DE1720041A1 - Piperidine spiro compounds and process for their preparation - Google Patents
Piperidine spiro compounds and process for their preparationInfo
- Publication number
- DE1720041A1 DE1720041A1 DE1967Y0001214 DEY0001214A DE1720041A1 DE 1720041 A1 DE1720041 A1 DE 1720041A1 DE 1967Y0001214 DE1967Y0001214 DE 1967Y0001214 DE Y0001214 A DEY0001214 A DE Y0001214A DE 1720041 A1 DE1720041 A1 DE 1720041A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- diazaspiro
- thia
- oxo
- propyl
- phenthiazinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Piperidin-spiroverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle Piperidin-Spiroverbindungen. Diese Verbindungen haben die Formel in der X für H, C1, CH3-, CH30-, CH3S-oder CH3C0-, Y für -S-oder-CH2CH2-, alk für Alkylen mit 2-4 C-Atomen (z.B.Piperidine Spiro Compounds and Process for Their Production The invention relates to therapeutically valuable piperidine spiro compounds. These compounds have the formula in which X for H, C1, CH3-, CH30-, CH3S- or CH3C0-, Y for -S- or -CH2CH2-, alk for alkylene with 2-4 carbon atoms (e.g.
Äthylen, Propylen, Trimethylen oder 2-Methyltrimethylen), A für Methylen, Äthylen oder ethyliden und R für H oder einen niederen Alkylrest mit nicht mehr als 4 C-Atomen (z.B. einen Methyl- oder Propylrest) steht.Ethylene, propylene, trimethylene or 2-methyltrimethylene), A for methylene, Ethylene or ethylidene and R for H or a lower alkyl radical with no more as 4 carbon atoms (e.g. a methyl or propyl radical).
Der Einfachheit halber kann der Rest in der folgenden Erläuterung durch -Z ausgedrückt werden0 Die Verbindungen (I) können hergestellt werden I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z - M, in der M für H oder Alkalimetall (vorzugsweise Na) steht, mit einer Verbindung der Formel in der Q ein reaktionsfähiger Rest (vorzugsweise Halogen, z.B. Cl, Br, J, oder ein reaktionsfähiger Säurerest, zOBo -SO2OH, Acetoxycarbonyloxy, Methylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy) ist, II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z - alk - Q (worin Q die bereits genannte Bedeutung hat) mit einer Verbindung der Formel oder III) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel HS - A - COOH und einer Verbindung der Formel R NH2 oder deren Salz (z,B, Ammoniumcarbonat), Diese Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt und werden durch eine erhöhte Temperatur, die etwa 50 bis 200°C beträgt und vorzugsweise etwa beim Siedepukt des Lösungsmittels liegt, erleichtert. Die geeignetsten Lösungsmittel für die Reaktion (I) sind aromatische Xohlenwasserstoffe, wie Xylol, für die Reaktion (II) Alkohole, wie Äthanol, und für die Reaktion (III) Lösungsmittel, wie Benzol9 die die azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers ermöglichen. Je nach der Art der Ausgangsmaterialien und den Reaktionsbedingungen können beliebige andere geeignete Lösungsmittel, wie Methanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon, Cyclohexanon, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Pyridin und flüssiges Ammoniak, verwendet werden. Für die Reaktionen (I) und (II) können Säureakzeptoren, wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und tertiäre Amine (z. BO Pyridin, Triäthylamin) verwendet werden.For simplicity, the rest can are expressed in the following explanation by -Z0 The compounds (I) can be prepared I) by reacting a compound of the formula Z - M, in which M stands for H or alkali metal (preferably Na), with a compound of the formula in which Q is a reactive radical (preferably halogen, e.g. Cl, Br, I, or a reactive acid radical, zOBo -SO2OH, acetoxycarbonyloxy, methylsulfonyloxy, p-tolylsulfonyloxy), II) by reaction of a compound of the formula Z - alk - Q ( wherein Q has the meaning already mentioned) with a compound of the formula or III) by reacting a compound of the formula with a compound of the formula HS - A - COOH and a compound of the formula R NH2 or its salt (z, B, ammonium carbonate), These reactions are carried out in a solvent and are controlled by an elevated temperature, which is about 50 to 200 ° C and is preferably about the boiling point of the solvent, facilitated. The most suitable solvents for reaction (I) are aromatic hydrocarbons such as xylene, for reaction (II) alcohols such as ethanol, and for reaction (III) solvents such as benzene9 which enable the azeotropic removal of the water formed. Any other suitable solvents such as methanol, propanol, isopropanol, butanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, cyclohexanone, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, pyridine and liquid ammonia can be used depending on the kind of starting materials and the reaction conditions. Acid acceptors such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates and tertiary amines (e.g. pyridine, triethylamine) can be used for reactions (I) and (II).
