DE1695709A1 - Process for the preparation of theophylline derivatives - Google Patents
Process for the preparation of theophylline derivativesInfo
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Description
Telephon 224541Telephone 224541
SOCIETE AHOIMS DES LABORATQIRES ROBERT ET GARRIERE,SOCIETE AHOIMS DES LABORATQIRES ROBERT ET GARRIERE,
P a.r i s.P a.r i s.
Verfahren zur Herstellung "von Theophyllin-DerivatenoProcess for the preparation of "theophylline derivatives" o
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf "die Herstellung eines neuen Stoffes, und zwar des Additionssalzes von 6-Amino-2-methyl-2-heptanol (Heptaminol) und Theophyllin im Verhältnis von einem Mol zu einem Mol, sowie dieses Additionsproduktes angereichert an Theophyllin, insbesondere bis zur Grenze der Löslichkeit des herzustellenden Salzes bzw» in Form der Verbindung mit 1,5 Mol Theophyllin auf 1 Mol Heptaminol·The present invention relates to "manufacture of a new substance, namely the addition salt of 6-amino-2-methyl-2-heptanol (heptaminol) and theophylline im Ratio of one mole to one mole, as well as this addition product enriched in theophylline, in particular up to Limit of solubility of the salt to be produced or in form the compound with 1.5 moles of theophylline to 1 mole of heptaminol
Es wurde gefunden, dass es nicht nur möglich ist, Theophyllin mit Aminomethylheptanol, Mol zu Mol, zu einem kristallinen und in wasser leicht löslichen Salz zu kombinieren, sondern dass - was völlig überraschend ist - dieses Salz ein gutes Lösungsmittel für Theophyllin ist, so dass Assoziationen hergestellt werden können, die bis zu 1,5 Mol Theophyllin pro Mol Heptaminol enthalten*It has been found that it is not only possible Combine theophylline with aminomethylheptanol, mole to mole, to form a crystalline salt that is readily soluble in water, but that - which is completely surprising - this salt one good solvent for theophylline is so that associations can be made that contain up to 1.5 moles of theophylline per mole of heptaminol *
Das Salz des Theophylline und des 6-Amino-2-methyl-2-Heptanols kann durch folgende Formel wiedergegeben werden:The salt of theophylline and 6-amino-2-methyl-2-heptanol can be represented by the following formula:
109817/2176109817/2176
- (GHn).- C- (GH n ) .- C
CH,CH,
"Q^ X^X CH3 OH"Q ^ X ^ X CH 3 OH
G-emäss der Erfindung kann man diesen neuen Stoff durch. Mischen von !Theophyllin und Heptaminol in einer Eeihe von Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Alkoholen» Cell-Lösungsmittel (cello-solTes), Chloroform, Aceton, Äther, Äthylaeetat, Birne» thylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan und Benzolkohlenwasserstoffen herstellen. Man kann Mischungen von mischbaren Lösungsmitteln "verwenden, wie zum Beispiel Wasser-Alkohol, Wasser-Aceton, Methyl-Cell—Lösungsmittel-Wasser, Die Reaktion ist in allen den Lösungsmitteln durchführbar, in denen das Endprodukt - sei es sehr leicht löslich (Wasser,Dimethylsulfoxyd) oderetwas löslichAccording to the invention, you can use this new substance. Mixing! Theophylline and heptaminol produced in a Eeihe of solvents such as water, alcohols "Cell-solvent (cello-Šoltés), chloroform, acetone, ether, Äthylaeetat, pear» formamide, dimethyl sulfoxide, dioxane and benzene hydrocarbons. Mixtures of miscible solvents "can be used, such as water-alcohol, water-acetone, methyl-cell-solvent-water. The reaction can be carried out in all solvents in which the end product - be it very easily soluble (water, Dimethyl sulfoxide) or slightly soluble
ist (chlorierte Lösungsmittel, Äthylacetat ,Alkohole)^ mit oder ohne Zusatz von Wasser, oder auch unlöslich ist (Benzol, Äther, Cyclohexan, Hexan)« *is (chlorinated solvents, ethyl acetate, alcohols) ^ with or without Addition of water, or is also insoluble (benzene, ether, cyclohexane, hexane) «*
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der ErfindungβThe following examples illustrate the process of the inventionβ
18 g Theophyllin werden 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur in einer Lösung von 14,5 g Heptaminol in 1000 ml Benzol gerührt.Die Ausfällung (31,5 g) wird mit Ätfcer gewaschen und18 g of theophylline are for 2 hours at ordinary temperature in a solution of 14.5 g of heptaminol in 1000 ml of benzene The precipitate (31.5 g) is washed with Ätfcer and
