DE1695898C3 - Process for the preparation of riboflavin tetrabutyrate - Google Patents
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Description
R -SO2CIR -SO 2 CI
worin R cine Alkyl-, Phenyl-, Toluyl- oder Naphthylgruppc bedeutet, und 10,0 !1,0 Mol Buttersäure bei einer Tcmpcratui von etwa 50 -60"C etwas mehr als 8,8 —10,4 Mol der organischen !Base zugibt und dann in der zweiten Stufe zu der Reaktionsmischung weitere 4,0 6,0 Mol der organischen Base bei einer um etwa 10 40 C über der Temperatur der ersten Stufe liegenden Temperatur zusetzt.wherein R c is an alkyl, phenyl, toluyl or naphthyl group means, and 10.0! 1.0 mol of butyric acid at a temperature of about 50-60 "C slightly more than 8.8-10.4 mol of the organic base is added and then in the second stage to the Reaction mixture a further 4.0 6.0 moles of the organic base at a temperature of around 10 40 ° C added temperature lying above the temperature of the first stage.
2525th
3°3 °
Die Erfindung betriff; ein Verfahren zur Herstellung von Riboflavintetrabutyrat durch Umsetzen von Riboflavin mit Buttersäure in Gegenwart eines Sulfonylchlorids und einer organischen Base.The invention concerns; a process for producing riboflavin tetrabutyrate by reaction of riboflavin with butyric acid in the presence of a sulfonyl chloride and an organic base.
Es ist allgemein bekannt, daß Riboflavin in Fetten und Ölen unlöslich, in Wasser nur ganz wenig löslich ist und einen bitteren Geschmack besitzt, was dazu führt, daß sich bei Verwendung von Riboflavin im praktischen Gebrauch als Arzneimittel Schwierigkeiten ergeben. Diese nachteiligen Eigenschaften des Riboflavins können dadurch verringert werden, daß man Derivate von ihm herstellt.It is well known that riboflavin is insoluble in fats and oils and only slightly soluble in water and has a bitter taste, which leads to the fact that when using riboflavin in the practical use as a medicine poses difficulties. These disadvantageous properties of the Riboflavins can be reduced by making derivatives of them.
Es wurden schon verschiedene Verfahren zur Synthese von Ribofl. vinderivaten vorgeschlagen, wobei die tetra-Fettsäureester des Riboflavins zu den wertvollsten Derivaten fur den genannten Zweck gehören. So ist das Riboflavintetrabutyrat in Fetten und ölen löslich, und es besitzt auch eine leichte Löslichkeit in verschiedenen organischen Lösungsmitteln. Es kann in vivo durch Pankreas-Lipase und die Duodenal-Flüssigkeiten leicht in Riboflavin und Fettsäure zerlegt bzw. abgebaut werden.There have been several methods for the synthesis of Ribofl. vinderivaten suggested, being the tetra-fatty acid esters of riboflavin are among the most valuable derivatives for this purpose. So is the riboflavin tetrabutyrate in fats and oils soluble, and it also has easy solubility in various organic solvents. It can Easily broken down into riboflavin and fatty acid in vivo by pancreatic lipase and the duodenal fluids or dismantled.
Die Eigenschaften der Riboflavinfettsäureester hängen von den Fettsäuren ab, an welche das Riboflavin gebunden ist. So zeigt Riboiiavinieirabutyrai als Arzneimittcl nicht nur solche Eigenschaften, die mit denen des Riboflavin selbst vergleichbar sind, sondern es kann auch bei der Behandlung von Arteriosklerose eingesetzt werden. Wie die anderen tetra-Fettsäureester des Riboflavins so ist auch Riboflavintetra- r,0 butyrat im Gegensatz zu Riboflavin selbst in Fetten und Dien und verschiedenen organischen Lösungsmitteln leicht löslich.The properties of the riboflavin fatty acid ester depend on the fatty acids to which the riboflavin is bound. Thus, as a medicinal product, riboflavin not only exhibits properties that are comparable to those of riboflavin itself, but it can also be used in the treatment of arteriosclerosis. Like the other tetra-fatty acid ester of riboflavin as well Riboflavintetra- r, 0 butyrate unlike riboflavin itself in fats and diene and various organic solvents is readily soluble.
