DE1695744B2 - Derivatives - Google Patents
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Description
S(CHz)4COXS (CHz) 4 COX
worin X ein Chloratorn oder die Gruppe -Ni bedeutet, in an sich bekannter Weise mit dem Äthylester des Glycins bzw. dem Diäthylester der L-GIutaminsäure oder der L-Asparaginsäure kondensiert und im Falle der Verbindung des Ansprur.is 5 den erhaltenen N-[(5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsäurediäthylester alkalisch zur Säure verseift, im Falle der Verbindungen der Ansprüche 2 und 3 den erhaltenen N-[(1-(6-PurinyIthio)valeryl]gIycinäthylester in das Azid überführt, und dieses mit Glycinäthylester kondensiert und gegebenenfalls den erhaltenen N-[<5-(6-Purinylthio)valeryl]glycylglycinäthylesler in die freie Säure alkalisch verseift und diese mit Glycinäthylester in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt.wherein X is a chlorinator or the group -Ni means in a known manner with the ethyl ester of glycine or the diethyl ester of L-glutamic acid or L-aspartic acid condensed and in the case of the connection of the claims 5 the N - [(5- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid diethyl ester obtained is saponified under alkaline conditions to form an acid, in the case of the compounds of claims 2 and 3 the obtained N - [(1- (6-PurinyIthio) valeryl] glycine ethyl ester converted into the azide, and this with Glycine ethyl ester condenses and optionally the N - [<5- (6-purinylthio) valeryl] glycylglycine ethyl ester obtained is saponified under alkaline conditions in the free acid and this reacts with glycine ethyl ester in the presence of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide.
I960), Die Verknöpfung der genannten Aminosäure bzw. der Aminosäure- und Peptidäthylester mit dem Molekül des cancerostatiseh wirksamen 6-(4-Carboxybuty|)thtopurirts führt zn bedeutsamen Änderungen der1960), The linkage of the amino acid mentioned or the amino acid and peptide ethyl ester with the Molecule of the cancerostatiseh effective 6- (4-Carboxybuty |) thtopurirts leads to significant changes in the
-, physiologischen Disposition des genannten Stoffes, welche für die Therapie von malignen Neoplasten erwünscht ist Nach Einführung der genannten Reste in das 6-(4-CarboxybutyI)thiopurinmolekül bleibt seine geringe Toxizität erhalten, in einigen Fällen wird sie-, physiological disposition of the substance mentioned, which is desirable for the therapy of malignant neoplasts After the introduction of the residues mentioned in the 6- (4-carboxybutyl) thiopurine molecule remains his low toxicity received, in some cases it will
in sogar stark vermindert Zugleich sind die antineoplastisch wirksamen Gaben der erfindungsgemäßen 6-(4-Carboxybutyl)thiopurinderivate bei peroraler Verabreichung an die Versuchstiere mit transplantierbaren Tumoren jedenfalls nicht größer als dieselben desgreatly reduced even in the same time are the antineoplastic doses of the present invention 6- (4-carboxybutyl) not thiopurinderivate at pe r administered orally to the test animals with transplantable tumors in any case greater than the same of the
r> genannten Grundstoffes. Dabei zeichnen sich die Verbindungen der Erfindung durch stark selektive antineoplastische Wirkungen aus. Deren Affinitätsgrad zu verschiedenen Geweben des behandelten Makro-Organismus ist unterschiedlich und von der Natur des inr> named raw material. The Compounds of the invention are characterized by highly selective antineoplastic effects. Their degree of affinity to different tissues the treated macro-organism is different and depends on the nature of the in
_>o dem Molekül anwesenden Aminosäure- bzw. Oligopeptidrestes abhängig. Die erhöhte Affinität des Wirkstoffes zu einem gewissen Organ stellt eine der Vorbedingungen für die erfolgreiche therapeutische Anwendbarkeit des jeweiligen Stoffes beim Behandeln einer neoplastischen Erkrankung des Zielorgans dar._> depends on the amino acid or oligopeptide residue present in the molecule. The increased affinity of the active ingredient to a certain organ is one of the prerequisites for the successful therapeutic applicability of the respective substance when treating a neoplastic disease of the target organ.