. 109817/2176. 109817/2176
169S709169S709
getrocknet. Sie besteht aus Kristallen von Heptaminol-Theophyllinato dried. It consists of crystals of heptaminol theophyllinato
Analyse; Έ berechnet "21 ,.55 f°
gefunden 21,4-8 96·Analysis; Έ calculated "21, .55 f °
found 21.4-8 96
BEISPIEL· 2 8EXAMPLE 2 8
Zu einer Lösung von 29 g Heptaminol in 100 ml Wasser werden in kleinen Portionen 36 g Theophyllin zugegeben. Es löst sich raseh.Nach vollständigem Lösen wird im Vakuum bis zur Trockne abgedampft, und zwar bei einer Temperatur unterhalb 50 o · Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Reiben mit wasserfreiet* Äther.Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält das Salz in einer Ausbeute von 93 f°e 36 g of theophylline are added in small portions to a solution of 29 g of heptaminol in 100 ml of water. It dissolves rapidly. After complete dissolution, it is evaporated to dryness in vacuo, at a temperature below 50 o · The remaining oil crystallizes on rubbing with anhydrous * ether. The crystals obtained are collected, washed with anhydrous ether and dried. The salt is obtained in a yield of 93 %
Analyse: H berechnet: 21,55 $ gefunden: 21,55 ?°* Analysis: H calculated: $ 21.55 found: 21.55 ? ° *
Das Salz ist ein weises er, kristallisiert er Feststoff in Mikrokristallen,die sich in oternen,Büscheln oder "Igeln" agglomerieren. Der ütoff zersetzt sich vor dem Schmelzen bei ungefähr 170 . Er ist unlöslich in Äther und Benzol.Seine Löslichkeit in anieren Lösungsmitteln ist von folgender j-rö ο s anordnung:The salt is a wise he, he crystallizes in solid Microcrystals that are in oterns, tufts or "hedgehogs" agglomerate. The ütoff decomposes before melting about 170. It is insoluble in ether and benzene; its solubility in other solvents is as follows j-rö o s arrangement:
7°7 °
1 0 9 8 1 7 / 2 1 7 G1 0 9 8 1 7/2 1 7 G
-»635709- »635709
Die wässrigen L/Bsujagen des Heptaminoltheophyllinats sind stabil und bleiben es auch, im Temperaturbereich von .gewöhnlicher Temperatur bis zu 50°. Ihr pH-Y/ert ist alkalisch, zum Beispiel 9,7 für eine 2,5 $ige Lösung und 9,5-für eine 0,25$ige Lösung.The aqueous oils of heptaminol theophyllinate are stable and will remain so, in the temperature range of Temperature up to 50 °. Their pH value is alkaline, for example 9.7 for a 2.5 solution and 9.5 for a 0.25 solution.
An Theophyllin angereicherte Theophyllin-heptaminol-Assoziationeno Theophylline-heptaminol associations enriched in theophylline o
Die Lösungen von Heptamindr-theophyllinat vom Molekular— Verhältnis 1:1 sind von dem Sättigungspunkt bezüglich Theophyllin weit· entfernt. Man kann Peststoffe und wässrige Lösungen erhalten, die bis zu 1,5 Moleküle Theophyllin auf 1 Molekül Heptaminol enthalten·The solutions of heptamine dr-theophyllinate from the molecular Ratio 1: 1 are far from the saturation point with respect to theophylline. One can get pests and aqueous solutions, which contain up to 1.5 molecules of theophylline to 1 molecule of heptaminol
Die Herstellung kann auf folgende verschiedene Arten bzw. Verfahren erfolgen: .The production can take place in the following different ways or processes:.
a) Man misch im trockenen Zustand unter gemeinsamem Vermählen 1 Molekül Heptaminol-theophyllinat und l/2 Molekül Theophyllin. Man erhält ein homogenes Pulver,das sich leicht in Wasser löst;a) Mix 1 molecule of heptaminol theophyllinate and 1/2 molecule in the dry state while grinding together Theophylline. A homogeneous powder is obtained that is easy to use dissolves in water;
b) Man löst Theophyllin in einer wässrigen Lösung von Heptaminol, bis uer pH-Y/ert von ungefähr 9 erreicht int,d:is heisst der pH-Wert der Lösung von Theophyllin in .,asser.Man erhält auf diese Weise eine stabile Lösung,die 1,5 Mol Theophyllin auf 1 Mol Heptaminol enthält;.b) Theophylline is dissolved in an aqueous solution of heptaminol until the pH / ert of about 9 is reached is the pH value of the solution of theophylline in., water.Man In this way, a stable solution is obtained that is 1.5 mol Contains theophylline to 1 mole of heptaminol.