Einige der bekannten Verfahren zur Herstellung von Fettsäureestern des Riboflavins wenden einen Kondensationsprozeß an, bei dem Essigsäureanhydrid und Pyridin eingesetzt werden (Kuhn und Mitarbeiter, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 66, 1580; K a r r c r und Mitarbeiter, HeI-veiica Chimica Acta, 18. 522). Es wurde auch vergeschlagen, Riboflavin mil Feitsäurcchloridcn in Pyridin umzusetzen (Yagi und Mitarbeiter, Vitamin (K"olo)( 21.217 u. 525). Vor nicht zu langer Zeil wurde Jjn Verführen in Vorschlug gebracht, bei dem ein FeilsiUireanhydrid und Perchlorsäure eingesetzt werden. In der bekanntmachten japanischen Patentanmcldung Nr. 3 548/1966 wird ein Verfahren zur Herstellung von FettsUurecstcrn des Riboflavins beschrieben, bei dem Fctisäureanhydridc und Schwefelsaure umgesetzt werden; hierbei ergeben sich hohe Ausbeuten an Fettsäurccslcrn des Riboflavins.Some of the known processes for the production of fatty acid esters of riboflavin use a condensation process in which acetic anhydride and pyridine are used (Kuhn and co-workers, reports of the German Chemical Society, 66, 1580; K arrcr and co-workers, HeI-veiica Chimica Acta, 18. 522). It was also suggested that riboflavin could be converted into pyridine with fatty acid chloride (Yagi et al., Vitamin (K "olo) ( 21.217 and 525). Not too long ago, a suggestion was made for seduction, in which a fluoric anhydride and perchloric acid were used. Japanese Patent Application Publication No. 3,548/1966 describes a process for the preparation of fatty acid compounds of riboflavin by reacting fatty acid anhydride and sulfuric acid, resulting in high yields of fatty acid compounds in riboflavin.
Bei den vorerwähnten Verfahren ist der Einsatz von Verbindungen wie z. B. Perchlorsäure erforderlich, bei der es sich um eine gefährlich zu handhabende Substanz, handelt. Der Einsatz von Fcttsäurcanhydriden oder -Chloriden ist verhältnismäßig teuer. Deshalb ist das in der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung Nr. 3 750/1966 (Chemical Abstracts. 65, 73Ic [1966]) beschriebene Verfahren zur Herstellung von tetra-Fettsäureestern des Riboflavins gegenüber den vorerwähnten Verfahren vorteilhafter, weil nach ihm die Ester unmittelbar aus verhältnismäßig billigen Substanzen wie Fettsäure, Eulfonyichlorid und einem basischen, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, hergestellt werden können. Bei diesem Verfahren läßt jedoch noch die Ausbeute und die Reinheit des erhaltenen Riboflavintetrabutyrats zu wünschen übrig. Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, dieses Verfahren so zu modifizieren, daß Riboflavintetrabutyrat in höherer Ausbeut« und verbesserter Qualität erhalten wird.In the aforementioned method, the use of compounds such. B. Perchloric acid required which is a dangerous substance to handle. The use of acid canhydrides or chlorides is relatively expensive. That is why it is in the well-known Japanese Process for the preparation described in Patent Application No. 3,750/1966 (Chemical Abstracts. 65, 73Ic [1966]) of tetra-fatty acid esters of riboflavin more advantageous than the aforementioned processes, because, according to him, the esters are made directly from relatively cheap substances such as fatty acids and eulfonyichloride and a basic organic solvent, such as. B. pyridine, can be produced. In this process, however, the yield and purity of the riboflavin tetrabutyrate obtained still fail to be desired. The invention is therefore based on the object of modifying this method in such a way that that riboflavin tetrabutyrate is obtained in higher yield and improved quality.