Die antineoplastische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Organselektivität dieser Wirkung im Vergleich zu bekannten Cancerostatica geht aus dem folgenden Versuchsbericht hervor.The antineoplastic effect of the compounds according to the invention and the organ selectivity of these Effect in comparison to known cancerostatic agents can be seen from the following test report.
N-[<)-(6-Purinylthio)valeryl]glycin-äthylesier; N-fo-iö-PurinylthiojvalerylJglycylglycin-äthyl-N - [<) - (6-Purinylthio) valeryl] glycine-ethylsier; N-fo-iö-purinylthiojvalerylJglycylglycine-ethyl-
ester; N-fo-iö-PurinylthioJvaleryljglycylglycylglycin-ester; N-fo-iö-purinylthioJvaleryljglycylglycylglycine-
äthylester; N-[<5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-glutaminsäure-di-ethyl ester; N - [<5- (6-Purinylthio) valeryl] -L-glutamic acid-di-
äthylester; N-[(5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsäurc.ethyl ester; N - [(5- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid c.
Die diesen Verbindungen gemeinsame Teilstruktur entspricht der Konstitutionsformel.·The partial structure common to these compounds corresponds to the constitutional formula.
S (CHj)4CO-NH-S (CHj) 4 CO-NH-
Bei den untersuchten Tumoren handelt es sich um folgende:The tumors examined are as follows:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Derivate des als cancerostatisch wirksam bekannten 6-(4-Carboxybutyl)thiopurins dar (M. Semonsky, A. Cerny, V. Jelinek: Coll. Czech. Chem. Commun, 2r>, 1091,The compounds according to the invention are derivatives of 6- (4-carboxybutyl) thiopurine, which is known to be cancerostatically effective (M. Semonsky, A. Cerny, V. Jelinek: Coll. Czech. Chem. Commun, 2 r >, 1091,
Die antineoplastische Wirksamkeit ist durch einen Bruch, dessen Zähler die durchschnittliche Tumorgröße einer behandelten, zehn Tiere zählenden Gruppe in Prozenten der durchschnittlichen rumorgröDc einer gleichzeitigen Kontrolltiergruppe (= 100%) angibt, ausgedrückt. Der Nenner gibt die durchschnittliche Lebenszeit einer behandelten, zehn Tiere zählenden Gruppe in Prozenten der durchschnittlichen Lebenszeit einer gleichzahligen Kontrolltiergruppe (= 100%) an. Sind die Unterschiede gegenüber der Kontrollgruppe (100/100) größer als 20%, erreicht der Fischer-Wahrscheinlichkeitskoeffizient einen Wert p= unter 0,05. Die geprüften Stoffe wurden den Versuchstieren in ermittelten optimalen therapeutischen Gaben (die Gaben sind in mg/kg in Klammern in der Tabelle angeführt) kontinuierlich in zwölf 24stündigen Zeitabständen peroral verabreicht, mit Ausnahme von 5-Fluoruracil, das subcutan verabreicht wurde, und zwar ab dem dritten Tag nach der Transplaiitierung der Tumore S 180, SAK, HK und S 37 und ab dem zweiten Tag bei Tumor Y. Die Tumorgröße wurde durch Wägen nach Tötung der Tiere L-rmittelt.The antineoplastic effectiveness is due to a fraction whose numerator is the average tumor size of a treated group of ten animals as a percentage of the average rumor size of one simultaneous control group (= 100%) is expressed. The denominator gives the average Lifetime of a treated group counting ten animals as a percentage of the average lifetime an equal group of control animals (= 100%). Are the differences from the control group (100/100) greater than 20%, the Fischer probability coefficient reaches a value p = less than 0.05. the The substances tested were given to the test animals in optimal therapeutic doses determined (the doses are in mg / kg in brackets in the table) continuously at twelve 24-hour intervals administered orally, with the exception of 5-fluorouracil, which was administered subcutaneously, from on the third day after the translocation of the tumors S 180, SAK, HK and S 37 and from the second day onwards Tumor Y. Tumor size was L-determined by weighing after sacrificing the animals.