10 9 8 17/2176 _ bad ORIQfNAL10 9 8 17/2176 _ bad ORIQfNAL
c) Man löst 1,5 Mol Theophyllin und 1 Mol Heptaminol in Nasser, verdampft die Lösung und erhält nach Reihen mit Äther ein amorphes, in y/aaser leicht lösliches Produkt.c) 1.5 mol of theophylline and 1 mol of heptaminol are dissolved in Wetter, the solution evaporates and gets sequentially with Ether an amorphous product, easily soluble in yeast.
Diese Assoziationen von Theophyllin und Heptaminoltheophyllinat sind in ..asser leicht löslich. Die 1,5 Mol Theophyllin- enthaltende Substanz (pro 1 Mol Aminoalkohol) weist eine Löslichkeit in «'/asser von mindestens 20 fo auf .Das pH der Lösung ist sehr viel niedriger als das von Lösungen von Heptaminol-theophyllinat selbst; zum Beispiel besitzt eine 5 /oige Lösung einen pH-Wert von 9,15.Man kann also diese Lösungen sehr viel besser für parenterale Injektionen verwenden.These associations of theophylline and heptaminol theophyllinate are easily soluble in ..water. The 1.5 moles of theophylline-containing substance (per 1 mole of amino alcohol) has a solubility in '' / ater of at least 20 on fo .The pH of the solution is much lower than that of solutions of Heptaminol theophyllinate itself; For example, a 5% solution has a pH of 9.15, so these solutions can be used much better for parenteral injections.
Die oben beschriebenen Substanzen wurden verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, um ihre Wirksamkeit auf das cardiovaskuläre System, die Atmung und die Diurese festzustellen.The substances described above have been subjected to various pharmacological tests to determine their effectiveness on the cardiovascular system, breathing and diuresis ascertain.
Bis auf geringe, weiter unten erwähnte Unterschiede sind die pharmakologischen .Ergebnisse mit Heptaminoltheophyllinat (Th-Hept) und der 1,5 Molekül Theophyllin auf 1 Hol Heptaminol enthaltenden Substanz (Th-Hept-Ih) ähnlich·Apart from minor differences mentioned below, the pharmacological results with heptaminol theophyllinate are the same (Th-Hept) and the substance containing 1.5 molecules of theophylline per 1 ha of heptaminol (Th-Hept-Ih) similar
Cardiovankuläres System«Cardiovascular System "
a) Der Kopfschlagader-Druek wurde bei mit Pentobarbital— natrium oder mit Chloralose anästhetisierten Hunden gemessen«a) The head artery pressure was treated with pentobarbital sodium or chloralose anesthetized dogs "
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
1-08817/21761-08817 / 2176
Verglichen wurden die Wirkungen von Th-Hept in einer Dosis von 10 mg/kg (I,V.) mit denen von aa^uimolekularen Dosen von Th-Hept-Th, Heptaminolehlorhydrat, mit Natriumbenzoat löslich gemachten Theophyllin und mit einem Gemisch der beiden letzt-» genannten Stoffe ohne vorherige Herstellung des Salzes.The effects of Th-Hept in one dose were compared of 10 mg / kg (I, V.) with those of aa ^ uimolecular doses of Th-Hept-Th, heptamino chloride hydrate, soluble with sodium benzoate made theophylline and with a mixture of the last two » substances mentioned without prior production of the salt.
Das Th-Hept und das Th-Hept-Th bewirken bei den behandelten Tieren eine gemäss-igte Hypertension, im Mittel etwa 15'$, begleitet mit einer leichten Tachykardie (etwa 15$ige Erhöhung des Kardialrhythmus)* Diese Wirkungen dauern ungefähr 15 Minuten an. Unter den gleichen Bedingungen verursacht das Heptaminolohlorhydrat eine Bradykardie und das Theophyllin wirkt hypatensiv. Das Gemisch der beiden Komponenten bewirkt keine Hypertension und gibt eine sehr fnichtige Taohykardie« Dag .Th-Hept und das Th-Hept-Th bieten also als tonicardische Stoffe erhebliche Vorteile.The Th-Hept and the Th-Hept-Th cause the treated Animals have moderate hypertension, on average about 15 $, accompanied by a slight tachycardia (about $ 15 increase of the cardiac rhythm) * These effects last approximately 15 minutes at. Under the same conditions, the heptaminol carbohydrate causes bradycardia and theophylline is hypatensive. The mixture of the two components has no effect Hypertension and gives a very five-minute taohycardia «Dag .Th-Hept and the Th-Hept-Th offer as tonicardic Substances significant advantages.