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird die Umsetzung zwischen Riboflavin, Buttersäure, einem Sulfonylchlorid und einer organischen Base so durchgeführt, daß man in der ersten Stufe zu einer Mischung aus 1 MoI Riboflavin, 4,4- 5,2 Mol eines Sulfonylchlorids der allgemein FormelTo solve this problem, the conversion between riboflavin, butyric acid, a sulfonyl chloride is used and an organic base carried out so that in the first stage a mixture of 1 mole riboflavin, 4.4-5.2 moles of a sulfonyl chloride of the general formula
R-SO2CIR-SO 2 CI
worin R eine Alkyl-, Phenyl-, Toluyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, und 10,0-11,0 MoI Buttersäure bei einer Temperatur von etwa 50—60" C etwas mehr als 8,8- 10,4 Mol der organischen Base zugibt und dann in der zweiten Stufe zu der Reaktionsmischung weitere 4,0 — 6,0 Mol der organischen Base bei einer um etwa 10--400C über der Temperatur der ersten Stufe liegenden Temperatur zusetzt.where R is an alkyl, phenyl, toluyl or naphthyl group, and 10.0-11.0 mol of butyric acid adds slightly more than 8.8-10.4 mol of the organic base at a temperature of about 50-60 "C and then in the second stage to the reaction mixture a further 4.0 - 6.0 moles of the organic base is added at a temperature of about 10-40 0 C above the temperature of the first stage temperature.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegeben werden: The process according to the invention can be represented by the following reaction scheme:
H3C,H 3 C,
H3C-JH 3 CJ
\Α/ΝγΝ\\ Α / ΝγΝ \
(D(D
CH2O · COC4H,, (C4H9CO · OCH).,CH 2 O · COC 4 H ,, (C 4 H 9 CO · OCH).,
C4H1COOH
(ΠΙ)C 4 H 1 COOH
(ΠΙ)
RSO2CI
(Π)RSO 2 CI
(Π)
H3CH 3 C
Die Reaktion läuft in zwei Stufen üb: Bei der I. Stufe bildet sich das Buttersäureanhydrid aus der Buttersäure und dem Sulfonylchlorid in Gegenwart der organischen Base, und bei der 2, Stufe bildet sich der Buttersäureester des Riboflavins aus dem in der 11, Stufe erhaltenen Buttersäureanhydrid und dem "Riboflavin in Gegenwart weiterer organischer Base, die die Veresterung katalysiert. Beide Stufen sind exotherm. Bei dem aus Chemical Abstracts 65, 73Ie (1966) bekannten Verfahren laufen die beiden Stufen nebeneinander, d. h. gleichzeitig, ab. Dabei kann die Temperatur trotz heftigen Rührens des Reaktionssystems nicht unter Kontrolle gehalten werden. Dies fuhrt zu einer Verringerung der Reinheit des erhaltenen Esters. Wenn da... ι noch die Buttersäure, die ein niederes Molekulargewicht besitzt, eingesetzt wird, so kann diese als Lösungsmittel wirken, und jede Abnahme der Menge der Buttersäure und des Pyridine führt zu einer Erhöhung der Viskosität im Reaktionssystem. Wegen der beiden exothermen Reaktionen hat dies eine örtliche Überhitzung zur Folge, was zu einer Verschlechterung der Ausbeute, der Reinheit und der Farbe des Esters führt. Diese Nachteile treten bei dem in zwei Stufen durchgeführten Verfahren gemäß der Erfindung nicht auf, wie die folgende Tabelle zeigt:The reaction takes place in two stages: I. stage the butyric anhydride is formed from the Butyric acid and the sulfonyl chloride in the presence of the organic base, and at the 2nd stage forms the butyric acid ester of riboflavin from the butyric anhydride obtained in the 11th stage and the "Riboflavin in the presence of another organic base, which catalyzes the esterification. Both stages are exothermic. In the process known from Chemical Abstracts 65, 73Ie (1966), the two stages run side by side, d. H. at the same time, from. The temperature cannot be kept under control despite vigorous stirring of the reaction system. This