Die Piperidin-Spiroverbindungen (I) können mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Bumarsäure, Weinsäure usw., pharmazeutisch unbedenkliche Salze bilden.The piperidine spiro compounds (I) can be mixed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, maleic acid, bumaric acid, tartaric acid, etc., pharmaceutically safe Form salts.
Die Ausgangsmaterialien (III) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 4-Oxopiperidin mit einer Verbindung der Formel R-NH2 (in der R die genannte Bedeutung hat) oder einem Salz dieser Verbindung (z0B.The starting materials (III) are new and can be produced, for example are made by reacting 4-oxopiperidine with a compound of the formula R-NH2 (in which R has the meaning mentioned) or a salt of this compound (z0B.
Ammoniumcarbonat) mit einer Verbindung der Formel HS-A-COOH (in der A die bereits genannte Bedeutung hat).Ammonium carbonate) with a compound of the formula HS-A-COOH (in the A has the meaning already mentioned).
Die Ausgangsmaterialien (II) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (III) mit einem Bromchloralkan der Formel Cl-alk-Br (wobei alk die bereits genannte Bedeutung hat) oder durch Umsetzung einer Verbindung (III) mit einem Halogenalkanol der Formel HO - alk - Halogen und anschließende Veresterung beispielsweise mit p-Toluol-5 ulfonylchlorid.The starting materials (II) can be produced, for example by reacting the compound (III) with a bromochloroalkane of the formula Cl-alk-Br (where alk has the meaning already mentioned) or by reacting a compound (III) with a haloalkanol of the formula HO - alk - halogen and subsequent esterification, for example with p-toluene-5 sulfonyl chloride.
Die erfindungsgemäßen Piperidin-Spiroverbindungen (I) sind wertvolle Tranquilizer. Beispielsweise haben 8-5-(2-Chler-10-phenothiazinyl) propyl7-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiro (4,5) decanhydrochlorid (Verbindung A), 3-Oxo-8-/3-(2-trifluormethyl-10-phenothiazinyl) propyl7-1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decanhydrochlorid (Verbindung B), 8-5-(2-Acetyl-10-phenothiazinyl) propy g-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiroL4,S7decan (Verbindung C) und 4-Oxo-9-F3-(2-trifluormethyl-10-phenothiazinyl)propyl]-1-thia-5,9-diazaspiro-[5,5] undecan (Verbindung D) die folgenden pharmakologischen Eigenschaften (angegeben als mittlere effektive Dosis (ED50) in mg/kg und eine mittlere lethale Dosis (LD50) in mg/kg): Verbindung A B a D UnterdrUckung der spontanen Motilität (Maus) 6,3 6,3 6,3 2,5 Unterdrückung des bedingten Reflexes (Ratte) 9,6 3,2 4 4 Unterdrückung der Kampftätigkeit (Maus) 16,8 13 30 5,2 Ataxie (Maus) 17 Wirkung als Antagonist von Apomorphin (Ratte) 20 12 60 5-10 Katalepsie (Ratte) 10 40 80-160 1O-20 Wirksamkeit als Antagonist von Norepinephrin (Ratte) 2,7 1,25 0,31 1,25 LD50 (Maus) >1020 >640 >640 >640 Die erfindungsgemäßen Piperidin-Spiroverbindungen (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können ohne Gefahr in Form von Tabletten als Tranquilizer, z.B. bei Schizophrenie oder Manie verabfolgt werden. Die übliche Tagesdosis für Erwachsene beträgt 50-300 mg, d.h. 2-12 Tabletten, die je 25 mg der Verbindung (I) enthalten. Die Tabletten können beispielsweise folgende Zusammensetzung haben: Verbindung (I) 25 mg Lactose 54 mg Stärke 15 mg Natriumsalz von Carboxymethylcellulose 2 mg Talkum 26 mg Magnesiumstearat 1 mg Raffinierte Saccharose 73,5 mg Acacia 2,2 mg Calciumcarbonat 11,2 mg Bienenwachs 0. 