investigated, i.e.! 5 methyl PGEi and PGE -, - methyl:

intravenös an einem Hund mit einer Magentasche, zu der die Nervenzufuhr ausgeschaltet wurde (Heidenhain), stimuliert mit einer konstanten intravenösen Infusion von Histamin (1 mg pro Stunde), verabreicht.intravenously on a dog with a gastric pouch to which the nerve supply has been switched off (Heidenhain), stimulated with a constant intravenous infusion of histamine (1 mg per hour), administered.

Magensaftproben wurden aus der Magentasche alle 15 Minuten aufgefangen. Wenn ein Sekretionsplateau erhalten wurde, wurde entweder ?5-Mp'.hyl-POF·! γ>Ηργ PGEi-methylester intravenös in den in der nachfolgenden Tabelle III angegebenen Dosen verabreicht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt.Gastric juice samples were taken from the gastric pouch every 15 Minutes. When a secretion plateau was obtained, either? 5-Mp'.hyl-POF ·! γ> Ηργ PGEi methyl ester intravenously in the following Doses given in Table III. The results obtained are shown in Table III compiled.

Tabelle IIITable III Verbindunglink

15-Methyl-PGEi15-methyl-PGEi

PGEi-methylesterPGEi methyl ester

PGEi-methylesterPGEi methyl ester

Verabreichte DosisAdministered dose

0,25
0,25
5,0 μg/kg0.25
0.25
5.0 µg / kg

MagensäureproduktionGastric acid production

vor nach Änderungbefore after change

mÄq/15 Min. mÄq/15 Min. (%)mEq / 15 min. mEq / 15 min. (%)

3,03 2,49 2,633.03 2.49 2.63

0,29
2,74
1,710.29
2.74
1.71

-90
+ 10
-35-90
+ 10
-35

Die Ergebnisse zeigen, daß bei einer Dosis von 0,25μg/kg 15-Methyl-PGEi die Magensäureproduktion um 90% inhibierte, während bei der gleichen Dosis PGEi-methylester unwirksam war. Wurde PGEimethylester in einer Dosis von 5 μg/kg verabreicht, so wurde die MagensäureprotViktion um 35% herabgesetzt Das bedeutet, daß 15-Methyl-PGEi mindestens 40mal wirksamer ist als PGEi-methylester.The results show that at a dose of 0.25 µg / kg 15-methyl-PGEi, gastric acid production inhibited by 90%, while at the same dose PGEi methyl ester was ineffective. Became PGEimethylester administered in a dose of 5 μg / kg, so the gastric acid protection was reduced by 35% This means that 15-methyl-PGEi is at least 40 times more effective than PGEi-methyl ester.

Bestimmung der bronchopulmonaren WirksamkeitDetermination of bronchopulmonary effectiveness

Zur Bestimmung der bronchopulmonaren Wirksamkeit von 16,16-Dimethyl-PGEi im Vergleich zu PGEi wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt.To determine the bronchopulmonary effectiveness of 16,16-dimethyl-PGEi in comparison to PGEi the following investigations were carried out.

Zwei Modelle wurden zur Bestimmung der potentiellen in vivo-Inhibitor-Wirksamkeit der Testverbindungen bei pharmakologisch induzierter Bronchialverengung verwendet Im ersten Modell wurden die gesamte pulmonarc Luftwegresistenz gegenüber Fließen (Ra) und dynamische Lungenkomplianz (Cdyn) beim spontanen Atmen des anästhesierten Hundes gemessen. Die Bronchialverengung, die durch 3^g/kg i.v. PGF2* induziert wurde, führte zu einer mittleren Erhöhung des Ra-Wertes von 146,7 ±23,4% und einer mittleren Erniedrigung des Cdyn-Wertes von 40,5 ±24%. Einzelne i.v.-Injektionen des 16,16-Dimethyl-PGEi in einemTwo models were used to determine the potential in vivo inhibitory effectiveness of the test compounds in the case of pharmacologically induced bronchial constriction. In the first model, the total pulmonary airway resistance to flow (Ra) and dynamic lung compliance (Cdyn) during spontaneous breathing of the anesthetized dog were measured. The bronchial constriction induced by 3 ^ g / kg iv PGF 2 * led to a mean increase in the Ra value of 146.7 ± 23.4% and a mean decrease in the Cdyn value of 40.5 ± 24% . Single iv injections of the 16,16-dimethyl-PGEi in one

Bereich von 0,1 bis 3^g/kg verhinderten signifikant diese Luftweg-Effekte von PGF2,, in einer Dosis abhängigen Art und Weise. Die größte Inhibitor-Wirksamkeit wurde zwischen 15 und 45 Minuten nach der Injektion des 16,16-Dimethyl-PGEi beobachtet. Ein Vergleich zwischen dem 16,16-Dimethyl-PGEi und dem PGEi zeigte, dali kein wesentlicher Unterschied in der Wirksamkeit besteht, daß jedoch 16,16-Dimethyl-PGE, eine größere Wirkungsdauer als PGEi aufweist.Ranges from 0.1 to 3 ^ g / kg significantly prevented these airway effects of PGF 2 ,, in a dose-dependent manner. The greatest inhibitory activity was observed between 15 and 45 minutes after the injection of the 16,16-dimethyl-PGEi. A comparison between the 16,16-dimethyl-PGEi and the PGEi showed that there is no significant difference in effectiveness, but that 16,16-dimethyl-PGE has a longer duration of action than PGEi.

Im zweiten Modell wurde die Inhibierung des durch Histamin induzierten asphyxischen Kollaps bei bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen bestimmt. Die Vorbehandlung der Tiere mit dem 16,16-Dimethyl-PGEi schützte die Tiere gegenüber einem nachfolgenden Behandeln mit Histamin-Aerosol (0,25%). Das 16,16-Dimethyl-PGEi wurde intraperitoneal in Mengen von 0,0001 bis 0,1 mg/kg 5, 15,30 oder 60 Minuten vor der Behandlung mit dem Histamin-Aerosol verabreicht Die größte Wirksamkeit wurde bei den 5 und 15 Minuten andauernden Zeitspannen festgestelltIn the second model, the inhibition of histamine-induced asphyxial collapse was shown in at Conscious guinea pigs. The pretreatment of the animals with the 16,16-dimethyl-PGEi protected the animals against subsequent treatment with histamine aerosol (0.25%). That 16,16-dimethyl-PGEi was administered intraperitoneally in amounts of 0.0001 to 0.1 mg / kg 5, 15.30 or 60 minutes ago The treatment administered with the histamine aerosol was most effective at the 5 and 15 minutes lasting periods of time

Das 16,16-Dimethyl-PGEi ist damit aufgrund seiner längeren Wirkungsdauer bei der Behandlung von bronchospastischen Erkrankungen nützlicher als das natürlich vorkommende PGEi.The 16,16-dimethyl-PGEi is thus due to its longer duration of action in the treatment of bronchospastic diseases more useful than that naturally occurring PGEi.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verbindungen der FormelCompounds of the formula W HW H \ I\ I C—C—CH2CH2CH2CH2CH2CH2COOr H2C R1 R2 C-C- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 COOr H 2 CR 1 R 2 C-C-CH=CH-C C-CH2CH2CH2CH3 CC-CH = CH-C C-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 HO' HH OH R3 HO 'HH OH R 3 in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen,in which R is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, HOHO W y oder O=W y or O = und entweder die Reste R2 und R3 jeweils einen Methylrest und R1 ein Wasserstoffatom oder R2 und R3 jeweils ein WasserstofTatom und R1 einen Methylrest bedeuten.and either the radicals R 2 and R 3 are each a methyl radical and R 1 is a hydrogen atom or R 2 and R 3 are each a hydrogen atom and R 1 is a methyl radical.
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