leads to a reduction in the purity of the ester obtained. If there ... ι the butyric acid, which has a low molecular weight is used, it can act as a solvent, and any decrease in the amount of butyric acid and pyridine leads to an increase in the viscosity of the Reaction system. Because of the two exothermic reactions, this results in local overheating, which leads to a deterioration in the yield, purity and color of the ester. These disadvantages do not occur in the method according to the invention carried out in two stages, such as the following table shows:
Erfindungsgemäßes VerfahrenMethod according to the invention
Bekanntes Verfahren (Chemical Abstracts, 65, 731e [1966])Known method (Chemical Abstracts, 65, 731e [1966])
Ausbeute in % der
theoretischen Menge
Schmelzpunkt
Farbton (Farbdifferenz)Yield in% of
theoretical amount
Melting point
Hue (color difference)
96,5 91,796.5 91.7
147-!48C 145- 147'-C 74 60147-! 48C 145-147'-C 74 60
Zu den vorzugsweise verwendeten Sulfonylchlonden der allgemeinen Formel RSO2Cl gehören beispielsweise Methylsulfonylchlorid, Äthylsulfonylchlorid, p-Toluylsulfonylchlorid und /i-Naphthylsulfonylchiorid. Wenn die Auflösung des Sulfonylchlorids in der Buttersäure durch Erwärmen unterstützt wird, spielt sich die später stattfindende Bildung des Buttersäureanhydrids in flüssiger homogener Phase ab.The sulfonyl chlorides of the general formula RSO 2 Cl which are preferably used include, for example, methylsulfonyl chloride, ethylsulfonyl chloride, p-toluylsulfonyl chloride and / i-naphthylsulfonyl chloride. If the dissolution of the sulfonyl chloride in the butyric acid is supported by heating, the later formation of the butyric anhydride takes place in a liquid, homogeneous phase.
Die Lösung wird auf einer solchen Temperatur, nämlich von etwa 50—600C, gehalten, daß das Sulfonylchlorid nicht auskristallisiert. Dieser Lösung wird das Riboflavin unter Umrühren zugesetzt, wobei eich eine Suspension bildet. Bei der Abkühlung der Suspension auf die richtige Temperatur wird die erforderliche Mönge an organischer Bas« tropfenweise der Suspension zugegeben. Nachdem diese Zugabe beendet ist, wird die Suspension umgerührt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Zu den s vorzugsweise verwendeten organischen Basen gehören beispielsweise Pyridin, Dimcthylanilin und Dimethylformamid. Das ButSersäureanhydrid wird aus der Buttersäure und dem Sulfonylchlorid gebildet. Die als Nebenprodukte anfallende Sulfonsäure und SaI/.-The solution is maintained at such a temperature, namely, from about 50-60 0 C that does not crystallize, the sulfonyl chloride. The riboflavin is added to this solution with stirring, a suspension being formed. When the suspension is cooled to the correct temperature, the required amount of organic base is added dropwise to the suspension. After this addition has ended, the suspension is stirred and kept at this temperature for 20 minutes. The organic bases which are preferably used include, for example, pyridine, dimethylaniline and dimethylformamide. Butyric anhydride is formed from butyric acid and sulfonyl chloride. The sulfonic acid and SaI /.- obtained as by-products
säure werden in dieser Stufe gleichzeitig durch die organische Base neutralisiert. Da die Menge der
organischen Base etwas über der für die Neutralisation benötigten Menge liegt, kann schon eine geringe
Veresterung des in dem Reaktionssystem suspendierten Riboflavins stattfinden. Da jedoch die optimale
Temperatur für die Veresterung höher liegt als diejenige für die Reaktion, bei der sich das Anhydrid
bildet, ist die Veresterung nicht bedeutend.