1 mg insgesamt 210 mg Die Tabletten können mit Zucker überzogen sein.The piperidine spiro compounds (I) according to the invention are valuable Tranquilizers. For example, have 8-5- (2-chloro-10-phenothiazinyl) propyl7-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiro (4,5) decane hydrochloride (compound A), 3-oxo-8- / 3- (2-trifluoromethyl-10-phenothiazinyl) propyl7-1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decane hydrochloride (compound B), 8-5- (2-acetyl-10-phenothiazinyl) propy g-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiroL4, S7decane (compound C) and 4-oxo-9-F3- (2-trifluoromethyl-10-phenothiazinyl) propyl] -1-thia-5,9 -diazaspiro- [5.5] undecane (Compound D) the following pharmacological properties (indicated as a mean effective dose (ED50) in mg / kg and a mean lethal dose (LD50) in mg / kg): Compound A B a D suppression of spontaneous motility (mouse) 6.3 6.3 6.3 2.5 Suppression of the conditioned reflex (rat) 9.6 3.2 4 4 Suppression of the Combat activity (mouse) 16.8 13 30 5.2 Ataxia (mouse) 17 Effect as an antagonist of Apomorphine (rat) 20 12 60 5-10 Catalepsy (rat) 10 40 80-160 1O-20 efficacy as an antagonist of norepinephrine (rat) 2.7 1.25 0.31 1.25 LD50 (mouse)> 1020 > 640> 640> 640 The piperidine spiro compounds (I) according to the invention and Their pharmaceutically acceptable salts can be safely in the form of tablets administered as a tranquilizer, e.g. for schizophrenia or mania. The usual Daily dose for adults is 50-300 mg, i.e. 2-12 tablets that ever 25 mg of the compound (I) contain. The tablets can, for example, be as follows Composition have: Compound (I) 25 mg lactose 54 mg starch 15 mg sodium salt of carboxymethyl cellulose 2 mg talc 26 mg magnesium stearate 1 mg refined sucrose Acacia 73.5 mg Calcium Carbonate 2.2 mg 11.2 mg Beeswax 0.1 mg total 210 mg The tablets may be coated with sugar.
Beispiel 1 Man läßt 10 g Phenthiasin in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid, das aus 1,4 g Natrium hergestellt worden ist, reagieren. Dann ersetzt man das Ammoniak durch Xylol. Zur Xylollösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 15 g 8-Chlorpropyl)-5-oso-1-thia-4, 8-diazaspiro, 57decan in 120 ml Xylol innerhalb ungefahr einer Stunde, während man auf 130-140°C erhitzt. Anschließend hält man die Temperatur eine weitere Stunde bei 130-140°C. Man kühlt das Gemisch, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Example 1 10 g of phenthiasin are left in liquid ammonia with sodium amide, which has been prepared from 1.4 g of sodium react. Then you replace the ammonia by xylene. A solution of 15 g of 8-chloropropyl) -5-oso-1-thia-4 is added dropwise to the xylene solution, 8-diazaspiro, 57decane in 120 ml of xylene within about an hour, while one heated to 130-140 ° C. The temperature is then held for a further hour at 130-140 ° C. The mixture is cooled, washed with water and dried over sodium sulfate.
Man destilliert das Xylol ab und löst den öligen Rückstand in Äther. Man führt trockenes Chlorwasserstoffgas in die Ätherlösung ein, wobei 12 g 3-Oxo-8-[3-(10-phenothiazinyl)-proypyl]-1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decanhydroohlorid vom Schmelzpunkt 197-198°C (Zers.) ausgefällt werden.The xylene is distilled off and the oily residue is dissolved in ether. Dry hydrogen chloride gas is introduced into the ethereal solution, 12 g of 3-oxo-8- [3- (10-phenothiazinyl) propyl] -1-thia-4,8-diazaspiro being added [4,5] decane hydrochloride with a melting point of 197-198 ° C (decomp.) Can be precipitated.