(200)(200)
(200)(200)
(200)(200)
(200)(200)
(200)(200)
B 5-FluoruracilB 5-fluorouracil
Aus den in der Tabelle angeführten Daten geht hervor, daß sich der N-[<5-(6-Purinylthio)valery!]glycinäthylester (Bl) spezifisch therapeutisch, d.h. als Wachstumsinhibitor des Tumors als auch auf die Lebenszeit der Versuchstiere, bei Klausen mit Crockersarkom S 180 günstig auswi-kt, N-[<5-(6-PurinyIthio)valeryl]-glycylglycinäthylester (B2) W kt spezifisch bei Mäusen mit Ascites-Sarkom S 37. Die N-[(5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsäure (BS) ist beim Yoshida-Sarkom der Ratte spezifisch antineoplastisch wirksam.The data given in the table show that the N - [<5- (6-purinylthio) valery!] Glycine ethyl ester (Bl) specifically therapeutic, i.e. as a growth inhibitor of the tumor as well as on the Lifetime of the experimental animals, in Klausen with Crocker's sarcoma S 180 has a favorable effect, N - [<5- (6-PurinyIthio) valeryl] -glycylglycine ethyl ester (B2) W kt specific in mice with ascites sarcoma S 37. The N - [(5- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid (BS) has a specific antineoplastic effect in Yoshida sarcoma in the rat.
N-[o-(6-Purinylthio)valeryrj-L-glutaminsäurediäthylester (B4) ist bei Mäusen mit Crockersarkom S 180 spezifisch wirksam.N- [o- (6-purinylthio) valeryrj-L-glutamic acid diethyl ester (B4) is S 180 in mice with Crocker's sarcoma specifically effective.
Was die Affinität der Stoffe zu den einzelnen Geweben anbelangt, sieht das Verteilungsbild der drei Stunden nach Verabreichung folgendermaßen aus: Im Fall der Verbindung Bl liegt ein um 100% höherer Wert der Radioaktivität im Gewebe der Lunge vor wie mit 6-(4-Carboxybuiyl)thiopurin (Vergleichssubstanz A), ein wesentlich höherer Wert der Radioaktivität wurde auch in der Milz gefunden. Im Fall von B2 wurde ein 30maI höherer Wert der Radioaktivität im Hirn, ein 45mal höherer Wert in der Haut und ein etwa 50mal höherer Wert im Muskelgewebe im Vergleich mit der Vergleichssubstanz A gefunden. Aus einem analogen Vergleich von Bl und B2 geht hervor, daß der spezifische Radioaktivitätsspiegel im Lungengewebe beim ersten Stoff etwa 50mal höher, im Hautgewebe 120ma! höher gegenüber dem zweiten Stoff liegt.As far as the affinity of the substances to the individual tissues is concerned, see the distribution picture of the three Hours after administration as follows: In the case of the compound B1, the value is 100% higher the radioactivity in the tissue of the lungs as with 6- (4-carboxybuiyl) thiopurine (comparison substance A) a much higher level of radioactivity was also found in the spleen. In the case of B2, a 30maI higher level of radioactivity in the brain, a 45 times higher level in the skin and about 50 times higher Value found in muscle tissue in comparison with comparison substance A. From an analog Comparison of B1 and B2 shows that the specific radioactivity level in the lung tissue in the first fabric about 50 times higher, in the skin tissue 120ma! higher than the second fabric.