b) Die Aurikular- und Ventrikular-Kontraktionen - gemessen am Hund mit offenem Thorax gemäss der Methode des sus- b) The auricular and ventricular contractions - measured on a dog with an open thorax according to the sus-
H νH ν
pendierten Herzens - werden in sehr markanter Weise.durch Th-Hept und Th-Hept-Th verstärkt und verlängert. Die Wirkung dauert mehr als eine Stunde an. Diese Wirksamkeit ist erheblich und deutlich sowohl bezüglich der Amplitude als auch bezüglich der Dauer der von löslich gemsfchtem Theophyllin bzw. Heptaminolchl^rhydrat oder der beiden gemeinsam verabreichten stoffe überlegen· - "pending heart - are made in a very distinctive way Th-Hept and Th-Hept-Th strengthened and lengthened. The effect lasts more than an hour. This effectiveness is substantial and clear both in terms of amplitude and in terms of the duration of the dissolvable theophylline resp. Superior to heptamine olchhydrate or the two substances administered together - "
o) Die Überlegenheit d$a Th-IiQpt und deis Th-Hept-Th gegenüber den Vergleiohaprgdafctes. zeigt aioh detttlioh ebenfallso) The superiority of d $ a Th-IiQpt and deis Th-Hept-Th compared to the Vergleiohaprgdafctes. shows aioh detttlioh as well
INSPECTEDINSPECTED
- 7 - 1635709- 7 - 1635709
bei" Versuchen in vitro mit dem isolierten, gemäss der Methode von Langendorf durchströmten Kaninchenherz und die isolierten Herzohren des-Kaninchens. In beiden Fällen verstärken die untersuchten Stoffe die Amplitude-der Kontraktion der Organejder beobachtete Effekt ist dem überlegen, der durch die verabreichten Vergleichsstoffe erzeugt wird,in "experiments in vitro with the isolated, according to the method of Langendorf flowed through the rabbit heart and the isolated auricular ears des-rabbit. In both cases reinforce the examined Substances the amplitude-the contraction of the organs of each The observed effect is superior to that produced by the administered comparison substances,
Atmung;Breathing;
Die Versuche wurden durchgeführt mit Kaninchenj deren Atmung durch Morphin bzw. Urethan herabgedrückt war. Das Th-Hept zeigt eine verlängerte enaleptische Atmungswirkung * die der des Theophylline überlegen ist» Mit Th-Hept-Th wird #.$4ie noch intensivere Wirkung festgestellt als mit Th-Hept«The experiments were carried out with rabbits Respiration was depressed by morphine or urethane. The th-hept shows a prolonged enaleptic respiratory effect * that of des Theophylline is superior »With Th-Hept-Th #. $ 4ie is still more intense effect than with Th-Hept «
i Diureseii diuresei
Benutzt würde die klassische Methode von Lipschitz bei Hatten, Sowohl Th-Hept als auch Th-Hept-Th und Theophyllin bewirken eine Erhöhung der Abscheidung von Natrium und Chlor, ! die dreimal grosser ist, obwohl der Gehalt an Kalium im Urin sich nur um 50 °/o vergrössert«The classical method of Lipschitz at Hatten would be used, both Th-Hept and Th-Hept-Th and theophylline cause an increase in the separation of sodium and chlorine,! which is three times greater, although the content of potassium in the urine only increases by 50 per cent. "
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass das-Th-Hept und insbesondere das Th-Hept-»Th einen tonikardischen Effekt bewirken, der sich durch eine massige und anhaltende Vermehrung des Arteriendruckes und des Herzrhythmus und eine Verstärkung der aurikularen und ventrikularen KontraktionenIn summary, it can be stated that the-Th-Hept and especially the Th-Hept- »Th a tonicardic Effect, which is caused by a massive and sustained increase in arterial pressure and heart rhythm and a Reinforcement of the auricular and ventricular contractions
! ausweist· Diese Wirkungen sind in ihrer Intensität und Dauer denen, die durch Heptaminol und Theophyllin erzeugt werden, überlegen. Die verlängerte analeptische Atmungs-Wirksamkeit! These effects are similar in their intensity and duration to those produced by heptaminol and theophylline, think. The prolonged analeptic respiratory effectiveness
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8 16957 08 8 16957 08
gestattet eine Erhöhung der Gewebeoxygenierungj der günstige Effekt -auf die Diurese erleichtert die Entfernung von Ödemen, die die. Folge von Blutstasen -und Herzinsuffizienz sind.permits an increase in tissue oxygenation, which is favorable Effect - on diuresis facilitates removal of edema, the the. Consequences of blood stasis and heart failure are.