Beispiel 2 Man löst 3,1 g 2-Chlor-10-(3-chlorpropyl)phenthiazin und 2,1 g 3-Oxo-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-dedan in 100 ml Äthanol und gibt 3 g Kaliumcarbonat zur Lösung. Man erhitzt das Gemisch 48 Stunden am Rückfluß, destilliert das Lösungsmittel ab, gibt 100 ml Wasser zum Rückstand, extrahiert das abgeschiedene Öl mit Benzol, trocknet den Extrakt huber Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei man einen rötlich-braunen öligen Rückstand erhält, den man durch Säulenchromatographie mit 60 g aktiviertem Aluminiumoxyd reinigt, Man eluiert das nicht umgesetzte 2-Chlor-iO-(3-chlorpropyl)phenthiaabn zuerst mit Benzol und eluiert dann das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Man engt das Eluat ein und kristallisiert die erhaltenen weißen Kristalle aus Aceton um, wobei man 2,4 g 8-t3-(2-Chlor-1 0-phenthiazinyl)propyl7-3-oxo-1-thia 4,8-diazaspiro[4,5]decan in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 154-156°C erhält. Das Hydrochlorid dieser Verbindung in Form von aus Methanol umkristallisierten weißen Nadeln schmilzt bei 262-264°C (Zers.). Example 2 Dissolve 3.1 g of 2-chloro-10- (3-chloropropyl) phenthiazine and 2.1 g of 3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro- [4.5] -dedan in 100 ml of ethanol and gives 3 g of potassium carbonate to the solution. The mixture is refluxed for 48 hours and the solvent is distilled from, add 100 ml of water to the residue, extract the separated oil with benzene, dries the extract over sodium sulfate and distills in the solvent reduced pressure, giving a reddish-brown oily residue, which is purified by column chromatography with 60 g of activated aluminum oxide, The unreacted 2-chloro-iO- (3-chloropropyl) phenthiaabn is first eluted with Benzene and then elute the desired product with ethyl acetate. The eluate is concentrated and the white crystals obtained recrystallized from acetone, whereby one 2.4 g of 8-t3- (2-chloro-10-phenthiazinyl) propyl7-3-oxo-1-thia 4,8-diazaspiro [4.5] decane obtained in the form of white needles with a melting point of 154-156 ° C. The hydrochloride of this Compound in the form of white needles recrystallized from methanol melts at 262-264 ° C (dec.).
Beispiel 3 Man erhitzt ein Gemisch von 11,2 g 1--(2-Chlor-10-phenthiazinyl)propyl]-4-oxopiperidin, 3 g Thioglykolsäure, 1,8 g Ammoniumcarbonat und 300 ml Benzol 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß in einem Kolben, der mit einem Aufsatz zur Entfernung des Wassers versehen ist. Als azeotropes Gemisch mit Benzol werden 1,3 ml Wasser, das durch die Reaktion gebildet wurde, abgetrennt. Man kühlt das Reaktionsgemisch, wäscht mit einem Ammoniakwasser und trocknet über Natriumsulfat. Man destilliert das Benzol unter vermindertem Druck ab, wobei ein rötloh-brauner Rückstand verbleibt, den man aus Aceton umkristallisiert, wobei man 6,5 g 8-5-(2-Chlor-10-phenthiasinyl) propyl7-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiro-[4,5]-decan in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 154 bis 156 0 erhält, Beispiel 4 Man erhitzt 30 g 1-[3-(10-Phenthiazinyl)-propyl]-4-oxopiperidin, 13 g 2-Mercaptopropionsäure und 8 g Ammoniumcarbonat in 400 ml siedendem Benzol und behandelt das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise, wobei man 2-Methyl-8-3 (1 0-phenthiazinylpropyl)propyl7-3 oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]-decan (16 g) in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 185-186°C erhält. Example 3 A mixture of 11.2 g of 1 - (2-chloro-10-phenthiazinyl) propyl] -4-oxopiperidine is heated, 3 g of thioglycolic acid, 1.8 g of ammonium carbonate and 300 ml of benzene for 15 hours with stirring at reflux in a flask fitted with an attachment for removing the water is. As an azeotropic mixture with benzene, 1.3 ml of water are obtained by the reaction was formed, separated. The reaction mixture is cooled and washed with an ammonia water and dry over sodium sulfate. The benzene is distilled off under reduced pressure from, leaving a reddish-brown residue, which is recrystallized from acetone, 6.5 g of 8-5- (2-chloro-10-phenthiasinyl) propyl7-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiro- [4.5] -decane obtained in the form of white needles with a melting point of 154 to 156 0, example 4 30 g of 1- [3- (10-phenthiazinyl) propyl] -4-oxopiperidine and 13 g of 2-mercaptopropionic acid are heated and 8 g of ammonium carbonate in 400 ml of boiling benzene and treat the reaction mixture in the manner described in Example 3, using 2-methyl-8-3 (1 0-phenthiazinylpropyl) propyl7-3 oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decane (16 g) in the form of white needles, melting point 185-186 ° C obtained.