Die chronische Toxizität der Verbindungen Bl, B2 undN-to-ie-PurinylthioJvaleryljglycylglycylglycin-äthylester(B3) wurde im Vergleich zur Vergleichssubstanz A an Gruppen von je 10 männlichen H-*Stamm--M9usen bei einer täglichen peroralen Dosierung von 600 mg/kg untersucht. Die durch den LTw-Wert ausgedrückte Toxizität betrug 30 Tage für A, 33 Tage für B1, 47 Tage für B2 unrl 38 Tage für B3.The chronic toxicity of the compounds B1, B2 and N-to-ie-purinylthio / valeryl / glycylglycylglycine ethyl ester (B3) was compared to comparison substance A on groups of 10 male H- * strain M9usen at a daily oral dose of 600 mg / kg. The one expressed by the LTw value Toxicity was 30 days for A, 33 days for B1, 47 days for B2 and 38 days for B3.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise so herstellen, daß man ein 6-(4-Carboxybulyl)-thiopurinderival der allgemeinen FormelThe compounds according to the invention can be prepared in a manner known per se in such a way that one 6- (4-Carboxybulyl) -thiopurine equivalents of the general formula
S(CH2)^COXS (CH 2 ) ^ COX
worin X ein Chloratom oder die Gruppe — Nj bedeutet, mit dem Äthylester bzw. Diäthylester der zu verknüpfenden Aminosäure zu dem entsprechenden N-[d-(6-Purinylthio)va!ery!]aminosäureäthy!ester bzw. -diäthylester kondensiert; im Falle der Verbindung des Anspruchs 5 wird der erhaltene Diäthylester dann alkalisch zur Säure verseift; im Falle der Verbindungen der Ansprüche 2 und 3 wird der erhaltene Ester in das Azid überführt und dieses mit Glycinäthylescer kondensiert und gegebenenfalls der erhaltene N-[<5-(6-Purinylthio)valeryl]glycylglycinäthylester in die freie Säure alkalisch verseift und diese mit Glycinäthylester in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. wherein X is a chlorine atom or the group - Nj, with the ethyl ester or diethyl ester to be linked Amino acid to the corresponding N- [d- (6-purinylthio) va! Ery!] Amino acid ethyl ester or diethyl ester condensed; in the case of the compound of claim 5, the diethyl ester obtained is then alkaline saponified to acid; in the case of the compounds of claims 2 and 3, the ester obtained is converted into the Azide transferred and this condensed with Glycinäthylescer and optionally the N - [<5- (6-Purinylthio) valeryl] glycylglycine ethyl ester saponified alkaline in the free acid and this reacted with glycine ethyl ester in the presence of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide.
Die Kondensation des (5-(6-Purinylthio)valeriansäurechlorids als 6-(4-Carboxybutyl)thiopurinderivat mit den angegebenen Aminosäureestern läßt sich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 1—2 Kohlenstoffatomen, vorteilhaft Methylenchlorid, unter Verwendung von mindestens zwei Äquivalenten des Aminosäureesters oder einem Äquivalent des Aminosäureesters und einem Äquivalent einer organischen tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, durchführen. The condensation of (5- (6-purinylthio) valeric acid chloride as 6- (4-carboxybutyl) thiopurine derivative with the specified amino acid esters can be used in one inert organic solvents such as halogenated aliphatic hydrocarbons with 1–2 carbon atoms, advantageously methylene chloride, using at least two equivalents of the Amino acid ester or one equivalent of the amino acid ester and one equivalent of an organic one tertiary base, for example triethylamine, perform.
Die Kondensation des d-(6-Purinylthio)valeriansäureazids als 6-(4-Carboxybutyl)thiopurinderivat mit den angegebenen Aminosäureestern läßt sich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Dimethylformamid oder Dioxan, unter VerwendungThe condensation of d- (6-purinylthio) valeric acid azide as 6- (4-carboxybutyl) thiopurine derivative with the specified amino acid esters can be used in one inert organic solvents such as methylene chloride. Dimethylformamide or dioxane, using
von mindestens zwei Äquivalenten des Aminosäureesters oder einem Äquivalent des Aminosäureesters und einem Äquivalent einer organischen tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, durchführen.of at least two equivalents of the amino acid ester or one equivalent of the amino acid ester and one equivalent of an organic tertiary base, for example triethylamine.