Die neuen Theophyllin-Heptaminol—Produkte können parenteral'jdigestiv oder rektal»gegebenenfalls^ zusammen mit anderen Medikamenten gegeben werden.The new theophylline-heptaminol products can be used parenterally or rectally "where appropriate" together with others Medicines are given.
Die neuen Produkte bringen wesentliche Vorteile auf dem medizinischen Gebiet» Zunächst ist eine Löslichmachung des Theophylline festzustellen, die die bessere Diffusion im Organismus sicherstellt und eine pärenterale Verabreichung gestattete Auch ist eine gegenseitige Verstärkung der Wirkungen des Theophylline und des Heptaminols festzustellen. Man kann auf diese Weise selbst mit verhältnismässig wenig wesentlichen Dosen kardiotonische, diuretische, bronchodilatorische und analeptische Atmungs-Wirkungen erzielen, die die Behandlung verschiedener Leiden gestattet.Insbesondere auf dem geriatrischen Gebiet sind die neuen Medikamente den Greisen bekömmlich, die des öfteren Herz- und Atmungsstörungen zeigen. Die an Theophyllin angereicherten Assoziationen sind insbesondere bei Asthmatikern geeignet.The new products bring significant advantages to the medical field »First of all, a solubilization of theophylline is to be determined, which allows better diffusion in the organism and allowed parenteral administration There is also a mutual reinforcement of the effects of theophylline and heptaminol. In this way one can even deal with comparatively little essentials Doses produce cardiotonic, diuretic, bronchodilator and analeptic respiratory effects that make the treatment different Especially in the geriatric field, the new drugs are easily digestible for the elderly who often show cardiac and respiratory disorders. The associations enriched in theophylline are particularly common in asthmatics suitable.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken, und geben brauchbare pharmazeutische Verabreichungsformen: . .The following examples illustrate the invention, without limiting them, and give usable pharmaceutical dosage forms:. .
BAD QRISIhJAL 1098 17/2 1 7 6 BAD QRISIhJAL 1098 17/2 1 7 6
1» Suppositorien1 »Suppositories
Formel I - Heptaminol-theophy.llinat 0,4OgFormula I - Heptaminol-theophy.llinat 0,4Og
- Kakaobutter für ein Suppositorium- Cocoa butter for a suppository
Formel II- Heptaminol-theophyllinat (1 Mol) und Theophyllin (1/2: llol) enthaltendes Produkt 0,35 gFormula II- Heptaminol theophyllinate (1 mole) and theophylline (1/2: 11ol) containing product 0.35 g
- Imhausen-Stoff für 1 Suppositorium- Imhausen fabric for 1 suppository
2, Pastillen2, lozenges
Formel III Heptaminol-theophyllinat 0,075 Heptaminol-chlorhydrat 0,100Formula III heptaminol theophyllinate 0.075 heptaminol chlorohydrate 0.100
-■Heiastärke ' 0,075- ■ Hot strength '0.075
- Magnesiumsteeret f 0,005 Umhüllung aus Oelluloseacetophthalat»- Magnesiumsteeret f 0.005 Oellulose acetophthalate coating »
Formel IVt Zusammensetzung aus Heptaminol-theophyllinat (1 Mol) Formula IVt Composition of heptaminol theophyllinate (1 mol)
und Theophyllin (1/2 Mol) 0,100 -Reisstärke 0,050 φ and theophylline (1/2 mole) 0.100 rice strength 0.050 φ
- Magnesiumstearat 0,003 Umhüllung aus Öelluloseacetophthalat- Magnesium stearate 0.003 Coating made from oilulose acetophthalate
3# Tropfen3 # drops
Formel V - Heptaminol-theophyllinat 1 grFormula V - heptaminol theophyllinate 1 gr
- Efefferrainzessenz als Arpmastoff- Iffrain essence as arpma
- destilliertes Wasser q#StP# 10 ml- distilled water q # StP # 10 ml
4t Ampullen zur Injektion.4t ampoules for injection.
Formel YI- Heptarainol-theophyllinEt 0,25 gFormula YI- Heptarainol-theophyllinEt 0.25 g
- destilliertes Wasser q.s.p« 5 ml OWG1 - distilled water qsp «5 ml OWG 1
10 9 8 17/217610 9 8 17/2176
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
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