Beispiel 5 Man erhitzt 20,3 g 1-[3-(2-Trifluormethyl-10-phenthiazinyl)-propyl7-4-oxopiperidin, 6 g 3-Mercaptopropionsäure und 5,5 g Ammoniumcarbonat in 400 ml siedendem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß, wobei 2 ml Wasser als azeotropes Gemisch mit Benzol abgetrennt werden. Man behandelt das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise und erhält einen rötlich-braunen Rückstand, den man durch Säulenchromatographie mit 130 g aktiviertem Aluminiumoxyd reinigt. Example 5 20.3 g of 1- [3- (2-trifluoromethyl-10-phenthiazinyl) propyl7-4-oxopiperidine are heated, 6 g of 3-mercaptopropionic acid and 5.5 g of ammonium carbonate in 400 ml of boiling benzene 18 hours under reflux, 2 ml of water being separated off as an azeotropic mixture with benzene will. The reaction mixture is treated in the manner described in Example 3 and a reddish-brown residue is obtained, which can be determined by column chromatography cleans with 130 g activated aluminum oxide.
Man eluiert zuerst das nicht umgesetzte Oxopiperidin mit Toluol und dann das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Die durch Einengung des Eluats erhaltenen weißen Kristalle kristallisiert man aus Isopropanol um, wobei man 4,8 g 4-Oxo-9-t3 (2-trifluormethyl-1 0-phenthiazinyl )propyl7-thia-5,9-diazaspiro[5,5]undecan vom Schmelzpunkt 177 bis 17900 erhält.The unreacted oxopiperidine is first eluted with toluene and then the desired product with ethyl acetate. Those obtained by concentrating the eluate white crystals are recrystallized from isopropanol, 4.8 g of 4-oxo-9-t3 (2-trifluoromethyl-10-phenthiazinyl) propyl7-thia-5,9-diazaspiro [5,5] undecane vom Melting point 177 to 17900 is obtained.
Beispiel 6 Man erhitzt 20 g 1-[3-(10-Phenthiazinyl )propyl7-4-oxopiperidin, 6,5 g Thioglykolsäure und 5,2 g Propylamin in 400 ml siedendem Benzol und behandelt das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise, wobei man einen rötlich-braunen Rückstand erhält, den man durch Säulenchromatographie auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise reinigt. Example 6 20 g of 1- [3- (10-phenthiazinyl) propyl7-4-oxopiperidine are heated, 6.5 g of thioglycolic acid and 5.2 g of propylamine in 400 ml of boiling benzene and treated the reaction mixture in the manner described in Example 3, whereby one reddish-brown A residue is obtained which is converted to that described in Example 5 by column chromatography Way cleanses.