Die weitere Menge an organischer Base, die erforderlich ist, um die Veresterungsreaktion in der 2. Stufe
zu bewirken, kann tropfenweise bei gleichzeitigem Umrühren zugegeben werden, wobei di° Temperatur
des Systems um 10 bis 400C ansteigt. Wenn die Veresterungsreaktion
vollständig abgeschlossen ist, wird die Lösung klar.acids are simultaneously neutralized by the organic base in this stage. Since the amount of the organic base is somewhat higher than the amount required for neutralization, even a slight esterification of the riboflavin suspended in the reaction system can take place. However, since the optimum temperature for the esterification is higher than that for the reaction in which the anhydride is formed, the esterification is not significant.
The additional amount of organic base that is required to effect the esterification reaction in the 2nd stage, may be added with simultaneous stirring dropwise keeping temperature of the system rises di ° by 10 to 40 0 C. When the esterification reaction is complete, the solution becomes clear.
Nach Beendigung der Reaktion kann die Lösung in Wasser oder in ein anderes Lösungsmittel eingegossen werden, in welchem der durch die Synthese erhaltene Ester wenig löslich ist, so daß das Riboflavintetrabutyrat auskristallisiert. Der Ester kann aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden, und es ist möglich, Ausbeuten von nahezu 95% der theoretischen Ausbeute zu erhalten. Die erhaltenen Ester besitzen eine Reinheit von nahezu 100% und eine einer hohen Qualität entsprechende Farbe.After the reaction has ended, the solution can be poured into water or another solvent in which the ester obtained by the synthesis is sparingly soluble, so that the riboflavin tetrabutyrate crystallized out. The ester can be recrystallized from a suitable solvent and it is possible to obtain yields close to 95% of the theoretical yield. the The esters obtained have a purity of almost 100% and a corresponding high quality Color.
Das nachfolgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung. The following example illustrates the invention.
8,6 kg (38,OMoI) /Ϊ-Naphthylsulfonylchlorid und 7,5 kg (84,8 Mol) n-Buttersäure werden auf 60 C in einem 30-!-Tank erhitzt. Dabei wird das /ϊ-Naphthylsulfonylchlorid vollständig aufgelöst. 3 kg (8,0 Mol) Riboflavin werden dieser Lösung zugesetzt und danach / Ϊ kg (95,1 Mol) Pyridin ganz langsam unter Umrühren und Aufrechterhalten einer Temperatur von 50—6O0C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Pyridine wird die Flüssigkeit 50 Minuten auf 6O0C gehalten. Weitere 3 kg (37,9 Mol) Pyridin werden langsam während 2 Stunden bei einer Temperatur von 80—850C zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Flüssigkeit in 1501 Wasser eingegossen und über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle des Riboflayintetrabutyrats werden filtriert und getrocknet. Das Kristallisat wird aus Methanol und Wasser rekristallisiert, wobei sich eine Ausbeute von 5,03 kg (96,3% der theoretischen Menge) ergibt. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 147 und 1480C. Es konnte eine Reinheit von 100% durch die unten angegebene Methode festgestellt werden; der Farbunterschied ist L 74, a1 - 3,0 und b + 48.8.6 kg (38, OMoI) / Ϊ-naphthylsulfonyl chloride and 7.5 kg (84.8 mol) n-butyric acid are heated to 60 ° C. in a 30% tank. The / ϊ-naphthylsulfonyl chloride is completely dissolved. 3 kg (8.0 mol) of riboflavin are added to this solution and thereafter / Ϊ kg (95.1 mol) of pyridine slowly with stirring and maintaining a temperature of 50-6O 0 C was added. After completion of the addition of the pyridines, the liquid is kept 50 minutes to 6O 0 C. More 3 kg (37.9 mol) of pyridine are added slowly over 2 hours at a temperature of 80-85 0 C. After the reaction has ended, the liquid is poured into 150 liters of water and left to stand overnight. The precipitated crystals of the riboflayin tetrabutyrate are filtered and dried. The crystals are recrystallized from methanol and water, giving a yield of 5.03 kg (96.3% of the theoretical amount). The melting point is between 147 and 148 ° C. A purity of 100% could be determined by the method given below; the color difference is L 74, a 1 - 3.0 and b + 48.
Die Methode zur Bestimmung der Reinheit des Riboflavintetrabutyrats besteht in folgendem:The method of determining the purity of the riboflavin tetrabutyrate consists in the following:
Nachdem die zu untersuchende Probe in einem Vakuumexsikkator (Schwefelsäure) 4 Stunden getrocknet worden war, werden 40 mg des getrockneten Produktes in Äthanol aufgelöst, und es wird mit ÄthanolAfter the sample to be examined has been dried in a vacuum desiccator (sulfuric acid) for 4 hours 40 mg of the dried product is dissolved in ethanol and it is mixed with ethanol
auf 500 cm·1 aufgefüllt, Hiervon werden IO cm1' entnommen und auf 50 art? mit Äthanol aufgefüllt,filled up to 500 cm · 1 , IO cm 1 'are removed from this and cut to 50 art? filled up with ethanol,
Die Extinktion (A,) der so erhaltenen Tcstflüssigkcii wird bei einer Wellenlänge von 445 ιημ gemessen, wobei eine Flüssigkcitsscbichl mit einer Dicke von I i;m mit Äthanol als Kontrollflüssigkeii verwendet wurde. Ein kristallisiertes StandanJriboflavin, das in dem Vakuumexsikkator getrocknet worden war, wird bei 105"C 3 Stunden weiter getrocknet, wonach 50 mg des getrockneten Kristallisats in einer Mischung aus 4 cm·1 Eisessig und 150 cm3 Wasser durch Erhitzen aufgelöst wurden, Die Flüssigkeit wird dann abgekühlt und mK Wasser auf 500 cm3 aufgefüllt, 5 cm"1 dieser Lösung werden mit Äthanol auf 50cnr' aufgefüllt, Die Extinktion (A2) dicsci Slandardlösung wird in derselben Weise wie oben angegeben bestimmt. Aus diesen A1- und /lrWerten kann üvr Reinheitsgrad des RiboflavinielriibtilynilsThe extinction (A,) of the liquid thus obtained is measured at a wavelength of 445 μm, using a liquid with a thickness of 1 m with ethanol as the control liquid. A crystallized stand of jriboflavin which had been dried in the vacuum desiccator is further dried at 105 "C for 3 hours, after which 50 mg of the dried crystallizate are dissolved in a mixture of 4 cm x 1 glacial acetic acid and 150 cm 3 water by heating. The liquid becomes then cooled and made up to 500 cm 3 mK of water, 5 cm " 1 of this solution are made up to 50 cm" with ethanol. The extinction (A 2 ) of the Slandard solution is determined in the same way as stated above. From these A 1 and / r values, it is possible to determine the degree of purity of the Riboflavinielriibtilynil
durch folgende Gleichung errechnet werden:
A, can be calculated by the following equation:
A,
-- (Ii,/ IrI-T.';- (Ii, / IrI-T. ';
(25 ■ 1,745)
(Gewicht der Probe)(25 ■ 1,745)
(Weight of the sample)
L bezeichnet die Intensität des für das Auge sichtbaren Lichtes, (M- bezeichnet die Rolfarbc, ti- die Grlinfarbe, /H- die Gelbfarbe und h- die Blaufarbc, L denotes the intensity of the light visible to the eye, (M- denotes the red color, ti- the grlin color, / H- the yellow color and h- the blue color,
Claims (1)
5,2 Mol eines Sulfonylchlorids der allgemeinen κ> FormelProcess for the preparation of riboflavin butyrate by reacting riboflavin with butyric acid in the presence of a sulfonyl chloride and an organic base, characterized in that in the first stage a mixture of 1 mol of riboflavin, 4,4
5.2 mol of a sulfonyl chloride of the general κ> formula
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8236866 | 1966-12-17 | ||
| DET0034298 | 1967-07-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695898C3 true DE1695898C3 (en) | 1977-10-13 |
Family
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