Das als Ausgangsmaterial dienende (5-(6-PurinyI-thio)va|eriansäurechlorid gewinnt man mit Vorteil durch Reaktion der Säure mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Dimethylformamid als Katalysator. In demselben Medium, ohne Isolierung des Chi .ids in Reinform, kann man dessen Kondensation mit den angegebenen Aminosäureestern durchführen. Methylenchlorid eignet sich als Reaktionsmedium auch deshalb, weil bei der Herstellung von Derivaten optisch aktiver Aminosäuren keine Razemisierung erfolgtThe starting material (5- (6-PurinyI-thio) va | eric acid chloride is obtained with advantage by reacting the acid with thionyl chloride in an inert organic solvent such as methylene chloride, in the presence of dimethylformamide as a catalyst. In the same medium, without isolating the Chi .ids in its pure form, its condensation can be carried out with the specified amino acid esters. Methylene chloride is also suitable as a reaction medium because it is optical in the preparation of derivatives of active amino acids no racemization occurs
Die andere Ausgangsverbindung, das o-(6PurinyI-thio)valeriansäureazid, ist leicht zugänglich aus dem Säureester über dessen Hydrazid. Bei Verwendung der Azidmethode erfolgt keine Razemisierung von optisch aktiven Aminosäureestern.The other starting compound, o- (6PurinyI-thio) valeric acid azide, is easily accessible from the acid ester via its hydrazide. When using the With the azide method, there is no racemization of optically active amino acid esters.
Nähere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor. Die Schmelzpunkte, am Koflerblock ermittelt, sind in Celsiusgrad angegeben.Further details of the process according to the invention can be found in the following examples. The melting points, determined on the Kofler block, are in Degrees Celsius.
Beispiele
1. N-[<5-(6- Purinylthio)valeryl]glycinäthy lesterExamples
1. N - [<5- (6-purinylthio) valeryl] glycine ethyl ester
Zu einer Suspension von 25,2 g (0,1 Mol) 6-(4-Carboxybutyljthiopurin in 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 0,2 ml wasserfreies Dimethylformamid zu. Hierzu tropft man bei Raumtemperatur 13 g (0,11 Mol) Thionylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch erhitzt man zwei Stunden zum Sieden unter Rückfluß unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit, danach kühlt man es ab und bei -5° bis 5°C versetzt man es mit einer Lösung von 41,2 g (0,4 Mol) frisch destilliertem Glycinäthylester in 41 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur gibt man 50 ml Äthano. zu und schüttelt das Gemisch mit 50 ml 1 M NaHCC>3 und zweimal mit je 50 ml Wasser. Nach Abdestillieren von Methylenchlorid, zum Schluß im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 40-500C, kristallisiert man den gewonnenen rohen N-[d-(6-Purinyl· thio)valeryl]glycinäthylester (Ausbeute 31 g. 92%) aus wäßrigem Äthanol um.Schmp. 155—156°.0.2 ml of anhydrous dimethylformamide are added dropwise to a suspension of 25.2 g (0.1 mol) of 6- (4-carboxybutyljthiopurine in 500 ml of anhydrous methylene chloride, to which 13 g (0.11 mol) of thionyl chloride are added dropwise at room temperature The reaction mixture is heated to boiling under reflux for two hours with exclusion of atmospheric moisture, then it is cooled and at -5 ° to 5 ° C. it is treated with a solution of 41.2 g (0.4 mol) of freshly distilled glycine ethyl ester in 41 ml of anhydrous methylene chloride After standing overnight at room temperature, 50 ml of ethanol are added and the mixture is shaken with 50 ml of 1 M NaHCC> 3 and twice with 50 ml of water each time at 40-50 0 C., (92% yield, 31 g.) crystallized the obtained crude N- [d- (6-purinyl · thio) valeryl] glycinäthylester from aqueous ethanol um.Schmp. 155-156 °.
2. N-[<5-(6-Purinylthio)valeryIglycylglycinäthylester 2. N - [<5- (6-purinylthio) valeryIglycylglycine ethyl ester
Eine Lösung von 3,23 g (0,01 Mol) N-[<5-(6-Purinylthio)-valeryl]glycinhydrazid in 200 ml 0,1 M HCI versetzt s<ian tropfenweise bei 0° bis 5° C unter Rühren mit 10 ml 0,1 M NaNO2 und rührt das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur bis zum Verschwinden der Reaktion auf Jodstärkepapier (etwa 1 Stunde). Die entstandene Suspension des Säureazidhydrochlorids neutralisiert man mit 10 ml 1 MNaHCO3, gibt 100 g Ammoniumsulfat hinzu und nach '/; Stunde Rühren bei 0 bis 50C saugt man das ausgeschiedene Azid scharf ab, wäscht es mit 20 ml Wasser, suspendiert es in 25 ml Dimethylformamid, versetzt die Suspension mit 5,15 g (0,05 Mol) frisch destilliertem Glycinäthylester und läßt das Reaktionsgemisch zwei Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Abdestillieren von Dimethylformamid im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 50—6O0C versetzt man den Rückstand mit 10 ml Wasser, den pH-Wert des Gemisches stellt rr jn mit Essigsäure auf 6 ein und kristallisiert den ausgeschiedenen N-[(5-(6-Purinylthio)valeryl]glycy|glycinäthylester aus wäßrigem Äthanol um. Farblose Nädelchen mit Schmp· 227> 229°, Ausbeute 2,80 g (71%). A solution of 3.23 g (0.01 mol) N - [<5- (6-purinylthio) valeryl] glycine hydrazide in 200 ml 0.1 M HCl is added dropwise at 0 ° to 5 ° C. while stirring with 10 ml of 0.1 M NaNO 2 and stir the reaction mixture at the same temperature until the reaction on iodine starch paper disappears (about 1 hour). The resulting suspension of the acid azide hydrochloride is neutralized with 10 ml of 1 MNaHCO 3 , 100 g of ammonium sulfate are added and after '/; Hours of stirring at 0 to 5 0 C, the precipitated azide is sucked off sharply, washed with 20 ml of water, suspended in 25 ml of dimethylformamide, the suspension is mixed with 5.15 g (0.05 mol) of freshly distilled glycine ethyl ester and left Stand the reaction mixture for two days at room temperature. After distilling off dimethylformamide under reduced pressure, the water jet pump at 50-6O 0 C, the residue is treated with 10 ml of water, the pH of the mixture is rr jn 6 with acetic acid and crystallized the precipitated N - [(5- (6- Purinyl thio) valeryl] glycy | glycine ethyl ester from aqueous ethanol. Colorless needles with mp 227> 229 °, yield 2.80 g (71%).
Das notwendige N-[d-(6-Purinylthio)valeryl]gIycinhy- -, drazid stellt man auf folgende Weise dar: 17,5 ml Hydrazinhydrat versetzt man unter Rühren bei 20°C mit 3,5 g N-[o-(6-Purinylthio)valeryI]glycinäthylester und läßt die Lösung zwei Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Abdestillieren des überschüssigen Hydra- The necessary N- [d- (6-purinylthio) valeryl] glycine hy-, drazid is prepared in the following way: 17.5 ml of hydrazine hydrate are mixed with 3.5 g of N- [o- ( 6-purinylthio) valeryI] glycine ethyl ester and the solution is allowed to stand for two days at room temperature. After the excess hydra-
Hi zinhydrates im Vakuum der Wasserstrahlpumpe rührt man den Rückstand mit 7 ml Wasser an, den pH-Wert des Gemisches stellt man mit verdünnter Salzsäure auf 7 ein und läßt bei 5° C kristallisieren. Das ausgeschiedene N-[(5-(6-Purinylthio)vaIeryl]glycinhydrazid reinigt manHi zinhydrates stirs in the vacuum of the water jet pump the residue is mixed with 7 ml of water and the pH of the mixture is adjusted to 7 with dilute hydrochloric acid and allowed to crystallize at 5 ° C. The N - [(5- (6-purinylthio) valeryl] glycine hydrazide which has separated out is purified
Ii durch Umkristallisieren aus Wasser. Ausbeute 3,05 g (91%), Schmp. 231-233°.Ii by recrystallization from water. Yield 3.05g (91%), m.p. 231-233 °.
S.N-fo-ie-PurinylthioJvalerylJglycylglycylglycinäthylester S.N-fo-ie-purinylthio / valeryl / glycylglycylglycine ethyl ester
Zu einer Suspension von 3.6fr ^ (0,01 Mol) N-[o-(6-Purinyithio)valeryl]giycyigiycin in 35 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 1,24 g (0,012 Mol) frisch destillierten Glycinäthylester und danach eine Lösung von 2,27 g (0,011 Mol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid inTo a suspension of 3.6fr ^ (0.01 mol) N- [o- (6-Purinyithio) valeryl] giycyigiycin 1.24 g (0.012 mol) are freshly added to 35 ml of anhydrous methylene chloride distilled glycine ethyl ester and then a solution of 2.27 g (0.011 mol) of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide in
:-■> 11 TiI Methylenchlorid zu und läßt das Reaktionsgemisch bei 20° C 24 Stunden stehen. Die entstandene Suspension versetzt man mit 50 ml 90%igem wäßrigem Äthanol und 1 ml Eisessig, nach einer Stunde saugt man den ausgeschiedenen N.N'-Dicydobexylharnstoff ab : - ■> 11 TiI methylene chloride and the reaction mixture is allowed to stand at 20 ° C for 24 hours. The resulting suspension is mixed with 50 ml of 90% strength aqueous ethanol and 1 ml of glacial acetic acid, and after one hour the N.N'-dicydobexylurea which has separated out is filtered off with suction
jn und dampft das Filtrat zur Trockne ab (bei 40 bis 50° C). Den Rückstand rührt man zwecks Entfernung der nicht umgesetzten Ausgangssäure eine Stunde mit 25 ml 1 M NaHCOj, den ungelösten Anteil saugt man ab und Chromatographien ihn an einer Silicagelsäule (100 g)jn and the filtrate evaporates to dryness (at 40 to 50 ° C). The residue is stirred with 25 ml for one hour in order to remove the unreacted starting acid 1 M NaHCOj, the undissolved portion is suctioned off and chromatographed on a silica gel column (100 g)
r> unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform mit 20% Methanol als Eluierungsmittel, in Fraktionen je 25 ml. In den Anfangsfraktionen (1.—4.) befindet sich überwiegend noch der N.N'-Dicyclohexylh^rnstoff, in den weiteren Fraktionen (6.—11.) der praktisch reiner> using a mixture of chloroform with 20% methanol as the eluent, in fractions each 25 ml. In the initial fractions (1st to 4th) there is still predominantly the N.N'-dicyclohexylurea, in the other fractions (6th-11th) the practically pure
4(i N-fö-ie-PurinylthioJvalerylJglycylglycylglycinäthylester. Ausbeute 2,15 g, d. i. 48%. Nach Umkristallisieren aus 50%igem wäßrigem Äthanol bildet dieser Stoff farblose Nädelchen mit Schmp. 238-240°.4 (i N-fö-ie-purinylthio / valeryl / glycylglycylglycine ethyl ester. Yield 2.15g, i.e. i. 48%. After recrystallization from 50% aqueous ethanol, this substance forms colorless Needles with mp 238-240 °.
■·*' 4. N-[<5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-glutamin-■ · * '4. N - [<5- (6-Purinylthio) valeryl] -L-glutamine-
säurediäthylesteracid diethyl ester
Zu einer Lösung von 532 g (0,02 Mol «5-(6-Purinylthio)valeriansäurehydrazid in 400 ml 0,1 M HCI tropftTo a solution of 532 g (0.02 mol «5- (6-purinylthio) valeric acid hydrazide in 400 ml of 0.1 M HCl is added dropwise
so man unter Rühren bei 0° bis 5° C 20 ml 1 M NaNO2 und rührt weiter bei derselben Temperatur bis zum Verschwinden der Reaktion auf Jodstärkepapier (etwa 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch neutralisiert man mit 20 ml IM NaHCO3 und saugt den ausgeschiedenen Stoff nach 1 S'unde Stehen bei 5° C ab und wäscht ihn mit 20 ml Wasser. Das scharf abgelaugte, noch etwas feuchte Azid (6 g) suspendiert man in 30 ml Methylenchlorid, die Suspension versetzt man mit 16,1 g (0,08 Mol) L-Gluta.,iinsäurediäthylester und läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Ausschütteln des Reaktionsgemisches mit 10 ml Wasser und 10 ml NaHCOj und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum der Wasserstrahlpumpe kristallisiert man das Rohprodukt aus einem Aceton-so, while stirring at 0 ° to 5 ° C., 20 ml of 1 M NaNO 2 are added and stirring is continued at the same temperature until the reaction on iodine starch paper disappears (about 2 hours). The reaction mixture is neutralized with 20 ml of 1M NaHCO 3 and, after standing for 1 hour at 5 ° C., the precipitated substance is filtered off with suction and washed with 20 ml of water. The sharply extracted, still slightly moist azide (6 g) is suspended in 30 ml of methylene chloride, the suspension is treated with 16.1 g (0.08 mol) of diethyl L-glutate and the reaction mixture is allowed to stand for 2 hours at room temperature. After shaking out the reaction mixture with 10 ml of water and 10 ml of NaHCOj and distilling off the solvent in the vacuum of the water jet pump, the crude product is crystallized from an acetone
bι Hexan-Gemisch um. Man gewinnt 4,8 g (55%) farblosenbι hexane mixture around. 4.8 g (55%) of colorless material are obtained
N-[(5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-glutaminsäurediäthylester mit Schmp. 100-101°, (λ) =-13.5° (C=I. Äthanol).N - [(5- (6-Purinylthio) valeryl] -L-glutamic acid diethyl ester with melting point 100-101 °, (λ) = -13.5 ° (C = I. ethanol).
5. N-[<5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsäure5. N - [<5- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid
Zu einer Suspension von 0,05 Mol <?-(6-Purinylthio)valeriansäurechlorid in 250 ml Methylenchlorid, hergestellt nach Beispiel 1, gibt man bei Raumtemperatur 11,84 g (0,0525 Mol) L-Asparaginsäurediäthylesterhydrochlorid zu und bei -5° bis 5° C tropft man hierzu eine Lösung von 16,7 g (0,165 Mol) wasserfreien Triäthylamin in 40 ml Methylenchlorid zu. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ähnlich wie im Beispiel 1 kristallisiert man den rohen Diester (Ausbeute 10,0 g, 95%) aus einem Acetcn-Hexan-Gemisch um. N-[(5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsaurediäthylester bildet farblose Nädelchen mit Schmp. 114—116°. (λ) =-10°, (C= I.Äthanol).11.84 g (0.0525 mol) of L-aspartic acid diethyl ester hydrochloride are added at room temperature to a suspension of 0.05 mole (6-purinylthio) valeric acid chloride in 250 ml of methylene chloride, prepared according to Example 1, and at -5 ° A solution of 16.7 g (0.165 mol) of anhydrous triethylamine in 40 ml of methylene chloride is added dropwise to this at up to 5 ° C. After the reaction mixture has been worked up in a manner similar to that in Example 1, the crude diester (yield 10.0 g, 95%) is recrystallized from an acetone-hexane mixture. N - [(5- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid diethyl ester forms colorless needles with melting point 114-116 °. (Λ) = -10 °, (C = I. ethanol).
Die Säure erhält man durch Verseifung von 2,12 gThe acid is obtained by saponifying 2.12 g
■5 (5 m Mol) N-[<5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsäure-diäthylester mit einer Lösung von 0,66 g (16,5 mMol) Natriumhydroxid in 21 ml Wasser bei 0° bis 50C nach 48 Stunden Stehen, anschließendes Ansäuern mit Salzsäure auf pH 2—3 und Umkristallisieren aus Wasser. Die■ 5 (5 mol) of N - [<5- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid diethyl ester with a solution of 0.66 g (16.5 mmol) of sodium hydroxide in 21 ml of water at 0 ° to 5 ° 0 C after 48 hours of standing, subsequent acidification with hydrochloric acid to pH 2-3 and recrystallization from water. the
in Ausbeute an N-[(5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsäure beträgt 1,84 g (100%), Schmp. 198-199°, (Wasser)» = +11°,(C= 1,0,1 MNaOH).in yield of N - [(5- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid is 1.84 g (100%), m.p. 198-199 °, (water) >> = + 11 °, (C = 1.0.1 MNaOH).
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