Man wandelt das durch Einengung des mit Äthylacetat erhaltenen Eluats erhaltene rötlich-braune ölige Produkt in das kristalline Oxalat um und kristallisiert die Kristalle aus Isopropanol um, wobei man 4,1 g 3-Oxo-8-g-(10-phenthiazinyl)propyl]-4-propyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decanoxalat 025H31N352001/2(0211204) vom Schmelzpunkt 208-209°C (Zers.) erhält.This is converted by concentrating the eluate obtained with ethyl acetate obtained reddish-brown oily product into the crystalline oxalate and the crystals recrystallized from isopropanol, giving 4.1 g of 3-oxo-8-g- (10-phenthiazinyl) propyl] -4-propyl-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane oxalate 025H31N352001 / 2 (0211204) with a melting point of 208-209 ° C (dec.).
Beispiel 7 bis 24 Auf die in den Beispielen 1 bis 6 beschriebene Weise werden die folgenden Piperidin-Spiroverbindungen (I) hergestellt: 7) 3-Oxo-8-g-(10-phenthiazinyl) äthy g-1-thia-4, 8-diazaspiro[4,5]decanoxalat, Schmelzpunkt 91 bis 930C (Zers.); 8) 8-[2-(2-chlor-10-phenthiazinyl)äthyl]@@@@@-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid, Schmelzpunkt 262 bis 26400, 9) 8-ß-(2-Methyl-10-phenthiazinyl) propyl7-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid, Schmelzpunkt 220 bis 222°C (Zers.) 10) 3-0io-8-n-(2-trifluqrmethyl-10-phenthiazinyl) propyl7-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid, Schmelzpunkt 260 bis 2620C (Zers). Examples 7 to 24 To that described in Examples 1 to 6 The following piperidine spiro compounds (I) are prepared: 7) 3-Oxo-8-g- (10-phenthiazinyl) ethy g-1-thia-4, 8-diazaspiro [4.5] decanoxalate, melting point 91 to 930C (dec.); 8) 8- [2- (2-chloro-10-phenthiazinyl) ethyl] @@@@@ - 3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decane hydrochloride, Melting point 262 to 26400, 9) 8-ß- (2-methyl-10-phenthiazinyl) propyl7-3-oxo-1-thia-4, 8-diazaspiro [4,5] decane hydrochloride, melting point 220 to 222 ° C (decomp.) 10) 3-0io-8-n- (2-trifluoromethyl-10-phenthiazinyl) propyl7-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane hydrochloride, m.p. 260-2620C (Dec).
11)8-[(3-(2-Methoxy-10-phent@iazinyl)propyl]-3-oxo-thia 4,8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid, Schmelzpunkt 184 bis 18700, 12) 8-[3-(2-Methylthio-10-phenthiazinyl)propyl]-3-oxo-1-thia-4,8-diazasprio[4,5]decanhydrochlorid, Schmelzpunkt 220 bis 2230C (Zers.), 13) 8-[3-(2-Acethyl-10-phenthiazinyl)propyl]-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt 150 bis 1 520C, 14) 8-[1- Methyl-2-(10-phenthiasinyl)äthyl]-3-oxo-1-thia-4,8-diakaspiro[4,5]decahydrochlorid. Schmelzpunkt 225 bis 227°C (Zers.), 15) 8-[3-(2-Methoxy-10-phenthiazinyl)-2-methylpropyl]-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt 192 bis 1940a, 16) 4-Oxo-9-[3-(10-phenthiazinyl)propyl]-1-thia-5,9-diazaspiro[5,5]undecan, Schmelzpunkt 195 bis 196°C, 17) 9-[3-(2-Chlor-10-phenthiazinyl)propyl]-4-oxo-1-thia-5,9-diazspiro[5,5]undecan, Schmelzpunkt 216 bis 217°C, 18) 8-5-(2-Chlor-1O-phenthiazinyl) propyl7-2-methyl-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]-decanyhydrochlorid, Schmelzpunkt 168 bis 169°C, 19) 8-[3-(2-Trifluormethyl-10-phenthiazinyl)propyl]-2-methyl-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decanhydroxhlorid Schmelzpunkt 182 bis 184°C, 20) 8-[3-(2-Chlor-10-phenthiazinyl)propyl]-4-methyl-3-oxo 1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid, Schmelzpunkt 200 bis 2020C (Zers.), 21) 8-[3-(10, 11-Dihydro-5H-dibenz[b.f]azepin-5-yl)propyl]-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid, Schmelzpunkt 241 bis 24300 (Zers.), 22) 8-[3-(10, 11-Dihydro-5H-dibenz[b.f]azepin-5-yl)propyl]-2-methyl-3-oxo-1-thia-4,8-diasaspiro[4,5]decanhydrochlorid Schmelzpunkt 273 bis 275°C (Zers.), 23) 9-[3-(10, 11-Dihydro-5H-dibenz[b.f]azepin-5-yl)propyl]-4-oxo-1-thia-5,9-diazaspiro[5,5]undecanhydrochlorid, Schmelapunkt 249 bis 252°C (Zers.), 24) 8-[3-(10, 11-dihydro-5H-dibens[b.f]azepin-5-yl)propyl]-4-methyl-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decahydrochlorid, Schmelzpunkt 236 bis 239°C (Zers.) 11) 8 - [(3- (2-methoxy-10-phent @ iazinyl) propyl] -3-oxo-thia 4,8-diazaspiro [4,5] decane hydrochloride, Melting point 184 to 18700, 12) 8- [3- (2-methylthio-10-phenthiazinyl) propyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazasprio [4,5] decane hydrochloride, Melting point 220 to 2230C (dec.), 13) 8- [3- (2-Acethyl-10-phenthiazinyl) propyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane, Melting point 150-1 520C, 14) 8- [1-methyl-2- (10-phenthiasinyl) ethyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diakaspiro [4.5] decahydrochloride. Melting point 225-227 ° C (dec.), 15) 8- [3- (2-Methoxy-10-phenthiazinyl) -2-methylpropyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5 ] decan, Melting point 192 to 1940a, 16) 4-Oxo-9- [3- (10-phenthiazinyl) propyl] -1-thia-5,9-diazaspiro [5,5] undecane, Melting point 195 to 196 ° C, 17) 9- [3- (2-chloro-10-phenthiazinyl) propyl] -4-oxo-1-thia-5,9-diazspiro [5.5] undecane, Melting point 216 to 217 ° C, 18) 8-5- (2-chloro-1O-phenthiazinyl) propyl7-2-methyl-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] -decanyhydrochloride, Melting point 168-169 ° C, 19) 8- [3- (2-trifluoromethyl-10-phenthiazinyl) propyl] -2-methyl-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4.5] decane hydroxyl chloride M.p. 182-184 ° C, 20) 8- [3- (2-chloro-10-phenthiazinyl) propyl] -4-methyl-3-oxo 1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decane hydrochloride, melting point 200 to 2020C (dec.), 21) 8- [3- (10, 11-dihydro-5H-dibenz [b.f] azepin-5-yl) propyl] -3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro [4,5] decane hydrochloride, Melting point 241 to 24300 (dec.), 22) 8- [3- (10, 11-dihydro-5H-dibenz [bf] azepin-5-yl) propyl] -2-methyl-3-oxo-1-thia- 4,8-diasaspiro [4.5] decane hydrochloride Melting point 273 to 275 ° C (decomp.), 23) 9- [3- (10, 11-dihydro-5H-dibenz [bf] azepin-5-yl) propyl] -4-oxo-1-thia-5, 9-diazaspiro [5,5] undecane hydrochloride, Melting point 249 to 252 ° C (dec.), 24) 8- [3- (10, 11-dihydro-5H-dibens [bf] azepin-5-yl) propyl] -4-methyl-3-oxo-1- thia-4,8-diazaspiro [4,5] decahydrochloride, Melting point 236 to 239 ° C (dec.)
Claims (27)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6746966 | 1966-10-14 | ||
| JP6945366 | 1966-10-20 | ||
| JP7506166 | 1966-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1720041A1 true DE1720041A1 (en) | 1971-05-19 |
| DE1720041B2 DE1720041B2 (en) | 1977-10-13 |
| DE1720041C3 DE1720041C3 (en) | 1978-06-08 |
Family
ID=27299458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1967Y0001214 Expired DE1720041C3 (en) | 1966-10-14 | 1967-10-13 | 1 -Phenthiazinylpropyl-piperidine-4spiro-2'-thiazolidine or tetrahydro-13-thiazine compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE705013A (en) |
| CA (1) | CA948633A (en) |
| DE (1) | DE1720041C3 (en) |
| SE (1) | SE348202B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2425306A1 (en) * | 1973-05-28 | 1975-01-02 | Yoshitomi Pharmaceutical | IMIDAZOLIDO SQUARE CLAMP ON 1.5-C SQUARE CLAMP FOR THIAZOLIDINE-3-SPIRO-4'-PIPERIDINE DERIVATIVES, THEIR SALT, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS |
-
1967
- 1967-10-12 BE BE705013D patent/BE705013A/fr unknown
- 1967-10-12 SE SE1399467A patent/SE348202B/xx unknown
- 1967-10-13 DE DE1967Y0001214 patent/DE1720041C3/en not_active Expired
- 1967-10-13 CA CA002,434A patent/CA948633A/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2425306A1 (en) * | 1973-05-28 | 1975-01-02 | Yoshitomi Pharmaceutical | IMIDAZOLIDO SQUARE CLAMP ON 1.5-C SQUARE CLAMP FOR THIAZOLIDINE-3-SPIRO-4'-PIPERIDINE DERIVATIVES, THEIR SALT, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE705013A (en) | 1968-02-15 |
| CA948633A (en) | 1974-06-04 |
| DE1720041B2 (en) | 1977-10-13 |
| SE348202B (en) | 1972-08-28 |
| DE1720041C3 (en) | 1978-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2243961C2 (en) | ||
| DE2742435A1 (en) | AMINO ALKYL ETHER OF THE PEPTIDES TETRAHYDRO- SL 7810 / F-II, S 31794 / F-1, ACULEACIN A AND TETRAHYDROECHINOCANDIN B, THEIR USE AND PRODUCTION | |
| DE1018422B (en) | Process for the preparation of basic substituted heterocycles | |
| EP1475379B1 (en) | Use of scopine ester derivatives for the synthesis of drugs | |
| DE1720041A1 (en) | Piperidine spiro compounds and process for their preparation | |
| DE1470440C3 (en) | 5- square bracket to 3- (4-carbamoyl-4-piperidino) -propyl square bracket to -10.H-dihydro-SH-dlbenz square bracket to b, square bracket to azepine | |
| DE1090667B (en) | Process for the preparation of basic phenthiazine derivatives | |
| AT208870B (en) | Process for the production of new N-substituted azepines or dihydroazepines | |
| DE3204074C2 (en) | ||
| CH497459A (en) | 3-Oxo-8-(10-phenothiazinylalkyl)-1-thiadiazaspiroalkanes | |
| AT276383B (en) | Process for the preparation of new phenylisoindole derivatives and their salts | |
| AT211836B (en) | Process for the production of new phenthiazine derivatives | |
| AT208869B (en) | Process for the production of new N-substituted azepines | |
| DE1119283B (en) | Process for the preparation of new 4-azaphenthiazines | |
| AT210421B (en) | Process for the preparation of new, ester-like 4-hydroxypiperidine derivatives | |
| DE1182237B (en) | Process for the preparation of 10- [4'-hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidinoalkyl] -phenthiazine derivatives | |
| DE1137025B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives | |
| AT219600B (en) | Process for the preparation of new pyrido-benzothiazine derivatives | |
| AT211001B (en) | Process for the production of new scopin ethers | |
| DE1795153A1 (en) | New N-substituted piperidine spiro compounds, their use and production | |
| AT313890B (en) | Process for the production of new N- (furyl-methyl) -morphinanderivaten and their acid addition salts | |
| AT264496B (en) | Process for the preparation of new dibenzo [a, d] cycloheptatriene derivatives and their acid addition salts or quaternary ammonium compounds | |
| AT241463B (en) | Process for the preparation of new dibenzocycloheptane derivatives | |
| AT205038B (en) | Process for the preparation of new 11-oxo-dibenzo- [b, f] -thia- [1] -aza- [4] -cycloheptadiene- [2,6] compounds which are substituted in the 10-position | |
| AT287726B (en) | Process for the preparation of new 1H-thieno- [3,2-e] -1,4-diazepin-2-ones and their N-oxides and salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |